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In der vorliegenden Arbeit wurden erstmals im 3D-Pulerdruckverfahren hergestellte Struvit-Matrizes auf ihre Eignung als Trägermaterial für Knochenzellen in vitro untersucht. Hierzu wurde die Zytokompatibilität sowie die chemische Löslichkeit von gedruckten Struvit-Strukturen betrachtet. In einem zweiten Schritt wurde untersucht, ob die biologische Funktion von BMP-2-Lösungen nach Durchlaufen des Druckprozesses erhalten bleibt und ob es möglich ist, BMP-2 unter Beibehaltung seiner biologischen Wirksamkeit direkt in Struvit-Matrizes zu drucken. Als Reaktanten zur Herstellung der Struvit-Matrizes wurde modifiziertes Farringtonit-Pulver mit definierter Körnung und eine äquimolare Binder-Lösung aus DAHP und ADHP verwendet. Die untersuchten Zellkulturträger mit Magnesiumammoniumphosphatchemie zeigten eine ausreichende Zytokompatibilität in vitro. Außerdem wurde gezeigt, dass thermolabile Proteine wie BMP-2 im 3D-Pulverdruckverfahren unter weitgehender Beibehaltung ihrer biologischen Wirksamkeit in vitro grundsätzlich prozessierbar sind. Die Freisetzung direkt eingedruckter Proteine aus den Struvit-Matrizes blieb jedoch hinter den Erwartungen zurück. Mit Struvit steht ein alternatives Zementsystem für den 3D-Pulverdruck zur Verfügung, welches spezifische Vorteile gegenüber den etablierten Calciumphosphaten bietet. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Ursache für die geringe BMP-Freisetzung aus den Struvit-Matrizes zu ermitteln und die Vorteile der neutralen Abbindereaktion voll nutzen zu können.
Die vorliegende Arbeit untersucht die positiven Auswirkungen des Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Telmisartan auf die endotheliale Funktion und Thrombozytenaktivierung bei Ratten mit Streptozotocin-induziertem Diabetes mellitus. In Gefäßreaktivitätsstudien, Luminometer- und Fluoreszenzmessungen und mit Hilfe der Durchflusszytometrie wurden die Wirkungen des Medikamentes überprüft. Es konnte gezeigt werden, dass sich durch Telmisartan die NO-Bioverfügbarkeit verbessert, welche maßgeblich für die endotheliale Funktion verantwortlich ist und durch Ca2+-abhängige Aktivierung der eNOS und dehnungsinduzierte, Ca2+-unabhängigen NO-Bildung beeinflusst wird. Positiv wird des Weiteren die Sensitivität der glatten Gefäßmuskelzellen gegenüber NO beeinflusst, was zur Vasodilatation führt. Die atherosklerosefördernde Superoxidbildung wird zusätzlich reduziert. Es erfolgten außerdem Messungen von thrombozytengebundenem Fibrinogen, dementsprechend der GP IIb/IIIa-Aktivität, und der VASP-Phosphorylierung, demzufolge dem NO/cGMP-Signalweg, in Thrombozyten durch FITC-markierte Antikörper mit Hilfe der Durchflusszytometrie. Es wurde gezeigt, dass die Thrombozytenaktivierung, die für den initialen Schritt der Atherosklerose verantwortlich gemacht wird, durch Telmisartan verringert wird. Alle Messungen wurden vergleichend in einer Kontroll-, Placebo- und Telmisartangruppe durchgeführt. Die beobachtete Blutdrucksenkung ist, nach früheren Betrachtungen, nicht alleine verantwortlich für die verbesserte endotheliale Funktion, welche bei dem Einsatz von AT-II-Antagonisten beobachtet wird. Telmisartan wirkt, laut einer Studie, als einziger AT-II-Antagonist als partieller PPAR-Rezeptor, so dass Insulinresistenz und metabolische Parameter verbessert werden. Über diese Wirkungen beeinflusst Telmisartan auch die endotheliale Funktion und die Thrombozytenaktivierung. Zur Reduktion von vaskulären Komplikationen bei Diabetes mellitus erscheint Telmisartan aufgrund der vorliegenden Ergebnisse als sinnvolle medikamentöse Therapie.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die in dieser Abreit vorgestellten Squaraine herausragend gute NIR-Absorptions- und NIR-Emissionseigenschaften aufweisen, die sie für zahlreiche Anwendungen interessant machen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass ihre besondere cis-Konfiguration und ihr daraus resultierendes Dipolmoment zu vorteilhaften Anordnungen in dünnen Filmen und in Blends mit PCBM führen. Diese Strukturen zeigen für dipolare Moleküle beeindruckende Exzitonen- und Ladungstransporteigenschaften, die vielversprechende Anwendungen in der organischen Elektronik wie in hier untersuchten lösungsprozessierten BHJ-Solarzellen oder auch in OFETs erwarten lassen.
Das Ziel der Studie war es, den vorbeschriebenen Befund des P50-Gating-Defizits bei Schizophrenie, insbesondere die Unterschiede zwischen den verschiedenen Subgruppen nach Leonhard zu replizieren und darüber hinaus diejenigen kortikalen Areale zu detektieren, die während Bedingungen gesteigerten sensorischen Gatings mit signifikanter Aktivierung reagieren. Ferner sollten mögliche Differenzen im Muster kortikaler Aktivierung zwischen gesunden Kontrollen und Patienten aufgedeckt werden, um das kortikale Substrat defizitären sensorischen Gatings zu ermitteln.
Intrazerebrale stereotaktische Eingriffe werden zu einem großen Teil ohne direkte Sichtkontrolle durchgeführt. Ein Operateur muss sich deshalb bei der räumlichen Festlegung von Strukturen und beim Anfahren dieser Strukturen auf Hilfsmittel wie stereotaktische Geräte und auf Atlanten, über welche die stereotaktischen Geräte gesteuert werden, verlassen. Trotz großer Fortschritte bei den bildgebenden Verfahren während der letzten dreißig Jahre, ist es gegenwärtig noch nicht möglich, zuverlässig alle subkortikalen Strukturen mit computertomographischen (CT) oder magnetresonanztomographischen (MRT) zu identifizieren oder begrenzen. Eine ganze Reihe zytoarchitektonischer beziehungsweise immunhistochemischer Atlanten wurde veröffentlicht. Dennoch ist es nicht gelungen, die Ergebnisse und Abbildungen dieser Atlanten mit bildgebenden Verfahren bis in die gewünschten Details zu kombinieren, um auf diese Weise das immer noch geringe Auflösungsvermögen radiologischer Methoden zu erhöhen. Deformationen bei der Gewebsentnahme des Gehirns, bei der anschließenden Einbettung, bei der alkoholischen Dehydrierung des Gewebes, Verformungen beim Schneiden und Färben der Schnitte überfordern selbst hoch komplexe mathematische Verfahren und Algorithmen beim Versuch, zytoarchitektonische und immunhistochemische Schnitte mit der gewünschten Präzision den radiologischen Ergebnissen und Bildern und damit indirekt auch den Verhältnissen in vivo anzupassen. Als Alternative verwendeten wir ungewöhnlich dicke (350 – 440 µm) Gallozyanin- (Nissl) gefärbte Serienschnitte durch die Gehirne (ZNS) von drei Personen im Alter von 56, 68 und 36 Jahren. Bei einem Fall wurde das ZNS post mortem mit einem Kernspintomographen vor der Entnahme gescannt. Die Serienschnitte durch dieses Gehirn und das eines zweiten und dritten nicht-gescannten Falles wurden mit Gallozyanin gefärbt, die zytoarchitektonischen Grenzen des Thalamuskomplexes und seiner Unterkerne wurden nach Hassler (1982) identifiziert, jede ihrer Grenzen mit dem Cursor eines Graphiktabletts umfahren und die Gestalt des Thalamuskomplexes und seiner Unterkerne mit Hilfe von Photoshop CS5® und eines computergestützten 3D-Rekonstruktionsprogramms (Amira®) dargestellt. Im Fall 3 ließen sich nach Dunkelfeldbeleuchten die Verteilung markhaltiger Fasern studieren und die zytoarchitektonischen mit myeloarchitektonischen Befunden erweitern und ergänzen. Zusätzlich konnten im Fall 1 die histologischen Serienschnitte und ihre 3D Rekonstruktion mit dem post mortem in cranio MRT registriert werden. Insgesamt kann dieser methodische Ansatz als eine robuste und relativ einfache wenn auch mit umfangreicherer manueller Tätigkeit verbundene Technik zur sehr detailreichen unverformten Korrelation zytoarchitektonischer und kernspinotomographsicher Darstellung des Thalamuskomplexus und seiner Unterkerne angesehen werden. Sie könnte als Grundlage für die Herausgabe eines multimedialen 3D stereotaktischen Atlas des menschlichen Gehirns dienen.
Spin-Bahn-Kopplung in Grenzschichten: Mikroskopische Zusammenhänge und Strategien zur Manipulation
(2012)
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit dem Einfluss der Spin-Bahn-Kopplung (SBK) auf die zweidimensionale elektronische Struktur von Festkörperoberflächen und -grenzflächen. Aufgrund der strukturellen Inversionsasymmetrie kann die SBK in derartigen Systemen eine Spinaufspaltung der elektronischen Zustände herbeiführen und eine charakteristische impulsabhängige Spinstruktur induzieren (Rashba-Effekt). Die Studien in dieser Arbeit sind zum einen darauf gerichtet, das physikalische Verständnis der mikroskopischen Zusammenhänge, die die Spinaufspaltung und die Spinorientierung elektronischer Zustände an Grenzflächen bestimmen, zu verbessern. Des Weiteren sollen Möglichkeiten zur Manipulation der SBK durch kontrollierte Variationen chemischer und struktureller Grenzflächenparameter erforscht werden. Als Modellsysteme für diese Fragestellungen dienen die isostrukturellen Oberflächenlegierungen BiCu2 und BiAg2, deren elektronische Struktur mittels winkelaufgelöster Photoelektronenspektroskopie (ARPES) und spinaufgelöster ARPES untersucht wird. Die Resultate der Experimente werden mithilfe von ab initio-Rechnungen und einfacheren Modellbetrachtungen interpretiert. Die Arbeit schließt mit einer ausblickenden Präsentation von Experimenten zu dem topologischen Isolator Bi2Se3(0001). Vergleichende ARPES-Messungen zu BiAg2/Ag(111) und BiCu2/Cu(111) zeigen, dass bereits geringe Unterschiede in der Grenzschichtmorphologie die Größe der Spinaufspaltung in der elektronischen Struktur um ein Vielfaches verändern können. Zudem belegen spinaufgelöste Experimente eine invertierte Spinorientierung der elektronischen Zustände in BiCu2 im Vergleich mit dem Referenzsystem Au(111). Beide Resultate können durch eine theoretische Analyse des Potentialprofils und der elektronischen Ladungsverteilung senkrecht zu der Grenzfläche in Kombination mit einfachen Modellbetrachtungen verstanden werden. Es stellt sich heraus, dass Asymmetrien in der Ladungsverteilung das direkte mikroskopische Bindeglied zwischen der Spinstruktur des elektronischen Systems und den strukturellen und chemischen Parametern der Grenzschicht bilden. Weitergehende ARPES-Experimente zeigen, dass die spinabhängige elektronische Struktur zudem signifikant durch die Symmetrie des Potentials parallel zu der Grenzflächenebene beeinflusst wird. Eine Manipulation der SBK wird in BiCu2 durch die Deposition von Adatomen erreicht. Hierdurch gelingt es, die Spinaufspaltung sowohl zu vergrößern (Na-Adsorption) als auch zu verringern (Xe-Adsorption). ARPES-Experimente an dem ternären Schichtsystem BiAg2/Ag/Au(111) belegen erstmalig eine Kopplung zwischen elektronischen Bändern mit entgegengesetztem Spincharakter in einem zweidimensionalen System mit Spinaufspaltung (Interband-Spin-Bahn-Kopplung). Der zugrundeliegende Kopplungsmechanismus steht in bemerkenswerter Analogie zu den Auswirkungen der SBK auf die spinpolarisierte elektronische Struktur in ferromagnetischen Systemen. Variationen in der Schichtdicke des Ag-Substratfilms erlauben es, die Stärke der Interband-SBK zu manipulieren.
Der fast 1200 Jahre bestehende Dom Würzburgs wurde am 16. März 1945 durch den Angriff der alliierten britischen Streitkräfte sehr stark beschädigt. Der Holzdachstuhl sowie viele Einrichtungsgegenstände und Kunstwerke verbrannten, doch die Architektur der Wände und der Gewölbe blieben zunächst erhalten, so dass der Wiederaufbau eine Frage der Denkmalpflege zu sein schien. Durch den Einfluss verschiedener architektonischer und externer Faktoren wurde die Bausubstanz der nördlichen Hochschiffwand derart geschwächt, dass sie am 19. Februar 1946 einstürzte und den Dom endgültig zu einer Ruine werden ließ. Der Wiederaufbau zog sich aufgrund der unterschiedlichen Ansichten der beteiligten Institutionen über mehr als 20 Jahre hin. Die verschiedenen Perspektiven und diskutierten Alternativen werden im Verlauf der vorliegenden Arbeit dargestellt.
Um eine mögliche elektrophysiologische, kardiale Ursache für den plötzlichen Tod von STIM2 Knock-Out Mäusen zu prüfen, wurde eine elektrophysiologische Charakterisierung mittels Ruhe- und Stress-EKG, telemetrischem Langzeit-EKG sowie Elektrophysiologischer Untersuchung durchgeführt. Hierbei konnte keine kardial-elektrophysiologische Grundlage für den plötzlichen Tod dieser Tiere gefunden werden.
Synthese von Dextran-umhüllten Eisenoxid-Nanopartikeln als Kontrastmittel für die MR-Tomographie
(2012)
Durch Fällung von Eisen(II)- und Eisen(III)-salzen wurden Dextran-umhüllte Eisenoxid-Nanopartikel (SPIOs) und durch anschließende Umsetzung mit Epichlorhydrin und Ammoniak CLIOs gewonnen. An diesen Kolloiden wurden niedermolekulare Moleküle wie Diamine oder Bernsteinsäureanhydrid als Linker angebracht. Ein weiterer Aspekt dieser Arbeit stellt die Anbindung von Fluoreszenzmarkern und Antikörpern an der Partikeloberfläche sowie deren spektroskopische Untersuchung dar.
Background: Sterols and Sphingolipids form lipid clusters in the plasma membranes of cell types throughout the animal and plant kingdoms. These lipid domains provide a medium for protein signaling complexes at the plasma membrane and are also observed to be principal regions of membrane contact at the inception of infection. We visualized different specific fluorescent lipophilic stains of the both sphingolipid enriched and non-sphingolipid enriched regions in the plasma membranes of live protoplasts of Arabidopsis thaliana. Results: Lipid staining protocols for several fluorescent lipid analogues in plants are presented. The most emphasis was placed on successful protocols for the single and dual staining of sphingolipid enriched regions and exclusion of sphingolipid enriched regions on the plasma membrane of Arabidopsis thaliana protoplasts. A secondary focus was placed to ensure that these staining protocols presented still maintain cell viability. Furthermore, the protocols were successfully tested with the spectrally sensitive dye Laurdan. Conclusion: Almost all existing staining procedures of the plasma membrane with fluorescent lipid analogues are specified for animal cells and tissues. In order to develop lipid staining protocols for plants, procedures were established with critical steps for the plasma membrane staining of Arabidopsis leaf tissue and protoplasts. The success of the plasma membrane staining protocols was additionally verified by measurements of lipid dynamics by the fluorescence recovery after photobleaching technique and by the observation of new phenomena such as time dependent lipid polarization events in living protoplasts, for which a putative physiological relevance is suggested.
Die MRT des Herzens wird aufgrund hoher Reproduzierbarkeit und geringer Variabilität als Referenzstandard für die Bestimmung der kardialen Funktion betrachtet. Auch in der präklinischen Forschung bietet die MRT eine ausgezeichnete Charakterisierung der kardialen Funktion und ermöglicht eine exzellente Analyse modellierter Krankheitsbilder. In beiden Fällen besteht jedoch weiterhin Optimierungsbedarf. Die klinische Herz-MRT stellt ein aufwendiges Verfahren mit relativ langer Messzeit dar und ist dadurch mit hohen Untersuchungskosten verbunden. In der präklinischen Kleintierbildgebung müssen zum Erreichen der notwendigen höheren Orts- und Zeitauflösung ebenfalls lange Aufnahmezeiten in Kauf genommen werden. Um die kardiale MRT dort routinemäßig in großen Studienkollektiven anwenden zu können, ist eine schnellere Bildgebung essentiell. Neben einer Verbesserung der Tomographen-Hardware und der Optimierung von Bildgebungssequenzen standen im letzten Jahrzehnt vermehrt informationstheoretische Ansätze zur Beschleunigung der MR-Datenakquisition im Fokus der Entwicklung. Während zu Beginn des Jahrtausends die Parallele Bildgebung (PI) einen Forschungsschwerpunkt repräsentierte, spielte sich in den letzten fünf Jahren vermehrt die von Donoho und Candès eingeführte Compressed Sensing (CS) Theorie in den Vordergrund. Diese ermöglicht eine Signalrekonstruktion aus unvollständig gemessenen Koeffizienten einer linearen Messung (z.B. Fouriermessung) unter Ausnutzung der Sparsität des Signals in einer beliebigen Transformationsbasis. Da sich die MRT hervorragend für den Einsatz von CS eignet, wurde die Technik in der Forschung bereits vielfach angewendet. Die zur Rekonstruktion unterabgetasteter Aufnahmen nötigen CS-Algorithmen haben jedoch eine signifikante Veränderung des Bildgebungsprozesses der MRT zur Folge. Konnte dieser zuvor in guter Näherung als linear und stationär betrachtet werden, so repräsentiert die CS-Rekonstruktion eine nichtlineare und nichtstationäre Transformation. Objektinformation wird nicht mehr ortsunabhängig und proportional zur Intensität in die Abbildung transportiert. Das Bild ist viel mehr das Ergebnis eines Optimierungsprozesses, der sowohl die Konsistenz gegenüber der unterabgetasteten Messung als auch die Sparsität des Signals maximiert. Der erste Teil dieser Dissertation beschreibt eine Methode, die eine objektive Einschätzung der Bildqualität CS-rekonstruierter MR-Bilder ermöglicht. Die CS-Beschleunigung verspricht eine Verkürzung der Messzeit ohne Verlust an Bildqualität, wobei letztere bisher größtenteils qualitativ bzw. quantitativ nur unzureichend beurteilt wurde. Konnte der Bildgebungsprozess der klassischen MRT (linear und stationär) durch die Bestimmung einer Punktspreizfunktion (PSF) robust und effektiv validiert und optimiert werden, erlauben die CS-Algorithmen aufgrund ihres nichtlinearen und nichtstationären Verhaltens ohne Weiteres keine äquivalente Analyse. Um dennoch eine entsprechende Evaluierung des CS-Bildgebungsprozesses zu ermöglichen, wurde die Anwendung einer lokalen Punktspreizfunktion (LPSF) für den in der Folge verwendeten Iterative Soft Thresholding Algorithmus untersucht. Die LPSF berücksichtigt die Ortsabhängigkeit der CS-Rekonstruktion und muss daher für jeden Ort (Pixel) eines Bildes bestimmt werden. Darüber hinaus wurde die LPSF im linearen Bereich der CS-Transformation ermittelt. Dazu wurde das zu bewertende Bild nach Anwenden einer kleinen lokalen Störung rekonstruiert. Die Breite des Hauptmaximums der LPSF wurde schließlich verwendet, um ortsaufgelöste Auflösungsstudien durchzuführen. Es wurde sowohl der Einfluss typischer Unterabtastschemata für CS als auch der Einsatz diskreter Gradienten zur Sparsifizierung eines Phantombildes untersucht. Anschließend wurde die Prozedur zur Bestimmung der räumlichen und zeitlichen Auflösung in der Herzbildgebung getestet. In allen Beispielen ermöglichte das vorgeschlagene Verfahren eine solide und objektive Analyse der Bildauflösung CS-rekonstruierter Aufnahmen. Wurde zuvor meist ausschließlich auf Vergleiche mit einer vollständig abgetasteten Referenz zur Qualitätsbeurteilung zurückgegriffen, so stellt die vorgestellte Auflösungsbestimmung einen Schritt in Richtung einer standardisierten Bildanalyse bei der Verwendung der Beschleunigung mittels CS dar. Die Analyse der Abtastmuster zeigte, dass auch bei der Anwendung von CS die Berücksichtigung der nominell höchsten Frequenzen k_max unerlässlich ist. Frühere Publikationen schlagen Abtastfolgen mit einer teils starken Gewichtung der Messpunkte zum k-Raum-Zentrum hin vor. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit relativieren ein derartiges Vorgehen, da zumindest bei den durchgeführten Untersuchungen ein Auflösungsverlust bei analoger Vorgehensweise zu verzeichnen war. Ebenso zeigten sich dynamische Aufnahmen, die unter Verwendung des x-f-Raums als sparse Basis rekonstruiert wurden, durchaus anfällig für zeitliches Blurring. Dieses resultiert aus der Unterdrückung hoher zeitlicher Frequenzen und konnte durch die ortsaufgelösten Auflösungskarten sichtbar gemacht werden. Neben der Auflösung ist für eine umfassende Analyse der Bildqualität auch die Untersuchung potentieller Aliasing-Artefakte sowie des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses (SNR) notwendig. Während Aliasing mit Hilfe der Einträge der LPSF außerhalb des Hauptmaximums untersucht werden kann, wurde in Kap. 5 eine Modifikation der Multi-Replika-Methode von Robson et al. zur Rauschanalyse bei Verwendung nichtlinearer Algorithmen vorgestellt. Unter Einbeziehung aller genannten Qualitätsparameter ist eine robuste Bewertung der Bildqualität auch bei einer Verwendung von CS möglich. Die differenzierte Evaluierung ebnet den Weg hin zu einem objektiven Vergleich neuer Entwicklungen mit bisherigen Standard-Techniken und kann dadurch den Einzug von CS in die klinische Anwendung vorantreiben. Nach den theoretischen Betrachtungen der Bildqualität behandelt die Dissertation die erstmalige Anwendung von CS zur Beschleunigung der funktionellen Herzdiagnostik in der präklinischen MR-Kleintierbildgebung. Diese Studien wurden in Zusammenarbeit mit der British Heart Foundation Experimental Magnetic Resonance Unit (BMRU) der University of Oxford durchgeführt. Die Algorithmen für eine Beschleunigung mittels der CS-Theorie wurden anhand der dort am 9,4T Tomographen gemessenen (unterabgetasteten) Datensätze entwickelt und optimiert. Zunächst wurde eine Beschleunigung ausschließlich mittels CS untersucht. Dazu wurde die segmentierte, EKG- und Atemgetriggerte kartesische Cine-Aufnahme in Phasenkodierrichtung unterabgetastet und mittels CS rekonstruiert. Die sparse Darstellung wurde durch Ermitteln zeitlicher Differenzbilder für jede Herzphase erhalten. Durch Variation der Abtastmuster in der zeitlichen Dimension konnte ein vollständig abgetastetes zeitliches Mittelbild bestimmt werden, das anschließend von jedem einzelnen Herzphasenbild subtrahiert wurde. In einer Validierungsphase wurden an der Maus vollständig aufgenommene Cine-Akquisitionen retrospektiv unterabgetastet, um die maximal mögliche Beschleunigung mittels CS zu ermitteln. Es wurden u.a. funktionelle Herz-Parameter für jede Gruppe des jeweiligen Beschleunigungsfaktors bestimmt und mittels einer statistischen Analyse verglichen. Die Gesamtheit aller Ergebnisse zeigte die Möglichkeit einer dreifachen Beschleunigung ohne eine Degradierung der Genauigkeit der Methode auf. Die ermittelte Maximalbeschleunigung wurde in einer unterabgetastet gemessenen Bilderserie mit anschließender CS-Rekonstruktion validiert. Die Abtastschemata wurden dazu mit Hilfe der Transformations-Punktspreizfunktion weiter optimiert. In einer Erweiterung der Studie wurde zum Zweck einer noch höheren Beschleunigung die CS-Technik mit der PI kombiniert. Erneut fand eine Unterabtastung der Phasenkodierrichtung einer kartesischen Trajektorie statt. Die Messungen erfolgten mit einer 8-Kanal-Mäusespule an einem 9,4T Tomographen. Um das Potential beider Beschleunigungstechniken auszunutzen, wurden die Methoden CS und PI in serieller Weise implementiert. Für die PI-Beschleunigung wurde der vollständig abgetastete k-Raum zunächst gleichmäßig unterabgetastet. Auf dem resultierenden Untergitter wurde zusätzlich eine Unterabtastung nach Pseudo-Zufallszahlen durchgeführt, um eine Beschleunigung mittels CS zu ermöglichen. Die entwickelte Rekonstruktion erfolgte ebenfalls seriell. Zunächst wurde mittels CS das äquidistante Untergitter rekonstruiert, um anschließend mittels GRAPPA die noch fehlenden Daten zu berechnen. Um eine zusätzliche Messung zur Kalibrierung der GRAPPA-Faktoren zu umgehen, wurde das äquidistant unterabgetastete Untergitter von Herzphase zu Herzphase um je einen Phasenkodierschritt weitergeschoben. Dieses Vorgehen erlaubt die Ermittlung eines vollständig abgetasteten k-Raums mit einer geringeren zeitlichen Auflösung, der die notwendige Bestimmung der Wichtungsfaktoren ermöglicht. Folgende Kombinationen von Beschleunigungsfaktoren wurden mittels retrospektiver Unterabtastung eines vollständig aufgenommenen Datensatzes untersucht: R_CS x R_PI = 2 x 2, 2 x 3, 3 x 2 und 3 x 3. Die Analyse des Bildrauschens, des systematischen Fehlers und der Auflösung führte zu dem Schluss, dass eine sechsfache Beschleunigung mit Hilfe der hybriden Rekonstruktionstechnik möglich ist. Während mit steigender CS-Beschleunigung der systematische Fehler leicht anstieg, führte ein höherer PI-Beschleunigungsfaktor zu einer leichten Verstärkung des statistischen Fehlers. Der statistische Fehler zeigte jedoch ebenfalls eine Verringerung bei steigender Beschleunigung mittels CS. Die Fehler waren allerdings stets auf einem Niveau, das durchaus auch Beschleunigungen bis R_CS x R_PI =3 x 3 zulässt. Die LPSF-Analyse zeigte einen Verlust der räumlichen Auflösung von ca. 50 % bei R=6 sowie einen mittleren Verlust von 64 % bei R=9. Offensichtlich ging die ebenfalls beobachtete Minimierung des Bildrauschens durch den CS-Algorithmus im Falle der relativ stark verrauschten Kleintieraufnahmen zu Lasten der Bildauflösung. Die mit zunehmender Beschleunigung stärker geblurrten Grenzen zwischen Blutpool und Myokardgewebe erschweren die Segmentierung und stellen eine mögliche Fehlerquelle dar. Unter Beachtung aller Ergebnisse ist eine sechsfache Beschleunigung (R_CS x R_PI = 2 x 3, 3 x 2) vertretbar. Die Hinzunahme der PI ermöglicht somit im Vergleich zur alleinigen Verwendung von CS eine weitere Beschleunigung um einen Faktor von zwei. Zusammenfassend ermöglicht der Einsatz von CS in der präklinischen funktionellen Herzbildgebung am Kleintier eine deutliche Reduktion der Messzeit. Bereits ohne Vorhandensein von Mehrkanalspulen kann die notwendige Datenmenge ohne signifikante Beeinflussung der Messergebnisse auf ein Drittel reduziert werden. Ist der Einsatz von Spulenarrays möglich, kann die mit PI mögliche dreifache Beschleunigung um einen weiteren Faktor zwei mittels CS auf R=6 erweitert werden. Dementsprechend kann CS einen wesentlichen Beitrag dazu leisten, dass das Potential Herz-MRT am Kleintier in großen Studienkollektiven effektiver abgerufen werden kann. Im letzten Teil der Arbeit wurde eine Technik für die funktionelle klinische MR-Herzbildgebung entwickelt. Hier wurde eine Beschleunigung mittels CS verwendet, um die Aufnahme des gesamten Herzens innerhalb eines Atemstillstandes des Patienten zu ermöglichen. Bei der derzeitigen Standardmethode werden üblicherweise 10-15 2D-Schichten des Herzens akquiriert, wobei jede einzelne Aufnahme einen Atemstillstand des Patienten erfordert. Für die notwendige Beschleunigung wurde eine unterabgetastete 3D-Trajektorie verwendet. Durch Phasenkodierung einer Richtung sowie radiale Projektionen in den beiden anderen Dimensionen konnte eine effiziente Aufnahme unterhalb des Nyquist-Kriteriums erreicht werden. Die Sparsifizierung erfolgte, wie bereits in der beschriebenen präklinischen Anwendung, durch die Subtraktion eines zeitlichen Mittelbildes. In einer Simulation anhand eines retrospektiv unterabgetasteten Datensatzes konnte die theoretische Funktionalität der Rekonstruktionstechnik bei einer Beschleunigung bezüglich der Nyquist-Abtastung von R ~ 10 validiert werden. Die Unterschiede zum vollständig abgetasteten Datensatz waren vernachlässigbar klein, so dass die vorgeschlagene Abtastfolge am Tomographen implementiert wurde. Mit dieser Sequenz wurde anschließend eine funktionelle Bilderserie an einem gesunden Probanden mit vollständiger Herzabdeckung innerhalb eines Atemstopps aufgenommen. Fehlende Daten wurden analog zur Simulation mit Hilfe des vorgeschlagenen Algorithmus rekonstruiert. Im Vergleich zur Simulation ergaben sich aufgrund des Schichtprofils der 3D-Slab-Anregung zusätzliche Aliasing-Artefakte in den äußeren Partitionen. Die für radiale Aufnahmen typischen Streifenartefakte waren im rekonstruierten Bild, wenn auch mit sehr geringer Amplitude, noch erkennbar. Davon abgesehen wurde die Dynamik jedoch über das gesamte Herz hinweg gut dargestellt. Der hohe Kontrast zwischen Myokard und Blutpool bescheinigt den Bildern eine hervorragende Eignung für die Bestimmung funktioneller Herzparameter mittels einer Segmentierung. Zusammengefasst erlaubt die entwickelte Methode aufgrund der drastischen Reduktion der notwendigen Atemstopps des Patienten einen deutlich erhöhten Patientenkomfort sowie einen schnelleren Durchsatz aufgrund der verkürzten Messzeit.
Schwermetallsalze wie beispielsweise Aluminium- oder Eisensalze werden in der Abwasserbehandlung zur Prävention und Bekämpfung von Blähschlamm, Schwimmschlamm und Schaumbildung verwendet. Dadurch kann eine Verbesserung der Schlammabsetzeigenschaften im Nachklärbecken erreicht werden. Übermäßiges Wachstum des grampositiven Bakteriums Microthrix parvicella gilt dabei als Hauptursache von Schlammabsetzproblemen und kann ebenfalls durch die Dosierung von schwermetallhaltigen Flockungs- und Fällungsmitteln vermieden werden. Da diese Verbindungen in Wasser gelöst sind, müssen sie die Außenmembran bestimmter Bakterien passieren. Nur der Einbau von wassergefüllten Kanälen erlaubt den gelösten Salzen das Passieren der durch hydrophobe Fettsäuren aufgebauten zusätzlichen Permeabilitätsbarriere. In dieser Arbeit wurden wassergefüllten Kanäle von Microthrix parvicella isoliert, aufgereinigt und mit Hilfe der Black-Lipid-Bilayer-Technik charakterisiert. Ergänzend wurde der Einfluss und der Durchlass der Flockungs- und Fällungsmittel in Titrationsexperimenten untersucht. Dabei konnte ein wassergefüllter Kanal, der die Bezeichnung MppA erhielt, gefunden werden, welcher eine Leitfähigkeit von 600 pS in 1 M Kaliumchlorid und eine Bindestelle für mehrwertige Kationen wie Eisen oder Aluminium zeigte. Die Bindung dieser mehrwertigen Kationen führte zu einer Änderung der Ionenselektivität. Ohne Bindung mehrwertiger Kationen zeigte der Kanal eine leichte Kationenselektivität. Nach der Bindung wechselte die Ionenselektivität zu einer Anionenselektivität, was auf eine spezifische Ladungsverteilung im Kanal hinweist. Der Kanal MppA zeigte gleichwertige Bindekonstanten für Aluminium und Eisen. Beide Metalle werden als Fällungs- und Flockungsmittel in Kläranlagen zum Verhindern von Schwimm- und Blähschlamm verwendet. Frühere Arbeiten offenbarten bereits, dass hauptsächlich der Aluminiumanteil entscheidend für die Wirkung dieser Mittel ist. Diese Beobachtungen in Verbindung mit den Ergebnissen dieser Arbeit führten zu der Annahme, dass Eisen und Aluminium eine kompetitive Bindung an der Bindestelle im Kanalinneren zeigen könnten. So könnte in manchen Fällen Aluminium anstelle des sonst als Spurenelement benötigten Eisens durch den Kanal transportiert werden und in Enzym-Substrat-Komplexen eingebaut werden. Dadurch könnten toxische Effekte auftreten, die letztlich ein Absterben des Organismus zur Folge hätten. Für die Bindung der Metallsalze konnte zusätzlich eine pH-Abhängigkeit beobachtet werden. Nur eine Zugabe von Metalllösungen mit einem pH-Wert kleiner 6 führte zu einer Bindung im Kanal. Die Zugabe von Metalllösungen mit einem pH-Wert größer 6 zeigte keinen Effekt auf die Leitfähigkeit des Kanals. Diese Ergebnisse bestätigen die auf Kläranlagen und in vorherigen Arbeiten getätigte Beobachtung, dass der pH-Wert für die Wirksamkeit der Verbindungen entscheidend ist. In dieser Arbeit konnte jedoch erstmals gezeigt werden, dass der pH-Wert direkt die Bindung der Metallsalze beeinflusst.
Die histologische Differenzialdiagnose zwischen den benignen trichogenen Hauttumoren und dem malignen Basalzellkarzinom stellt aufgrund ihrer Ähnlichkeit eine große Herausforderung dar. Das Ziel der Arbeit war, diese Tumoren auf ihre Expression von CD10, ein Zelloberflächenprotein mit neutraler Endopeptidaseaktivität, zu untersuchen. Anhand dessen sollte der Stellenwert des Antikörpers im Vergleich mit anderen untersucht werden. Auch klinische Daten sollten in Zusammenschau mit der Literatur betrachtet werden. Aus dem Archiv der Universitäts-Hautklinik wurden 119 Präparate sowie die zugehörigen Patientendaten aus dem Zeitraum 2000 bis 2009 entnommen. Darunter befanden sich 28 solide und 15 sklerodermiforme Basalzellkarzinome, 21 Pinkus-Tumoren, 20 Trichoblastome, neun Trichofollikulome, elf Trichoepitheliome, fünf desmoplastische Trichoepitheliome und zehn seborrhoische Keratosen. Es erfolgte eine immunhistochemische Färbung mit dem Antikörper CD10 mit anschließender Begutachtung der Tumor- und peritumoralen Reaktion sowie eine Auswertung der klinischen Daten. Alters- und Geschlechterverteilung sowie die Tumorlokalisation unserer Fallserie entsprach weitestgehend Literaturdaten. Die immunhistochemische Färbung mit CD10 ergab in der gesunden Haut eine Expression in den Strukturen des Haarfollikels sowie in Sebozyten und perivaskulären Fibroblasten. Seborrhoische Keratosen zeigten keine tumorale CD10-Expression. Das solide Basalzellkarzinom war in den randständigen Zellen CD10-positiv, während die Trichoblastome CD10 diffus exprimierten. Eine randständige Expression war darüber hinaus in Pinkus-Tumoren und Trichoepitheliomen zu beobachten. Im desmoplastischen Trichoepitheliom war keine CD10-Expression in den Tumorzellen zu erkennen, während die meisten sklerodermiformen Basalzellkarzinome CD10-positiv waren. Die Trichofollikulome exprimierten CD10 in der Hälfte der Fälle im Tumor. Eine starke peritumorale Reaktion war vor allem in Pinkus-Tumoren und sklerodermiformen Basalzellkarzinomen zu beobachten. Die in dieser Arbeit erhobenen Befunde wurden mit in der Literatur beschriebenen differenzialdiagnostischen Markern verglichen (Androgenrezeptoren, Merkelzellen, PHLDA1 und die Gefäßdichte) und zeigen, dass im Vergleich zu anderen Markern CD10 allenfalls was das epitheliale Expressionsmuster betrifft, differenzialdiagnostische Bedeutung hat, nicht aber, wie in der Literatur postuliert, bezüglich stromaler Reaktivität.
Aufgabenstellung dieser Arbeit ist die Prozessdarstellung des Kompetenzerwerbs im Umgang mit menügesteuerten Informationssystemen (kurz: Menüsysteme) im Fahrzeug. Hierzu zählen die Darstellung des Lernverlaufs sowie der Bedeutung von förderlichen und hinderlichen Lernbedingungen. Als ein Schwerpunkt der Arbeit werden mentale Repräsentationen der Nutzer bezüglich des Menüsystems betrachtet. Zusätzlich wird die Kompatibilität des Kompetenzerwerbs für Menüsysteme mit der Fahrzeugführung geprüft. Aus diesen Analysen ergeben sich Methoden der Überprüfung des Lernaufwands, -verlaufs und -erfolgs. Zur empirischen Überprüfung werden prototypische Menüsysteme konstruiert. Anhand sog. Raumschiff-Systeme wird z.B. der Umgang des Nutzers mit einem begrifflich weitgehend eindeutigen Menüsystem eines Raumschiffs der Bedienung eines Menüsystems ohne bedeutungshaltige Informationen (sog. System sinnloser Silben) gegenübergestellt. Um die Auswirkungen des Kompetenzerwerbs für Menüsysteme auf die Fahrsicherheit zu untersuchen, werden fahrkontextnahe Systeme konzipiert. Diese werden sowohl unter Single-Task Bedingungen (z.B. an einem Bildschirmarbeitsplatz, im stehenden Fahrzeug) als auch unter Dual-Task Bedingungen (z.B. während der Fahrt) bedient. Zielsetzung weiterer Explorationsstudien ist die Analyse der zeitlichen Struktur einer Bedienhandlung in einem Menüsystem in Abhängigkeit des Kompetenzerwerbs. Insgesamt werden sechs Hauptstudien und fünf Explorationsstudien in dieser Arbeit berichtet. Es wird gezeigt, dass der Kompetenzerwerb für Menüsysteme dem sog. Potenzgesetz der Übung folgt: So findet sich zu Übungsbeginn ein starker Leistungsanstieg im Umgang mit einem Menüsystem unter Single-Task Bedingungen, in späteren Übungsphasen verringert sich dieser Leistungsanstieg. Das erzielte Leistungsniveau in der Menübedienung ist nach einer längeren Lernpause (von bis zu 12 Wochen) weitgehend stabil. Zu Übungsbeginn treten v.a. Orientierungs- und Bedienfehler auf, in späteren Übungsphasen vermehrt Flüchtigkeitsfehler. Diese Fehler stellen voneinander unabhängige Fehlerklassen dar. Zu Lernbeginn ist v.a. die Bediengenauigkeit von Bedeutung, mit zunehmender Übung die Bediengeschwindigkeit. Insbesondere antizipative Aspekte der Handlungsvorbereitung und -initiierung im Umgang mit Menüsystemen sind Lerneinflüssen zugänglich. Für exekutive Aspekte der Handlungsdurchführung und -kontrolle ist der Kompetenzerwerb von untergeordneter Bedeutung. Als Nutzermerkmale erweisen sich das bereichsspezifische Vorwissen, die kognitive Leistungsfähigkeit und das Nutzeralter als bedeutsam: Diese Merkmale werden mit zunehmender Übung weniger wichtig für interindividuelle Leistungsunterschiede. Die realisierten Systemvariationen eines Menüsystems (Menüstruktur und Bedienmodell) wirken sich unabhängig vom Lernstatus auf das Bedienverhalten der Systemnutzer aus. Auf Nutzerseite werden im Umgang mit einem Menüsystem mentale Repräsentationen konstruiert: Zu Lernbeginn wird insbesondere begriffliches Wissen (sog. Inhaltsstruktur und begriffliche Unterbegriffs-Oberbegriffs-Relationen) angeeignet. Mit zunehmender Übung wird eine räumliche Repräsentation, in der die Positionen der einzelnen Menüinhalte abgebildet sind, aufgebaut. Eine motorische Repräsentation als Resultat einer Optimierung des Umgangs mit dem Bedienelement bis hin zu einer (Teil-)Automatisierung der motorischen Handlungssequenz wird erst nach umfangreicher Übung im Umgang mit einem Menüsystem erworben. Diese Repräsentationen beeinflussen wiederum die Bedienleistung: Zu Übungsbeginn ist z.B. das Erkennen der sog. Inhaltsstruktur für die starken Lernzuwächse verantwortlich. Die Kompatibilität von Vorwissen auf Nutzerseite und für die Bedienung notwendiges Systemwissen bestimmt den Lernaufwand und –verlauf. Die Veränderung räumlicher Positionen von Menüinhalten geht mit Einbußen in der Bedienleistung einher. Personen mit präzisem räumlichem Wissen können effizienter mit einem Menüsystem umgehen. Bedienfehler treten v.a. zu Übungsbeginn auf. Mit zunehmender Übung wird der sensumotorische Umgang mit dem Bedienelement optimiert. Diese Befunde führen zu folgenden Schlussfolgerungen: (1) Der Umgang mit Menüsystemen führt zu einer trialen Kodierung der für die Menübedienung notwendigen Informationen. (2) Das Potenzgesetz der Übung beschreibt den Kompetenzerwerb für Menüsysteme lediglich summativ und resultiert aus der Kombination der einzelnen Lernfunktionen der zu kodierenden Lerninhalte. Unter Dual-Task Bedingungen treten zu Übungsbeginn stärkere Interferenzen zwischen Fahrzeugführung und Menübedienung auf. Mit zunehmender Übung verringern sich diese Interferenzen v.a. auf Seiten der Menübedienung. Dies ist u.a. auf die Instruktion der Probanden zurückzuführen. Übungsbedingt schauen die Nutzer seltener bei vergleichbarer Blickdauer auf das Systemdisplay. Insbesondere ältere Nutzer haben Probleme mit einer Verschränkung von Fahrzeugführung und Menübedienung. Mit zunehmender Übung verringern sich diese Alterseffekte, werden aber nicht eliminiert. Wird ein Menüsystem parallel zur Fahrzeugführung bedient, werden zudem stärkere und präzisere begriffliche und räumliche Repräsentationen über das Menüsystem vom Nutzer konstruiert. Bei diesen Studien wird ein multimethodaler Messansatz verfolgt, in dem verschiedenartige Werkzeuge zur Bestimmung des Kompetenzerwerbs und seiner Wirkungen auf die Fahrsicherheit eingesetzt werden. Es kann dabei zu einer Dissoziation der Ergebnisse in verschiedenen Messmethoden kommen. Unter Single-Task Bedingungen gewonnene Ergebnisse können nicht ohne weiteres auf Dual-Task Bedingungen generalisiert werden.
Krebserkrankungen gehen neben körperlichen Einschränkungen auch mit psychischer Belastung einher. Krebspatienten leiden unter Unsicherheit, Unwissen und Angst. Hierbei kann die Informationsvermittlung eine wichtige Rolle für den Patienten spielen. Die vorliegende Studie untersucht den Zusammenhang von Informationszufriedenheit, Geschlecht und Tumorstadium mit der Lebensqualität von Krebspatienten. Hierzu wurde eine Querschnittsstudie mit Patienten unterschiedlicher Tumorlokalistationen durchgeführt. Zur Datenerhebung dienten Fragebögen zur Selbsteinschätzung der Informationszufriedenheit und der Lebensqualität (EORTC QLQ-C30).
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es darzustellen, wie groß das psychosoziale Unterstützungsbedürfnis von Patienten mit maligner Krebsdiagnose ist und welche multivariablen Zusammenhänge mit diesem Bedürfnis bestehen. Die dazu nötigen Daten wurden mit einem Selbsteinschätzungsfragebogen erhoben, der im Rahmen einer multizentrisch angelegten Querschnittsstudie zum Thema „Prävalenz psychosozialer Belastungen, psychischer Störungen und ihr Behandlungsbedarf bei Tumorpatienten“ in fünf Zentren in Deutschland entwickelt wurde. Die Stichprobe umfasste 386 Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren, die deutsch sprachen und an einer malignen Krebserkrankung litten. Das Unterstützungsbedürfnis der Patienten wurde in Bezug auf geschlechtsspezifische Unterschiede, Alter, Setting und vorhandene psychosoziale Unterstützung durch Freunde und Familie untersucht. Die Ergebnisse decken sich weitgehend mit denen der bisherigen Forschung. So gab ungefähr ein Drittel der Patienten einen Wunsch nach psychosozialer Unterstützung an. Weiterhin gaben Patienten, die sich psychisch belastet fühlten, häufiger einen Wunsch nach psychosozialer Unterstützung an als Patienten, die sich nicht belastet fühlten. Patienten mit bekannter Metastasierung oder unklarem Metastasierungsstatus äußerten im Vergleich zu Patienten mit lokalisierter Tumorerkrankung weniger häufig den Wunsch nach psychosozialer Unterstützung. Patienten, die bereits vor dem Zeitpunkt der Befragung psychosoziale Unterstützung in Anspruch genommen hatten, äußerten signifikant häufiger ein Unterstützungsbedürfnis als Patienten, die bislang keine psychosoziale Unterstützung in Anspruch genommen hatten. Alter, Geschlecht, Setting und vorhandene Unterstützung durch Freunde und Familie zeigten keinen signifikanten Zusammenhang mit dem Unterstützungsbedürfnis. Insgesamt äußert mit ungefähr einem Drittel der Patienten ein großer Anteil des Kollektivs ein Unterstützungsbedürfnis. Dies sollte die Konsequenz nach sich ziehen, dass Patienten, die durch ihre Tumorerkrankung nicht nur körperlich, sondern auch seelisch belastet sind, eine entsprechende Behandlung zuteil oder zumindest angeboten wird.
Das Y-Box-bindende Protein 1 (YB-1) ist ein Vertreter der hochkonservierten Familie eukaryotischer Kälteschockproteine und ein DNA/RNA-bindendes Protein. In Abhängigkeit von seiner Lokalisation übernimmt es Aufgaben bei der DNA-Transkription oder mRNA-Translation. YB-1 ist ein potentielles Onkogen beim Multiplen Myelom (MM), dass in primären MM-Zellen exprimiert ist. Für die funktionellen Untersuchungen von YB-1 in der vorliegenden Arbeit wurden humane Myelomzelllinien (HMZL) verwendet, die als in vitro Modell dieser malignen B Zell-Erkrankung dienen. Aufgrund der potentiellen Expression von YB-1 im Zellkern und/oder Zytoplasma von HMZL, wurde zunächst die Lokalisation des Proteins bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass YB 1 in den HMZL ausschließlich im Zytoplasma lokalisiert ist. Eine Translokation von YB-1 in den Nukleus kann durch die Serin-Phosphorylierung (Aminosäure 102) in der Kälteschockdomäne induziert werden. Die analysierten Myelomzelllinien zeigen jedoch kein nukleäres YB 1 und keine S102-Phosphorylierung. Diese Ergebnisse stützen die These, dass die Regulation der mRNA-Translation im Zytoplasma die vorherrschende Funktion von YB-1 beim MM ist. YB-1 könnte über diesen Mechanismus seine anti-apoptotische Wirkung vermitteln und die MM-Zellen vor genotoxischem Stress schützen. Um YB-1-regulierte mRNAs zu identifizieren wurden YB 1-Immunpräzipitationen mit zwei HMZL, einer Maus-Plasmozytomzelllinie und einem primären Maus-Plasmazelltumor durchgeführt. Zu den YB-1-gebundenen mRNAs gehören Translationsfaktoren und ribosomale Proteine, die eine starke Beteiligung von YB-1 beim RNA-Metabolismus bestätigen. In der vorliegenden Arbeit wurden spezifisch zwei mRNA-Kandidaten untersucht, die für den malignen Phänotyp von MM-Zellen wichtig sein können: das translationell kontrollierte Tumorprotein TCTP und MYC. Sowohl TCTP als auch MYC wurden bereits in Zusammenhang mit der Proliferation und Apoptose-Resistenz von malignen Zellen beschrieben. Die immunhistochemische Untersuchung der Knochenmarkbiopsien von MM-Patienten ergab eine gute Ko-Expression von YB-1 und TCTP in intramedullären MM-Zellen, während MYC erst in extramedullärem MM-Tumormaterial verstärkt mit der hohen YB 1-Expression korreliert. Die funktionellen Analysen der Arbeit haben gezeigt, dass YB 1 für die Translation der TCTP- und MYC-mRNA essentiell ist. Es kontrolliert die Verteilung dieser mRNAs zwischen translationell aktiven und inaktiven messenger Ribonukleoprotein-Partikeln. Die shRNA-vermittelte Reduktion von YB-1 führte zur Hemmung der TCTP- und MYC-Translation in der Phase der Initiation. Um den Einfluss der Kandidaten auf das Überleben der HMZL zu untersuchen, wurden proteinspezifische Knockdown-Experimente durchgeführt. Beim shRNA-vermittelten TCTP-Knockdown konnten keine Auswirkungen auf die Proliferation oder Viabilität von MM-Zellen beobachtet werden. Im Gegensatz dazu ist MYC für das Überleben und Wachstum der HMZL ausschlaggebend, denn der MYC-Knockdown induzierte Apoptose. Wie beim YB 1-Knockdown war ein Anstieg der Caspase-Aktivität und der Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials in den HMZL nachweisbar. Da es beim MYC-Knockdown gleichzeitig zur einer Reduktion der YB 1-Protein- und mRNA-Expression kam, wurde der Einfluss von MYC auf die Transkription des YB-1-Gens untersucht. Mit Hilfe von embryonalen Mausfibroblasten, die ein induzierbares MYC als Transgen besitzen, konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung von MYC mit einer Zunahme der YB-1-mRNA einher geht. YB-1 ist somit ein direktes Zielgen des Transkriptionsfaktors MYC. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit haben zum ersten Mal ein gegenseitiges regulatorisches Netzwerk aufgezeigt, in dem YB 1 transkriptionell durch MYC reguliert wird und YB-1 für die Translation der MYC-mRNA essentiell ist. Die Ko-Expression beider Proteine trägt zum Wachstum und Überleben von malignen Plasmazellen bei.
Oxylipine sind Signalmoleküle, welche durch die enzymatische oder nicht-enzymatische Oxidation von Fettsäuren gebildet werden. Eine bedeutende Gruppe von Oxylipinen in Pflanzen sind die Jasmonate. Dazu zählen Jasmonsäure (JA), deren Vorstufe 12-Oxophytodiensäure (OPDA) sowie deren Metabolite. Ein bedeutender Metabolit von JA ist das Aminosäure-Konjugat JA-Isoleucin (JA-Ile), welches hohe biologische Aktivität besitzt. Besonders für die oberirdischen Organe von Pflanzen wurden bisher vielfältige Funktionen von Jasmonaten beschrieben. Sie sind beteiligt an verschiedenen Entwicklungsprozessen wie der Fertilität von Blüten, aber auch an der Abwehr von Pathogenen und Herbivoren und bei der Reaktion von Pflanzen auf abiotische Stressoren wie hohe Salzkonzentrationen oder Trockenheit. Über die Bildung und Funktion von Oxylipinen in Wurzeln ist bisher jedoch nur wenig bekannt. Aus diesem Grund wurden in der vorliegenden Arbeit die Gehalte von Galaktolipiden und Jasmonaten in Spross und Wurzel von Arabidopsis thaliana Pflanzen verglichen. Mit Hilfe verschiedener JA Biosynthese-Mutanten konnte zudem die Bildung von Jasmonaten in der Wurzel und deren biologische Funktion in diesem Pflanzenorgan untersucht werden. Um die Wurzeln der Arabidopsis Pflanzen einfach behandeln zu können und um schnell und stressfrei größere Mengen von Wurzelmaterial ernten zu können, wurde ein hydroponisches Anzuchtsystem etabliert. Die Analyse von Galaktolipiden zeigte, dass in der Wurzel deutlich geringere Galaktolipid Gehalte als im Spross vorhanden sind. Da Galaktolipide den Hauptbestandteil plastidärer Membranen ausmachen, in den Wurzeln insgesamt jedoch weniger Plastiden vorkommen als in Blättern, wäre dies ein möglicher Grund für den beobachteten Unterschied. Das Vorkommen von mit OPDA oder dnOPDA veresterten Galaktolipiden (Arabidopsiden) wird in der Literatur für die Thylakoidmembranen der Chloroplasten beschrieben. Die Analyse der Arabidopsid Gehalte von Wurzeln konnte diese Aussage stützen, da in Wurzeln, welche normalerweise keine Chloroplasten besitzen, nahezu keine Arabidopside detektiert werden konnten. Die Analyse der Jasmonate zeigte anhand von Pfropfungsexperimenten mit der Jasmonat-freien dde2 Mutante, dass die Wurzeln unabhängig vom Spross in der Lage sind Jasmonate zu bilden, obwohl die Expression vieler JA-Biosynthese-Gene in den Wurzeln sehr gering ist. Zudem zeigten diese Experimente, dass es keinen direkten Transport von Jasmonaten zwischen Spross und Wurzel gibt. Die Bildung von Jasmonaten in der Wurzel konnte durch verschiedene Stresse wie Verwundung, osmotischen Stress oder Trockenheit induziert werden. Kälte und Salzstress hatten hingegen keinen Jasmonat-Anstieg in den Wurzeln zur Folge. Anders als bei osmotischem Stress und Trockenheit, wo sowohl die Gehalte von OPDA als auch von JA und JA-Ile anstiegen, konnte bei Verwundung keine Zunahme der OPDA-Spiegel detektiert werden. Hier kam es zu einer deutlichen Abnahme, wohingegen die JA und JA-Ile Spiegel sehr stark anstiegen. Dies deutet darauf hin, dass es sehr komplexe und vielfältige Regulationsmechanismen hinsichtlich der Bildung von Jasmonaten gibt. Der erste Schritt der JA-Biosynthese, die Bildung von 13-Hydroperoxyfettsäuren (HPOTE), wird durch 13-Lipoxygenase (LOX) Enzyme katalysiert. In Arabidopsis sind vier unterschiedliche 13-LOX Isoformen bekannt. Die Untersuchung verschiedener 13-LOX-Mutanten ergab, dass nur die LOX6 an der Biosynthese von Jasmonaten in der Wurzel beteiligt ist. So konnten in Wurzeln der lox6 Mutante weder basal noch nach verschiedenen Stressen bedeutende Mengen von Jasmonaten gemessen werden. Im Spross dieser Mutante war basal kein OPDA vorhanden, nach Stresseinwirkung wurden jedoch ähnliche Jasmonat Gehalte wie im Wildtyp detektiert. Um Hinweise auf die biologische Funktion von Jasmonaten in Wurzeln zu erhalten, wurden Untersuchungen mit einer lox6 KO Mutante durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass abgeschnittene lox6 Wurzeln, welche keine Jasmonate bilden, im Vergleich zum Wildtyp von saprobiont lebenden Kellerasseln (Porcellio scaber) bevorzugt als Futter genutzt werden. Blätter dieser Mutante, welche nach Stress annähernd gleiche Jasmonat Gehalte wie der Wildtyp aufweisen, wurden nicht bevorzugt gefressen. Von der Jasmonat-freien dde2 Mutante wurden hingegen sowohl die Wurzeln als auch die Blätter bevorzugt gefressen. Neben den Experimenten mit Kellerasseln wurden auch Welke-Versuche mit lox6 und dde2 Pflanzen durchgeführt. Hierbei wiesen die lox6 Pflanzen, nicht aber die dde2 Pflanzen, eine erhöhte Suszeptibilität gegenüber Trockenheit auf. dde2 Pflanzen haben im Gegensatz zu LOX Mutanten unveränderte 13-HPOTE Gehalte, aus denen auch andere Oxylipine als Jasmonate gebildet werden können. Dies zeigt, dass durch LOX6 gebildete Oxylipine, im Falle von Trockenheit aber nicht Jasmonate, an der Reaktion von Arabidopsis Pflanzen auf biotische und abiotische Stresse beteiligt sind.
Diese Arbeit erweitert die Grundzüge der Medizingeschichte Portugals und des Thermalwesens des Landes. Der Schwerpunkt dieser Arbeit – nämlich die Betrachtung verschiedener portugiesischer Kurorte – belegt Unterschiede in der Entwicklung, Nutzung und Bewirtschaftung der verschiedenen Bäder. Diese Differenzen haben verschiedene Gründe, wobei die historische und regionale Entwicklung, politische Interessen und der persönliche Wille einflussreicher Menschen eine bedeutende Rolle spielen. Wie es diese Arbeit mehrfach verdeutlicht, hatte die Vorliebe der Römer zu den Heilbädern, was die Besiedlung und den Ausbau der portugiesischen Orte mit Mineralwasserquellen anbelangt, eine ausschlaggebende Bedeutung. Nach dem Fall des römischen Imperiums folgte eine Zeit der Vernachlässigung vieler Thermen bzw. Thermalquellen Portugals. Manche Kurorte wurden auch ohne angemessene Infrastrukturen weiter vom Volk benutzt, andere auch von religiösen Orden. Mit dem Beginn des portugiesischen Königreiches begann der Aufschwung einiger Thermalbäder, wobei São Pedro do Sul der erste Kurort war, der von der Anwesenheit eines Königs, nämlich Afonso Henriques, profitierte. Im Vergleich zum Rest Europas war die Entwicklung der portugiesischen Kurorte jedoch verzögert. In Mitteleuropa fanden ab dem XIV. Jahrhundert Mineralbäder beträchtliche Aufmerksamkeit, sowohl was den Gebrauch der Thermen betraf, als auch, was die literarischen Aufzeichnungen anbelangte. Einen Höhepunkt der Thermalgeschichte Portugals bildet die Gründung der Caldas da Rainha, wofür das Königspaar Leonor und João II wichtige Grundsteine legten, die die medizinische Versorgung Portugals ändern sollten. Auf Anordnung Leonors wurde im Jahre 1485 das erste Thermalkrankenhaus der Welt in Caldas da Rainha gegründet, was auch Schwerpunkt dieser Arbeit ist. Die Gründung einer solch komplexen und anspruchsvollen Einrichtung machte ein entsprechendes wirtschaftliches und gesellschaftliches Umfeld erforderlich. Leonor und João II, sowie wenig später auch Manuel I, bestimmten eine Reihe von Maßnahmen, um Menschen dort anzusiedeln und das Dorf zu entwickeln. Sie sorgten ebenfalls für die Finanzierung des Krankenhauses. Der “Compromisso da Rainha” war ein entscheidendes Dokument, welches nicht nur die Verwaltung des Hauses regelte, sondern auch die medizinische Versorgung. Hier wurden alle Patienten von Anfang an von einem Arzt untersucht und betreut. Patienten mit Lepra, Syphilis, Krätze, mit Fleischwunden, oder jene, von denen man glaubte, sie seien unheilbar krank, wurden vom Arzt im Krankenhaus nicht aufgenommen. Der Thermalbesuch in Caldas war standardisiert und strikten Regeln unterworfen. Mit seinen sieben Stationen und hundertzehn Betten war das Krankenhaus von Caldas eines der größten seiner Zeit und wurde in Portugal nur durch das Krankenhaus in Lissabon übertroffen. Mit João V erfolgte im XVIII. Jahrhundert eine wichtige Renovierung des Krankenhauses in Caldas da Rainha. Im XIX. Jahrhundert fand ein Aufschwung durch den wachsenden Tourismus statt, was dazu führte, dass viele Infrastrukturen entweder verbessert oder völlig neu erschaffen wurden. Ein weiterer wesentlicher Schritt war die Gründung des Krankenhauses von “Todos-Os-Santos” in Lissabon, wodurch eine Zentralisierung der medizinischen Infrastrukturen in der Hauptstadt stattfand. Nebenbei wurde versucht, die Institutionen – mit ihren entsprechenden Einkünften – der Verwaltung der Kirche zu entreißen. Zeitgleich wurden im ganzen Land neue Krankenhäuser gegründet, wobei die Versorgung der Armen von zahlreich gegründeten “Misericórdias” unterstützt wurde. Neben Caldas da Rainha werden noch sechs weitere Thermalbäder Portugals betrachtet: Curia, Chaves, Geres, Sao Pedro do Sul, Taipas und vizela. Die wissenschaftlichen Fortschritte in Europa ab dem XVII. und XVIII. Jahrhundert hinterlieβen auch in Portugal ihre Spuren. Sie bewirkten, dass die Bäder, die als “Heilmittel” betrachtet wurden, in einem anderen Licht erschienen. In der damaligen Literatur multiplizierten sich Berichte und Analysen über die verschiedenen Thermalquellen.
Die Alzheimer Demenz und der Morbus Parkinson als häufigste neurodegenerative Erkrankungen führen zu schwerer Behinderung, zu Pflegebedürftigkeit und meist über Komplikationen zum Tod. Ihr langer Verlauf stellt für Betroffene, Angehörige sowie für das Gesundheitssystem eine enorme Belastung dar. Da die Ätiologie der Alzheimer Demenz und des Morbus Parkinson sowie der meisten neurodegenerativen Krankheiten im Einzelnen nicht bekannt sind und phänotypische Überschneidungen auftreten, sind die Möglichkeiten der eindeutigen Diagnosestellung häufig eingeschränkt oder erst postmortal möglich. Um eine Therapie bei Auftreten der ersten klinischen Symptome zu beginnen oder eine Voraussage der Erkrankungen zu ermöglichen, ist eine sensitive und validierte Frühdiagnostik nötig. Ziel der vorliegenden Arbeit war deshalb, auf der Genebene potentielle pathogenetische Verbindungen, mögliche diagnostische Markerproteine sowie Zusammenhänge zum zeitlichen Verlauf beider Krankheiten zu identifizieren. Dafür wurde mit der Real-Time Polymerasekettenreaktion die Expression von 44 Genen anhand von post mortem Gehirngewebe von Patienten mit Alzheimer Demenz, Morbus Parkionson im Vergleich zu Gesunden aus den vier Hirnregionen Hippocampus, Gyrus frontalis medialis, Gyrus temporalis medialis und Kleinhirn untersucht. Im Resultat zeigen die Gene mit einer statistisch signifikant veränderten Expression, z. B. Glutamattransporter, olfaktorische Rezeptoren oder vakuoläre Sortierungsproteine, bei beiden Erkrankungen gehäuft gleichsinnige Änderungen. Anhand dieser Ergebnisse ist eine kausale Verknüpfung des veränderten Genmetabolismus mit der ablaufenden Neurodegeneration zu vermuten. Zusätzlich wird die Hypothese gemeinsamer pathogenetischer Mechanismen beider Erkrankungen untermauert. Zusammenhänge der Genexpression zum zeitlichen Verlauf der Erkrankungen werden nur vereinzelt belegt, bekräftigten dann aber die Annahme einer Assoziation zu den degenerativen Prozessen. Die Identifizierung eines spezifischen Biomarkers für eine der beiden Erkrankungen war ein Ziel der vorliegenden Arbeit. Aufgrund seiner Expressionsänderung im Hippocampus bei Patienten mit Alzheimer Demenz könnte das BACE1-Gen (Beta site APP cleaving enzyme 1), das dort eine signifikante Expressionsabnahme zeigt, als solcher für dieses Patientenkollektiv diskutiert werden. Die häufig in dieser Arbeit im Hippocampus detektierten, signifikanten Expressionsänderungen, weisen zudem auf eine besondere Affektion dieser Hirnregion bei der Alzheimer Demenz als auch beim Morbus Parkinson hin. Des Weiteren werden in der vorliegenden Arbeit im Kleinhirn, einer Hirnregion, in der bei beiden Erkrankungen scheinbar kaum oder keine pathologischen Prozesse ablaufen, gehäuft und dann ähnliche Änderungen der Genexpression gemessen, die für eine Beteiligung des Kleinhirns bei beiden Krankheiten sprechen, deren Bedeutung bislang unklar ist.