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Spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis are the two most common devastating motoneuron diseases. The mechanisms leading to motoneuron degeneration are not resolved so far, although different hypotheses have been built on existing data. One possible mechanism is disturbed axonal transport of RNAs in the affected motoneurons. The underlying question of this study was therefore to characterize changes in transcript levels of distinct RNAs in cell culture models of spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis, especially in the axonal compartment of primary motoneurons.
To investigate this in detail we first established compartmentalized cultures of Primary mouse motoneurons. Subsequently, total RNA of both compartments was extracted
separately and either linearly amplified and subjected to microarray profiling or whole transcriptome amplification followed by RNA-Sequencing was performed. To make
the whole transcriptome amplification method suitable for compartmentalized cultures, we adapted a double-random priming strategy. First, we applied this method
for initial optimization onto serial dilutions of spinal cord RNA and later on to the compartmentalized motoneurons.
Analysis of the data obtained from wildtype cultures already revealed interesting results. First, the RNA composition of axons turned out to be highly similar to the somatodendritic compartment. Second, axons seem to be particularly enriched for transcripts related to protein synthesis and energy production. In a next step we
repeated the experiments by using knockdown cultures. The proteins depleted hereby are Smn, Tdp-43 and hnRNP R. Another experiment was performed by knocking down the non-coding RNA 7SK, the main interacting RNA of hnRNP R.
Depletion of Smn led to a vast number of deregulated transcripts in the axonal and somatodendritic compartment. Transcripts downregulated in the axons upon Smn depletion were especially enriched for GOterms related to RNA processing and encode proteins located in neuron projections including axons and growth cones.
Strinkingly, among the upregulated transcripts in the somatodendritic compartment we mainly found MHC class I transcripts suggesting a potential neuroprotective role.
In contrast, although knockdown of Tdp-43 also revealed a large number of downregulated transcripts in the axonal compartment, these transcripts were mainly
associated with functions in transcriptional regulation and RNA splicing. For the hnRNP R knockdown our results were again different. Here, we observed
downregulated transcripts in the axonal compartment mainly associated with regulation of synaptic transmission and nerve impulses. Interestingly, a comparison between deregulated transcripts in the axonal compartment of both hnRNP R and 7SK knockdown presented a significant overlap of several transcripts suggesting
some common mechanism for both knockdowns.
Thus, our data indicate that a loss of disease-associated proteins involved in axonal RNA transport causes distinct transcriptome alterations in motor axons.
Der Einsatz von computergestützten Analysen hat sich zu einem festen Bestandteil der biowissenschaftlichen Forschung etabliert. Im Rahmen dieser vorliegenden Arbeit wurden systembiologische Untersuchungen auf verschiedene biologische Themengebiete und Organismen angewendet. In diesem Zusammenhang liefert die Arbeit einen innovativen und interdisziplinären methodischen Ansatz. Die grundlegende Frage lautet: Wie verstehe und beschreibe ich Signalwege und wie kann ich sie beeinflussen? Der Ansatz verknüpft verschiedene biologische Datensätze und Datenebenen miteinander, beginnend vom Genom und Interaktionskontext über semiquantitative Simulationen hin zu neuen Interventionen und Experimenten, welche therapeutisch und biotechnologisch genutzt werden können. Die Analysen können auf diese Weise
- zu einem besseren Verständnis experimenteller Daten und biologischer Fragestellungen beitragen und ermöglichen ein systematisches Verständnis der zugrunde liegenden Signalwege und Netzwerkeffekte (z.B. in Pflanzen).
- Darüber hinaus ermöglichen sie die Identifizierung wichtiger funktioneller Hubproteine und die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für weitere experimentelle Testungen (z.B. Tumormodelle),
- stellen zudem einen hilfreichen Schritt auf dem Weg zur personalisierten Medizin (z.B. lncRNAs und Tumormodelle) und Medikamentenentwicklung (z.B. Datenbank DrumPID) dar.
(i) Als Grundlage wurde hierzu eine integrierte systembiologische Methode entwickelt, welche experimentelle Daten (z.B. Transkriptomdaten) hinsichtlich ihrer biologischen Funktionen untersucht und die Identifizierung relevanter funktioneller Cluster und Hubproteine ermöglicht. In einem ersten Teil wurden Analysen zum pflanzlichen Immunsystem durchgeführt. Mithilfe der entwickelten Methode wurden Genexpressionsdatensätze von A. thaliana, die mit dem Pathogen Pst DC3000 infiziert wurden, untersucht, um den Einfluss verschiedener Virulenzfaktoren auf das Interaktom der Wirtspflanze zu untersuchen und neue Modulatoren einer CK-vermittelten Immunabwehr zu finden. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass die von Pst DC3000 sekretierten Abwehrstoffe wichtige pflanzliche Hormonsignalwege für die Immunabwehr in A. thaliana beeinflussen. Die Ergebnisse zeigen zudem, dass sich der Einfluss auf das Netzwerkverhalten der Effektorproteine und COR-Phytotoxine von dem der PAMPs unterscheidet, sich jedoch auch eine Regulierung gemeinsamer Signalwege und eine Überlappung der beiden Phasen der Immunantwort (PTI und ETI) in A. thaliana finden lassen. Die komplexe Immunantwort auf eine Infektion spiegelt sich zudem in einer höheren Anzahl an funktionellen Clustern und Hubproteinen in Pst DC3000 gegenüber den beiden untersuchten Mutanten wider, wobei sich für Pst DC3000 insbesondere ein stark vernetztes immunrelevantes Cluster um den JA-Signalweg zeigt. Weiterhin wurden anhand der entwickelten Methode wichtige Hubproteine für die Immunabwehr identifiziert. Als bedeutende Vertreter sind AHK2 und AAR14 zu nennen, welche Teil des Zweikomponentensystems der Signalübertragung von CK sind und hierbei wichtige Modulatoren für eine CK-vermittelte Immunabwehr darstellen.
(ii) Im zweiten Teil der Arbeit schließen sich Untersuchungen an einem in vitro-Experiment einer 2D- und 3D-Zellkultur einer HSP90-Behandlung in einem Lungentumormodell an. In diesem Zusammenhang wurden mithilfe der entwickelten Methode Unterschiede zwischen den beiden Zellkultursystemen gefunden, die das unterschiedliche Behandlungsansprechen erklären, und für die beiden KRAS-mutierten Zelllinien A549 und H441 des 3D-Testsystems neue prognostische und therapeutische Kandidaten identifiziert. Hierbei haben die durchgeführten Analysen zwei funktionelle Cluster von Protein-Interaktionen um p53 und die STAT-Familie gefunden, welche eine Verbindung zu HSP90 haben und die entsprechenden Behandlungsunterschiede nach einer HSP90-Inhibierung zwischen den beiden Zellkultursystemen erklären können. Unter Berücksichtigung des zelllinien-spezifischen Mutationshintergrunds wurde eine prognostische Markersignatur und daraus abgeleitet HIF1A für die H441-Zelllinie und AMPK für die A549-Zelllinie als neue therapeutische Targets gefunden, wobei die anschließend durchgeführten in silico-Simulationen einen potentiellen therapeutischen Effekt aufzeigen konnten. Weiterhin wurden wichtige experimentelle Readout-Parameter in ein in silico-Lungentumormodell integriert, wobei unter Einbeziehung des Mutationshintergrunds für die verwendeten Zelllinien die HSP90-Behandlung des 3D-Testsystems computergestützt abgebildet werden konnte. Im weiteren Verlauf wurden im in silico-Lungentumormodell Resistenzmechanismen nach einer Gefitinib-Behandlung mit bekanntem Mutationsstatus für die Zelllinien HCC827 und A549 untersucht und daraus folgend neue Therapieansätze abgeleitet, die von potentieller klinischer Bedeutung sein können. Die durchgeführten in silico-Simulationen für HCC827 konnten hierbei zeigen, dass eine EGFR- und c-MET-Koaktivierung zu einer Gefitinib-Resistenz führen kann, wohingegen bei den A549 eine Komutation von KRAS und IGF-1R zu einem geringen Behandlungsansprechen beiträgt. Die Simulationen lassen zudem erkennen, dass eine direkte Inhibierung der an der Resistenzentwicklung beteiligten Rezeptoren c-MET und IGF-1R in beiden Fällen nicht die bestmögliche Therapiestrategie darstellt. In beiden Zelllinien konnte gezeigt werden, dass eine kombinierte Inhibierung von PI3K und MEK den bestmöglichen therapeutischen Effekt liefert, was demnach einen vielversprechenden Therapieansatz bei Gefitinib-resistenten Lungentumorpatienten darstellt. In einem weiteren Schritt wurde das therapeutische Potential der miRNA-21 im in silico-Modell für die HCC827-Zelllinie untersucht. Die durchgeführten Simulationen zeigen, dass eine miRNA-21-Überexpression zu einer Resistenzentwickung nach Gefitinib-Behandlung beitragen kann, wobei eine Inhibierung der miRNA-21 diesen Effekt umkehren kann. Die Ergebnisse lassen zudem erkennen, dass eine PTEN-Aktivierung als potentieller Marker einer erfolgreichen therapeutischen Inhibierung der miRNA-21 fungieren kann, wohingegen eine reduzierte miRNA-21-Expression als möglicher Marker für eine erfolgreiche Gefitinib-Behandlung dienen kann.
(iii) Im dritten Teil der Arbeit wurden systematisch RNA- und Protein-Interaktionen untersucht. Hierzu wurden integrierte systembiologische Analysen an neu identifizierten und funktionell bislang unbekannten lncRNAs durchgeführt. Die Analysen für die infolge einer Herzhypertrophie hochregulierte lncRNA Chast haben umfassend gezeigt, dass diese Proteine und Transkriptionsfaktoren regulieren und binden kann, welche die Signalübertragung und Genexpression regulieren, aber auch eine Verbindung zum kardiovaskulären System und stressinduzierter Herzhypertrophie besitzt. Anhand der Ergebnisse lässt sich schlussfolgern, dass Chast direkt und indirekt (a) Proteine binden und die Translation beeinflussen kann, zudem eine Chromatin-modifizierende Funktion besitzt und so die Transkription, z.B. für herz- und stress-assoziierte Gene, reguliert, und/oder (b) in einem negativen Feedbackloop seine eigene Transkription reguliert. Obwohl lncRNAs meist eine geringe Konservierung aufweisen, konnten die durchgeführten Analysen für Chast eine Sequenz-Struktur-Konservierung in Säugetieren aufzeigen. Weiterhin haben die Untersuchungen an zwei hypoxie-induzierten lncRNAs in Endothelzellen gezeigt, dass die lncRNA MIR503HG eine hohe Sequenz-Struktur-Konservierung in Säugetieren besitzt, wohingegen die LINC00323-003 eine geringe Konservierung aufzeigt. Dies untermauert die Tatsache, dass lncRNAs häufig eine geringe Konservierung aufweisen, was Untersuchungen in Modellorganismen hinsichtlich einer therapeutischen Nutzung schwierig machen.
Da sich zahlreiche Untersuchungen auf Interaktionen und Signalwege konzentriert haben, wurde abschließend eine Datenbank entwickelt, welche Analysen von Protein-Interaktionen und Signalwegen nachhaltig voranbringt. Die entwickelte DrumPID-Datenbank stellt insbesondere die Interaktion zwischen einem Medikament und seinem Target in den Fokus und ermöglicht Analysen einzelner Interaktionen und beteiligter Signalwege, bietet zusätzlich aber auch verschiedene Links zu anderen Datenbanken für individuelle weiterführende Analysen. DrumPID ermöglicht ein geeignetes Medikament u. a. für ein vorgegebenes Zielprotein zu finden und dessen Wirkmechanismus und Interaktionskontext zu untersuchen, was zu einem besseren experimentellen Verständnis beitragen kann. Zudem erlaubt DrumPID eine potentielle chemische Leitstruktur für ein Zielprotein zu entwickeln, was z.B. spezifisch ein parasitisches Protein inhibiert, ohne dabei einen toxischen Effekt im Menschen zu haben. Zahlreiche weitere Pharmakabeispiele belegen, dass DrumPID für den täglichen wissenschaftlichen Gebrauch auf dem Gebiet der Analyse von Protein-Pharmaka-Interaktionen und der Medikamentenentwicklung geeignet ist.
Die beschriebenen Ergebnisse der Promotionsarbeit wurden in fünf Originalarbeiten, zwei Übersichtsartikeln und einem Buchteil, u. a. in Science Translational Medicine, veröffentlicht, sechs dieser Publikationen erfolgten im Rahmen von Erstautorschaften.
This thesis reports a successful fabrication and characterisation of ferromagnetic/superconductor junction (F/S) on graphene. The thesis preposes a fabrication method to produce F/S junctions on graphene which make use of ALD grown Al2O3 as the tunnel barrier for the ferromagnetic contacts. Measurements done on F/G/S/G/F suggests that by injecting spin polarised current into the superconductor, a spin imbalance is created in the quasiparticle density of states of the superconductor which then diffuses through the graphene channel. The observed characteristic curves are similar to the ones which are already reported on metallic ferromagnet/superconductor junctions where the spin imbalance is created using Zeeman splitting. Further measurements also show that the curves loose their characteristic shapes when the temperature is increased above the critical temperature (Tc) or when the external magnetic field is higher then the critical field (Hc) of the superconducting contact. But to prove conclusively and doubtlessly the existence of spin imbalance in ferromagnet/superconductor junctions on graphene, more devices have to be made and characterised preferably in a dilution refrigerator.
Successful formulation development of novel, particularly organic APIs of low molecular weight as candidates for ground-breaking pharmaceutical products is a major challenge for the pharmaceutical industry because of the poor aqueous solubility of most of these compounds.
The hit identification strategies of drug development in use today apply high throughput screening techniques for the investigation of thousands of substances. This approach led to a systematical increase in molecular weight and lipophilicity and a decrease of water solubility of lead compounds reaching market access.
The high lipophilicity causes an excellent permeability of the compounds which favours the absorption process from the small intestine, but it causes a decrease of water-solubility. It becomes evident that an adequate aqueous solubility is necessary for absorption of the API from the gastrointestinal fluids into the systemic circulation and hence for efficacy of the pharmaceutical product. Only an dissolved API is getting absorbed and becomes efficacious. The precipitated proportion is resigned directly. Therefore, the development of an individual formulation aligning the physicochemical characteristics is necessary for every API to produce supersaturated solutions in the small intestine and to reach an adequate bioavailability after absorption into the systemic circulation.
In this thesis a specific formulation development was investigated for two exemplary poorly water-soluble APIs to replace the empirical approach often used today. The basic tyrosine-kinase inhibitor imatinib and six different acetylated amino acids were transferred into ILs. As compared to the free base and the mesylate salt, which is marketed by Novartis AG as Gleevec®, the dissolution rate as well as the supersaturation time was increased significantly. By changing the mesylate anion with its potential genotoxic risks, the total toxicity of the drug product could be decreased. The amorphous ILs proved adequate stability under forcing conditions and there was no recrystallization of the free base observed. The amorphous character of the ILs caused an increased amount of water vapour sorption which can be compensated by special packaging materials. Taken together, the presentation of imatinib as an IL is intended for oral administration as a tablet and can cause a reduction of dose because of the increased solubility. Therefore, the occurrence of side effects can be reduced as compared to Gleevec®. If there is actually an increased bioavailability to observe, has to be proved by the execution of animal trials.
The novel NOX inhibitor VAS3947 is intended for the treatment of endothelial dysfunctions causing diseases like heart failure and stroke. The compounds poor aqueous solubility hindered further clinical development so far and make the drug candidate to remain in a very early stage of the drug development process. Therefore, different formulation concepts were evaluated in this study:
An amorphous solid dispersion prepared from VAS3947 and Eudragit® L100 by means of spray drying was able to increase the dissolution rate and solubility of the compound significantly, but with the accomplished kinetic solubility being in the low µM range it is not possible to reach therapeutic plasma concentrations.
In contrast, the incorporation into cyclodextrins resulted in an 760-fold increased solubility. Different cyclodextrins were evaluated. Especially the lipophilic derivatives of the β-cyclodextrin showed to be the most adequate excipients. The incorporation of the API into the cyclodextrin cavity was proved by means of NMR spectroscopy. Additionally, a formulation of VAS3947 and hydroxypropyl-β-cyclodextrin was prepared. This formulation is intended for the intravenous application during animal trials, which have to be conducted to get to know the pharmacokinetics of VAS3947. This formulation reached a concentration of 1 mg/mL spending striking protection of VAS3947 against degradation.
Presentation of VAS3947 as a microemulsion system led also to increase the aqueous solubility of the compound, but not in the same extent as the cyclodextrin formulation. Beside the formulation development a physicochemical characterization was performed to get to know important parameters such as log P and pKa values of VAS3947. An HPLC method was developed and validated to analyse the extent of solubility improvement.
A major issue of the compound VAS3947 and all related triazolopyrimidine derivatives, developed by Vasopharm GmbH, is the insufficient chemical stability because of presence of a hemiaminal moiety in the chemical structure. Stability investigations and an extensive biopharmaceutical characterization confirm the hindering of further clinical development by insufficient drug stability and high cytotoxicity. Poor aqueous solubility is an additional disadvantage which can be handled by a concerted formulation development.
Am Rebstock werden in der Natur von Agrobacterium vitis, dem Auslöser Wurzelhalsgallenerkrankung, charakteristische Wurzelhalsgallentumore induziert. Virulente Vertreter der Gattung der Agrobacteria schleusen bakterielle DNA in das pflanzliche Genom ein, wodurch die Pflanze Tumore produziert. Die Wurzelhalsgallenerkrankung wird seit einem Jahrhundert als ein Beispiel der Pflanzen-Pathogen-Interaktion untersucht. Die Rolle der bakteriellen Flora im Zusammenhang mit der Wurzelhalsgallenerkrankung beim Rebstock wurde bisher kaum betrachtet. Um dieser Frage nachzugehen, habe ich die endophytische mikrobielle Zusammensetzung von Rebstöcken mit und ohne Wurzelhalsgalle analysiert. Es werden Proben von drei Zeitpunkten einer Wachstumsperiode (Frühling, Sommer und Herbst) und von den Organen der Rebstöcke (Wurzeln, Pfropfstelle und einjährige Triebe) sowie dem Boden in einer Weinanlage bei Himmelstadt in Unterfranken genommen. Die Bakterienflora dieser Umweltproben wird mit kultivierungsabhängigen (Isolierung von Bakterien) und kultivierungsunabhängigen (Hochdurchsatzsequenzierungen) Methoden untersucht. Zudem werden i) die Virulenz der verschiedenen Agrobacterium-Isolate in Tumorassays bestimmt, ii) synthetische Bakteriengemeinschaften von in vitro kultivierten Weinpflänzchen mit Wurzelhalsgallen analysiert, iii) die Genome von einem virulenten und einem nicht-virulenten Agrobacteria-Isolat aus der Wurzelhalsgalle verglichen, iv) erste Interaktionsstudien auf festen Nährmedien durchgeführt und v) virulente Agrobacteria mittels bildgebender Fluoreszenz-Lebenszeit-Mikroskopie (FLIM) in Wurzelhalsgallen lokalisiert.
Die Rebstöcke dieser Studie haben eine organspezifische Bakterienflora, die innerhalb einer Wachstumsperiode variiert. Nur die Bakterienflora der Pfropfstelle (mit oder ohne Wurzelhalsgalle) aber nicht die des Bodens, der Wurzeln, und der einjährigen Triebe unterscheidet sich strukturell zwischen gesunden und erkrankten Rebstöcken. Mikroskopisch konnten virulente Agrobacteria punktuell in Interzellularen, sklerenchymatischen Geweben und assoziiert mit Leitgefäßen nachgewiesen werden. Dadurch ist ausreichend Lebensraum vorhanden, der zusätzlich von tumorspezifischen Bakterien besiedelt werden kann. Im Gegensatz zur gesunden Pfropfstelle ist in der Wurzelhalsgalle eine saisonal stabile Kernmikroflora, bestehend aus Vertreter von A. vitis, Pseudomonas, Enterobacteriaceae, Agrobacterium tumefaciens, Gammaproteobacteria und Burkholderiales, vorhanden. Diese Bakterien werden überwiegend aus dem Boden rekrutiert und profitieren von der Nährstoffsituation in der Wurzelhalsgalle. Wurzelhalsgallen enthalten Opine, die nur von der transformierten Pflanzenzelle produziert werden. Interessanterweise hat in dieser Arbeit ein Agrobacterium-Isolat Gene, die zum Opinkatabolismus beitragen und ein Pseudomonas-Isolat kann Opine als einzige Kohlenstoffquelle nutzen. Trotzdem sind beide Isolate weder virulent noch verdrängen sie die virulenten A. vitis, die ebenso Opine nutzen, aus der Wurzelhalsgalle. In synthetischen Bakteriengemeinschaften an in vitro kultivierten Weinpflänzchen konnte gezeigt werden, dass diese und weitere tumorspezifischen Bakterien, neben A. vitis, nicht essentiell zur Entstehung der Wurzelhalsgalle nötig sind aber unterschiedliche Funktionen in der Wurzelhalsgalle übernehmen. Ein Serratia-Isolat hemmt das Wachstum von A. vitis auf festen Nährmedium, andere fördern oder hemmen das Wachstum der Wurzelhalsgalle. Nach Studien in der Literatur erhöhen weitere Bakterien die Resistenz des Rebstocks gegenüber biotischem und abiotischem Stress.
Zusammengefasst identifizierten und isolierte ich in dieser Studie unter 150 unterschiedlichen Bakterien in der Wurzelhalsgalle jene Bakterien, die neben A. vitis von der neuen ökologischen Nische profitieren und somit wahrscheinlich Opportunisten mit unterschiedlichen Funktionen sind. In Folge von multiplen Interaktionen in der Wurzelhalsgalle entsteht ein ökologisches Gleichgewicht zwischen den opportunistischen Bakterien, der Wurzelhalsgalle und dem Rebstock, das den Fortbestand des Rebstocks mit Wurzelhalsgalle ermöglicht.
Ziel:
Das Ziel der explorativen Studie war es, erwachsene Patientinnen mit restriktiver bzw. bulimischer Anorexie oder Bulimie mit einer starken Inanspruchnahme von stationären Versorgungsleistungen, sogenannte Heavy User (HU), die eine vollstationäre Behandlung in der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikums Würzburg erhalten haben, zu beschreiben, soziodemographische sowie erkrankungsbezogene somatische und kognitive Charakteristika darzustellen und die Ergebnisse mit einer Kontrollgruppe aus Patientinnen mit dem gleichen Störungsbild, aber einer geringeren Inanspruchnahme medizinischer Versorgungsangebote, den Nicht-Heavy Usern (NHU), zu vergleichen.
Teilnehmer und Methode:
23 anorektische bzw. bulimische Heavy User-Patientinnen, die sich im Zeitraum der Datenerhebung (1997-2008) zum mindestens dritten Mal in einer stationären Therapie aufgrund ihrer Essstörung befanden, und eine Vergleichsgruppe von 13 Nicht-Heavy User-Patientinnen mit höchstens einem stationären Voraufenthalt wurden in dieser Studie untersucht. Allgemein- und neurologischer Status sowie die Laborparameter zum Aufnahmezeitpunkt und die Auswertungen der kranialen CTs bzw. MRTs sowie der kognitiven Testverfahren zu Beginn der Therapie und vor der Entlassung wurden analysiert und miteinander verglichen.
Ergebnisse und Schlußfolgerung:
Die anorektischen und bulimischen Heavy User weisen viele auffällige somatische Befunde, von der Norm abweichende Laborparameter sowie im Falle der anorektischen Heavy User eine häufig bestehende Hirnatrophie auf. Darüber hinaus zeigen sie eine Reihe von kognitiven Defiziten in verschiedenen Bereichen. Am stärksten davon betroffen sind die restriktiv anorektischen Heavy User. Die Ausprägungen der untersuchten pathologischen Befunde unterscheiden sich jedoch nicht signifikant von denen der Nicht-Heavy User. Spezifische Eigenschaften der Heavy User, die es zulassen, sie von einem Nicht-Heavy User abzugrenzen, wurden nicht gefunden. Weitere Studien sind notwendig, um andere typische Merkmale der Heavy User zu eruieren, damit sie möglichst frühzeitig identifiziert und ihnen für sie geeignetere alternative Behandlungsmöglichkeiten angeboten werden können.
Invasive Aspergillosen zählen auch heute noch zu den potentiell lebensbedrohlichen Infektionen, die gemeinsam mit anderen invasiven Pilzinfektionen für die hohe Mortalität bei immunsupprimierten Patienten verantwortlich sind (Lin et al. 2001). Die Entwicklung und Erforschung spezifischer diagnostischer Methoden und antimykotischer Medikamente konnten die Behandlungschancen einer IA zwar verbessern, bringen aber weiterhin keine befriedigenden Erfolge. So ist es dringend erforderlich, alternative Therapieoptionen zu erforschen und zu entwickeln. Da sich seit einigen Jahren das Augenmerk vermehrt in Richtung Immuntherapie konzentriert und diese Therapieform auch bei der Behandlung invasiver Aspergillosen Anwendung findet, wurden in diesem Zusammenhang die Immunmodulatoren Resiquimod und Alum auf ihre Wirkung auf dendritische Zellen bei einer Aspergillus-Infektion analysiert. Dendritische Zellen besitzen in der Immunabwehr gegen Aspergillus eine Schlüsselrolle, indem sie als Bindeglied zwischen adaptivem und angeborenem Immunsystem fungieren und somit essentiell für eine effektive T-Zell gesteuerte Immunantwort sind. Der mögliche Einfluss der beiden Modulatoren auf die Sekretion inflammatorischer Zytokine dendritischer Zellen wurde auf Protein-Ebene untersucht und die Modifikation der Expression bestimmter Oberflächenmarker als Reaktion auf Resiquimod analysiert. Es zeigte sich, dass das Adjuvans Alum dendritische Zellen in ihrer Immunantwort gegen Aspergillus nicht beeinflusst und zu keiner gesteigerten Sekretion inflammatorischer Zytokine führt. Aus diesem Grund wurde auf die Bestimmung des Expressionsmuster der Oberflächenmoleküle auf dendritischen Zellen in Abhängigkeit von Alum verzichtet. Hingegen konnte Resiquimod einen positiven Trend in der verstärkten Zytokinsekretion aufweisen. So ließ sich in Anwesenheit von Resiquimod eine verstärkte pro-inflammatorische Immunantwort gegen Aspergillus fumigatus erkennen. Dieser additive Effekt von R848 zeigte sich auch bei der Expression kostimulatorischer Moleküle dendritischer Zellen. Es zeigte sich eine gesteigerte Reifung pilzstimulierter dendritischer Zellen in Anwesenheit von Resiquimod durch Zunahme der Level von CD40, CD80 und CD86. In der Expression des Markers CD83 konnte keine einheitliche Aussage getroffen werden, da es spenderabhängig sowohl zu einer Zu-, als auch Abnahme der Fluoreszenzintensität von CD83 als Reaktion auf eine Ko-Stimulation mit Aspergillus und R848 kam. Es war festzustellen, dass die Zellen auf die eingesetzten Stimulantien stark spenderabhängig reagieren.
Auf Grundlage dieser Ergebnisse könnte sich ein möglicher Nutzen des Immunmodulators Resiquimod für die Therapie invasiver Aspergillosen ergeben. Gerade immunsupprimierte Patienten mit einer invasiven Aspergillose könnten von einer DC-basierten Immuntherapie in Verbindung mit Resiquimod profitieren.
Dies gilt es jedoch nur, wenn es durch weitere Analysen und Versuchsreihen bestätigt werden kann.
Bisher getestete Knochenkleber zeigen häufig geringe Klebeeigenschaften auf Knochen bei Zutritt von Feuchtigkeit. Gegenstand dieser Arbeit war es, die Haftfähigkeit im feuchten Milieu zu verbessern. Hierfür wurde der Einfluss sternförmiger, mit Isocyanaten funktionalisierter Poly(ethylenglykol) Moleküle (NCO-sP(EO-stat-PO)) auf die Klebefestigkeit und Alterungsbeständigkeit einer photopolymerisierbaren Poly(ethylenglykol)dimethacrylat-Basis (PEGDMA) untersucht. Die Polymerisation mittels energiereicher Strahlung erlaubt hohe Reaktionsraten bei Körpertemperatur sowie zeitliche und örtliche Kontrolle über die Polymerisationsreaktion. Durch den Zusatz degradierbarer, keramischer Füllstoffe auf Calciumsulfat- und Magnesiumphosphat-Basis in die Matrix sollten durch Lösungsprozesse Poren geschaffen werden. Diese könnten das Einwachsen neuer Knochensubstanz in das ausgehärtete Material ermöglichen. Die Veränderungen der kristallinen Strukturen wurden mittels Röntgendiffraktometrie beobachtet. Zudem wurden die Proben infrarotspektroskopisch und mikroskopisch untersucht. Die Klebefestigkeit auf kortikalem Rinderknochen im Abscherversuch ebenso wie die Biegefestigkeit vor und nach Lagerung in feuchter Umgebung wurde unter Variation des NCO-sP(EO-stat-PO)-Gehaltes ermittelt. Anschließend sollten die mikroskopische Analyse und energiedispersive Röntgenspektrometrie (EDX) Aufschluss über das Bruchverhalten des Materials beim Klebeversuch geben.
Es konnte gezeigt werden, dass durch die Zugabe von 20 bis 40 Gew.-% NCO sP(EO-stat-PO) zur Matrix die Klebefestigkeit auf Knochen von initial etwa 0,15 bis 0,2 MPa auf etwa 0,3 bis 0,5 MPa gesteigert werden kann. Während alle Referenzproben ihre Haftung an Knochen innerhalb von weniger als 24 Stunden verloren, zeigten Proben mit NCO sP(EO-stat-PO) auch nach 7-tägiger Lagerung noch Festigkeiten von 0,18 bis 0,25 MPa. Die höchste Festigkeit nach 7 Tagen war bei Proben mit dem Füllstoff Newberyit und einem NCO-sP(EO-stat-PO)-Anteil von 40 Gew.-% zu verzeichnen. Diese Proben wiesen auch in der mikroskopischen Analyse und im EDX eindeutig ein rein kohäsives Versagen auf. 20%-ige Proben zeigten zumindest in geringem Maße auch adhäsives Versagen.
Die 3-Punkt Biegefestigkeit lag initial bei 3,5 bis 5,5 MPa. Durch die Lagerung in PBS sank die Festigkeit auf ~1 MPa. Die Zugabe von NCO-sP(EO-stat-PO) und die Art des eingesetzten Füllstoffes hatten kaum einen Einfluss auf diese.
Die Erkrankung an einem Nebennierenkarzinom ist bis heute trotz der vielfältigen Therapieansätze mit einer sehr schlechten Prognose verbunden. Die Entwicklung von [131I]Iodmetomidat und dessen Anwendung bei Patienten im metastasierten Tumorstadium zeigte großes therapeutisches Potenzial. Aufgrund des enzymatischen Abbaus ist die Verweildauer und effektive Dosis im Tumorgewebe jedoch reduziert, sodass in dieser Arbeit nach einer metabolisch stabileren Substanz bei hoher Affinität zum Zielgewebe und gleichzeitig reduzierter Hintergrundaktivität gesucht wurde. Es wurden mehr als 80 IMTO-Derivate synthetisiert und anschließend deren metabolische Stabilität nach Inkubation mit hepatischen Esterasen mittels Radio-HPLC analysiert. Für die Substanzen [125I]IMTO-Azetidinylamid und [125I]IMTO-Ethylmethylamid wurden aufgrund ihrer mit [125I]Iodmetomidat vergleichbaren chemisch-physikalischen Eigenschaften beziehungsweise ihrer besseren metabolischen Stabilität in vitro-Zellversuche zur Evaluation der Aufnahme der Substanzen in NCI H295-Zellen durchgeführt. Hierbei ergab sich kein signifikanter Unterschied bezüglich einer Aufnahme von [125I]IMTO-Azetidinylamid. [125I]IMTO-Ethylmethylamid wurde signifikant schlechter aufgenommen. Ein Uptake-Versuch mit [125I]IMTO-Azetidinylamid unter zeitgleicher Inkubation mit nicht-radioaktiv markiertem Etomidat ergab Hinweise auf einen kompetitiven Aufnahmemechanismus analog der Referenzsubstanz [125I]Iodmetomidat.
Mittels Mitochondrien-Isolationsversuchen festigten sich Hinweise auf eine dem [125I]Iodmetomidat ähnliche Aufnahme der Substanz [125I]IMTO-Azetidinylamid in mitochondriale Strukturen der NCI H295-Zellen.
Zur Evaluation des Verhaltens der Substanzen [125I] Iodmetomidat, [125I]IMTO-Azetidinylamid und [125I]IMTO-Ethylmethylamid wurden in vivo-Versuche an männlichen CD1-Mäusen durchgeführt.
Hierbei ergaben sich nach intravenöser Injektion und Messung der relativen Organdosen nach definierten Zeitintervallen deutlich höhere und längere Anreicherungen der Substanz [125I]IMTO-Azetidinylamid im Nebennierengewebe bei gleichzeitig sowohl initial als auch im Verlauf deutlich reduzierter Restorgandosis im Vergleich zur Referenz.
Eine extern durchgeführte Toxizitätsstudie ergab Hinweise auf dosisabhängige klinische Effekte, welche im Vergleich zu Etomidat jedoch deutlich geringer ausfielen. Insgesamt gab es weder Hinweise auf eine erhöhte Mortalität oder einen hämatologischen Effekt noch auf biochemische oder pathologische Veränderungen nach Applikation der Substanz IMTO-Azetidinylamid. Ein in Auftrag gegebener Ames-Test ergab keinen Hinweis auf eine mögliche Mutagenität der Substanz.
Die nach Abschluss des experimentellen Teils dieser Arbeit durch die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Stefanie Hahner und Dr. Andreas Schirbel durchgeführte Anwendung der Substanz [123/131I]IMTO-Azetidinylamid erbrachte vielversprechende Ergebnisse. Im Vergleich zu [125I]Iodmetomidat zeigte [125I]IMTO-Azetidinylamid aufgrund seiner hochspezifischen Aufnahme in das Zielgewebe ein deutlich besseres Profil bezüglich eines diagnostischen und therapeutischen Einsatzes.
Das Iodmetomidat-Carbonsäureamid [123/131I]IMTO-Azetidinylamid ist ein vielversprechender, im Vergleich zu [123/131I]IMTO metabolisch stabilerer Radiotracer zur Diagnostik adrenaler Läsionen und könnte bei gleichzeitig reduzierten radiotoxischen Nebenwirkungen zur Verbesserung der Therapie adrenaler Karzinome beitragen.
Bezüglich einer generellen Empfehlung der Anwendung von [123/131I]IMTO-Azetidinylamid in der Diagnostik und Therapie von Nebennierenkarzinomen sollten zunächst weitere Untersuchungen durchgeführt werden.
Diese Arbeit widmet sich der Untersuchung einer Kopienzahlvariante (CNV) im Erbgut, die zu
einer genomischen Duplikation des SLC2A3-Gens führt. Die Auswirkungen der SLC2A3-
Duplikation wurden im Zellkulturmodell und durch bildgebende Verfahren untersucht. Für die
SLC2A3-Duplikation konnte eine populationsspezifische Assoziation mit ADHS gezeigt
werden (Merker et al. 2017). SLC2A3 kodiert für den neuronalen Glukosetransporter GLUT3,
der u.a. Prozesse der Neurotransmitterfreisetzung und Synaptogenese vermittelt und daher
wichtig für die Hirnreifung ist. Mögliche Endpunkte für Endophänotypen, die auf einem
alterierten Glukosemetabolismus basieren, sind dysfunktionale Hungerregulationsmechanismen
ebenso wie eine veränderte neurale Reaktivität gegenüber emotionalen Stimuli
und Belohnungsreizen.
In zwei peripheren Zellmodellen konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation
Gen-Dosis-abhängig zu einer Steigerung der basalen SLC2A3-mRNA Expression führt. Ein
Expressionsunterschied auf Proteinebene konnte jedoch nicht gefunden werden. Metabolischer
Zellstress durch Aushungern der Zellkulturen und eine niedrige Glukosekonzentration im
Zellkulturmedium führten zu einer signifikanten Erhöhung des schon unter basalen
Bedingungen vorhandenen SLC2A3-Expressionsunterschiedes zwischen Duplikations- und
Kontrollzelllinien. Dies deutet darauf hin, dass die SLC2A3-Duplikation bei verminderter
zellulärer Energiezufuhr zu einer Überkompensation der Glukoseaufnahme führt.
In einer fMRT-Untersuchung wurden erwachsene ADHS-Patienten mit SLC2A3-
Duplikation mit ADHS-Patienten und gesunden Kontrollen mit jeweils 2 Genkopien
hinsichtlich ereigniskorrelierter neuraler Aktivität als Antwort auf emotionale Stimuli und
Essensreize verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer
veränderten Reaktivität gegenüber hochkalorischen Essensreizen führt, was sich in einem durch
maschinelles Lernen identifizierten multivariaten neuralen Antwortmuster und einer relativen
Unterschätzung des Kaloriengehaltes hochkalorischer Nahrung zeigt. Bei der univariaten
Gesamthirn-Analyse der Bilddaten wurden keine signifikanten Gruppenunterschiede gefunden,
was darauf hinweist, dass unter den gewählten Versuchsbedingungen keine fokal
umschriebenen Gruppenunterschiede der Hirnaktivierung bestehen.
Diese Arbeit zeigt, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer Erhöhung der SLC2A3-
Genexpression mit bisher unbekannten Auswirkungen auf nachgeschaltete Stoffwechselwege
und zu einem komplex veränderten neuralen Antwortmuster führt, das durch einen linearen
Zusammenhang nicht zu beschreiben ist. Weitere Untersuchungen auf Zellebene und eine
Erweiterung der bildgebenden Verfahren könnten zu einer besseren Einordnung der SLC2A3-
Duplikation bezüglich ihres Anteils an der endophänotypischen Varianz der ADHS führen.
Einsatz biokompatibler Polymermembranen zur Therapie kongenitaler Bauchwanddefekte im Rattenmodell
(2017)
Kongenitale Bauchwanddefekte sind dramatische Fehlbildungen der vorderen Bauchwand. Zu den Defekten gehören neben der Nabelhernie und dem Blasenextrophie-Komplex im engeren Sinne die Gastroschisis und die Omphalozele. Die Therapie stellt die behandelnden Kinderchirurgen und Neonatologen vor eine große Herausforderung. Methode der Wahl ist der primär operative Bauchdeckenverschluss. Falls aufgrund der Größe des abdominellen Defekts oder der viszeroabdominellen Diskrepanz ein primärer Verschluss nicht möglich ist, wird eine Schusterplastik angelegt oder ein Patch implantiert. Bei den Implantaten unterscheidet man nicht-resorbierbare Materialien wie Polypropylen und Polytetrafluorethylene (GoreTex®) von resorbierbaren Patchs wie zum Beispiel humane Dura, porkine Dünndarmsubmukosa, oder azellularisiertes Rinderperikard (Lyoplant®). Die Ansprüche an ein solches Implantat sind hoch und das perfekte Material wurde bis heute noch nicht gefunden. Ideale Eigenschaften sind eine gute Handhabung und Nähbarkeit, Resorbierbarkeit, Anti-Adhäsivität zum Intestinum, Stabilität und Elastizität sowie die Transplantatakzeptanz.
Ziel dieser Arbeit war die Etablierung bipolarer Polymermembranen zur sicheren und effektiven Therapie kongenitaler Bauchwanddfekten im Rattenmodell. Bei den Polymermembranen handelt es sich um zweischichtige Implantate, welche aus einem Film und einem aufgesponnen Vlies bestehen. Der Film besteht aus dem Resomer LR708, dem linearen PEG-PLA und dem Polyurethan CW1681. Der mittels Electrospinning auf den Film aufgebrachte Vlies ist aus reinem PLA. Die Implantate sind zwischen 20 und 67 µm dick. Als Vergleich diente das bereits im Klein- und Großtiermodell von Meyer et al. etablierte Kollagen-Mesh Lyoplant®.
Als Versuchstiere des Experiments dienten n=34 männliche Wistar Furth Ratten, denen intraoperativ ein 2 x 2 cm großer Bauchwanddefekt zugeführt wurde, der anschließend mit einem gleich großen Patch verschlossen wurde. N=25 Tiere erhielten eine bipolare Polymermebran, n=2 Tiere Lyoplant und n=7 Ratten dienten zur Kontrolle. Nach 21 Tagen fand ein erneuter Eingriff statt. Hierbei wurde das Implantat samt umliegendem Gewebe explantiert und histologisch ausgewertet. Neben der Gewichtszunahme wurden die Ratten auf die Bildung von Hernien und intraabdominellen Adhäsionen sowie auf histologische Veränderungen untersucht. Von n=34 Ratten verstarben n=9 aus unterschiedlichen Gründen. Alle explantierten Wistar Furth Ratten (n=25) zeigten im dreiwöchigen postoperativen Verlauf (Δt=3 Wochen) physiologische Gewichtskurven. Alle Ratten mit Polymer-Implantat entwickelten im dreiwöchigen Verlauf eine abdominelle Hernie sowie Adhäsionen. Eine Zellinfiltration und Gefäßeinsprossung im Sinne einer Neovaskularisation konnte nicht nachgewiesen werden. Die histologische Auswertung ergab eine bindegewebige Veränderung im angren-zenden Gewebe, die zusammen mit der immunhistochemisch gesicherten hohen Anzahl an CD68 positiven Zellen (Makrophagen) einer Immunreaktion über den TH1-Pathway entspricht. Bei fehlender Integration in das Gewebe, kommt dies einer Implantatabstoßung gleich. In den Tieren mit Lyoplant® konnten wir die Ergebnisse von Meyer et al. bestätigen.
Zusammenfassend ist zu sagen, dass die bipolaren Polymermembranen viele Eigenschaften eines idealen biokompatiblen Materials erfüllen, jedoch aufgrund der fehlenden mechanischen Stabilität nicht zur Therapie von kongenitalen Bauchwanddefekten geeignet sind. Lyoplant® hingegen erwies sich in Bezug auf fehlende Hernienbildung und Adhäsionen, Gefäßeinsprossung und Trans-plantatakzeptanz im Vergleich zu den Polymeren als äußerst gut geeignetes Material. Um das operative Ergebnis weiter zu perfektionieren, könnte die Besiedelung des Kollagen-Meshs mit Stammzellen experimentell getestet werden. Inwieweit Lyoplant® dann für die Therapie der kongenitalen Bauchwanddefekte geeignet ist, müssen weitere klinische Studien zeigen.
Die hereditäre Spinalparalyse SPG17 ist eine autosomal-dominant vererbte Motoneuronerkrankung, welche durch Mutationen im BSCL2 (Seipin) Gen verursacht wird. Klassischerweise äußert sich die Krankheit durch eine spastische Paraparese der Beine und Amyotrophie der Hände (Silver-Syndrom) oder eine vorwiegend periphere (senso-)motorische Neuropathie. Für die vorliegende Arbeit wurden insgesamt sieben Patienten aus vier verschiedenen Familien, bei denen heterozygote Mutationen im BSCL2 Gen nachgewiesen werden konnten, klinisch sowie elektrophysiologisch und molekulargenetisch untersucht. Es gelang hierbei zwei bisher unbekannte phänotypische Ausprägungen zu beschreiben, welche die Symptomatik und den Verlauf einer Multifokalen Motorischen Neuropathie (MMN) bzw. einer Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) imitieren und hiervon nur durch den genetischen Befund zu unterscheiden sind. Anhand dieser Ergebnisse erfolgte dann nach extensiver Literaturrecherche eine Zusammenfassung aller bisher publizierten Fälle der SPG17 und eine Einordnung der hier erstbeschriebenen Phänotypen in einen Vorschlag zur Erweiterung des bisher verwendeten Klassifikationssystems von BSCL 2 Mutationen.
The thesis focuses on Quality of Experience (QoE) of HTTP adaptive video streaming (HAS) and traffic management in access networks to improve the QoE of HAS. First, the QoE impact of adaptation parameters and time on layer was investigated with subjective crowdsourcing studies. The results were used to compute a QoE-optimal adaptation strategy for given video and network conditions. This allows video service providers to develop and benchmark improved adaptation logics for HAS. Furthermore, the thesis investigated concepts to monitor video QoE on application and network layer, which can be used by network providers in the QoE-aware traffic management cycle. Moreover, an analytic and simulative performance evaluation of QoE-aware traffic management on a bottleneck link was conducted. Finally, the thesis investigated socially-aware traffic management for HAS via Wi-Fi offloading of mobile HAS flows. A model for the distribution of public Wi-Fi hotspots and a platform for socially-aware traffic management on private home routers was presented. A simulative performance evaluation investigated the impact of Wi-Fi offloading on the QoE and energy consumption of mobile HAS.
The dissertation aims at investigating how information about jobs arriving to a service facility in the future can be used for capacity planning and control. Nowadays, technical equipment such as aircraft engines are equipped with sensors transferring condition data to central data warehouses in real-time. By jointly analyzing condition data and future usage information with machine learning algorithms, future equipment conditions and maintenance requirements can be forecasted. In the thesis, information regarding the arrival times of aircraft engine at a maintenance facility and the corresponding service requirements are used in order to optimally plan and control the flexible capacity of the facility. Queueing models are developed and analyzed to optimally size and control the facility's capacity and determine the implications on cost and job waiting time. It is demonstrated analytically and numerically that cost and waiting time can be reduced significantly when future information is available.
This doctoral thesis provides a classification of equivariant star products (star products together with quantum momentum maps) in terms of equivariant de Rham cohomology. This classification result is then used to construct an analogon of the Kirwan map from which one can directly obtain the characteristic class of certain reduced star products on Marsden-Weinstein reduced symplectic manifolds from the equivariant characteristic class of their corresponding unreduced equivariant star product. From the surjectivity of this map one can conclude that every star product on Marsden-Weinstein reduced symplectic manifolds can (up to equivalence) be obtained as a reduced equivariant star product.
Unter der Herzfrequenzvariabilität (HRV) versteht man die physiologischerweise von Schlag zu Schlag auftretenden Schwankungen der Herzfrequenz. Als nicht-invasive Methode kommt die Messung der HRV in verschiedenen Bereichen zur Beurteilung des Zustandes des autonomen Nervensystems zur Anwendung.
Ziel der Arbeit war es, den Einfluss verschiedener Hörsituationen auf die HRV zu untersuchen und daraus indirekte Rückschlüsse auf die Höranstrengung zu ziehen.
Es wurde der Freiburger Sprachverständlichkeitstest in drei verschiedenen Schalldruckpegeln, nämlich mit 20 dB (SPL), 40 dB (SPL) und 70 dB (SPL) durchgeführt. Die Erfassung der Herzaktivität erfolgte mit Hilfe eines Trainingscomputers mit Pulsmessung über einen Brustgurt. Die Spektralanalyse der RR-Intervalle erfolgte mittels der Software Kubios HRV, für die Auswertung wurden die mittlere Herzfrequenz, die SDNN, die RMSSD und die LF/HF-Ratio verwendet.
Die erhaltenen Ergebnisse entsprechen nicht denen einer klassischen Stressreaktion, sondern deuten auf eine Co-Aktivierung von Sympathikus und Parasympathikus hin. Möglicherweise spielen für die Veränderung der HRV-Parameter weniger die Stressreaktion als vielmehr komplexere Vorgänge, wie zum Beispiel die Verarbeitung der akustischen Stimuli im Kortex beziehungsweise das Verstehen und Wiedergeben des Gehörten eine Rolle.
Die Parameter der Herzfrequenzvariabilität verändern sich signifikant durch Hören bei verschiedenen Schalldruckpegeln und schriftliches Wiedergeben von Sprachmaterial. Es bedarf jedoch weiterer Untersuchungen, um die genauen Zusammenhänge näher zu untersuchen sowie die verschiedenen Einflussfaktoren, die eine Rolle spielen, zu definieren.
Upon complexation to CuOTf, a PMe\(_3\)-stabilized bis(9-anthryl) diborene slowly undergoes an intramolecular hydroarylation reaction at room temperature. Subsequent triflation of the B–H bond with CuOTf, followed by a PMe\(_3\) transfer, finally yields a cyclic sp\(^2\)-sp\(^3\) boryl-substituted boronium triflate salt.