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- J-8841-2015 (1)
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Politische Bildung übt nicht nur einen großen Einfluss auf die zukünftige Konstellation des politischen Systems aus, sondern beeinflusst ebenfalls das soziale Miteinander prägend. Damit werden entscheidende Weichen für die Entwicklung der Gesellschaft, der Nation und des Staates gestellt. Im Zuge dieses Prozesses durchläuft jeder junge Bürger einen politischen Bildungsweg an Schulen. Die Vorgaben darüber, wie schulische politische Bildung auszusehen hat und welche Kompetenzen Schüler in diesem Zusammenhang erwerben sollen, geben die Kultus- bzw. Bildungsministerien in Curricula vor, verbindlich für alle Lehrer. Durch eine komparative Analyse der Curricula kann damit eindeutig die staatlich vorgegebene politische, gesellschaftliche und soziale Richtung festgestellt werden, die junge Menschen einschlagen sollen. Welche edukativen Ziele der politischen Bildung werden verfolgt? Was sollen Schüler lernen, um mit diesen Kompetenzen die Zukunft ihres Kollektivs zu gestalten? Wo liegen die Gemeinsamkeiten und Unterschiede zweier Staaten, in unserem Fall Deutschlands und Polens, im Hinblick auf die schulische politische Bildung? Beantwortet werden diese Fragestellungen durch das Anwenden zweier Methoden der qualitativen Sozialforschung, der komparativen Inhaltsanalyse, zum einen der strukturierenden zum anderen der induktiven. Davor erfolgt eine komparativ quantitative Untersuchung, die den Umfang der Unterrichtszeit in den Leitfächern für politische Bildung in allen Bundesländern und in Polen vergleicht, was einer empirischen Totalerhebung der komplex umfangreichen Daten entspricht. Die quantitativen Forschungsergebnisse zeigen deutliche Differenzen zwischen Deutschland und Polen, in einem der beiden Staaten wird signifikant mehr Zeit für politische Bildung im Leitfach dieser Disziplin investiert als im anderen. Anhand der qualitativen Daten ist zu erkennen, dass einerseits eine gemeinsame Grundbasis von Kompetenzen der politischen Bildung zwischen Deutschland und Polen besteht. Anderseits stechen in beiden Ländern eindeutige Unterschiede hervor, deren Ursprung zum einen historische Erfahrungen der Nationen und Staaten abbildet, zum anderen aktuell gegensätzliche politische Interessen untermauert.
In 2020, cancer was the leading cause of death worldwide, accounting for nearly 10 million deaths. Lung cancer was the most common cancer, with 2.21 million cases per year in both sexes. This non-homogeneous disease is further subdivided into small cell lung cancer (SCLC, 15%) and non-small cell lung cancer (NSCLC, 85%). By 2023, the American Cancer Society estimates that NSCLC will account for 13% of all new cancer cases and 21% of all estimated cancer deaths. In recent years, the treatment of patients with NSCLC has improved with the development of new therapeutic interventions and the advent of targeted and personalised therapies. However, these advances have only marginally improved the five-year survival rate, which remains alarmingly low for patients with NSCLC. This observation highlights the importance of having more appropriate experimental and preclinical models to recapitulate, identify and test novel susceptibilities in NSCLC. In recent years, the Trp53fl/fl KRaslsl-G12D/wt mouse model developed by Tuveson, Jacks and Berns has been the main in vivo model used to study NSCLC. This model mimics ADC and SCC to a certain extent. However, it is limited in its ability to reflect the genetic complexity of NSCLC. In this work, we use CRISPR/Cas9 genome editing with targeted mutagenesis and gene deletions to recapitulate the conditional model. By comparing the Trp53fl/fl KRaslsl- G12D/wt with the CRISPR-mediated Trp53mut KRasG12D, we demonstrated that both showed no differences in histopathological features, morphology, and marker expression. Furthermore, next-generation sequencing revealed a very high similarity in their transcriptional profile. Adeno-associated virus-mediated tumour induction and the modular design of the viral vector allow us to introduce additional mutations in a timely manner. CRISPR-mediated mutation of commonly mutated tumour suppressors in NSCLC reliably recapitulated the phenotypes described in patients in the animal model. Lastly, the dual viral approach could induce the formation of lung tumours not only in constitutive Cas9 expressing animals, but also in wildtype animals. Thus, the implementation of CRISPR genome editing can rapidly advance the repertoire of in vivo models for NSCLC research. Furthermore, it can reduce the necessity of extensive breeding.
In der Dissertation „Zwei Burschenschafter als Bürgermeister im Dritten Reich. Theo Memmel in Würzburg und Paul May in Halle im Vergleich.“ steht die Untersuchung der Lebenswege der beiden Wahlbeamten Dr. Paul May und Theodor Memmel anhand ihrer Biographien im Fokus. May glitt dank seiner sich stetig erweiternden Fachkenntnisse sowie seiner Anpassungsfähigkeit durchweg in Leistungspositionen problemlos durch vier politische Systeme - vom Kaiserreich bis zur DDR. Seiner bürgerlichen politischen Ausrichtung blieb er hierbei stets treu. Memmel hingegen machte bedingt durch seine an-dere und gravierendere Weltkriegserfahrung einen Prozess vom politisch des-interessierten Front- und Freikorpskämpfer über die Bayerische Volkspartei hin zum überzeugten Nationalsozialisten. Nach dem Untergang des Dritten Reichs stand er vor dem Nichts, sowohl in beruflicher als auch in politischer Hinsicht. In seiner Studentenverbindung fand er jedoch einen Raum, in dem er sich engagieren und Anerkennung finden konnte.
Da May und Memmel durch ihre gemeinsame studentische Korporation gleich sozialisiert wurden und sie sich auf unterschiedliche Weise wie ein ro-ter Faden durch ihr Leben zog, erfuhr diese ebenfalls eine Untersuchung. Hierbei ergab sich, dass die Wandlung von der toleranten Progressverbindung Adelphia zur pflichtschlagenden Burschenschaft in der Deutschen Burschen-schaft im Jahr 1933 keinen plötzlichen Bruch darstellte, sondern vielmehr die Folge einer langjährigen Entwicklung war, wobei der Erste Weltkrieg als be-sonders einschneidender Faktor zu bewerten ist. Am letztendlichen Art- und Dachverbandswechsel hatte auch Memmel einen entscheidenden Anteil. Dass nach der Umwandlung der waffenstudentischen Verbindungen in NS-Kameradschaften diese (auch Adelphia) während des Zweiten Weltkriegs teil-weise in Würzburg im Verborgenen wiedererstehen konnten, hing auch mit der Patronage durch Memmel und sein imposantes Netzwerk zusammen.
Den dritten Untersuchungskomplex dieser Arbeit bildet die kommunale Entwicklung von Groß- und Gauhauptstädten im Dritten Reich, da sowohl Würzburg als auch Halle eine solche verkörperten. Ein Vergleich mit anderen Städten unter denselben Voraussetzungen lässt darauf schließen: Wer 1933/34 Oberbürgermeister einer Groß- und Gauhauptstadt wurde, verdank-te dies nicht seiner Qualifikation. Die Nationalsozialisten, die dieses Amt er-hielten, bemühten sich noch nicht einmal darum, es zu bekommen. Vielmehr stellten sie einen Kompromiss aus den jeweiligen lokalen Macht- und Interes-senskonstellationen dar. Eine Ausnahme hiervon bilden nur die wenigen Städte, in denen bereits vor 1933 ein NSDAP-Angehöriger als Stadtoberhaupt kandidiert hatte. Der Status der Gauhauptstadt führte für die jeweiligen Oberbürgermeister zu einem ganz besonderen Unterstellungsverhältnis, das sich als zweiseitiges Schwert entpuppte: Einerseits erhielt ihre Kommune spezielle Förderung, andererseits standen sie unter einem hohem Erwar-tungsdruck, der sich vielerorts in einem schlechten Verhältnis von Oberbür-germeister und Gauleiter manifestierte. Das Oberbürgermeisteramt im Drit-ten Reich stellte aus beruflicher Sicht einen doppelten Bruch mit der Zeit vor 1933 dar: Zum einen konnte man ohne die bis dahin üblichen Qualifikationen zum Wahlbeamten einer Großstadt aufsteigen, andererseits bedeutete dies auch gleichzeitig das Karriereende.
Physical regimes characterized by low Mach numbers and steep stratifications pose severe challenges to standard finite volume methods. We present three new methods specifically designed to navigate these challenges by being both low Mach compliant and well-balanced. These properties are crucial for numerical methods to efficiently and accurately compute solutions in the regimes considered.
First, we concentrate on the construction of an approximate Riemann solver within Godunov-type finite volume methods. A new relaxation system gives rise to a two-speed relaxation solver for the Euler equations with gravity. Derived from fundamental mathematical principles, this solver reduces the artificial dissipation in the subsonic regime and preserves hydrostatic equilibria. The solver is particularly stable as it satisfies a discrete entropy inequality, preserves positivity of density and internal energy, and suppresses checkerboard modes.
The second scheme is designed to solve the equations of ideal MHD and combines different approaches. In order to deal with low Mach numbers, it makes use of a low-dissipation version of the HLLD solver and a partially implicit time discretization to relax the CFL time step constraint. A Deviation Well-Balancing method is employed to preserve a priori known magnetohydrostatic equilibria and thereby reduces the magnitude of spatial discretization errors in strongly stratified setups.
The third scheme relies on an IMEX approach based on a splitting of the MHD equations. The slow scale part of the system is discretized by a time-explicit Godunov-type method, whereas the fast scale part is discretized implicitly by central finite differences. Numerical dissipation terms and CFL time step restriction of the method depend solely on the slow waves of the explicit part, making the method particularly suited for subsonic regimes. Deviation Well-Balancing ensures the preservation of a priori known magnetohydrostatic equilibria.
The three schemes are applied to various numerical experiments for the compressible Euler and ideal MHD equations, demonstrating their ability to accurately simulate flows in regimes with low Mach numbers and strong stratification even on coarse grids.
Ende des 19. Jahrhunderts standen sich in Deutschland zwei verschiedene Arten psychiatrischer Institutionen gegenüber, die Anstaltspsychiatrien auf der einen, die universitären psychiatrischen Kliniken auf der anderen Seite. Die psychiatriehistorische Forschung widmete sich überwiegend psychiatrischen Anstalten während Kliniken hier unterrepräsentiert sind. Die vorliegende Arbeit möchte zur historischen Kenntnis universitärer psychiatrischer Einrichtungen beitragen. Hierzu werden die Charakteristika einer psychiatrischen Klinik um 1900 anhand des Beispiels der psychiatrischen Klinik der Universität Würzburg betrachtet. Der Fokus liegt hierbei neben Lage und Aufbau der Klinik sowie deren Personal auf den drei Bereichen Patient*innen, Forschung und Lehre.
The WHO-designated neglected-disease pathogen Chlamydia trachomatis (CT) is a gram-negative bacterium responsible for the most frequently diagnosed sexually transmitted infection worldwide. CT infections can lead to infertility, blindness and reactive arthritis, among others. CT acts as an infectious agent by its ability to evade the immune response of its host, which includes the impairment of the NF-κB mediated inflammatory response and the Mcl1 pro-apoptotic pathway through its deubiquitylating, deneddylating and transacetylating enzyme ChlaDUB1 (Cdu1). Expression of Cdu1 is also connected to host cell Golgi apparatus fragmentation, a key process in CT infections.
Cdu1 may this be an attractive drug target for the treatment of CT infections. However, a lead molecule for the development of novel potent inhibitors has been unknown so far. Sequence alignments and phylogenetic searches allocate Cdu1 in the CE clan of cysteine proteases. The adenovirus protease (adenain) also belongs to this clan and shares a high degree of structural similarity with Cdu1. Taking advantage of topological similarities between the active sites of Cdu1 and adenain, a target-hopping approach on a focused set of adenain inhibitors, developed at Novartis, has been pursued. The thereby identified cyano-pyrimidines represent the first active-site directed covalent reversible inhibitors for Cdu1. High-resolution crystal structures of Cdu1 in complex with the covalently bound cyano-pyrimidines as well as with its substrate ubiquitin have been elucidated. The structural data of this thesis, combined with enzymatic assays and covalent docking studies, provide valuable insights into Cdu1s activity, substrate recognition, active site pocket flexibility and potential hotspots for ligand interaction. Structure-informed drug design permitted the optimization of this cyano-pyrimidine based scaffold towards HJR108, the first molecule of its kind specifically designed to disrupt the function of Cdu1. The structures of potentially more potent and selective Cdu1 inhibitors are herein proposed.
This thesis provides important insights towards our understanding of the structural basis of ubiquitin recognition by Cdu1, and the basis to design highly specific Cdu1 covalent inhibitors.
This dissertation explores the development and assessment of inhibitory control – a crucial component of executive functions – in young children. Inhibitory control, defined as the ability to suppress inappropriate responses (Verbruggen & Logan, 2008), is essential for adaptable and goal-oriented behavior. The rapid and non-linear development of this cognitive function in early childhood presents unique challenges for accurate assessment. As children age, they often exhibit a ceiling effect in terms of response accuracy (Petersen et al., 2016), underscoring the need to consider response latency as well. Ideally, combining response latency with accuracy could yield a more precise measure of inhibitory control (e.g., Magnus et al., 2019), facilitating a detailed tracking of developmental changes in inhibitory control across a wider age spectrum. The three studies of this dissertation collectively aim to clarify the relationship between response accuracy, response latency, and inhibitory control across different stages of child development. Each study utilizes a computerized Pointing Stroop Task (Berger et al., 2000) to measure inhibitory control, examining the task's validity and the integration of dual metrics for a more comprehensive evaluation.
The first study focuses on establishing the validity of using both response accuracy and latency as indicators of inhibitory control. Utilizing the framework of explanatory item-response modeling (De Boeck & Wilson, 2004), the study revealed how the task characteristics congruency and item position influence both the difficulty level and timing aspects in young children’s responses in the computerized Pointing Stroop task. Further, this study found that integrating response accuracy with latency, even in a basic manner, provides additional insights. Building upon these findings, the second study investigates the nuances of integrating response accuracy and latency, examining whether this approach can account for age-related differences in inhibitory control. It also explores whether response latencies may contain different information depending on the age and proficiency of the children. The study leverages novel and established methodological perspectives to integrate response accuracy and latency into a single metric, showing the potential applicability of different approaches for assessing inhibitory control development. The third study extends the investigation to a longitudinal perspective, exploring the dynamic relationship between response accuracy, latency, and inhibitory control over time. It assesses whether children who achieve high accuracy at an earlier age show faster improvement in response latency, suggesting a non-linear maturation pathway of inhibitory control. The study also examines if the predictive value of early response latency for later fluid intelligence is dependent on the response accuracy level.
Together, these empirical studies contribute to a more robust understanding of the complex interaction between inhibitory control, response accuracy, and response latency, facilitating valid evaluations of cognitive capabilities in children. Moreover, the findings may have practical implications for designing educational strategies and clinical interventions that address the developmental trajectory of inhibitory control. The nuanced approach advocated in this dissertation suggests prioritizing accuracy in assessment and interventions during the early stages of children's cognitive development, gradually shifting the focus to response latency as children mature and secure their inhibitory control abilities.
The focus of this thesis is on analysing a linear stochastic partial differential equation (SPDE) with a bounded domain. The first part of the thesis commences with an examination of a one-dimensional SPDE. In this context, we construct estimators for the parameters of a parabolic SPDE based on discrete observations of a solution in time and space on a bounded domain. We establish central limit theorems for a high-frequency asymptotic regime, showing substantially smaller asymptotic variances compared to existing estimation methods. Moreover, asymptotic confidence intervals are directly feasible. Our approach builds upon realized volatilities and their asymptotic illustration as the response of a log-linear model with a spatial explanatory variable. This yields efficient estimators based on realized volatilities with optimal rates of convergence and minimal variances. We demonstrate our results by Monte Carlo simulations.
Extending this framework, we analyse a second-order SPDE model in multiple space dimensions in the second part of this thesis and develop estimators for the parameters of this model based on discrete observations in time and space on a bounded domain. While parameter estimation for one and two spatial dimensions was established in recent literature, this is the first work that generalizes the theory to a general, multi-dimensional framework. Our methodology enables the construction of an oracle estimator for volatility within the underlying model. For proving central limit theorems, we use a high-frequency observation scheme. To showcase our results, we conduct a Monte Carlo simulation, highlighting the advantages of our novel approach in a multi-dimensional context.
In den letzten Jahren stieg die Anzahl an förderbedürftigen Schülern sowie an Schülern mit einer Migrations- bzw. Fluchtgeschichte an der Berufsschule. Damit entsteht eine neue Schülerklientel, die von einer hohen Schülerheterogenität und Lernstanddifferenz geprägt ist. Vermehrt sind auch eine sprachliche Armut sowie Lernbeeinträchtigungen zu beobachten.
Die Arbeit mit Sinnbildern im diagnostischen Prozess bei Lernbeeinträchtigungen ist ein kleiner Baustein auf dem Weg dorthin, dass Lernen und damit auch ein Sich-Weiterentwickeln gelingen kann. Dabei präsentiert sich das lösungs- sowie entwicklungsorientierte Verfahren als eine in Beziehung zueinander stehenden Einheit aus Lernbeeinträchtigung, potenzielle Lösung und nahrhaften Boden.
Lernbeeinträchtigung: Der Trias liegt die Annahme zugrunde, dass der Lernprozess des Schülers gestoppt ist. Wenngleich der Schüler spürt, dass da etwas ist, das ihm beim Lernen im Weg steht, so ist er jedoch nicht in der Lage das Gespürte zu verbalisieren.
Nahrhafter Boden: Mit Hilfe eines von Sinnbildern gestützten Interviews soll es gelingen, die vagen Vermutungen der Schüler hinsichtlich ihrer Lernbeeinträchtigung zu versprachlichen. Dabei spielt die von den Bildern ausgehende Resonanz eine entscheidende Rolle. Durch sie können dem Schüler eigene implizite Denk- und Handlungsmuster gedanklich zugänglich gemacht und versprachlicht werden.
Potenzielle Lösung: Die im Rahmen des Sinnbildgestützten Interviews in Erfahrung gebrachten Informationen ermöglichen im besten Fall eine Sicht darauf, was dem Schüler in seinem gestoppten Lernprozess im Weg steht. Dabei geht es nicht darum eine kausale Ursache zu finden, sondern eine prozessorientierte sowie lösungsorientierte Sichtweise einzunehmen.
Die Versprachlichung der vagen Vermutungen ermöglicht ein Arbeiten mit dem Wissen in der realen Welt. Im Falle von Gelingen, kann der Interviewführende die durch das Sinnbildgestützte Interview in Erfahrung gebrachten Lernbeeinträchtigungen innerhalb der drei Lerndimensionen im Können, Wissen und Wollen (Ellinger/Hechler 2021) verorten, um eine individuelle -auf die Lernbeeinträchtigung zugeschnittene- Lernhilfe zu generieren.
Die Jahresabschlussprüfung verfolgt das Ziel, die Verlässlichkeit der Rechnungslegung zu bestätigen. Folglich kann sie einen wesentlichen Beitrag zu einem hohen Informationsniveau an den Märkten leisten. Angesichts dieser großen ökonomischen Bedeutung unternimmt der deutsche Gesetzgeber zahlreiche Anstrengungen, um eine hohe Prüfungsqualität sicherzustellen.
Die Sichtung der Wirtschaftsprüferordnung zeigt hierbei, dass regulatorische Maßnahmen ergriffen werden, die am Kern der Jahresabschlussprüfung ansetzen, nämlich an den Berufsangehörigen selbst. So wurde der Zugang zum Berufsstand der vereidigten Buchprüfer mehrmals geschlossen und wiedereröffnet. Des Weiteren sind markante Anpassungen des Niveaus des Wirtschaftsprüfungsexamens im Zeitablauf zu erkennen. Bei der Jahresabschlussprüfung der Unternehmen von öffentlichem Interesse sind außerdem besondere Berufspflichten zu erfüllen. Zum einen ist diesen schweren Eingriffen in die Freiheit der Berufswahl und der Berufsausübung gemein, dass sie allesamt die Qualifikation des Abschlussprüfers adressieren. Zum anderen werden die entsprechenden Gesetzesänderungen mehrheitlich mit einer Stärkung der Prüfungsqualität begründet.
Fraglich ist, inwiefern jene Facetten der Prüferqualifikation tatsächlich einen Einfluss auf die Prüfungsqualität ausüben. Aufgrund mangelnder Evidenz ergibt sich die Notwendigkeit, eine empirische Studie am deutschen Prüfermarkt durchzuführen und somit den Beginn zur Schließung der identifizierten Forschungslücke zu setzen.
Das Ziel der vorliegenden Dissertation besteht folglich darin, den Zusammenhang zwischen der Prüferqualifikation und der Prüfungsqualität mittels Regressionsanalysen zu untersuchen. Dazu wurde ein einzigartiger Datensatz zu deutschen privaten prüfungspflichtigen Kapitalgesellschaften mit unkonsolidierten Finanz- und Prüferinformationen im Zeitraum 2006-2018 mit insgesamt 217.585 grundlegenden Beobachtungen erhoben, bereinigt und aufbereitet. Da die Prüfungsqualität nicht direkt beobachtbar ist, wird zwischen wahrgenommener Prüfungsqualität und tatsächlicher Prüfungsqualität unterschieden. Im Rahmen dieser Dissertation wird die wahrgenommene Prüfungsqualität über Fremdkapitalkosten und die tatsächliche Prüfungsqualität über absolute diskretionäre Periodenabgrenzungen approximiert.
Die Ergebnisse der Hauptregressionen zeigen überwiegend, dass kein Zusammenhang zwischen den Maßgrößen der Prüferqualifikation und der wahrgenommenen und tatsächlichen Prüfungsqualität besteht. Die Zusatz- und Sensitivitätsanalysen unterstützen diesen Befund. So können mit Blick auf die Berufszugangsregelungen keine Qualitätsunterschiede zwischen den Berufsständen der Wirtschaftsprüfer und der vereidigten Buchprüfer nachgewiesen werden. Auch innerhalb des Berufstandes der Wirtschaftsprüfer ergeben sich keine Hinweise auf ein Qualitätsgefälle zwischen den Prüfergruppen, die unterschiedliche Examensanforderungen durchlebt haben. Hinsichtlich der Berufsausübungsregelungen ist zu beobachten, dass die zusätzlichen Anforderungen an die Jahresabschlussprüfung der Unternehmen von öffentlichem Interesse nicht mit einer anderen Prüfungsqualität bei privaten Unternehmen verbunden sind. Die beschriebenen regulatorischen Schritte des Gesetzgebers im Bereich der Prüferqualifikation erscheinen somit im Lichte einer verbesserten Prüfungsqualität nicht zwingend gerechtfertigt.
Two-dimensional lattices are in the focus of research in modern solid state physics due to their novel and exotic electronic properties with tremendous potential for seminal future applications. Of particular interest within this research field are quantum spin Hall insulators which are characterized by an insulating bulk with symmetry-protected metallic edge states. For electrons within these one-dimensional conducting channels, spin-momentum locking enables dissipationless transport - a property which promises nothing short of a revolution for electronic devices. So far, however, quantum spin Hall materials require enormous efforts to be realized such as cryogenic temperatures or ultra-high vacuum. A potential candidate to overcome these shortcomings are two-dimensional lattices of the topological semi-metal antimony due to their potential to host the quantum spin Hall effect while offering improved resilience against oxidation.
In this work, two-dimensional lattices of antimony on different substrates, namely Ag(111), InSb(111) and SiC(0001), are investigated regarding their atomic structure and electronic properties with complimentary surface sensitive techniques. In addition, a systematic oxidation study compares the stability of Sb-SiC(0001) with that of the two-dimensional topological insulators bismuthene-SiC(0001) and indenene-SiC(0001).
A comprehensive experimental analysis of the \((\sqrt{3}\times\sqrt{3})R30^\circ\) Sb-Ag(111) surface, including X-ray standing wave measurements, disproves the proclaimed formation of a buckled antimonene lattice in literature. The surface lattice can instead be identified as a metallic Ag\(_2\)Sb surface alloy.
Antimony on InSb(111) shows an unstrained Volmer-Weber island growth due to its large lattice mismatch to the substrate. The concomitant moir\'{e} situation at the interface imprints mainly in a periodic height corrugation of the antimony islands which as observed with scanning tunneling microscopy. On islands with various thicknesses, quasiparticle interference patterns allow to trace the topological surface state of antimony down to the few-layer limit.
On SiC(0001), two different two-dimensional antimony surface reconstructions are identified. Firstly, a metallic triangular $1\times1$ lattice which constitutes the antimony analogue to the topological insulator indenene. Secondly, an insulating asymmetric kagome lattice which represents the very first realized atomic surface kagome lattice.
A comparative, systematic oxidation study of elemental (sub-)monolayer materials on SiC(0001) reveals a high sensitivity of indenene and bismuthene to small dosages of oxygen. An improved resilience is found for Sb-SiC(0001) which, however, oxidizes nevertheless if exposed to oxygen. These surface lattices are therefore not suitable for future applications without additional protective measures.
In this thesis, a variety of Fokker--Planck (FP) optimal control problems are investigated. Main emphasis is put on a first-- and second--order analysis of different optimal control problems, characterizing optimal controls, establishing regularity results for optimal controls, and providing a numerical analysis for a Galerkin--based numerical scheme.
The Fokker--Planck equation is a partial differential equation (PDE) of linear parabolic type deeply connected to the theory of stochastic processes and stochastic differential equations. In essence, it describes the evolution over time of the probability distribution of the state of an object or system of objects under the influence of both deterministic and stochastic forces.
The FP equation is a cornerstone in understanding and modeling phenomena ranging from the diffusion and motion of molecules in a fluid to the fluctuations in financial markets.
Two different types of optimal control problems are analyzed in this thesis. On the one hand, Fokker--Planck ensemble optimal control problems are considered that have a wide range of applications in controlling a system of multiple non--interacting objects. In this framework, the goal is to collectively drive each object into a desired state.
On the other hand, tracking--type control problems are investigated, commonly used in parameter identification problems or stemming from the field of inverse problems.
In this framework, the aim is to determine certain parameters or functions of the FP equation, such that the resulting probability distribution function takes a desired form, possibly observed by measurements.
In both cases, we consider FP models where the control functions are part of the drift, arising only from the deterministic forces of the system. Therefore, the FP optimal control problem has a bilinear control structure.
Box constraints on the controls may be present, and the focus is on time--space dependent controls for ensemble--type problems and on only time--dependent controls for tracking--type optimal control problems.
In the first chapter of the thesis, a proof of the connection between the FP equation and stochastic differential equations is provided. Additionally, stochastic optimal control problems, aiming to minimize an expected cost value, are introduced, and the corresponding formulation within a deterministic FP control framework is established.
For the analysis of this PDE--constrained optimal control problem, the existence, and regularity of solutions to the FP problem are investigated. New $L^\infty$--estimates for solutions are established for low space dimensions under mild assumptions on the drift. Furthermore, based on the theory of Bessel potential spaces, new smoothness properties are derived for solutions to the FP problem in the case of only time--dependent controls. Due to these properties, the control--to--state map, which associates the control functions with the corresponding solution of the FP problem, is well--defined, Fréchet differentiable and compact for suitable Lebesgue spaces or Sobolev spaces.
The existence of optimal controls is proven under various assumptions on the space of admissible controls and objective functionals. First--order optimality conditions are derived using the adjoint system. The resulting characterization of optimal controls is exploited to achieve higher regularity of optimal controls, as well as their state and co--state functions.
Since the FP optimal control problem is non--convex due to its bilinear structure, a first--order analysis should be complemented by a second--order analysis.
Therefore, a second--order analysis for the ensemble--type control problem in the case of $H^1$--controls in time and space is performed, and sufficient second--order conditions are provided. Analogous results are obtained for the tracking--type problem for only time--dependent controls.
The developed theory on the control problem and the first-- and second--order optimality conditions is applied to perform a numerical analysis for a Galerkin discretization of the FP optimal control problem. The main focus is on tracking-type problems with only time--dependent controls. The idea of the presented Galerkin scheme is to first approximate the PDE--constrained optimization problem by a system of ODE--constrained optimization problems. Then, conditions on the problem are presented such that the convergence of optimal controls from one problem to the other can be guaranteed.
For this purpose, a class of bilinear ODE--constrained optimal control problems arising from the Galerkin discretization of the FP problem is analyzed. First-- and second--order optimality conditions are established, and a numerical analysis is performed. A discretization with linear finite elements for the state and co--state problem is investigated, while the control functions are approximated by piecewise constant or piecewise quadratic continuous polynomials. The latter choice is motivated by the bilinear structure of the optimal control problem, allowing to overcome the discrepancies between a discretize--then--optimize and optimize--then--discretize approach. Moreover, second--order accuracy results are shown using the space of continuous, piecewise quadratic polynomials as the discrete space of controls. Lastly, the theoretical results and the second--order convergence rates are numerically verified.
This work presents the first ILT observations of high redshift blazars and their study in terms of jet evolution, morphology, and interaction with the surrounding medium. Each of these represents a highly topical area of astronomywith a large number of open questions. To better understand Active Galactic Nuclei (AGN) and their fundamental inner workings, new techniques are needed to exploit the full potential of the next generation of radio interferometers. Some of these tools are presented here and applied to one of the latest generation of software radio telescopes. A major focus of the studies presented is on the unification model, where the observed blazars are discussed for their properties to be rotated counterparts of Fanaroff-Riley Class II (FR-II) radio galaxies, when classified as Flat Spectrum Radio Quasars (FSRQs). In addition, multiwavelength information has been included in the analysis. Both studies are feasibility studies that will serve as a basis for future similar studies. The characteristics discussed and their interpretation do not allow conclusions to be drawn for their respective populations. However, by applying them to a larger number of targets, population studies will be possible. The first chapters introduce the necessary topics, AGN, principles of radio observations and ILT, in the necessary depth to provide the reader with a solid knowledge base. They are particularly important for understanding the current limits and influences of uncertainties in the observation, calibration and imaging process. But they also shed light on realistic future improvements. A particular focus is on the development and evolution of the LOw-Frequency ARray (LOFAR)-Very Long Baseline Interferometry (VLBI) pipeline. With the tools at hand, the first study addresses the high redshift blazar S5 0836+710 $(z=2.218)$, which has been observed at various wavelengths and resolutions. It has a disrupted one-sided jet with an associated extended region further out. Despite the excellent wavelength coverage, only the additional ILT observations provided a complete picture of the source. With the data, the extended region could be classified as a hotspot moving at slightly relativistic speeds.. With the ILT data it was also possible to extract the flux of the core region of the AGN, and in projection to reveal the mixed counter-hotspot behind it. This also allowed constraints on jet parameters and environmental properties to be modelled, which were previously inconclusive. Technically, this study shows that the ILT can be used as an effective VLBI array for compact sources with small angular scales. However, the detection of faint components beyond redshifts of $z=2$ may require the capabilities of the Square Kilometre Array (SKA) to provide a significant number of detections to enable statistical conclusions. The second study uses a much improved calibration pipeline to analyse the high redshift blazar GB1508+5714 $(z=4.30)$. The ILT data revealed a previously unseen component in the eastern direction. A spectral index map was generated from the Karl G. Jansky Very Large Array (VLA) data, showing spectral index values of $-1.2_{-0.2}^{+0.4}$ for the western component, steeper than $-1.1$ for the eastern region, and $0.023 \pm 0.007$ for the core. Using the information provided by the ILT observation, as well as multi-wavelength information from other observations ranging from the long radio wavelengths to the $\gamma$ regime, four models were developed to interpret the observed flux with different emission origins. This also allowed to test a proposed interaction channel of the electrons provided by the jet, to cool off via inverse compton scattering with the Cosmic Microwave Background (CMB) photons, rather than by the usual synchrotron emission. This is referred to as cmb quenching in the literature, which could be shown in the study, to be necessary in any case. Finally, one of the four models was considered in which the hotspots in the detected components are unresolved and mixed by the lobe emission, with the X-ray emission coming from the lobes and partially mixed by the bright core region. The results of this preferred model are consistent with hotspots in a state of equipartition and lobes almost so. The study shows that high redshift blazars can be studied with the ILT, and expanding the sample of high redshift blazars resolved at multiple frequencies will allow a statistical study of the population. Finally, this work successfully demonstrates the powerful capabilities of the ILT to address questions that were previously inaccessible. The current state of the LOFAR-VLBI pipeline, when properly executed, allows work on the most challenging objects and will only improve in the future. In particular, this gives a glimpse of the possibilities that SKA will bring to astronomy.
Vorliegende Untersuchung am Universitätsklinikum Würzburg sowie die Befragung von Anästhesisten/Anästhesistinnen im Raum der 3 DACH-Länder zeigen, dass bildgebende Verfahren bei Säuglingen mit einer niedrigen Rate an Komplikationen, zumeist in medikamentöser Sedierung mit Propofol, durchgeführt werden. Wie international üblich ist im Säuglingsalter die Magnetresonanztomographie das bildgebende Verfahren der Wahl und wird, mit überzeugender Häufigkeit, erfolgreich durchgeführt.
Die Untersuchung am Universitätsklinikum Würzburg legt nahe, dass männliche Säuglinge häufiger eine Bildgebung benötigen und häufiger höheren ASA-Kategorie zugeschrieben werden. Dabei scheinen sie auch häufiger Komplikationen zu erleben und bedürfen daher besonderer Aufmerksamkeit. Eine eventuelle Alternative zur Sedierung kann dabei die „feed-and-sleep“ Methode darstellen. In unserer Umfrage konnten wir erheben, dass diese Methode bisher wenig verbreitet ist, obwohl in diesem Zusammenhang eventuell Abläufe und Prozesszeiten strukturiert und optimiert werden können, da beispielsweise die Nachüberwachung entfällt. Vorstellbar wäre beispielsweise, mehrere Säuglinge zum gleichen Zeitpunkt ins MRT zu bestellen, um gegebenenfalls den am frühesten eingeschlafenen Säugling vorzuziehen. Diese Methode sollte zukünftig Einzug in die wissenschaftliche Untersuchung von bildgebenden Verfahren bei Säuglingen finden.
Die Umfrage im deutschsprachigen Raum zeigt eine Leitlinien-gerechte Betreuung von Säuglingen für bildgebende Verfahren, die mit einer hohen Qualität, und zumeist erfolgreich von erfahrenen Anästhesisten/Anästhesistinnen durchgeführt wird. Eventuelle Verbesserungen können im Bereich der Ausbildung nachfolgender Ärztinnen/Ärzte und in der häufigeren Verwendung der „feed-and-sleep“ Methode liegen, die vielen Kollegen/Kolleginnen bekannt ist, aber nur selten durchgeführt wird.
Ziel ist eine qualitativ hochwertige, schnellstmöglich durchgeführte Bildgebung, die ohne oder mit der niedrigst möglichen Dosierung eines sedierenden Medikamentes zu erreichen ist.
Innerhalb der Juvenilen Idiopathischen Arthritis (JIA) bilden Patienten mit Antinukleären Antikörpern (ANA) Subgruppen-übergreifend eine klinisch homogene Erkrankungsgruppe. Ob diesen klinischen Gemeinsamkeiten jedoch auch eine einheitliche Pathogenese zugrunde liegt, ist bisher unbekannt. Sogenannte periphere T-Helferzellen (TPH) spielen im Kontext zahlreicher Autoimmunerkrankungen eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung autoreaktiver B-Zellen. Ziel dieser Arbeit war daher die phänotypische und funktionelle Analyse von PD-1hiCXCR5-CD4+ TPH-Zellen, sowie deren Verteilung in der Synovialflüssigkeit von Patienten unterschiedlicher Subgruppen der JIA.
Hierzu wurden Phänotyp und Zytokinprofil von PD-1hiCD4+ T-Zellen durchflusszytometrisch analysiert. Der funktionelle Einfluss von PD-1hiCD4+ T-Zellen auf die B-Zell-Differenzierung wurde mittels in vitro Kokulturen FACS-sortierter TPH-Zellen der Synovialflüssigkeit untersucht.
IL-21- und IL-17-produzierende T-Gedächtniszellen der Synovialflüssigkeit zeigten eine negative Korrelation zueinander. Die IL-21-Produktion ging besonders von PD-1hiCXCR5-HLA-DR+CD4+ T-Zellen aus, welche besonders in den Gelenken ANA-positiver JIA-Patienten akkumulierten. Diese Population zeigte phänotypische Ähnlichkeit mit TPH-Zellen und leistete in vitro effiziente B-Zell-Hilfe zu Plasmazelldifferenzierung und Immunglobulinsekretion, induzierte jedoch zudem einen CD21lo/-CD11c+T-bet+ Phänotyp in B-Zellen. Passend hierzu bestand auch ex vivo eine signifikante Korrelation zwischen TPH und CD21lo/-CD11c+T-bet+ doppelt-negativen B-Zellen (BDN).
Es konnte also die Expansion einer spezifischen T-Zellpopulation mit phänotypischen und funktionellen Charakteristika von TPH-Zellen beobachtet und deren funktioneller Zusammenhang mit CD21lo/-CD11c+T-bet+ BDN in der Synovialflüssigkeit von JIA-Patienten aufgezeigt werden. Dies könnte die Autoimmunantwort auf ubiquitäre Autoantigene innerhalb betroffener Gelenke ANA-positiver JIA-Patienten widerspiegeln.
Helically Twisted Graphene Nanoribbons: Bottom-up Stereospecific Synthesis and Characterization
(2024)
Over the past decade, substantial progress has been made in synthesizing atomically precise carbon nanostructures, with a focus on graphene nanoribbons (NRs) through advanced synthetic techniques. Despite these advancements, precise control over the stereochemistry of twisted NRs remains challenging. This thesis introduces a strategic approach to achieve absolute control over the single-handed helical conformation in a cove-edged NR, utilizing enantiopure [n]helicenes as a molecular wrench to intricately dictate the overall conformation of the NR.
Enantiopure [7]helicenes were stitched to the terminal K-regions of a conjugated pyrene NR using a stereospecific and site-selective palladium(II)-catalyzed annulative π-extension (APEX) reaction, resulting in a helically twisted NR with an end-to-end twist of 171°, the second-largest twist reported so far in the literature for twistacenes. The helical end-to-end twist increases with each addition of benzene ring to the central acene core, suggesting that the extra strain induced by the terminal [7]helicenes maintains such a high level of twist.
The quantum chemical calculations were conducted to investigate the impact of twisting on the conformational population. At room temperature, the central backbone of the nanoribbon adopts the twisted helicity opposite to that of the attached [7]helicene, constituting around 99% of the molecular population. For instance, (P)-[7]helicenes produce a left-handed helical nanoribbon, while (M)-[7]helicenes produce a right-handed helical nanoribbon. In the presence of helicenes of opposite chirality, the nanoribbon adopts a waggling conformation. The helically twisted nanoribbons are conformationally robust, as variable temperature chiroptical measurements showed no change in CD and CPL spectra. The proposed strategy, involving the late-stage addition of [n]helicene units through the APEX reaction, appears promising for streamlining the synthesis of diverse cove edge NR variants with desired conformations.
In addition to single-handed helically twisted nanoribbons, the symmetry-based functional properties of C2 and C1 symmetric pyrene-fused single and double [n]helicene compounds were studied. Owing to its higher structural rigidity, the C1 symmetric heptagonal ring-containing molecules exhibited exceptional configurational stability along with remarkable chiroptical properties compared to their C2 symmetric as well as pristine helicene congeners.
Sprech- und Stimmstörungen sind häufige Symptome der Idiopathischen Parkinson Erkrankung (IPS), wobei bis zu 89% der Patienten im Verlauf der Krankheit unter einer Dysarthrie leiden. Die Tiefenhirnstimulation des Nucleus subthalamicus (STN-DBS) ist eine etablierte Behandlung für die motorischen Symptome des IPS (Allert et al., 2004). Während STN-DBS positive Effekte auf einige Teilfunktionsbereiche der Dysarthrie zu haben scheint, berichten die meisten Studien entweder über keine Verbesserung oder eine Verschlechterung der Sprech- und Stimmfunktionen nach Implantation der STN-DBS (Tsuboi et al., 2015; Wang et al., 2003; Wertheimer et al., 2014). Klinische Erfahrungswerte sowie Fallberichte und Studien lassen vermuten, dass diese sprachtherapeutisch relevanten Nebenwirkungen unabhängig von der therapeutischen Wirksamkeit der STN-DBS sind und daher als unerwünschte, aber nicht therapieimmanente Interferenzfaktoren anzusehen sind (Bouthour et al., 2018), die es genauer zu untersuchen gilt, da die Lebensqualität von IPS-Erkrankten als stark einschränkend wahrgenommen wird (Hariz et al., 2010). Eine aufwendige und methodisch fundierte Klassifizierung wurde von Tsuboi und Kollegen vorgenommen, die im Zusammenhang mit STN-DBS fünf Cluster von Sprech- und Stimmstörungen identifizierten (Tanaka et al., 2020; Tsuboi et al., 2015, 2017). Dazu zählten die Phänotypen „spastische Dysarthrie“, „Stottern“, „rigid-hypokinetischer Typ“, „behauchte Stimme“ und „gepresste Stimme“.
Erste Hinweise lassen darauf schließen, dass die Nebenwirkungen von STN-DBS auf die Stimulation spezifischer Gehirnkreise zurückzuführen sein könnte (Fox et al., 2014). In dieser Arbeit wird eine retrospektive Studie mit STN-DBS stimulierten IPS Erkrankten vorgestellt, die sprachtherapeutisch relevante Sprech- und Stimmstörungen unter zwei Bedingungen bewertet (ein- und ausgeschaltete Stimulation) sowie eine prospektive Studie mit den beiden gleichen Bedingungen. Beide Studien haben das Ziel einer Replizierbarkeit der Ergebnisse von Tsuboi et al. (2015, 2017). Die zweite prospektive Studie bezieht außerdem konnektombasierte Daten ein.
Die Ergebnisse beider Studien lassen quantitativ keine Signifikanzen hinsichtlich der o.g. dysarthrischen Phänotypen zu, quantitativ lassen sich jedoch deutliche Tendenzen ähnlich der Ausgangsstudie erkennen. Zudem wurden das Cluster „Stottern“ in der retrospektiven Studie als weiteres möglicherweise STN-DBS immantentes Cluster identifiziert. In der prospektiven Studie wurde ein Cluster hinzugefügt, da in den Beurteilungen zusätzlich die Symptomatik „hasty speech“ oder auch „hastiges Sprechen“ beobachtet wurde.
The goal of this thesis was to investigate the influence of rotational restriction between individual parts and of the varying electron density in the bridging unit of D B A systems on the exchange interaction 2J, and thus the electronic coupling between a donor state and an acceptor state. A better understanding of how to influence the underlaying spin dynamics in such donor acceptor systems can open up the door to new technologies, such as modern molecular electronics or optoelectronic devices.
Therefore, three series of molecules consisting of a TAA electron donor, a TTC or ATC bridging unit and a PDI electron acceptor were studied. To investigate the influence of rotational restriction on 2J and the electronic coupling, a series of four rotationally hindered triads (chapter 6) was synthesised. The dihedral angle between the TAA and the TTC as well as between the TTC and the PDI was restricted by ortho methyl groups at the phenylene linkers of the connecting ends to the TTC bridge, producing a twist around the linking single bond which minimises the π overlap. The triads exhibit varying numbers of ortho methyl groups and therefore different degrees of rotational restriction. In order to shine light on the influence of varying electron density on 2J and the electronic coupling, a series of four substituted triptycene triads (chapter 7) was synthesised. The electron density in the TTC bridging unit was varied by electron donating and electron withdrawing groups in 12,13 position of the TTC bridging unit and thus varying its HOMO/LUMO energy. The last series of two anthracene bridge triads (chapter 8) connected both approaches by restricting the rotation with ortho methyl groups and simultaneously by varying the bridge energies.
In order to obtain the electronic properties, steady state absorption and emission spectra of all triads were investigated (chapter 4). Here, all triads show spectral features associated with the separate absorption bands of TAA and the PDI moiety. The reduced QYs, compared to the unsubstituted PDI acceptor, indicate a non radiative quenching mechanism in all triads. The CV data (chapter 5) were used to calculate the energies of possible CSSs and those results were used to assign the CR dynamics into the different Marcus regions. fs TA measurements reveal that all triads form a CSS upon excitation of the PDI moiety. The lifetimes of the involved states and the rate constants were determined by global exponential fits and global target analysis. The CR dynamics upon depopulation of the CSSs were investigated using external magnetic field dependent ns TA spectroscopy. The ns TA maps show that all triads recombine via CRT pathway populating the local 3PDI state in toluene and provided the respective lifetimes. The approximate QYs of triplet formation were determined using actinometry. The magnetic field dependent ns TA data reveal the exchange interaction 2J between singlet and triplet CSS for each triad. Those magnetic field dependent ns TA data in toluene were furthermore treated using a quantum mechanical simulation (done by U.E. Steiner) to extract the rate constants kT and kS for CRT and CRS, respectively. However, the error margins of kS were rather wide. Finally, the electronic couplings between the donor and the acceptor states were obtained by combining the aforementioned experimental results of the rate constants and applying the Bixon Jortner theoretical description of diabatic ET and Andersons perturbative theory of the exchange coupling. Therefore, the experimentally determined values of 2J and the calculated values of kCS and kT were used. The rate constant kS was calculated based on the electronic coupling V1CSS 1S0.
The rotationally hindered triads (chapter 6) show a strong influence of the degree of rotational restriction on the lifetimes and rate constants of the CS processes. The rate constants of CS are increasing with increasing rotational freedom. The magnetic field dependent decay data show that the exchange interactions increase with increasing rotational freedom. Based on the CR dynamics, the calculated electronic couplings of the ET processes reflect the same trend along the series. Here, only singlet couplings turned out to be strongly influenced while the triplet couplings are not. Therefore, this series shows that the ET dynamics of donor acceptor systems can strongly be influenced by restricting the rotational freedom.
In the substituted triptycene triads (chapter 7), decreasing electron density in the bridging unit causes a decrease of the CS rate constants. The magnetic field dependent decay data show that with decreasing electron density in the bridge the exchange interaction decreases. The CR dynamics-based rate constants and the electronic couplings follow the same trend as the exchange interaction. This series shows that varying the HOMO/LUMO levels of the connecting bridge between donor and acceptor strongly influences the ET processes.
In the anthracene bridge triads (chapter 8), the CS process is slow in both triads. The CR was fast in the anthracene triad and is slowed down in the methoxy substituted anthracene bridge triad. The increase of the exchange interaction with increasing electron density in the bridge was more pronounced than in the substituted triptycene triads. Thus, the variation of electron density in the bridge strongly influences the ET processes even though the rotation is restricted.
In this thesis, it was shown that the influence of the rotational hindrance as well as the electron density in a connecting bridge have strong influence on all ET processes and the electronic coupling in donor acceptor systems. These approaches can therefore be used to modify magnetic properties of new materials.
In a world of constant change, uncertainty has become a daily challenge for businesses. Rapidly shifting market conditions highlight the need for flexible responses to unforeseen events. Operations Management (OM) is crucial for optimizing business processes, including site planning, production control, and inventory management. Traditionally, companies have relied on theoretical models from microeconomics, game theory, optimization, and simulation. However, advancements in machine learning and mathematical optimization have led to a new research field: data-driven OM.
Data-driven OM uses real data, especially time series data, to create more realistic models that better capture decision-making complexities. Despite the promise of this new research area, a significant challenge remains: the availability of extensive historical training data. Synthetic data, which mimics real data, has been used to address this issue in other machine learning applications.
Therefore, this dissertation explores how synthetic data can be leveraged to improve decisions for data-driven inventory management, focusing on the single-period newsvendor problem, a classic stochastic optimization problem in inventory management.
The first article, "A Meta Analysis of Data-Driven Newsvendor Approaches", presents a standardized evaluation framework for data-driven prescriptive approaches, tested through a numerical study. Findings suggest model performance is not robust, emphasizing the need for a standardized evaluation process.
The second article, "Application of Generative Adversarial Networks in Inventory Management", examines using synthetic data generated by Generative Adversarial Networks (GANs) for the newsvendor problem. This study shows GANs can model complex demand relationships, offering a promising alternative to traditional methods.
The third article, "Combining Synthetic Data and Transfer Learning for Deep Reinforcement Learning in Inventory Management", proposes a method using Deep Reinforcement Learning (DRL) with synthetic and real data through transfer learning. This approach trains a generative model to learn demand distributions, generates synthetic data, and fine-tunes a DRL agent on a smaller real dataset. This method outperforms traditional approaches in controlled and practical settings, though further research is needed to generalize these findings.
Plants are able to sense mechanical forces in order to defend themselves against predators,
for instance by synthesizing repellent compounds. Very few plants evolved extremely sensitive
tactile abilities that allow them to perceive, interpret and respond by rapid movement in the
milliseconds range. One such rarity is the charismatic Venus flytrap (Dionaea muscipula) - a
carnivorous plant which relies on its spectacular active trapping strategy to catch its prey. The
snapping traps are equipped with touch-specialised trigger hairs, that upon bending elicit an
action potential (AP). This electrical signal originates within the trigger hairs’ mechanosensory
cells and further propagates throughout the whole trap, alerting the plant of potential prey.
Two APs triggered within thirty seconds will set off the trap and more than five APs will
initiate the green stomach formation for prey decomposition and nutrient uptake. Neither
the molecular components of the plant’s AP nor the Venus flytrap’s fast closure mechanism
have been fully elucidated yet. Therefore, the general objective of this study is to expound
on the molecular basis of touch perception: from AP initiation to trap closure and finally to
stomach formation.
The typical electrical signal in plants lasts for minutes and its shape is determined by the
intensity of the mechanical force applied. In contrast, the Venus flytrap’s one-second AP is of
all-or-nothing type, similar in shape to the animal AP. In order to gain more insight into the
molecular components that give rise to the Venus flytrap’s emblematic AP, the transcriptomic
landscape of its unique mechanotransducer - the trigger hair – was compared to the rest
of the non-specialised tissues and organs. Additionally, the transcriptome of the electrically
excitable fully-developed adult trap was compared to non-excitable juvenile traps that are
unable to produce sharp APs. Together, the two strategies helped with the identification of
electrogenic channels and pumps for each step of the AP as follows: (1) the most specific to
the trigger hair was the mechanosensitive channel DmMSL10, making up the best candidate for
the initial AP depolarization phase, (2) the K+ outward rectifier DmSKOR could be responsible
for repolarisation, (3) further, the proton pump DmAHA4, might kick in during repolarisation
and go on with hyperpolarisation and (4) the hyperpolarization- and acid-activated K+ inward
rectifier KDM1 might contribute to the re-establishment of electrochemical gradient and
the resting potential. Responsible for the AP-associated Ca2+ wave and electrical signal
propagation, the glutamate-like receptor DmGLR3.6 was also enriched in the trigger hairs.
Together, these findings suggest that the reuse of genes involved in electrical signalling in
ordinary plants can give rise to the Venus flytrap’s trademark AP.
The Venus flytrap has been cultivated ever since its discovery, generating more than one
hundred cultivars over the years. Among them, indistinguishable from a normal Venus flytrap
at first sight, the ’ERROR’ cultivar exhibits a peculiar behaviour: it is unable to snap its traps
upon two APs. Nevertheless, it is still able to elicit normal APs. To get a better understanding
of the key molecular mechanisms and pathways that are essential for a successful trap closure,
the ’ERROR’ mutant was compared to the functional wild type.
Timelapse photography led to the observation that the ’ERROR’ mutants were able to leisurely
half close their traps when repeated mechanostimulation was applied (10 minutes after 20
APs, 0.03 Hz). As a result of touch or wounding in non-carnivorous plants, jasmonic acid
(JA) is synthesized, alerting the plants of potential predators. Curiously, the JA levels were reduced upon mechanostimulation and completely impaired upon wounding in the ’ERROR’
mutant. In search of genes accountable for the ’ERROR’ mutant’s defects, the transcriptomes
of the two phenotypes were compared before and after mechanostimulation (1h after 10
APs, 0.01 Hz). The overall dampened response of the mutant compared to the wild type,
was reflected at transcriptomic level as well. Only about 50% of wild type’s upregulated
genes after touch stimulation were differentially expressed in ’ERROR’ and they manifested
only half of the wild type’s expression amplitude. Among unresponsive functional categories
of genes in ’ERROR’ phenotype, there were: cell wall integrity surveilling system, auxin
biosynthesis and stress-related transcription factors from the ethylene-responsive AP2/ERF and
C2H2-ZF families. Deregulated Ca2+-decoding as well as redox-related elements together with
JA-pathway components might also contribute to the malfunctioning of the ’ERROR’ mutant. As
the mutant does not undergo full stomach formation after mechanical treatment, these missing
processes represent key milestones that might mediate growth-defence trade-offs under JA
signalling. This confirms the idea that carnivory has evolved by recycling the already available
molecular machineries of the ubiquitous plant immune system.
To better understand the mutant’s defect in the trap snapping mechanism, the ground states
(unstimulated traps) of the two phenotypes were compared. In this case, many cell wall-related
genes (e.g. expansins) were downregulated in the ’ERROR’ mutant. For the first time, these
data point to the importance of a special cell wall architecture of the trap, that might confer
the mechanical properties needed for a functional buckling system - which amplifies the speed
of the trap closure.
This study provides candidate channels for each of the AP phases that give rise to and shape
the sharp Venus flytrap-specific AP. It further underlines the possible contribution of the cell
wall architecture to the metastable ready-to-snap configuration of the trap before stimulation
- which might be crucial for the buckling-dependent snapping. And finally, it highlights
molecular milestones linked to defence responses that ensure trap morphing into a green
stomach after mechanostimulation. Altogether, these processes prove to be interdependent
and essential for a successful carnivorous lifestyle.
Colorectal Cancer (CRC) is the third most common cancer in the US. The majority of CRC cases are due to deregulated WNT-signalling pathway. These alterations are mainly caused by mutations in the tumour suppressor gene APC or in CTNNB1, encoding the key effector protein of this pathway, β-Catenin. In canonical WNT-signalling, β-Catenin activates the transcription of several target genes, encoding for proteins involved in proliferation, such as MYC, JUN and NOTCH. Being such a critical regulator of these proto-oncogenes, the stability of β-Catenin is tightly regulated by the Ubiquitin-Proteasome System. Several E3 ligases that ubiquitylate and degrade β-Catenin have been described in the past, but the antagonists, the deubiquitylases, are still unknown. By performing an unbiased siRNA screen, the deubiquitylase USP10 was identified as a de novo positive regulator of β-Catenin stability in CRC derived cells. USP10 has previously been shown in the literature to regulate both mutant and wild type TP53 stability, to deubiquitylate NOTCH1 in endothelial cells and to be involved in the regulation of AMPKα signalling. Overall, however, its role in colorectal tumorigenesis remains controversial. By analysing publicly available protein and gene expression data from colorectal cancer patients, we have shown that USP10 is strongly upregulated or amplified upon transformation and that its expression correlates positively with CTNNB1 expression. In contrast, basal USP10 levels were found in non-transformed tissues, but surprisingly USP10 is upregulated in intestinal stem cells. Endogenous interaction studies in CRC-derived cell lines, with different extend of APCtruncation, revealed an APC-dependent mode of action for both proteins. Furthermore, by utilising CRISPR/Cas9, shRNA-mediated knock-down and overexpression of USP10, we could demonstrate a regulation of β-Catenin stability by USP10 in CRC cell lines. It is widely excepted that 2D cell culture systems do not reflect complexity, architecture and heterogeneity and are therefore not suitable to answer complex biological questions. To overcome this, we established the isolation, cultivation and genetically modification of murine intestinal organoids and utilised this system to study Usp10s role ex vivo. By performing RNA sequencing, dependent on different Usp10 levels, we were able to recapitulate the previous findings and demonstrated Usp10 as important regulator of β-dependent regulation of stem cell homeostasis. Since genetic depletion of USP10 resulted in down-regulation of β-Catenin-dependent transcription, therapeutic intervention of USP10 in colorectal cancer was also investigated. Commercial and newly developed inhibitors were tested for their efficacy against USP10, but failed to significantly inhibit USP10 activity in colorectal cancer cells. To validate the findings from this work also in vivo, development of a novel mouse model for colorectal cancer has begun. By combining CRISPR/Cas9 and classical genetic engineering with viral injection strategies, WT and genetically modified mice could be transformed and, at least in some animals, intestinal lesions were detectable at the microscopic level. The inhibition of USP10, which we could describe as a de novo tumour-specific regulator of β-Catenin, could become a new therapeutic strategy for colorectal cancer patients.
Das maligne Melanom, eine der seltensten, aber gleichzeitig auch die tödlichste dermatologische Malignität, gekennzeichnet durch die Neigung zu einer frühen Metastasierung sowie die rasche Entwicklung von Therapieresistenzen, zählt zu den Tumorentitäten mit dem höchsten Anstieg der Inzidenz weltweit. Mausmodelle werden häufig verwendet, um die Melanomagenese zu erforschen und neue effektive therapeutische Strategien zu entwickeln, spiegeln die menschliche Physiologie allerdings nur unzureichend wider. In zweidimensionalen (2D) Zellkulturen mangelt es dagegen an wichtigen Komponenten der Mikroumgebung des Tumors und dem dreidimensionalen Gewebekontext. Um dieses Manko zu beheben und die Entwicklung von auf den Menschen übertragbaren Tumormodellen in der onkologischen Forschung voranzutreiben, wurde als Alternative zu Zellkulturen und Tierversuchen humane organotypische dreidimensionale (3D) Melanom-Modelle als in vitro Testsystem für die Bewertung der Wirksamkeit von anti-Tumor Therapeutika entwickelt.
Im Zuge dieser Arbeit konnte das in vitro Melanom-Modell entscheidend weiterentwickelt werden. So konnten Modelle unterschiedlichster Komplexität etabliert werden, wobei abhängig von der Fragestellung einfachere epidermale bis hin zu unterschiedlich komplexen Vollhautmodellen Anwendung finden. Durch Simulation der Tumor-Mikroumgebung eignen sich diese zur präklinischen Validierung neuer Tumor-Therapeutika, sowie der Erforschung pathologischer Vorgänge, von der Tumor-Formierung bis zur Metastasierung. Zudem konnten erfolgreich unterschiedlichste humane Melanomzelllinien ins Modell integriert werden; dadurch, dass sich diese durch ihre Treibermutationen, die zur Krankheitsentstehung beitragen, unterscheiden, stellen sie unterschiedliche Ansprüche an potentielle therapeutische Angriffspunkte und ermöglichen das Widerspiegeln vieler Melanom-Subtypen im Modell. Ferner ist es möglich, verschiedene Stadien der Tumor-Entwicklung über die Zugabe von Melanomzellen in Einzelsuspension bzw. von Melanom-Sphäroiden widerzuspiegeln. Es konnte für bestimmte Therapie-Ansätze, wie zielgerichtete Therapien, z.B. die Gabe von sich in der Klinik im Einsatz befindlicher BRAF-/MEK-Inhibitoren, gezeigt werden, dass sich die etablierten Modelle hervorragend als präklinische Testsysteme zur Wirksamkeitsbewertung eignen. Zudem bieten sich einzigartige Möglichkeiten, um die Interaktion humaner Tumorzellen und gesunder Zellen in einem Gewebeverband zu untersuchen. Ferner konnten drei neue technische Analyse-Verfahren zur nicht-invasiven Detektion der Tumor- Pro- und Regression, Beurteilung der Wirksamkeit von potenziellen Anti-Tumor-Therapien sowie der Evaluierung des Tumor-Metabolismusses implementiert werden. Perspektivisch ermöglichen immun-kompetente Melanom-Modelle die Austestung neuer Immun- und Zelltherapien in einem voll humanen System; gleichzeitig leisten die etablierten Modelle einen signifikanten Beitrag zur Reduktion von Tierexperimenten.
Der MPFL-Ersatz ist ein gängiges Therapieverfahren zur Behandlung einer patellofemoralen Instabilität. Die Operationstechniken unterscheiden sich zumeist an der patellaren Fixationsmethode und der Auswahl der Transplantate. Biomechanische Studien, welche sich mit den Eigenschaften implantatfreier ossärer Fixationsmethoden beim MPFL-Ersatz unter Verwendung künstlicher Transplantate beschäftigen gibt es nach aktueller Recherche nicht. Ziel dieser Arbeit war es, die biomechanischen Eigenschaften zweier patellarer Bohrkanalfixationstechniken beim MPFL-Ersatz mit unterschiedlichem künstlichen Bandersatzmaterial zu ermitteln. Die Hypothese war, dass die biomechanischen Eigenschaften in Elongation, Steifigkeit, Primärstabilität und maximaler Ausreißkraft mit denen der bereits etablierten Verfahren und dem nativen MPFL vergleichbar sind. Hierzu wurden 80 porcine Kniescheiben randomisiert in 8 Gruppen aufgeteilt und getestet. In den Gruppen 1-4 wurden parallele, transpatellare Bohrkanäle mit Tapes der Breiten 2 mm, 3 mm, 4 mm und 5 mm getestet. In den Gruppen 5-8 wurden V-Kanal-Fixationsmethoden mit Bändern der Breite von 2 mm, 3 mm, 4 mm und 5 mm untersucht. Zusätzlich wurden die biomechanischen Grundeigenschaften der nativen Tapes ermittelt. Alle Tests durchliefen jeweils drei Messabschnitte. Hierbei fand zunächst eine Präkonditionierung mit 10 Zyklen zwischen 5 N und 20 N statt. Daraufhin folgte eine zyklische Belastung mit 1000 Zyklen zwischen 5 N und 50 N. Am Ende wurde eine maximale Kraftapplikation bis zum Versagen der Fixationskomplexe durchgeführt. Im Rahmen der Messungen wurden Elongation, Steifigkeit, Yield Load und Maximum Load bestimmt. Es konnten Unterschiede zwischen den beiden Fixationsmethoden und den verwendeten Tapes festgestellt werden. Alle acht Gruppen zeigten eine höhere Primärstabilität als das humane MPFL. Bezogen auf die biomechanischen Eigenschaften und den Versagensmechanismus konnte in dieser Studie ein Vorteil der parallelen transpatellaren Bohrkanäle gegenüber den V- Kanaltechniken festgestellt werden. Die Werte mit der höchsten maximalen Ausreißkraft wurden in Gruppe 3 (631,6 ± 83,1 N) und Gruppe 1 (592,9 ± 170,1 N) gemessen. Diese zeigten eine höhere Primärstabilität mit geringerer Elongation und Steifigkeit im Vergleich zu den in der aktuellen Literatur beschriebenen biomechanischen Studien, welche sich mit unterschiedlichen und teilweise bereits etablierten MPFL-Ersatzverfahren beschäftigten. Eine implantatfreie MPFL-Rekonstruktion mit transpatellaren parallelen Bohrkanälen unter Verwendung eines 2 mm Fiber Tapes (Fa. Arthrex) oder eines 4 mm Tapes (Fa. Topester) könnten dementsprechend eine gute Alternative zur operativen Therapie einer patellofemoralen Instabilität sein.
In this thesis, a model system of a magnetic topological heterostructure is studied, namely a heterosystem consisting of a single ferromagnetic septuple-layer (SL) of \(MnBi_2Te_4\) on the surface of the three-dimensional topological insulator \(Bi_2Te_3\).
Using MBE and developing a specialized experimental setup, the first part of this thesis deals with the growth of \(Bi_2Te_3\) and thin films of \(MnBi_2Te_4\) on \(BaF_2\)-substrates by the co-evaporation of its binary constituents. The structural analysis is conducted along several suitable probes such as X-ray diffraction (XRD, XRR), AFM and scanning tunnelling electron microscopy (STEM). It is furthermore found that the growth of a single septuple-layer of \(MnBi_2Te_4\) on the surface of \(Bi_2Te_3\) can be facilitated.
By using X-ray absorption and circular magnetic dichroism (XAS, XMCD), the magnetic properties of \(MnBi_2Te_4\) are explored down to the monolayer limit. The layered nature of the vdW crystal and a strong uniaxial magnetocrystalline anisotropy establish stable out-of plane magnetic order at the surface of \(MnBi_2Te_4\), which is stable even down to the 2D limit. Pushing the material system to there, i.e. a single SL \(MnBi_2Te_4\) further allows to study the phase transition of this 2D ferromagnet and extract its critical behaviour with \(T_c \, = \, 14.89~k\) and \(\beta \, = \, 0.484\).
Utilizing bulk crystals of the ferromagnetic \(Fe_3GeTe_2\) as substrate allows to influence, enhance and bias the magnetism in the single SL of \(MnBi_2Te_4\). By growing heterostructures of the type \(MnBi_2Te_4\) -- n layer \(Bi_2Te_3\) -- \(Fe_3GeTe_2\)for n between 0 and 2, it is shown, that a considerable magnetic coupling can be introduced between the \(MnBi_2Te_4\) top-layer and the substrate.
Finally the interplay between topology and magnetism in the ferromagnetic extension is studied directly by angle-resolved photoemission spectroscopy. The heterostructure is found to host a linearly dispersing TSS at the centre of the Brillouin zone. Using low temperature and high-resolution ARPES a large magnetic gap opening of \(\sim\) 35 meV is found at the Dirac point of the TSS. By following its temperature evolution, it is apparent that the scaling behaviour coincides with the magnetic order parameter of the modified surface.
The expression of the MYC proto-oncogene is elevated in a large proportion of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Previous findings in PDAC have shown that this increased MYC expression mediates immune evasion and promotes S-phase progression. How these functions are mediated and whether a downstream factor of MYC mediates these functions has remained elusive. Recent studies identifying the MYC interactome revealed a complex network of interaction partners, highlighting the need to identify the oncogenic pathway of MYC in an unbiased manner.
In this work, we have shown that MYC ensures genomic stability during S-phase and prevents transcription-replication conflicts. Depletion of MYC and inhibition of ATR kinase showed a synergistic effect to induce DNA damage. A targeted siRNA screen targeting downstream factors of MYC revealed that PAF1c is required for DNA repair and S-phase progression. Recruitment of PAF1c to RNAPII was shown to be MYC dependent. PAF1c was shown to be largely dispensable for cell proliferation and regulation of MYC target genes.
Depletion of CTR9, a subunit of PAF1c, caused strong tumor regression in a pancreatic ductal adenocarcinoma model, with long-term survival in a subset of mice. This effect was not due to induction of DNA damage, but to restoration of tumor immune surveillance.
Depletion of PAF1c resulted in the release of RNAPII with transcription elongation factors, including SPT6, from the bodies of long genes, promoting full-length transcription of short genes. This resulted in the downregulation of long DNA repair genes and the concomitant upregulation of short genes, including MHC class I genes. These data demonstrate that a balance between long and short gene transcription is essential for tumor progression and that interference with PAF1c levels shifts this balance toward a tumor-suppressive transcriptional program. It also directly links MYC-mediated S-phase progression to immune evasion. Unlike MYC, PAF1c has a stable, known folded structure; therefore, the development of a small molecule targeting PAF1c may disrupt the immune evasive function of MYC while sparing its physiological functions in cellular growth.
Ziel der vorliegenden Studie war es zu untersuchen, ob anhand geometrischer Merkmale der HWK im Kindesalter eine sichere individuelle Vorhersage der Morphologie der HWK zum Ende der Entwicklung möglich ist. Hierdurch könnte eine Individualisierung der CVM-Methode und somit eine Einschätzung des bereits verstrichenen Wachstums erfolgen.
Zu diesem Zweck wurden insgesamt 1377 FRS-Aufnahmen von 267 Patienten – 110 weibliche und 157 männliche – aus dem Archiv der Poliklinik für Kieferorthopädie des Universitätsklinikums Würzburg digitalisiert und untersucht. Die HWK wurden im Programm OnyxCeph (Herst.: Image Instruments GmbH) quantifiziert und die berechneten Werte mit der Software SPSS statistisch ausgewertet. Mittels linearer Regressionen wurde versucht, anhand der Morphologie der Wirbelkörper vor dem puberalen Wachstumsschub auf die Geometrie der HWK im Erwachsenenalter zu schließen. Zur Illustrierung wurden Streudiagramm und die dazugehörigen Abfolgen von Röntgenbildern dargestellt.
Eine Schätzung der Geometrie der HWK im Erwachsenenalter würde bei den separat betrachteten Parametern und bei einer gemeinsamen Betrachtung der Parameter kaum zu korrekten Einschätzungen führen.
Die Streudiagramme mit den Bilderabfolgen stützen diese These ebenfalls und illustrieren die mögliche Fehleinschätzung der Geometrie.
Die Ergebnisse der Studie zeigen erneut, dass die Geometrie der HWK im Erwachsenenalter sehr variabel ist, wie komplex die Entwicklung der HWK ist und dass anhand ihrer Geometrie im Kindesalter keine sichere Einschätzung der skelettalen Reife möglich ist.
Eine Individualisierung der CVM-Methode ist anhand der in dieser Studie untersuchten Parameter nicht möglich. Somit lässt sich schlussfolgern, dass die CVM-Methode nicht als alleinige Methode zur präzisen skelettalen Alterseinschätzung verlässlich genutzt werden kann, sondern für eine sichere Beurteilung weitere Reifeindikatoren hinzugezogen werden sollten. Allerdings sollten hierzu zusätzliche radiologische Untersuchungen, wie beispielsweise die Handröntgenaufnahme, nur dann durchgeführt werden, wenn diese dem ALARA-Prinzip entsprechen.
Maladaptive avoidance behaviors can contribute to the maintenance of fear, anxiety, and anxiety disorders. It has been proposed that, throughout anxiety disorder progression, extensively repeated avoidance may become a habit (i.e., habitual avoidance) instead of being controlled by internal threat-related goals (i.e., goal-directed avoidance). However, the process of the acquisition of habitual avoidance in anxiety disorders is not yet well understood. Accordingly, the current thesis aimed to investigate experimentally whether trait anxiety and anxiety disorders are associated with an increased shift from goal-directed to habitual avoidance.
The aim of Study 1 was to develop an experimental operationalization of maladaptive habitual avoidance. To this end, we adapted a commonly used action control task, the outcome devaluation paradigm. In this task, habitual avoidance was operationalized as persistent responses after extensive training to avoid an unpleasant stimulus when the aversive outcome was devalued, i.e., when individuals knew the aversive outcome could not occur anymore. We included indicators for costly and low-cost habitual avoidance, whereby habitual avoidance was associated with a monetary cost, while low-cost habitual avoidance was not associated with monetary costs. In Experiment 1 of Study 1, a pronounced costly and non-costly outcome devaluation effect was observed. However, this result may have partly resulted from trial-and-error learning or a better-safe-than-sorry strategy since not instructions about the stimulus-response-outcome contingencies after the outcome devaluation procedure had been provided to the participants. In Experiment 2 of Study 1, instructions on these stimulus-response-outcome contingencies were included to prevent the potential confounders. As a result, we observed no indicators for costly habitual avoidance, but evidence for low-cost habitual avoidance, potentially because competing goal-directed responses could easily be implemented and inhibited costly habitual avoidance tendencies.
In Study 2, the strength of habitual avoidance acquisition was compared between participants with and without anxiety disorders, using the experimental task of Experiment 1 in Study 1. The results indicated that costly and low-cost habitual avoidance was not more pronounced in participants with anxiety disorders than in the healthy control group. However, in an exploratory subgroup comparison, panic disorder predicted more substantial habitual avoidance acquisition than social anxiety disorder.
In Study 3, we investigated whether trait anxiety as a risk factor for anxiety disorders is associated with a specific increased shift from goal-directed to habitual avoidance and approach. The task from the Experiment 1 of Study 1 was adapted to include parallel versions for operationalizing habitual avoidance and habitual approach responses. Using a within-subjects design, the individuals – pre-screened for high and low trait anxiety – took part in the approach and the avoidance outcome devaluation task version. The results suggested stronger non-costly habitual responses in more highly trait-anxious individuals independent of the task version, and suggested a tendency towards an impact of trait anxiety on costly habitual approach rather than on costly habitual avoidance.
In summary, individuals with high trait anxiety or anxiety disorders did not develop habitual avoidance more readily than individuals with low trait anxiety or without anxiety disorders. Therefore, this thesis does not support the assumption that an increased tendency to acquire habitual avoidance contributes to persistent maladaptive avoidance in anxiety disorders. The thesis also contributes to the discourse on the validity of outcome devaluation studies in general by highlighting the impact of task features, such as the instructions after the outcome devaluation procedure or the task difficulty in the test phase, on the experimental results. Such validity issues may partly explain the heterogeneity of findings in research with the outcome devaluation paradigm. We suggest ways towards more valid operationalizations of habitual avoidance in future studies.
Die vorliegende Studie untersuchte den Effekt von Levosimendan auf die mitochondriale Funktionen im Herzmuskel, insbesondere im Zusammenhang mit dem Ischämie/Reperfusions-Schaden. Methoden: In der Studie wurde ein retrogrades Langendorff-Modell verwendet, um die Auswirkungen von Levosimendan, dem Ischämie/Reperfusions-Schaden sowie deren Kombination auf die mitochondrialen Funktionen im Herzmuskel zu untersuchen. Dazu wurden vier verschiedene Gruppen von Rattenherzen entsprechend den experimentellen Bedingungen perfundiert, und ihre Funktionen wurden analysiert. Ergebnisse: Der Ischämie/Reperfusions-Schaden beeinträchtigte die myokardiale Ventrikelfunktion. Zusätzlich wurde eine Hypopolarisation des mithochondrialen Membranpotentials in den mit Levosimendan oder Ischämie behandelten Gruppen festgestellt. Die ATP-Synthese in den Gruppen mit Levosimendan und Ischämie war reduziert. Schlussfolgerung: Levosimendan zeigt signifikante Einflüsse auf die Atmungsfunktion der mitochondrialen Komplexe IV und V sowie auf das Membranpotential. Diese Phänomene könnten einem mito-K+ ATP-abhängigen Mechanismus zugrunde liegen. Obwohl Levosimendan während des Ischämie/Reperfusionsschadens eine protektive Wirkung hinsichtlich einer Ca2+- Überlastung aufweist, bleibt der kumulative Einfluss der beeinträchtigten ATP-Generierung auf die gesamte Myokardfunktion zu klären.
To grow larger, insects must shed their old rigid exoskeleton and replace it with a new one. This process is called molting and the motor behavior that sheds the old cuticle is called ecdysis. Holometabolic insects have pupal stages in between their larval and adult forms, during which they perform metamorphosis. The pupal stage ends with eclosion, i.e., the emergence of the adult from the pupal shell. Insects typically eclose at a specific time during the day, likely when abiotic conditions are at their optimum. A newly eclosed insect is fragile and needs time to harden its exoskeleton. Hence, eclosion is regulated by sophisticated developmental and circadian timing mechanisms.
In Drosophila melanogaster, eclosion is limited to a daily time window in the morning, regarded as the “eclosion gate”. In a population of laboratory flies entrained by light/dark cycles, most of the flies eclose around lights on. This rhythmic eclosion pattern is controlled by the circadian clock and persists even under constant conditions.
Developmental timing is under the control of complex hormonal signaling, including the steroid ecdysone, insulin-like peptides, and prothoracicotropic hormone (PTTH). The interactions of the central circadian clock in the brain and a peripheral clock in the prothoracic gland (PG) that produces ecdysone are important for the circadian timing of eclosion. These two clocks are connected by a bilateral pair of peptidergic PTTH neurons (PTTHn) that project to the PG. Before each molt, the ecdysone level rises and then falls shortly before ecdysis. The falling ecdysone level must fall below a certain threshold value for the eclosion gate to open. The activity of PTTHn is inhibited by short neuropeptide F (sNPF) from the small ventrolateral neurons (sLNvs) and inhibition is thought to lead to a decrease in ecdysone production.
The general aim of this thesis is to further the understanding of how the circadian clock and neuroendocrinal pathways are coordinated to drive eclosion rhythmicity and to identify when these endocrinal signaling pathways are active. In Chapter I, a series of conditional PTTHn silencing-based behavioral assays, combined with neuronal activity imaging techniques such as non-invasive ARG-Luc show that PTTH signaling is active and required shortly before eclosion and may serve to phase-adjust the activity of the PG at the end of pupal development. Trans-synaptic anatomical stainings identified the sLNvs, dorsal neurons 1 (DN1), dorsal neurons 2 (DN2), and lateral posterior neurons (LPNs) clock neurons as directly upstream of the PTTHn.
Eclosion motor behavior is initiated by Ecdysis triggering hormone (ETH) which activates a pair of ventromedial (Vm) neurons to release eclosion hormone (EH) which positively feeds back to the source of ETH, the endocrine Inka cells. In Chapter II trans-synaptic tracing showed that most clock neurons provide input to the Vm and non-canonical EH neurons. Hence, clock can potentially influence the ETH/EH feedback loop. The activity profile of the Inka cells and Vm neurons before eclosion is described. Vm and Inka cells are active around seven hours before eclosion. Interestingly, all EH neurons appear to be exclusively peptidergic.
In Chapter III, using chemoconnectomics, PTTHns were found to express receptors for sNPF, allatostatin A (AstA), allatostatin C (AstC), and myosuppressin (Ms), while EH neurons expressed only Ms and AstA receptors. Eclosion assays of flies with impaired AstA, AstC, or Ms signaling do not show arrhythmicity under constant conditions. However, optogenetic activation of the AstA neurons strongly suppresses eclosion.
Chapter IV focuses on peripheral ventral’ Tracheal dendrite (v’Td) and class IV dendritic arborization (C4da) neurons. The C4da neurons mediate larval light avoidance through endocrine PTTH signaling. The v’Td neurons mainly receive O2/CO2 input from the trachea and are upstream of Vm neurons but are not required for eclosion rhythmicity. Conditional ablation of the C4da neurons or torso (receptor of PTTH) knock-out in the C4da neurons impaired eclosion rhythmicity. Six to seven hours before eclosion, PTTHn, C4da, and Vm neurons are active based on ARG-Luc imaging. Thus, C4da neurons may indirectly connect the PTTHn to the Vm neurons.
In summary, this thesis advances our knowledge of the temporal activity and role of PTTH signaling during pupal development and rhythmic eclosion. It further provides a comprehensive characterization of the synaptic and peptidergic inputs from clock neurons to PTTHn and EH neurons. AstA, AstC, and Ms are identified as potential modulators of eclosion circuits and suggest an indirect effect of PTTH signaling on EH signaling via the peripheral sensory C4da neurons.
The immune system is responsible for the preservation of homeostasis whenever a given organism is exposed to distinct kinds of perturbations. Given the complexity of certain organisms like mammals, and the diverse types of challenges that they encounter (e.g. infection or disease), the immune system evolved to harbor a great variety of distinct immune cell populations with specialized functions. For instance, the family of T cells is sub-divided into conventional (Tconv) and unconventional T cells (UTCs). Tconv form part of the adaptive arm of the immune system and are comprised of αβ CD4+ or CD8+ cells that differentiate from naïve to effector and memory populations upon activation and are essential during infection and cancer. Furthermore, UTCs, which include γδ T cells, NKT and MAIT, are involved in innate and adaptive immune responses, due to their dual mode of activation, through cytokines (innate-like) or TCR (adaptive), and function. Despite our understanding of the basic functions of T cells in several contexts, a great number of open questions related to their basic biology remain. For instance, the mechanism behind the differentiation of naïve CD4+ and CD8+ T cells into effector and memory populations is not fully understood. Moreover, the exact function and relevance of distinct UTC subpopulations in a physiological context have not been fully clarified. Here, we investigated the factors mediating naïve CD8+ T cell differentiation into effector and memory cells. By using flow cytometry, mass spectrometry, enzymatic assays, and transgenic mouse models, we found that the membrane bound enzyme sphingomyelin-phosphodiesterase acid-like 3b (Smpdl3b) is crucial for the maintenance of memory CD8+ T cells. Our data show that the absence of Smpdl3b leads to diminished CD8+ T cell memory, and a loss of stem-like memory populations due to an aggravated contraction. Our scRNA-seq data suggest that Smpdl3b could be involved in clathrinmediated endocytosis through modulation of Huntingtin interacting protein 1 (Hip1) levels, likely regulating TCR-independent signaling events. Furthermore, in this study we explored the role of UTCs in lymph node-specific immune responses. By using transgenic mouse models for photolabeling, lymph node transplantation models, infection models and flow cytometry, we demonstrate that S1P regulates the migration of tissue-derived UTC from tissues to draining lymph nodes, resulting in heterogeneous immune responses mounted by lymph nodes draining different tissues. Moreover, our unbiased scRNAseq and single lineage-deficient mouse models analysis revealed that all UTC lineages (γδ T cells, NKT and MAIT) are organized in functional units, based on transcriptional homogeneity, shared microanatomical location and migratory behavior, and numerical and functional redundancy. Taken together, our studies describe additional cell intrinsic (Smpdl3b) and extrinsic (S1Pmediated migration) functions of sphingolipid metabolism modulating T cell biology. We propose the S1P/S1PR1/5 signaling axis as the potential survival pathway for Smpdl3b+ memory CD8+ T cells and UTCs, mainly in lymph nodes. Possibly, Smpdl3b regulates S1P/S1PR signaling by balancing ligandreceptor endocytosis, while UTCs migrate to lymph nodes during homeostasis to be exposed to specific levels of S1P that assure their maintenance. Our results are clinically relevant, since several drugs modulating the S1P/S1PR signaling axis or the levels of Smpdl3b are currently used to treat human diseases, such as multiple sclerosis and B cell-mediated diseases. We hope that our discoveries will inspire future studies focusing on sphingolipid metabolism in immune cell biology.
The Western Honeybee (Apis mellifera) is among the most versatile species in the world. Its adaptability is rooted in thousands of the differently specialized individuals acting jointly together. Thus, bees that are able to handle a certain task or condition well can back up other individuals less capable to do so on the colony level. Vice versa, the latter individuals might perform better in other situations. This evolutionary recipe for success ensures the survival of colonies despite challenging habitat conditions. In this context, the ectoparasitic mite Varroa destructor reflects the most pronounced biotic challenge to honeybees worldwide. Without proper treatment, infested colonies rapidly dwindle and ultimately die. Nevertheless, resistance behaviours against this parasite have evolved in some populations through natural selection, enabling colonies to survive untreated. In this, different behaviours appear to be adapted to the respective habitat conditions and may complement each other. Yet, the why and how of this behavioural response to the mite remains largely unknown. My thesis focuses on the biological background of Varroa-resistance traits in honeybees and presents important findings for the comprehension of this complex host-parasite interaction. Based on this, I draw implications for both, applied bee breeding and scientific investigations in the field of Varroa-resistance. Specifically, I focus on two traits commonly found in resistant and, to a lower degree, also mite-susceptible colonies: decreased mite reproduction and the uncapping and subsequent recapping of sealed brood cells. Examining failures in the reproductive success of mites as a primary mechanism of Varroa-resistance, I was able to link them to specific bee behaviours and external factors. Since mite reproduction and the brood rearing of bees are inevitably connected, I first investigated the effects of brood interruption on the reproductive success of mites. Brood interruption decreased the reproductive success of mites both immediately and in the long term. By examining the causes of reproductive failure, I could show that this was mainly due to an increased share of infertile mites. Furthermore, I proved that interruption in brood rearing significantly increased the expression of recapping behaviour. These findings consequently showed a dynamic modulation of mite reproduction and recapping, as well as a direct effect of brood interruption on both traits. To further elucidate the plasticity in the expression of both traits, I studied mite reproduction, recapping behaviour and infestation levels over the course of three years. The resulting extensive dataset unveiled a significant seasonal variation in mite reproduction and recapping. In addition, I show that recapping decreases the reproductive success of mites by increasing delayed developing female offspring and cells lacking male offspring. By establishing a novel picture-based brood investigation method, I could furthermore show that both the removal of brood cells and recapping activity specifically target brood ages in which mite offspring would be expected. Recapping, however, did not cause infertility of mites. Considering the findings of my first study, this points towards complementary mechanisms.
This underlines the importance of increased recapping behaviour and decreased mite reproduction as resistance traits, while at the same time emphasising the challenges of reliable data acquisition. To pave the way for a practical application of these findings in breeding, we then investigated the heritability (i.e., the share of genotypic variation on the observed phenotypic variation) of the accounted traits. By elaborating comparable test protocols and compiling data from over 4,000 colonies, we could, for the first time, demonstrate that recapping of infested cells and decreased reproductive success of mites are heritable (and thus selectable) traits in managed honeybee populations.
My thesis proves the importance of recapping and decreased mite reproduction as resistance traits and therefore valuable goals for breeding efforts. In this regard, I shed light on the underlying mechanisms of both traits, and present clear evidence for their interaction and heritability.
Wie weit kann ein christlicher Denker Avicenna folgen, wenn er dessen Ontologie zur Erklärung des Verhältnisses von Gott und Welt heranzieht? Dieser zentralen Frage der Avicenna-Rezeption widmet sich die vorliegende Arbeit.
Avicenna (Ibn Sīnā, 980–1037) entwickelt in der Metaphysik (al-Ilāhiyyāt) – dem vierten Teil seiner philosophischen Summe Buch der Heilung (Kitāb al-Šifāʾ) – den Grundgedanken seiner Ontologie: die Distinktion von Sein und Wesen, die zu einem seiner bekanntesten und einflussreichsten Lehrstücke wurde. Nach der lateinischen Übersetzung von Avicennas Metaphysik im zwölften Jahrhundert fand die darin entworfene Ontologie rasche Verbreitung unter den lateinisch-christlichen Gelehrten. Für deren monotheistische Weltanschauung war diese Lehre insofern attraktiv, als sich aus der Sein-Wesen-Distinktion die wichtigsten ontologischen Aspekte der Beziehung von Gott und Welt rein rational ableiten lassen. Vor diesem Hintergrund stellt sich die genannte Frage, wie weit ein christlicher Denker mit Avicenna gehen kann, wenn er dessen Ontologie heranzieht, um das Verhältnis von Gott und Welt zu erklären. Diese Frage untersucht die Autorin für die drei Gelehrten Dominicus Gundisalvi († nach 1190), Wilhelm von Auvergne († 1249) und Heinrich von Gent († 1293). Die Verschränkung von Ontologie, Theologie und Kosmogonie gibt der Autorin die Möglichkeit, für diese drei Bereiche jeweils herauszuarbeiten, an welchen Stellen und aus welchen Motiven Modifikationen an der avicennischen Theorie vorgenommen wurden, um sie eigenen Zwecken oder neuen Kontexten wie der Trinitätstheologie anzupassen. Zugleich zeigt sie auf, an welchen Punkten mit Avicennas Theorie gänzlich gebrochen wurde. Was bedeuten diese Änderungen und Brüche inhaltlich? Und insbesondere: Wie werden sie rational gerechtfertigt?
Hintergrund: Bei der Entscheidung für eine intravenöse Kortikosteroid-Pulstherapie bei schweren Formen der AA ist die Abwägung von Therapieaufwand, Nebenwirkungen und Risiken einerseits und der Erfolgsaussicht andererseits von zentraler Bedeutung.
Ziel: Ziel dieser retrospektiven Analyse war es daher, die Wirksamkeit und Sicherheit der intravenösen Kortikosteroid-Pulstherapie bei Patient:innen mit ausgeprägter AA klinikintern als qualitätssichernde Maßnahme zu untersuchen, prognostisch bedeutsame Faktoren für den Therapieeffekt zu ermitteln und hierdurch die beste Indikation herauszuarbeiten.
Methode: 126 Patient:innen (13 Kinder und Jugendliche) erhielten Dexamethason 100 mg (122 Patienten) oder Methylprednisolon 20-30 mg/kg/KG (max. 1000 mg, 4 Patienten) an drei aufeinanderfolgenden Tagen für ein bis drei Zyklen.
Ergebnisse: Patienten mit einer AA partialis bzw. diffusa zeigten im Hinblick auf ein vollständiges oder kosmetisch akzeptables Wiederwachstum die besten Ansprechraten (44,3%, n=43). Unter den Ophiasis-Patienten und den Patienten mit AA totalis/universalis sprach nur etwa ein Viertel auf die Therapie an (Ophiasis 23,8%, n=5; AA totalis/universalis: 25%, n=2). Schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
Schlussfolgerung: In der vorliegenden Untersuchung ließen sich eine längere Bestandsdauer der Erkrankung und Erkrankungsepisode (über 6 Monate), ein schwerer Ausprägungsgrad (Ophiasis, AA totalis/universalis) und krankheitstypische Nagelveränderungen als wichtige ungünstige prognostische Faktoren nachweisen. Dagegen wirkten sich die untersuchten Kriterien Alter, Geschlecht, atopisches Ekzem und andere Erkrankungen des atopischen Formenkreises, Schilddrüsen- und Autoimmunerkrankungen in der Eigenanamnese sowie AA in der Familienanamnese nicht negativ auf den Behandlungserfolg aus. Patienten mit AA partialis und einer Bestandsdauer der AA von maximal 6 Monaten haben die besten Erfolgsaussichten.
Eine gefürchtete Komplikation nach Resektionen am Kolon mit Wiederherstellung der Kontinuität ist das Auftreten einer Anastomoseninsuffizienz (AI). Der Prozess der Diagnosestellung und das therapeutische Vorgehen sind zentrumsspezifisch und sehr heterogen. Ziel dieser Promotionsarbeit war die deskriptive Darstellung der Prävalenz, Diagnostik und Therapie von AI, um anhand dieser Daten ein bestimmtes zu favorisierendes Vorgehen zur AI-Behandlung herauszuarbeiten.
Es wurde eine retrospektive unizentrische Analyse durchgeführt. Diese umfasste eine Kohorte von 744 Patienten, welche von 2009 bis 2013 am Universitätsklinikum Würzburg unter Kontinuitätserhalt kolorektal reseziert wurden. Es erfolgte eine deskriptive und statistische Auswertung mittels uni- und multivariater Analysen in Bezug auf Demographie, Risikofaktoren für die Entwicklung einer AI und den Erfolg der einzelnen Therapiekonzepte.
Während der Nachbeobachtungsphase vom im Mittel 2,5 Jahren entwickelten 10,48% der Patienten eine AI. 60% der Insuffizienzen wurden während der ersten 7 postoperativen Tage detektiert. Als Risikofaktoren konnten indikationsunabhängig männliches Geschlecht, offener Zugangsweg und pulmonale Erkrankungen herausgearbeitet werden. Indikationsspezifisch zeigte sich eine Zunahme des AI-Risikos bei Divertikulitis-Patienten mit pulmonalen Erkrankungen (OR 4,5) und Cortisoneinnahme (OR 5,4). Auffällig wurden Patienten mit AI durch heterogene und teils unspezifische Symptome – am häufigsten durch Fieber (28,21%) und auffällige Laborwerte (48,72%). Eine folgende CT-Diagnostik bestätigte die Diagnose in 76,32% der Fälle und war in 24,48% falsch negativ. Patienten mit schlechtem AZ bei Diagnose der AI zeigten eine signifikant höhere Mortalität. Ein protektives Stoma konnte eine AI nicht verhindern, aber ihre Symptome und die Schwere des Verlaufs abmildern. Gemessen an der Überlebensrate und der Revisionspflichtigkeit unterschieden sich die durchgeführten Maßnahmen beim Versuch der kontinuitätserhaltenden Therapie nicht in Bezug auf den Erfolg der Therapie.
Wie Insuffizienz- und Mortalitätsrate nach AI zeigen, ist diese unizentrische Analyse international vergleichbar. Die Ableitung einer generellen Empfehlung zur therapeutischen Vorgehensweise bei AI ist nicht möglich. Vielmehr sind alle dargestellten Maßnahmen zur Beherrschung der AI sinnvoll, während die Wahl der Vorgehensweise weiterhin eine Individualentscheidung bleibt.
In der vorliegenden Studie wird ein entscheidungsmodelltheoretischer Ansatz verwendet, um unter Vernachlässigung von Unsicherheit und Risiko Kennzahlen zu entwickeln, die verschiedene Formen der Altersvorsorge miteinander vergleichbar machen. Zu diesem Zweck werden die steuer- und sozialversicherungsrechtlichen Grundlagen für ausgewählte Altersvorsorgeformen (gesetzliche Rentenversicherung, Basisrentenversicherung, zulagengeförderte Altersvorsorge, betriebliche Altersversorgung und private Rentenversicherung) im Rechtsrahmen des Jahres 2020 erläutert. Darauf aufbauend wird ein eigenes System von Kennzahlen entwickelt, um die Vor- und Nachteile der jeweiligen Alterssicherungsform zu quantifizieren. Die Ergebnisse werden anhand von stilisierten Modellbiografien präsentiert und diskutiert. Eine abschließende Gesamtwürdigung fasst schließlich wesentliche Erkenntnisse zusammen.
Kardiovaskuläre und renale Komorbiditäten in Zusammenhang mit chronischem Hypoparathyreoidismus
(2024)
Der cHPT ist eine seltene Erkrankung, die durch zu niedriges Kalzium im Serum aufgrund einer zu geringen PTH-Sekretion über 6 Monate charakterisiert ist. Auch bei Patienten mit einem gut kontrollierten cHPT treten Komorbiditäten und Langzeitkomplikationen auf, die jedoch bisher kaum in prospektiven Studien untersucht wurden.
Ziel dieser Arbeit war es daher, im Rahmen einer systematischen und prospektiv erfassten Studie das Auftreten kardiovaskulärer und renaler Komorbiditäten bei Patienten mit cHPT zu untersuchen und mögliche Prädiktoren für diese zu ermitteln. Außerdem erfolgte ein Vergleich mit gematchten Kontrollgruppen der deutschen Normalbevölkerung mithilfe der SHIP-TREND Studie.
Patienten mit cHPT zeigten eine signifikant höhere QTc-Zeit, eine höhere Prävalenz für QTc-Zeit-Verlängerung und signifikant höhere systolische und diastolische Blutdruckwerte trotz tendenziell, jedoch nicht signifikant, häufigerer Einnahme antihypertensiver Medikamente. In der Echokardiographie lagen eine geringere linksventrikuläre Masse, eine geringere Prävalenz für linksventrikuläre Hypertrophie und signifikant häufiger Klappenstenosen vor.
Eine renale Insuffizienz lag mit 21% der Patienten mit cHPT signifikant häufiger als bei gesunden Kontrollpersonen vor. Die Prävalenz renaler Kalzifikationen betrug 9,6%.
Mögliche Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer und renaler Komorbiditäten bei cHPT sind weiterhin unklar. In dieser Studie zeigte sich eine mögliche Assoziation zwischen den Elektrolytstörungen wie Hyperphosphatämie und Hypomagnesiämie, der Hyperkalziurie und dem PTH-Mangel mit valvulären, vaskulären und renalen Kalzifikationen sowie den Blutdruckwerten und der Nierenfunktion.
Demnach erscheint eine Überwachung der Serumelektrolyte sowie der Kalziumausscheidung im Urin notwendig und essenziell. Auch die Bedeutung der PTH-Ersatztherapie ist weiterhin im Hinblick auf die Prävention kardiovaskulärer und renaler Erkrankungen unklar.
Die mit dem Klimawandel einhergehenden Umweltveränderungen, wie steigende Temperaturen, Abnahme der Sommer- und Zunahme der Winterniederschläge, häufigere und längere Trockenperioden, zunehmende Starkniederschläge, Stürme und Hitzewellen betreffen besonders den Bodenwasserhaushalt in seiner zentralen Regelungsfunktion für den Landschaftswasserhaushalt. Von der Wasserverfügbarkeit im Boden hängen zu einem sehr hohen Grad auch die Erträge der Land- und Forstwirtschaft ab. Eine besonders große Bedeutung kommt dabei der Wasserspeicherkapazität der Böden zu, da während einer Trockenphase die effektiven Niederschläge den Wasserbedarf der Pflanzen nicht decken können und das bereits gespeicherte Bodenwasser das Überleben der Pflanzen sicherstellen kann. Für die land- und forstwirtschaftlichen Akteure sind in diesem Kontext quantitative und qualitative Aussagen zu den Auswirkungen des Klimawandels auf den Boden essenziell, um die notwendigen Anpassungsmaßnahmen für ihre Betriebe treffen zu können.
Zielsetzungen der vorliegenden Arbeit bestehen darin, die Dynamik der Bodenfeuchte in unterfränkischen Böden besser zu verstehen, die Datenlage zum Verlauf der Bodenfeuchte zu verbessern und die Auswirkungen von prognostizierten klimatischen Parametern abschätzen zu können. Hierzu wurden an sechs für ihre jeweiligen Naturräume und hinsichtlich ihrer anthropogenen Nutzung charakteristischen Standorten meteorologisch-bodenhydrologische Messstationen installiert. Die Messstationen befinden sich in einem Rigosol auf Buntsandstein in einem Weinberg bei Bürgstadt sowie auf einer Parabraunerde im Lössgebiet bei Herchsheim unter Ackernutzung. Am Übergang von Muschelkalk in Keuper befinden sich die Stationen in Obbach, wo eine Braunerde unter Ackernutzung vorliegt und im Forst des Universitätswalds Sailershausen werden die Untersuchungen in einer Braunerde-Terra fusca durchgeführt. Im Forst befinden sich auch die Stationen in Oberrimbach mit Braunerden aus Sandsteinkeuper und in Willmars mit Braunerden aus Buntsandstein. Der Beobachtungszeitraum dieser Arbeit reicht von Juli 2018 bis November 2022. In diesen Zeitraum fiel die dreijährige Dürre von 2018 bis 2020, das Jahr 2021 mit einem durchschnittlichen Witterungsverlauf und das Dürrejahr 2022.
Das Langzeitmonitoring wurde von umfangreichen Gelände- und Laboranalysen der grundlegenden bodenkundlichen Parameter der Bodenprofile und der Standorte begleitet. Die bodengeographischen-geomorphologischen Standortanalysen bilden zusammen mit den qualitativen Auswertungen der Bodenfeuchtezeitreihen die Grundlage für Einschätzungen zu den Auswirkungen des Klimawandels auf den Bodenwasserhaushalt. Verlässliche Aussagen zum Bodenwasserhaushalt können nur auf Grundlage von zeitlich und räumlich hoch aufgelösten Daten getroffen werden. Bodenfeuchtezeitreihen zusammen mit den bodenphysikalischen Daten lagen in dieser Datenqualität für Unterfranken bisher nur sehr vereinzelt vor.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass die untersuchten Böden entsprechend den jeweiligen naturräumlichen Gegebenheiten sehr unterschiedliche bodenhydrologische Eigenschaften aufweisen. Während langer Trockenphasen können beispielsweise die Parabraunerden am Standort Herchsheim wegen ihrer höheren Wasserspeicherkapazität die Pflanzen länger mit Wasser versorgen als die sandigen Braunerden am Standort Oberrimbach. Die Bodenfeuchteregime im Beobachtungszeitraum waren sehr stark vom Witterungsverlauf einzelner Jahre abhängig. Das Bodenfeuchteregime bei einem durchschnittlichen Witterungsverlauf wie in 2021 zeichnet sich durch eine langsame Abnahme der Bodenfeuchte ab Beginn der Vegetationsperiode im Frühjahr aus. Regelmäßige Niederschläge im Frühjahr füllen den oberflächennahen Bodenwasserspeicher immer wieder auf und sichern den Bodenwasservorrat in der Tiefe bis in den Hochsommer. Im Hochsommer können Pflanzen dann während der Trockenphasen ihren Wasserbedarf aus den tieferen Horizonten decken. Im Gegensatz dazu nimmt die Bodenfeuchte in Dürrejahren wie 2018 bis 2020 oder 2022 bereits im Frühjahr bis in die untersten Horizonte stark ab. Die nutzbare Feldkapazität ist zum Teil schon im Juni weitgehend ausgeschöpft, womit für spätere Trockenphasen kein Bodenwasser mehr zur Verfügung steht. Die Herbst- und Winterniederschläge sättigen den Bodenwasservorrat wieder bis zur Feldkapazität auf. Bei tiefreichender Erschöpfung des Bodenwassers wurde die Feldkapazität erst im Januar oder Februar erreicht.
Im Zuge der land- und forstwirtschaftlichen Nutzung ist eine gute Datenlage zu den bodenkundlichen und standörtlichen Gegebenheiten für klimaadaptierte Anpassungsstrategien essentiell. Wichtige Zielsetzungen bestehen grundsätzlich in der Erhaltung der Bodenfunktionen, in der Verbesserung der Infiltrationskapazität und Wasserspeicherkapazität. Hier kommt dem Boden als interaktive Austauschfläche zwischen den Sphären und damit dem Bodenschutz eine zentrale Bedeutung zu. Die in Zukunft erwarteten klimatischen Bedingungen stellen an jeden Boden andere Herausforderungen, welchen mit standörtlich abgestimmten Bodenschutzmaßnahmen begegnet werden kann.
Einleitung:
Die Ätiologie der Early Onset Arthrose (EOA) der Schulter ist bislang ungeklärt. Aufgrund des Einflusses der Muskeln der Rotatorenmanschette (RM) auf die glenohumerale Kinematik werden muskuläre Ursachen diskutiert. Ziel der Studie war es, entsprechende Faktoren anhand von Volumenmessungen der RM und Untersuchungen der angrenzenden knöchernen Strukturen in der MRT-Bildgebung sowie der Erfassung patientenspezifischer Charakteristika zu identifizieren.
Methoden:
In einer Fall-Kontroll-Studie wurden Schultern von 15 PatientInnen (14 Männer, 1 Frau) mit einer Omarthrose vor dem 60. Lebensjahr und 13 Kontrollpersonen (ausschließlich Männer) untersucht. Dabei wurden anthropometrische Körpermessungen sowie klinische Charakteristika erhoben. Anhand von MRT-Bildern wurden die Volumina der RM mittels manueller Umrandung der einzelnen Muskelquerschnitte berechnet. Weiterhin wurden die Winkel zwischen Coracoid bzw. Spina scapulae und Scapulakörper gemessen. Die Stellung der Scapula zum Thorax wurde anhand des Winkels der Scapula zur Tischebene erhoben. Zudem wurden die Glenoidretroversion, -morphologietypen und Humeruskopfsubluxation ermittelt. Die Auswertung erfolgte anhand deskriptiver und vergleichender statistischer Verfahren sowie logistischer und linearer Regressionsanalysen.
Ergebnisse:
Die Volumina der RM von PatientInnen mit EOA unterschieden sich weder absolut noch im relativen Verhältnis von denen der Kontrollpersonen. Dagegen konnten im Vergleich signifikant höhere Werte des Thoraxumfangs und -durchmessers, des Körpergewichts sowie des BMI bei erkrankten Personen nachgewiesen werden. Weiterhin übten diese signifikant häufiger Berufe aus, die mehr als 1400 kcal pro Tag verbrauchten. Das Risiko einer EOA nahm zu, je steiler die Scapula zum Thorax stand. PatientInnen mit B2-Glenoid wiesen signifikant größere Winkel zwischen Coracoid und Scapulakörper sowie höhere Werte des transversalen Thoraxdurchmessers auf, als erkrankte Personen mit einem B1-Glenoid. Unabhängig von einer Erkrankung mit EOA zeigte sich, dass das Ausüben einer Überkopfsportart mit einem höheren Subluxationsindex assoziiert war.
Fazit:
Während die RM keine Auffälligkeiten bei PatientInnen mit EOA zeigte, waren ein männliches Geschlecht, der BMI, die Thoraxform und Scapulastellung, sowie die Ausübung bestimmter Berufe und Sportarten mit der Erkrankung assoziiert. Weitere Studien müssen folgen, um diese Risikofaktoren bei EOA genauer zu untersuchen und mögliche Therapiekonzepte zu entwickeln. Dabei sollte auch die periphere Schultermuskulatur (z. B. M. teres major oder M. pectoralis major) in die Untersuchungen miteinbezogen werden.
A novel USP11-TCEAL1-mediated mechanism protects transcriptional elongation by RNA Polymerase II
(2024)
Deregulated expression of MYC oncoproteins is a driving event in many human cancers. Therefore, understanding and targeting MYC protein-driven mechanisms in tumor biology remain a major challenge.
Oncogenic transcription in MYCN-amplified neuroblastoma leads to the formation of the MYCN-BRCA1-USP11 complex that terminates transcription by evicting stalling RNAPII from chromatin. This reduces cellular stress and allows reinitiation of new rounds of transcription. Basically, tumors with amplified MYC genes have a high demand on well orchestration of transcriptional processes-dependent and independent from MYC proteins functions in gene regulation. To date, the cooperation between promoter-proximal termination and transcriptional elongation in cancer cells remains still incomplete in its understanding.
In this study the putative role of the dubiquitinase Ubiquitin Specific Protease 11 (USP11) in transcription regulation was further investigated. First, several USP11 interaction partners involved in transcriptional regulation in neuroblastoma cancer cells were identified. In particular, the transcription elongation factor A like 1 (TCEAL1) protein, which assists USP11 to engage protein-protein interactions in a MYCN-dependent manner, was characterized. The data clearly show that TCEAL1 acts as a pro-transcriptional factor for RNA polymerase II (RNAPII)-medi- ated transcription. In detail, TCEAL1 controls the transcription factor S-II (TFIIS), a factor that assists RNAPII to escape from paused sites. The findings claim that TCEAL1 outcompetes the transcription elongation factor TFIIS in a non-catalytic manner on chromatin of highly expressed genes. This is reasoned by the need regulating TFIIS function in transcription. TCEAL1 equili- brates excessive backtracking and premature termination of transcription caused by TFIIS.
Collectively, the work shed light on the stoichiometric control of TFIIS demand in transcriptional regulation via the USP11-TCEAL1-USP7 complex. This complex protects RNAPII from TFIIS-mediated termination helping to regulate productive transcription of highly active genes in neuroblastoma.
In this study, we developed an innovative nanoparticle formulation to facilitate the delivery of antitumor antibodies to tumor sites. The study commenced with the utilization of 13 bispecific antibody fusion proteins, which targeted the Fn14 receptor, thereby validating the pivotal role of crosslinking in Fn14 receptor activation. Subsequently, gold nanoparticles were activated using COOH-PEG-SH in combination with EDC/NHS, and subsequently conjugated with two Fn14-targeting antibodies, PDL192 and 5B6. Following this, a pH-sensitive shell was generated on the outer layer of the antibody-coupled gold nanoparticles through the application of chemically modified polylysine. The resultant complexes, termed MPL-antibody-AuNP, demonstrated a release profile reminiscent of the tumor microenvironment (TME). Notably, these complexes released antibody-AuNPs only in slightly acidic conditions while remaining intact in neutral or basic environments. Functionality analysis further affirmed the pH-sensitive property of MPL-antibody-AuNPs, demonstrating that the antibodies only initiated potent Fn14 activation in slightly acidic environments. This formulation holds potential for applicability to antibodies or ligands targeting the 80 TNFRSF family, given that gold nanoparticles successfully served as platforms for antibody crosslinking, thereby transforming these antibodies into potent agonists. Moreover, the TME disintegration profile of MPL mitigates the potential cytotoxic effects of antibodies, thereby circumventing associated adverse side effects. This study not only showcases the potential of nanoparticle formulations in targeted therapy, but also provides a solid foundation for further investigations on their clinical application in the context of targeting category II TNFRSF receptors with antibodies or ligands.
Structure and dynamics of the plasma membrane: a single-molecule study in \(Trypanosoma\) \(brucei\)
(2024)
The unicellular, flagellated parasite Trypanosoma brucei is the causative agent of human African sleeping sickness and nagana in livestock. In the last decades, it has become an established eukaryotic model organism in the field of biology, as well as in the interdisciplinary field of biophysics. For instance, the dense variant surface glycoprotein (VSG) coat offers the possibility to study the dynamics of GPI-anchored proteins in the plasma membrane of living cells. The fluidity of the VSG coat is not only an interesting object of study for its own sake, but is critically important for the survival of the parasite in the mammalian host. In order to maintain the integrity of the coat, the entire VSG coat is recycled within a few minutes. This is surprisingly fast for a purely diffusive process with the flagellar pocket (FP) as the sole site for endo- and exocytosis. Previous studies characterising VSG dynamics using FRAP reported diffusion coefficients that were not sufficient to to enable fast turnover based on passive VSG randomisation on the trypanosome surface.
In this thesis, live-cell single-molecule fluorescence microscopy (SMFM) was employed to elucidate whether VSG diffusion coefficients were priorly underestimated or whether directed forces could be involved to bias VSGs towards the entrance of the FP. Embedding the highly motile trypanosomes in thermo-stable hydrogels facilitated the investigation of VSG dynamics on living trypanosomes at the mammalian host's temperature of 37°C. To allow for a spatial correlation of the VSG dynamics to the FP entrance, a cell line was employed harbouring a fluorescently labelled structure as a reference. Sequential two-colour SMFM was then established to allow for recording and registration of the dynamic and static single-molecule information.
In order to characterise VSG dynamics, an algorithm to obtain reliable information from short trajectories was adapted (shortTrAn). It allowed for the quantification of the local dynamics in two distinct scenarios: diffusion and directed motion. The adaptation of the algorithm to the VSG data sets required the introduction of an additional projection filter. The algorithm was further extended to take into account the localisation errors inherent to single-particle tracking. The results of the quantification of diffusion and directed motion were presented in maps of the trypanosome surface, including an outline generated from a super-resolved static structure as a reference. Information on diffusion was displayed in one map, an ellipse plot. The colour code represented the local diffusion coefficient, while the shape of the ellipses provided an indication of the diffusion behaviour (aniso- or isotropic diffusion). The eccentricity of the ellipses was used to quantify deviations from isotropic diffusion. Information on directed motion was shown in three maps: A velocity map, representing the amplitude of the local velocities in a colour code. A quiver plot, illustrating the orientation of directed motion, and a third map which indicated the relative standard error of the local velocities colour-coded. Finally, a guideline based on random walk simulations was used to identify which of the two motion scenarios dominated locally. Application of the guideline to the VSG dynamics analysed by shortTrAn yielded supermaps that showed the locally dominant motion mode colour-coded.
I found that VSG dynamics are dominated by diffusion, but several times faster than previously determined. The diffusion behaviour was additionally characterised by spatial heterogeneity. Moreover, isolated regions exhibiting the characteristics of round and elongated traps were observed on the cell surface. Additionally, VSG dynamics were studied with respect to the entrance of the FP. VSG dynamics in this region displayed similar characteristics compared to the remainder of the cell surface and forces biasing VSGs into the FP were not found.
Furthermore, I investigated a potential interference of the attachment of the cytoskeleton to the plasma membrane with the dynamics of VSGs which are anchored to the outer leaflet of the membrane. Preliminary experiments were conducted on osmotically swollen trypanosomes and trypanosomes depleted for a microtubule-associated protein anchoring the subpellicular microtubule cytoskeleton to the plasma membrane. The measurements revealed a trend that detachment of the cytoskeleton could be associated with a reduction in the VSG diffusion coefficient and a loss of elongated traps. The latter could be an indication that these isolated regions were caused by underlying structures associated with the cytoskeleton.
The measurements on cells with an intact cytoskeleton were complemented by random walk simulations of VSG dynamics with the newly determined diffusion coefficient on long time scales not accessible in experiments. Simulations showed that passive VSG randomisation is fast enough to allow for a turnover of the full VSG coat within a few minutes. According to an estimate based on the known rate of endocytosis and the newly determined VSG diffusion coefficient, the majority of exocytosed VSGs could escape from the FP to the cell surface without being immediately re-endocytosed.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Reaktivitat niedervalenter borhaltiger Verbindungen der Oxidationsstufe +I, sowie der Darstellung eines neuen zweizähnigen Carbens. Von zentraler Bedeutung waren dabei Verbindungen aus der Substanzklasse der cAACs, die sowohl als stabilisierende Lewis-Basen der Diborene und Borylene zum Einsatz kamen, als auch das Grundgerüst des neuen Carbens bilden.
Zunächst stand die Synthese eines neuen Diborens im Fokus, wobei Cyclohexylsubstituenten am Pyrrolidingerust des cAACs verwendet wurden. Die Reaktivitätsstudien wurden anschließend am Diboren mit dem methylsubstituierten cAAC-Derivat durchgeführt. Dabei konnte neben der 1,2-Addition von Wasser die Insertion von Acetylen in die BB-Bindung, sowie die Spaltung durch die Reaktion mit diversen Aziden beobachtet werden. Darüber hinaus gelingt die vollständige Separierung beider Boratome in zwei getrennte Moleküle bei der Umsetzung mit Kohlenstoffdioxid in einer Reaktionssequenz aus [2+2]-Cycloaddition und -reversion.
Das dabei erhaltene Hydroborylen wurde im zweiten Teil der Arbeit hinsichtlich seiner Reaktivität untersucht. Gerade die Carbonylfunktionalität erlaubte hierbei den Zugang zu vielfältigen Reaktionsprodukten. Unter anderen kann der Carbonylsubstituent in ein Alkin oder ein Nitril überführt werden. Zudem kann die, aus der Übergangsmetall-Carbonylchemie bekannte, Fischer-Carben Synthese am Borylen reproduziert werden und stellt somit ein metallomimetisches Verhalten der Borylene zur Schau.
Der letzte Teil befasst sich mit der Darstellung eines zweizähnigen Carbenliganden, wobei der Nachweis des freien Carbens indirekt mittels Abfangreaktionen gelang.
Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) sind potente Differenzierungs- und Wachstumsfaktoren, die strukturell der Transforming Growth Factor-β (TGF-β) - Superfamilie zugeordnet werden. Sie spielen eine Schlüsselrolle in einer Vielzahl an zellulären Prozessen ab den frühen Stadien der Embryogenese. Dadurch sind BMPs nicht nur für die korrekte Festlegung der embryonalen Körperachse verantwortlich, sondern regulieren als multifunktionale Mediatoren neben der Morphogenese auch Proliferation, Differenzierung und Apoptose unterschiedlicher Zelltypen. Bone Morphogenetic Proteins sind somit für die Aufrechthaltung der Homöostase im adulten Körper mitverantwortlich. Ihre Funktionalität vermitteln die BMPs über eine Signalkaskade, indem sie als dimeres Protein spezifische transmembrane Serin/Threonin-Kinaserezeptoren von Typ I und Typ II in einem heteromeren Komplex assemblieren. Die intrazelluläre Signalweiterleitung verläuft über verschiedene Signalkaskaden (Smad-Proteine oder MAPKs), wodurch final im Zellkern Änderungen auf der Ebene der Gentranskription ausgelöst werden. Laut der namensgebenden Eigenschaft fungieren einige Wachstumsfaktoren als aktive Induktoren der Knochenbiosynthese. Ihre Anwesenheit ist essentiell für die vielen zellulären Prozesse, die während einer Frakturheilung auftreten, wobei eine Knochenneubildung ebenso stark abhängig ist vom Zusammenspiel verschiedener Stimulatoren und Inhibitoren, die die BMPs in ihrer Aktivität regulieren. Bedingt durch ihr großes Potential fanden die erstmals durch Marshal Urist 1965 aus Knochenmaterial isolierten BMP-Proteine ihren Einsatz in der regenerativen Medizin. Kommerziell erhältlich und bereits seit vielen Jahren in der klinischen Anwendung befindet sich derzeit das rhBMP-2 und rhBMP-7. Diese beiden Wachstumsfaktoren werden u.a. verwendet, um die Heilungsprozesse von langwierigen Schienbeinfrakturen zu verbessern, aber auch bei degenerativen Wirbelsäulenerkrankungen und in der Kieferchirurgie. Jedoch führt die schlechte Löslichkeit des BMPs aufgrund der ausgeprägten Aggregationstendenz zu gravierenden Problemen, nicht nur während der biotechnologischen Herstellung, sondern auch bei der klinischen Anwendung.
Der Schwerpunkt des Optimierungsbedarfs der BMP-2 Herstellung im Rahmen dieser Doktorarbeit lag daher auf der Etablierung eines prokaryotischen Expressionssystems für die lösliche Produktion von BMP-2. Dafür wurde zunächst der Fokus auf die ungünstigen Löslichkeitseigenschaften des Wachstumsfaktors gelegt. Um die hohe Aggregationsneigung des BMP-2 während der Produktion in Escherichia coli zu minimieren, wurden anhand einer Algorithmus-basierten Analyse BMP-2-Varianten entworfen, in denen Aminosäuren mit stark hydrophoben Eigenschaften gegen solche mit hydrophilem Charakter ausgetauscht wurden. Hierdurch konnten die zur Aggregation neigenden Bereiche des BMP-2 weitestgehend eliminiert werden. Es wurden für die bezüglich ihrer Löslichkeit optimierten Proteinvarianten unterschiedliche Expressionsstrategien etabliert, wodurch dimere BMP-2-Muteine in angepassten chromatographischen Profilen mit einem Aufreinigungsschritt und ohne jegliche Renaturierungsmaßnahmen gewonnen wurden. Allerdings verbleiben hierbei Restmengen an bakteriellen Kontaminationen, die vorwiegend aus endogenen ribosomalen E. coli-Proteinen stammen und nicht vollständig entfernt werden konnten. Während der umfassenden in vitro Charakterisierung der BMP-2-Varianten konnte durch massenspektroskopische Analysen die Gesamtmasse beider Zielproteine bestätigt werden, wobei sequenzspezifische Fragmente eine eindeutige Identifikation der eingebrachten Mutationen ermöglichten. CD-spektroskopische Analysen erweitert um Auswertealgorithmen konnten die wesentlichen Wt-BMP-2-typischen Sekundärstrukturelemente identifizieren. Die neu generierten BMP-2-Varianten zeigen in der dynamischen Lichtstreuungsanalyse stark verminderte Aggregationstendenz im Vergleich zum Wildtyp-BMP-2. Dessen Aggregationsverhalten wurde durch die kombinierte Analytik seiner mikrofluidischen Diffusion und der dynamischen Lichtstreuung zum ersten Mal über den Konzentrationsbereich von 0.5 µM bis 100 mM genau charakterisiert. Erste zellbiologische Versuche verliefen ohne Erfolg, wodurch die biologische Aktivität der BMP-Varianten nicht abschließend geklärt werden konnte.
Die simple Methode zur Expression und Aufreinigung der hydrophilisierte BMP-2-Muteine aus dieser Dissertation kann leicht in einen größeren Produktionsmaßstab überführt werden. BMP 2 kann dadurch schneller und kostengünstiger hergestellt werden. Final bleibt es jedoch erforderlich, die biologische Aktivität der neuen löslichen BMP-2-Varianten vollständig zu charakterisieren, um deren ganzes Funktionsspektrum zu entdecken. Der Fokus weiterer Forschung sollte zudem auf die verbleibende Oligomerisierungstendenz und die bestehende Kontamination mit Fremdproteinen gelegt werden, da diese beiden Faktoren letztendlich die Ausbeute an dimeren BMP-2 Varianten aus diesem System derzeit minimieren.
Ziel dieser Studie war es, zu eruieren, ob die DSE zur Unterscheidung einer TS- von einer PSAS beitragen kann. Ebenfalls untersuchten wir, ob es bestimmte echokardiographische Prädiktoren für eine TS- und eine PSAS gibt und ob die LVEF bei Patienten mit einer LGAS eine entscheidende Rolle spielt. Methoden: Es wurde bei 130 Patienten mit einer asymptomatischen AS im Uniklinikum Würzburg zwischen Januar 2011 und Dezember 2016 sowohl eine TTE als auch eine DSE durchgeführt. Mittels TTE wurden verschiedene echokardiographische Daten erhoben und falls die Patienten eine AVAi 0,6 cm2/m2 und eine PGmean < 40 mmHg aufwiesen, wurden sie in die Studie eingeschlossen. Sie wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, je nachdem ob sie eine LGAS mit einer LVEF 50% oder < 50% aufwiesen. Bei allen Patienten wurde in der DSE die AVAproj berechnet und sie wurden daraufhin in zwei Untergruppen aufgeteilt, Patienten mit einer AVAproj 1 cm2 wurden der Gruppe mit einer hochgradigen LGAS (TS-LGAS) und Patienten mit einer AVAproj > 1cm2 der Gruppe mit einer pseudo-hochgradigen LGAS (PS-LGAS) zugeteilt. Alle Patientendaten wurden manuell ausgewertet. Das klinische Follow Up fand frühestens ein Jahr nach der DSE statt und bestand aus einem Telefoninterview oder einer klinischen Untersuchung. Ergebnisse: Die DSE ist zur Diagnose einer TS-LGAS bei Patienten mit einer erhaltenen LVEF von großem Nutzen. Die in der TTE gemessene AVA ist ein unabhängiger Prädiktor für eine TS-LGAS bei Patienten mit erhaltener und reduzierter LVEF. Eine verringerte MAPSE und eine reduzierte TDI-s´ sprechen bei Patienten mit erhaltener LVEF für eine TS-LGAS. Bei Patienten mit reduzierter LVEF weisen ein erhöhter sPAP und eine verringerte AV Geschwindigkeits Ratio auf eine TS-LGAS hin. Bei Zweifeln können weitere bildgebende Verfahren zur Diagnosefindung hinzugezogen werden.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen zählen zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Ein ihr zugrundeliegender pathologischer Prozess ist die Atherosklerose. Die Ruptur eines atheroskelrotischen Plaques kann lebensbedrohlich sein. Derzeit existieren weder ein evaluierter Biomarker noch eine Bildgebungstechnik, die das Risiko einer solchen Plaqueruptur und eines nachfolgenden akuten kardiovaskulären Ereignisses vorhersagen können. Um die bildgebenden Verfahren zur Detektion der Atherosklerose zu optimieren, wurde in dieser Dissertationsarbeit untersucht, ob der PET/CT-Tracer 68Ga-Pentixafor im Vergleich zu 18F-FDG bessere Ergebnisse in der Diagnostik der Atherosklerose erzielen kann.
Insgesamt wurden 144 onkologische Patienten in die Studie einbezogen, bei denen die 18F-FDG-PET/CT sowie 68Ga-Pentifaxor-PET/CT aus klinischen Gründen indiziert waren. Befunde, bei denen eine gegenüber dem Hintergrund vermehrte Speicherung ohne physiologische Erklärung nachgewiesen werden konnte, wurden als positiv bewertet. Um Unterschiede zwischen den Patienten außer Acht lassen zu können, wurde die target-to-background-ratio (TBR) berechnet. Zur Beschreibung der Speicherintensität einer Läsion wurde der standardized uptake value (SUV) bestimmt.
Nach Auswertung der Daten zeigte sich eine mäßige Korrelation der Anzahl von 68Ga-Pentixafor-positiven Läsionen mit der Anzahl der 18F-FDG positiven Läsionen. Die CXCR4-gerichtete Bildgebung mit 68Ga-Pentixafor identifizierte mehr Läsionen als die 18F-FDG-PET/CT. Bezüglich ihres Verteilungsmusters wiesen die beiden Tracer eine geringe Korrelation auf. Die Aufnahmeintensität beider Tracer korrelierte umgekehrt mit dem Ausmaß der Verkalkung. Stark verkalkte Plaques zeigten die niedrigste Traceraufnahme für beide PET-Tracer.
Weitere Studien zur Aufklärung der zugrunde liegenden biologischen Mechanismen und Quellen der CXCR4-Positivität sind in hohem Maße gerechtfertigt.
Das Vestibularisschwannom ist ein Tumor, dessen Entstehung noch nicht vollständig geklärt ist. Jeder kann von dieser seltenen Erkrankung betroffen sein. Darum ist es wichtig, die Ergebnisse der verschiedenen Therapieoptionen regelmäßig aufzuarbeiten und die Möglichkeiten einer Hörrehabilitation mit konventionellen oder implantierbaren Hörsystemen sowie Ansätze zur Schwindelrehabilitation oder einer möglichen Prähabilitation zu evaluieren. Mit der transtemporalen mikrochirurgischen Tumorexstirpation kann eine Heilung und bei einem großen Teil der Patienten auch ein Hörerhalt erzielt werden. Je jünger die Patienten sind, aber vor allem auch je besser sie vor der Operation hören, desto höher sind auch die Chancen auf einen Hörerhalt. Es zeigte sich jedoch auch, dass bei Patienten mit initial schlechterem Hören, welche dann operiert wurden, dieses zum Teil wieder verbessert werden konnte. Daher sind Ansätze, mehr Patienten eine transtemporale Tumorresektion anzubieten durchaus sinnvoll, auch um die Chancen auf eine Hörverbesserung zu ermöglichen. Des Weiteren sollte auch bei Patienten mit Schwindelbeschwerden eine Operation als Behandlungsoption erwogen werden. Die Prähabilitation mit Gentamicin-Injektionen in das Mittelohr scheint eine neue Möglichkeit zu sein, das zentrale Nervensystem schon auf den Ausfall des Vestibularorgans vorzubereiten. Durch die ototoxische Wirkung des Gentamicins und den potenziellen Hörverlust, wäre jedoch eine Kombination dieser Prähabilitation mit einem hörerhaltenden Eingriff über den transtemporalen Zugang risikobehaftet. Eine zentrale Kompensation der Schwindelbeschwerden sollte nach dem Eingriff mit einer gezielten Schwindelrehabilitation unterstützt werden. Während bei dieser vor allem physiotherapeutische Übungen angewandt werden, gibt es im Hinblick auf eine Hörrehabilitation schon verschiedene medizintechnische Optionen. Aktuell gibt es vor allem Studien zu den implantierbaren Hörhilfen und neue Daten zu den konservativen Möglichkeiten einer Hörrehabilitation sind eher die Ausnahme. Die Nutzung einer konservativen Hörhilfe sollte jedoch vor dem Entscheid zu einer operativen Lösung über implantierbare Systeme konsequent angewandt werden. Die in dieser Arbeit aufgezeigten positiven Momente bei der Versorgung von VS-Patienten prä- und posttherapeutisch mit herkömmlichen Hörgeräten sollten weiteren Eingang in die klinische Routine finden.
Die molekularen Parameter PSMA-TV und TL-PSMA im 68Ga-PSMA PET/CT leiten sich ab von MTV und TLG im FDG PET/CT. Mit der vorliegenden Arbeit wurden die Grenzen neuer Autosegmentierungsprogramme durch eine maximale Belastung mit großen Tumorvolumina von Patienten unter taxanbasierter Chemotherapie ausgelotet. Die Programme Syngo.via und FIJI kamen zu vergleichbaren Ergebnissen. Patienten mit einem Gleason Score von 8-10 zeigten unter Therapie eine signifikante Zunahme des PSMA-TV und TL-PSMA im Gegensatz zu Patienten mit Gleason Score 6-7b. Ein hoher PSA-Wert korrelierte zu allen Zeitpunkten signifikant mit einem hohen PSMA-TV und TL-PSMA, ebenso korrelierte ein steigender PSA-Wert signifikant mit steigenden Werten in PSMA-TV und TL-PSMA. Patienten mit einem biochemischen Progress und einem Progress nach modifiziertem PERCIST zeigten vor Therapie ein signifikant höheres PSMA-TV und TL-PSMA als Patienten ohne Progress und unter Therapie eine signifikante Zunahme des PSMA-TV und TL-PSMA im Vergleich zu Patienten ohne Progress. Eine Einteilung des Therapieansprechens aller Patienten in CR, PR, SD und PD nach PSMA-TV, TL-PSMA, PSA-Wert und modifiziertem PERCIST stimmte nicht in allen Patienten überein. Ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben zeigten lediglich Patienten mit einem nach dem PSA-Wert definiertem Progress. Im praktischen Vergleich der beiden Programme benötigte Syngo.via für eine komplette Segmentierung signifikant mehr Zeit als FIJI, vor allem da der Wechsel von VOI zu VOI signifikant länger dauerte. Unabhängig vom Autosegmentierungsprogramm dauerte eine komplette Segmentierung länger, je größer das PSMA-TV und das TL-PSMA war, je mehr VOIs das Programm automatisch setzte und je mehr VOIs manuell gelöscht und neu gesetzt wurden. In der Gesamtschau bieten PSMA-TV und TL-PSMA in Kombination mit den sich schnell weiterentwickelnden Autosegmentierungs-Programmen die Möglichkeit, auch sehr hohe Tumorlasten des PCas objektiv und vergleichbar zu beschreiben.
Als quantitative Textanalysemethode ist das LDA Topic Modeling in den letzten Jahren in den Digital Humanities weit verbreitet worden, um zahlreiche unstrukturierte Textdaten zu untersuchen. Wenn man LDA Topic Modeling anwendet, muss man mit vielen Faktoren umgehen, die das Ergebnis der Modellierung beeinflussen können. In dieser Dissertation wurde das LDA Topic Modeling, genauer gesagt sechs entscheidende Faktoren, durch Experimente evaluiert, nämlich die Anzahl der Topics, der Hyperparameter Alpha, die Hyperparameter-Optimierung, der Hyperparameter Beta, die Iteration des Gibbs-Samplings und das Chunk-Length. Der Einfluss der sechs Faktoren wurde anhand eines deutschen Zeitungskorpus und eines deutschen Romankorpus aus zwei Perspektiven, der Dokumentklassifikation und der Topic-Kohärenz, untersucht. Ziel ist es, die Frage zu beantworten, unter welchen Umständen das LDA Topic Modeling stabil ist und damit einen Einblick in die Sensitivität der Methode gegenüber Parametereinstellungen zu geben.
Im Zentrum der Arbeit stehen als zwei Werke der hochmittelalterlichen Moraldidaxe: der ‚Welsche Gast‘ sowie die in zeitlicher Nähe entstandenen ‚Winsbeckischen Gedichte‘. Bei aller formalen Unterschiedlichkeit der Texte werden sie dadurch geeint, dass sie sowohl männliches als auch weibliches Verhalten thematisieren, wobei der ‚Welsche Gast‘ in seiner Herren- und Fürstenlehre auch ein älteres Publikum anspricht, während sich die Hofzucht des ‚Welschen Gasts‘ sowie ‚Winsbecke‘ und ‚Winsbeckin‘ auf heranwachsende Adlige beschränken.
Ziel ist es, die Konstruktion von Geschlecht aufzudecken, wobei Analysemethoden der modernen sozialphilosophischen Forschung zum Einsatz kommen. Michel Foucault bietet mit seiner Diskursanalyse ein probates Mittel, gesellschaftliche Zustände und die Konstruktion von Identitäten aufzudecken. Die amerikanische Philosophin Judith Butler greift bei ihren Überlegungen zur Konstruktion von Geschlecht unter anderem auf Foucault zurück und zeigt auf, welche Mechanismen bei der Gestaltung geschlechtlicher Identitäten wirksam werden.
Die Verknüpfung moderner Theorie mit mittelalterlicher Moraldidaxe erweist sich insofern als fruchtbar und sinnvoll, als gerade mittelalterliche (und – diskursiv tradiert – auch ältere) Vorstellungen von Geschlecht bzw. rollenadäquatem Verhalten ihren Niederschlag noch in moderner Ratgeberliteratur (z. B. Mädchenerziehungsschriften der 1950er Jahre) finden.
So kann als Mittel der Analyse auf die von Judith Butler inspirierte Gendertheorie zurückgegriffen werden kann, ohne die Gegebenheiten der mittelalterlichen Literatur und die Restriktionen der Gattung zu vernachlässigen.
Zu diesem Zweck werden in der Arbeit – anders als bislang üblich – die Gesamttexte (und nicht nur besonders auffällige ‚Stellen‘ der Didaxen) hinsichtlich der in ihnen enthaltenen Bilder von Weiblichkeit bzw. Männlichkeit formal und inhaltlich untersucht. Beim ‚Welschen Gast werden zudem die zahlreichen Visualisierungen in die Einzelanalysen und bei den
‚Winsbeckischen Gedichten‘ nicht nur der an Männer und der an Frauen gerichtete Teil, sondern auch die Parodie des Winsbecken miteinbezogen.
Nach einer ausführlichen Klärung der theoretischen und literaturwissenschaftlichen Voraussetzungen (Gender und Genderforschung, Performativität und Performanz, lehrhafte Dichtung im Mittelalter) wird das Korpus nach den Gesichtspunkten
• Redeverhalten
• Körperverhalten
• Emotionales Verhalten, Tugenden und Laster
untersucht und die Ergebnisse in einem Schlußkapitel zusammengefasst.
Die Studie knüpft an das Interesse der feministischen Literaturwissenschaft an, berücksichtigt aber das geschlechterübergreifende Genderkonzept und würdigt im Sinne eines close reading explizit den literarischen Charakter der Texte (strukturelle Performativität) sowie den symbolischen der Abbildungen. Im Ergebnis können Spielräume der grundsätzlich an patriarchaler Hierarchie und ständischer Stabilität orientierten Gattung im Hinblick auf die Genderfrage ausgemacht werden, die Ausbrüche aus den vorgegebenen und damit intelligiblen Rahmungen ermöglichen (z.B. bei den verwendeten Metaphern), aber auch ‚Rückschritte’ demonstrierten (z.B. bei der in einzelnen Illustrationen erkennbaren, im begleitenden Text aber nicht nachweisbaren Misogynie).
Dennoch wird ein männlicher Blick auf eine Welt deutlich, in der die Frau meist als schmückendes Beiwerk fungiert, deren Handlungsmacht sich auf das ‚Häusliche‘ beschränkt. Raumanmaßung steht nur Männern offen, wobei der Radius der Handelnden von Alter und Stand beschränkt wird.
Diese retrospektive Studie an der Universitätsklinik Würzburg diente der Beurteilung der longitudinalen Funktion in Bezug auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Die Gruppierung erfolgte anhand der jeweiligen Baseline LVEF. Eine weitere Unterteilung erfolgte in eine ischämische oder nicht-ischämische Genese der HF. Die Subgruppen wurden anhand der Baseline klinischen Charakteristika sowie der echokardiographischen Parameter verglichen. Hier ließ sich ein relativ ähnliches Patientenklientel mit vergleichbarem Alter, Geschlecht, BMI sowie kardialen Risikofaktoren zeigen. Signifikante Unterschiede ergab der Vergleich des NYHA-Stadiums, der Nierenfunktion sowie des Auftretens von Myokardinfarkten.
Die Veränderung der LVEF über die Zeit hat einen zentralen Stellenwert zur Evaluation des Outcomes von Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Eine Verbesserung der LVEF fand sich signifikant häufiger bei HFrEF Patienten als bei HFmrEF Patienten, welche über die Zeit signifikant häufiger eine stabile LVEF aufwiesen.
Außerdem war nach Auswertung der Überlebenskurven nach Kaplan-Meier in HFmrEF Patienten eine verbesserte oder unveränderte LVEF über die Zeit mit einem besseren Überleben verbunden, vor allem bei Patienten mit ischämischer Ätiologie. In der HFrEF Gruppe konnte gezeigt werden, dass sowohl Patienten mit ischämischer als auch mit nicht-ischämischer Ätiologie bei Vorliegen einer verbesserten oder unveränderten LVEF über die Zeit ein besseres Outcome aufwiesen.
Eine erniedrigte MAPSE bedeutete vor allem bei HFmrEF Patienten mit nicht-ischämischer Ätiologie ein schlechteres Outcome.
Die Ergebnisse dienten unter anderem der weiteren Charakterisierung der HFmrEF und HFrEF Gruppe sowie der Identifikation von Faktoren zur Beurteilung der Veränderung der LVEF über die Zeit und der Prognose des Langzeitüberlebens beider Gruppen. Ziel für die Zukunft sollte sein, auch für HFmrEF Patienten evidenzbasierte Herzinsuffizienz Therapien zu etablieren.