Refine
Is part of the Bibliography
- yes (415)
Year of publication
- 2019 (415) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (415) (remove)
Keywords
- Tissue Engineering (10)
- Depression (6)
- Kernspintomografie (6)
- Multiples Myelom (6)
- Raman-Spektroskopie (5)
- Signaltransduktion (5)
- Tumor (5)
- Übergangsmetalloxide (5)
- Aufmerksamkeit (4)
- Drosophila melanogaster (4)
- Elektrophysiologie (4)
- Hydrogel (4)
- Maschinelles Lernen (4)
- Maus (4)
- Multiple Sklerose (4)
- Neisseria meningitidis (4)
- Palliativmedizin (4)
- Plasmozytom (4)
- Schlaganfall (4)
- Stammzelltransplantation (4)
- Taufliege (4)
- Thrombozyt (4)
- 3D-Druck (3)
- Ackerschmalwand (3)
- Aggregation (3)
- Ancistrocladaceae (3)
- Angst (3)
- Bildverarbeitung (3)
- Biomaterial (3)
- Blutgerinnung (3)
- Bor (3)
- Brustkrebs (3)
- Chronobiologie (3)
- Dendritische Zelle (3)
- Deutschland (3)
- Fluoreszenz (3)
- Fluoreszenzmikroskopie (3)
- Genetik (3)
- Genexpression (3)
- Glioblastom (3)
- In vitro (3)
- Inhibitor (3)
- Ischämie (3)
- Krebs (3)
- Leistungsbewertung (3)
- Mammakarzinom (3)
- Megakaryozyt (3)
- Mitose (3)
- Molekulargenetik (3)
- Mukoviszidose (3)
- Perylenderivate (3)
- Reaktivität (3)
- Regenerative Medizin (3)
- Schizophrenie (3)
- Schmerztherapie (3)
- Selbstorganisation (3)
- Sepsis (3)
- Serotonin (3)
- Soziale Wahrnehmung (3)
- Spektroskopie (3)
- Stickstoffmonoxid (3)
- Supramolekulare Chemie (3)
- Topologischer Isolator (3)
- 3D Tumormodell (2)
- 4-HNE (2)
- ADHD (2)
- ADHS (2)
- AdS/CFT (2)
- Adipositas (2)
- Akupunktur (2)
- Alzheimerkrankheit (2)
- Angiogenese (2)
- Antibiotikum (2)
- Antikörper (2)
- Arzneimittelüberwachung (2)
- Bilanzpolitik (2)
- Bioinformatik (2)
- Cadherine (2)
- Caenorhabditis elegans (2)
- Carbene (2)
- Channelrhodopsin (2)
- Chromatographie (2)
- Comet Assay (2)
- Diabetes mellitus (2)
- Distale Radiusfraktur (2)
- Docetaxel (2)
- EEG (2)
- Elektrospinnen (2)
- Endothel (2)
- Entscheidungsunterstützungssystem (2)
- Entzündung (2)
- Exziton-Polariton (2)
- Fabry-Krankheit (2)
- G-Protein gekoppelte Rezeptor (2)
- Gedächtnis (2)
- Genotoxizität (2)
- Gesicht (2)
- Guanylatcyclase (2)
- HIV (2)
- HPLC (2)
- Halbleiter (2)
- Herzfrequenzvariabilität (2)
- Herzhypertrophie (2)
- Herzmuskelzelle (2)
- Heterocyclische Carbene <-N> (2)
- Humangenetik (2)
- Hypophosphatasie (2)
- Immunologie (2)
- Immuntherapie (2)
- Implantat (2)
- Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (2)
- Inanspruchnahme (2)
- Ionenkanal (2)
- Kinder- und Jugendpsychiatrie (2)
- Kinderheilkunde (2)
- Kniegelenkprothese (2)
- Knochenzement (2)
- Kognition (2)
- Körperliche Aktivität (2)
- Lebensqualität (2)
- Lungenkrebs (2)
- MRI (2)
- Machine Learning (2)
- Malaria (2)
- Management (2)
- Mehrfachbindung (2)
- Melanom (2)
- Mensch (2)
- Merocyanine (2)
- Mesenchymale Stammzellen (2)
- Metallorganisches Netzwerk (2)
- Mikrokerntest (2)
- Mikropartikel (2)
- Mikroskopie (2)
- Mitochondrium (2)
- Molekularstrahlepitaxie (2)
- Muscarinrezeptor (2)
- NHC (2)
- NIR-Spektroskopie (2)
- Nanopartikel (2)
- Nanostruktur (2)
- Naphthylisochinolin-Alkaloide (2)
- Naphthylisochinolinalkaloide (2)
- Natrium-Calcium-Austauscher (2)
- Optimierung (2)
- Optogenetik (2)
- Organisation (2)
- Phagozytose (2)
- Phosphoglykolatphosphatase (2)
- Phospholipide (2)
- Photolumineszenz (2)
- Pulmonale Hypertonie (2)
- Quanten-Vielteilchensysteme (2)
- Quantifizierung (2)
- Quantum Information (2)
- Quantum many-body systems (2)
- Rekrutierung (2)
- Resistenz (2)
- Röntgen-Photoelektronenspektroskopie (2)
- Schmalwand <Arabidopsis> (2)
- Schmerzforschung (2)
- Semantik (2)
- Serumkonzentration (2)
- Simulation (2)
- Stabilität (2)
- Staphylococcus aureus (2)
- Strategisches Management (2)
- Sulforaphan (2)
- TLR3 (2)
- TRP-Kanäle (2)
- TRPC4 (2)
- Telekommunikationsnetz (2)
- Therapie (2)
- Tiermodell (2)
- Toll-like-Rezeptoren (2)
- Tumorerkrankungen (2)
- Vaskularisierung (2)
- Verhalten (2)
- Versorgungsqualität (2)
- Vigilanz (2)
- Zellteilung (2)
- Zellzyklus (2)
- allogene Stammzelltransplantation (2)
- allogeneic stem cell transplantation (2)
- antibiotics (2)
- biofabrication (2)
- bioreactor (2)
- chronic kidney disease (2)
- dSTORM (2)
- hydrogel (2)
- in vitro (2)
- megakaryopoiesis (2)
- mitosis (2)
- tissue engineering (2)
- (hem)ITAM signaling (1)
- 11C-Methionin (1)
- 16. Jahrhundert (1)
- 18F-FDG (1)
- 19F-MRT (1)
- 23Na-MRT (1)
- 2D material (1)
- 3D (1)
- 3D Bioprinting (1)
- 3D Modell (1)
- 3D Point Cloud Processing (1)
- 3D model (1)
- 3D printing (1)
- 3D tissue model (1)
- 3D tumour model (1)
- 3D-Bildnavigation (1)
- 3D-Elektrode (1)
- 3D-Modell (1)
- 5-Fluorouracil (1)
- A-D-A dyes (1)
- A-priori-Wissen (1)
- A. abbreviatus (1)
- A. likoko (1)
- ADP (1)
- ADP-Ribosyltransferasen (1)
- AMP‐activated protein kinase (1)
- APOBEC3G (1)
- ASSR (1)
- Abfallbehandlung (1)
- Abfallwirtschaft (1)
- Absorbed Doses (1)
- Abszision (1)
- Abszission (1)
- Accelerometer (1)
- Acetylcholinrezeptor (1)
- Actin (1)
- Actin-bindende Proteine (1)
- Active Galactic Nuclei (1)
- AdS-CFT-Korrespondenz (1)
- AdS/CFT correspondence (1)
- Adaptation (1)
- Adhesion GPCR (1)
- Administered Activities (1)
- Advanced Analytics (1)
- Aequos G1 (1)
- Affekt (1)
- African Trypanosomiasis (1)
- Akt (1)
- Aktionsforschung (1)
- Aktive Sterbehilfe (1)
- Aktivitätsmarker (1)
- Akute Leukämie (1)
- Akutes Lungenversagen (1)
- Aldosteron (1)
- Algorithmus (1)
- Alkaloid (1)
- Alkine (1)
- Alveoläre Echinokokkose (1)
- Alzheimer (1)
- Aminerge Nervenzelle (1)
- Amygdala (1)
- Amyloidose (1)
- Analyse latenter Strukturen (1)
- Anaplastic Thyroid Carcinoma (1)
- Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (1)
- Aneugene (1)
- Aneurysma (1)
- Angstverarbeitung (1)
- Animales Nervensystem (1)
- Anion (1)
- Anionenkanal (1)
- Anionentranslokator (1)
- Anisotropic Magnetoresistance (1)
- Annotation (1)
- Anorexia nervosa (1)
- Anpassungsfähige Organisation (1)
- Anreize (1)
- Anthropometrie (1)
- Anti-infective (1)
- Antibiotikaresistenz (1)
- Antigen CD19 (1)
- Antigen CD28 (1)
- Antigenrezeptor (1)
- Antikörper-Fusionsproteine (1)
- Antimalariamittel (1)
- Antioxidans (1)
- Antipsychotika (1)
- Antizipation (1)
- Antrhopometry (1)
- Anwenderfreundlichkeit (1)
- Anxiety (1)
- Anästhesie (1)
- Apherese (1)
- ApoA-I D-4F (1)
- Apolipoprotein E (1)
- Appendizitis (1)
- Arabidopsis (1)
- Arabidopsis thaliana (1)
- Arbeitsmobilität (1)
- Arbuscular Mycorrhiza (1)
- Arbuskuläre Mykorrhiza (1)
- Arolsen (1)
- Aromatically annulated triquinacenes (1)
- Aromatisch anellierte Triquinacene (1)
- Arthose (1)
- Arzneimittel (1)
- Arzneimitteldesign (1)
- Aspergillus fumigatus (1)
- Assistenzbedarf (1)
- Astronomie (1)
- Astroteilchenphysik (1)
- Asymmetrie (1)
- Atempumpe Sarkoidose (1)
- Atemwegsinfektion (1)
- Atherosklerose (1)
- Attention (1)
- Attentional control (1)
- Attitude Determination and Control (1)
- Attitude Dynamics (1)
- Audiologie (1)
- Audit Quality (1)
- Audit sampling (1)
- Auditorische Neuropathie (1)
- Aufmerksamkeitsverzerrung (1)
- Aufsichtsrat (1)
- Augenoberfläche (1)
- Aurora-A (1)
- Ausbildungsforschung (1)
- Authentizität (1)
- Autoaggressionskrankheit (1)
- Autoantikörper (1)
- Autobiographie (1)
- Autoimmunität (1)
- Automated Image Analysis (1)
- Automatisierung (1)
- Automatisierung der Analyse (1)
- Autonomes Nervensystem (1)
- Autophagie <Physiologie> (1)
- Autophagosom (1)
- Autophagozytose (1)
- Autoproteolysis (1)
- Auxine (1)
- Außenhandel (1)
- Azide (1)
- Azoalkene (1)
- B-MYB (1)
- B-Zell Differenzierung (1)
- B-Zell-Aggregat (1)
- B-Zelle (1)
- BERA (1)
- BRAF-mutant (1)
- BRAF-mutiert (1)
- BaBiO3 (1)
- Baecker (1)
- Bank (1)
- Banking (1)
- Bauchaorta (1)
- Bedarf (1)
- Bedürfnis (1)
- Behaviour (1)
- Beitrag (1)
- Benchmarking (1)
- Benutzeroberfläche (1)
- Berechnung (1)
- Berufsbildung (1)
- Beryllium (1)
- Beryllium(0)-Verbindungen (1)
- Beschleunigung (1)
- Beschleunigungssensor (1)
- Beschneidung (1)
- Beseelung des Föten (1)
- Bestimmung der hochgradigen Mitralklappeninsuffizienz (1)
- Bestrahlungstechniken (1)
- Betablocker (1)
- Bewegungsstörung (1)
- Bewertungsplattform (1)
- Bi2Se3 (1)
- Big Data (1)
- Bildanalyse (1)
- Bildbearbeitung (1)
- Bildgebung intakten Knochens (1)
- Bildungswesen (1)
- Bimolekulare Reaktion (1)
- BioGlue (1)
- Bioadhäsivum (1)
- Biobank (1)
- Biofabrication (1)
- Biofabrikation (1)
- Biofilm (1)
- Biofilmarchitektur (1)
- Biografie (1)
- Bioink (1)
- Biokinetics (1)
- Biokompatibilität (1)
- Biologika (1)
- Biomarker (1)
- Biomechanical properties (1)
- Biomechanik (1)
- Biomechanische Eigenschaften (1)
- Biomedicine (1)
- Biopsie (1)
- Bioreaktor (1)
- Biotinten (1)
- Biotinylation (1)
- Biotinylierung (1)
- Biotype (1)
- Bioverfügbarkeit (1)
- Biradikal (1)
- Black holes (1)
- Blazar (1)
- Bleomycin (1)
- Blut-Nerve-Schranke (1)
- Blutstillung (1)
- Bone Cement (1)
- Borate (1)
- Bose-Einstein-Kondensation (1)
- Bronchialkarzinom (1)
- Bruschit (1)
- Buccal mucosa graft (1)
- Burkholderia pseudomallei (1)
- C. elegans (1)
- C/EBP (1)
- C5aR1-Antagonist (1)
- CAAC (1)
- CAR T-Zelltherapie (1)
- CCR6 (1)
- CCl4-induzierte Leberfibrose (1)
- CD137-Antigen (1)
- CD138 (1)
- CD3/19 depletierte Stammzelltransplantation (1)
- CDC42 (1)
- CFP (1)
- CMV T-Zellen (1)
- CNV (1)
- COOP Wonca (1)
- CRISPR/Cas-Methode (1)
- CRP (1)
- CSF-1 (1)
- CSF-1 Rezeptor Inhibitor (1)
- CSF-1 receptor inhibitor (1)
- CVD-Verfahren (1)
- CVID (1)
- CXCR4 (1)
- Calcium (1)
- Calcium Imaging (1)
- Calcium-Calmodulinkinase II (1)
- Calcium-Magnesium-Phosphat-Zemente (1)
- Calcium-Magnesium-Phosphates-Cements (1)
- Calcium-Oszillationen (1)
- Calciumphosphat (1)
- Calciumphosphate (1)
- Calciumphosphatzemente (1)
- Candida albicans (1)
- Cannabidiol (1)
- Cannabidivarin (1)
- Cannabinoide (1)
- Capillary Electrophoresis (1)
- Carben (1)
- Cardiac Surgery (1)
- Carotisstenose (1)
- Carry Trades (1)
- Cataglyphis (1)
- Cdh13 (1)
- Cell migration (1)
- Cement Paste (1)
- Ceramic polymer composite (1)
- Chagas-Kardiomyopathie (1)
- Chagas-Krankheit (1)
- Channelrhodopsin-2 (1)
- Charcot-Marie-Tooth Neuropathie (1)
- Charcot-Marie-Tooth Neuropathy (1)
- Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Syndrom (1)
- Charge carrier recombination (1)
- Charge-transfer-Komplexe (1)
- Charged Aerosol Detection (1)
- Chartres (1)
- Chelatbildner (1)
- Chemical Sensor (1)
- Chemical stability (1)
- Chemische Synthese (1)
- Chemischer Austausch (1)
- Chemischer Sensor (1)
- Chemokine (1)
- Chemotherapie (1)
- Chimeric Antigen Receptor (1)
- Chimärer Antigenrezeptor (1)
- China (1)
- Chiral spin liquids (1)
- Chirale Spinflússigkeiten (1)
- Chirp-Reiz (1)
- Chirurgische Ausbildung (1)
- Chirurgischer Unterricht (1)
- Chlamydia trachomatis (1)
- Chondrogenesis (1)
- Chorforschung (1)
- Chronisch-entzündliche Darmerkrankung (1)
- Chronisch-myeloische Leukämie (1)
- Chronische Nierenerkrankung (1)
- Chronische Niereninsuffizienz (1)
- Chronobiology (1)
- Church (1)
- Cisplatin (1)
- Claudin-1 (1)
- Claudin-5 (1)
- Claudine <Biologie> (1)
- Click Chemie (1)
- Clinical Data Warehouse (1)
- Clinical decision support system (1)
- Clozapin (1)
- Clozapin/clozapine (1)
- CoQ10 (1)
- Cochlear-Implantat (1)
- Codon (1)
- Cofaktor (1)
- Coherent Multidimensional Spectroscopy (1)
- Colistin (1)
- Colitis ulcerosa (1)
- Colon (1)
- Colonkrebs (1)
- Commuting (1)
- Complexity (1)
- Computational chemistry (1)
- Computersimulation (1)
- Computertomografie (1)
- Computertomographie (1)
- Confidence intervals (1)
- Conformal Metrics (1)
- Congolese Ancistrocladus plants (1)
- Conical Intersections (1)
- Construct Modeling (1)
- Controlling (1)
- Corporate Governance (1)
- Corporate Social Responsibility (1)
- Correlated Electron Materials (1)
- Correlated Fermions (1)
- Corrole (1)
- Cortex (1)
- Corti-Organ (1)
- Curvature Equation (1)
- Cushing-Syndrom (1)
- Cyclo-GMP (1)
- Cystein-rich-protein 61 (CYR61) (1)
- Cysteinproteasen (1)
- Cytokine (1)
- Cytologie (1)
- Cytomegalievirus (1)
- Cytotoxizität (1)
- DBH (1)
- DCAF17 (1)
- DEA/NO (1)
- DIPG (1)
- DNA (1)
- DNA damage (1)
- DNA-Schäden (1)
- DNS (1)
- DNS-Doppelstrangbruch (1)
- DNS-Schädigung (1)
- DPP IV (1)
- DRG (1)
- DROSHA (1)
- DYT1 (1)
- Darmkrebs (1)
- Darmwandnervensystem (1)
- Data Analytics (1)
- Data Warehouse (1)
- Data-Warehouse-Konzept (1)
- Decision Support (1)
- Declarative Performance Engineering (1)
- Delir (1)
- Demokratische Republik Kongo (1)
- Dendritic cell (1)
- Dental Phobia (1)
- Depolarisation (1)
- Depressivität (1)
- Deutsches Chorwesen (1)
- Deutsches Kaiserreich (1)
- Development (1)
- Devisen (1)
- Devisenspekulation (1)
- Dezellularisierung (1)
- Diabetes (1)
- Diabetes Mellitus (1)
- Diabetische Nephropathie (1)
- Diagnostic Imaging Exams (1)
- Dialyse (1)
- Diamant (1)
- Diborakumulen (1)
- Diboren (1)
- Diborin (1)
- Dickdarmkrebs (1)
- Dickdarmtumor (1)
- Digitalisierung (1)
- Digitalization (1)
- Dihydroisochinolinderivate (1)
- Dihydroisochinolinonderivate (1)
- Dioncochinon B (1)
- Dioncoquinone B (1)
- Discrimination (1)
- Diskrimination (1)
- Distress Thermometer (1)
- Dnaschaden (1)
- Domäne <Biochemie> (1)
- Dopamin (1)
- Dosimetrie (1)
- Dosimetry (1)
- Dosis (1)
- Dotierung (1)
- Down-Syndrom (1)
- Dronabinol (1)
- Drosophila (1)
- Druckverband (1)
- Druckverbände (1)
- Drug delivery platforms (1)
- Drug design (1)
- Drug targets (1)
- Drug testing (1)
- Dual setting system (1)
- Duodenopankreatektomie (1)
- Durchflusscytometrie (1)
- Durchflusszytometrie (1)
- Dynamical Systems (1)
- Dynamical system (1)
- Dyskinesie (1)
- Dzyaloshinskii-Moriya Wechselwirkung (1)
- Dzyaloshinskii–Moriya interaction (1)
- Dünne Schicht (1)
- Dünnschichten (1)
- E-Learning (1)
- E06 mAb (1)
- EGA-FTIR (1)
- ELISA (1)
- EMT (1)
- ERCC1 (1)
- ERCC1 Chemotherapie Nebennierenrindenkarzinom (1)
- ESAS (1)
- EVAR (1)
- Earle-Kriterien (1)
- Earle-Kriterion (1)
- Earnings Management (1)
- Earnings Quality (1)
- Earnings management (1)
- Echokardiographie (1)
- Ecology (1)
- Efavirenz (1)
- Efficiency (1)
- Efficiency Gains (1)
- Effizienzsteigerung (1)
- Egressive Phonation (1)
- Eierstockkrebs (1)
- Einflussfaktoren (1)
- Einkommensverteilung (1)
- Einwandige Kohlenstoff-Nanoröhre (1)
- Einzelmolekülmikroskopie (1)
- Elastomer (1)
- Elastomerkomposite (1)
- Electromagnon (1)
- Electron Microscopy (1)
- Electrophysiology (1)
- Electrospinning (1)
- Elektrizitätsverbrauch (1)
- Elektrode (1)
- Elektroencephalogramm (1)
- Elektromagnon (1)
- Elektron-Phonon-Wechselwirkung (1)
- Elektronenmikroskopie (1)
- Elektronentransfer (1)
- Elektroporation (1)
- Eleonora Maria Rosalia (1)
- Emotionales Verhalten (1)
- Emotionsregulation (1)
- Enantiomerentrennung (1)
- End- of- Life- Care (1)
- End-of-life-care (1)
- End-to-end-anastomosis (1)
- End-zu-End-Anastomose (1)
- Endodermis (1)
- Endogene Rhythmik (1)
- Endoprothetik (1)
- Endothelbarriere (1)
- Endotracheale Intubation (1)
- Endurant® (1)
- Energieeffizienz (1)
- Energy Efficiency (1)
- Enoximon (1)
- Enterisches Nervensystem (1)
- Entnahmemorbidität (1)
- Entscheidungsunterstützung (1)
- Entwicklung (1)
- Entwicklungsland (1)
- Entzündungsparameter (1)
- Epac (1)
- Epiaortaler Scan (1)
- Epitaxy (1)
- Epithel (1)
- Erfolgsplanung (1)
- Erregerspektrum (1)
- Ertaubung (1)
- Essstörung (1)
- European Organization for Nuclear Research. ATLAS Collaboration (1)
- European Trademark (1)
- Evangelikale (1)
- Evoked potential (1)
- Evoziertes Potenzial (1)
- Excipients (1)
- Exciton coupling (1)
- Experimental Studies (1)
- Experimental autoimmune encephalomyelitis (1)
- Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis (1)
- Experimentelle Psychologie (1)
- Experimentelle autoimmune Encephalomyelitis (1)
- Experimentelle autoimmune Enzepahlomyelitis (1)
- Expertise (1)
- Expiry date (1)
- Explosives (1)
- Explosivstoff (1)
- Extrazellularvolumen (1)
- Extrazelluläre Matrix (1)
- Exziton (1)
- Exzitonenkopplung (1)
- Eye irritation (1)
- FAIR-ASL (1)
- FITT-STEMI-Studie (1)
- FKBP (1)
- FRET (1)
- Fabry (1)
- Face Voice Matching (1)
- Fachdidaktik (1)
- Fahrerassistenzsystem (1)
- Farbstoff (1)
- Fatty Degeneration (1)
- Fear Generalization (1)
- Fear Learning (1)
- Fertigarzneimittel (1)
- Festkörperphysik (1)
- Fettige Degeneration (1)
- Fettige Degeneration Muskel (1)
- Feuchthaltemittel (1)
- Feyens, Thomas (1)
- Fibroblasten (1)
- Fibroblastenwachstumsfaktor (1)
- Fibromyalgie (1)
- Fingolimod (1)
- Finite support distributions (1)
- Firma (1)
- Fliegenkippen (1)
- Flugzeitmassenspektrometrie (1)
- Fluor-19 (1)
- Fluoreszenzspektroskopie (1)
- Fluorine (1)
- Fluorverbindungen (1)
- Flüssigkristall (1)
- Focal dystonie (1)
- Folgeansprüche (1)
- Formalität (1)
- Fotochemie (1)
- Fotoionisation (1)
- Fotophysik (1)
- Fourier-Spektroskopie (1)
- Fractional quantum Hall effect (1)
- Fraktionaler Quanten-Hall-Effekt (1)
- Frankfurter Allgemeine (1)
- Frankfurter Allgemeine Zeitung GmbH (1)
- Frankfurter Zeitung und Handelsblatt (1)
- Frauengesundheit (1)
- Freie-Elektronen-Laser (1)
- Fremdkörpermodell (1)
- Frühdiagnostik (1)
- Functional Connectivity (1)
- Funktionalisierung <Chemie> (1)
- Funktionalisierung von elektrogesponnenen Fasern (1)
- Funktionelle Konnektivität (1)
- Furchkonditionierung (1)
- Furcht (1)
- Furchtgeneralisierung (1)
- Führen (1)
- Führerschaft (1)
- Führung (1)
- Führungsentscheidung (1)
- Führungsverhalten (1)
- G Protein-coupled receptor (1)
- G-Beschleunigung (1)
- G-quadruplex (1)
- Ga-68-labelled Peptides (1)
- GaSb/InAs (1)
- Gallensalze (1)
- Gallium (1)
- Galvanische Abscheidung (1)
- Gammaspektrometer (1)
- Gas chromatography (1)
- Gasdiffusionselektrode (1)
- Gasphasenabscheidung (1)
- Gastrointestinaltrakt (1)
- Gastrointestinaltumor (1)
- Gauge/Gravity Duality (1)
- Geburtsschmerz (1)
- Gefäßresektion (1)
- Gefäßwand residente Stammzellen (1)
- Gelatine (1)
- Gemeinde (1)
- Gen bub1b (1)
- Gen p53 (1)
- Gen-Umwelt Interaktion (1)
- Gene by Environment (1)
- Generalisierung (1)
- Generalisierung <Kartografie> (1)
- Genetics (1)
- Genmutation (1)
- Genom (1)
- Genome Annotation (1)
- Genotoxicitiy (1)
- Genotyp (1)
- Genpolymophismen (1)
- Geologie (1)
- Geologische Karte von Bayern 1:25.000 (1)
- Gestational diabetes (1)
- Gestationsdiabetes (1)
- Gewebedicke (1)
- Gewebemodell (1)
- Gewerbesteuer (1)
- Gingiva (1)
- Gitterdynamik (1)
- Gliazelle (1)
- Glucocorticosteroide (1)
- Glucose metabolism (1)
- Glucosinolate (1)
- Glukosemetabolismus (1)
- Glycerin (1)
- Glycerin-3-phosphat (1)
- Glycerinphosphate (1)
- Glycidol (1)
- Glycoengineering (1)
- Glykane (1)
- Glykosylierung (1)
- Governance (1)
- Graft versus host disease (1)
- Graft-versus-host-disease (1)
- Granat-Apffel (1)
- Granulate (1)
- Granules (1)
- Graph (1)
- Grenze (1)
- Grenzfläche (1)
- Grenzflächenleitfähigkeit (1)
- Grundlagenforschung (1)
- Grundsteuer (1)
- Guatemala (1)
- GvHD (1)
- GvL Effekt (1)
- Gyrasehemmer (1)
- H2O2 (1)
- HARPES (1)
- HGF (1)
- HIPEC therapy (1)
- HNE (1)
- HNSCC (1)
- Haarzelle (1)
- Haltung (1)
- Haploidentical (1)
- Hard X-ray Angle Resolved Photoemission (1)
- Harnröhrenrekonstruktion (1)
- Harnröhrenstriktur (1)
- Harnröhrenverengung (1)
- Haut (1)
- Hautbiopsie (1)
- Hautlymphom (1)
- Hautstanzbiopsie (1)
- Hebesatz (1)
- Hebesatzpoltik (1)
- Helicasen (1)
- Hepatozelluläres Karzinom HCC (1)
- Hepatozyten-Wachstumsfaktor (1)
- Heriditary sensor and motor neuropathy (1)
- Heriditäre sensomotorische Neuropathie (1)
- Hernia (1)
- Hernie (1)
- Herniengesellschaft (1)
- Herz-Kreislauf-Erkrankung (1)
- Herzchirurgie (1)
- Herzinfarkt (1)
- Herzinfarktnetz (1)
- Herzinsuffizienz (1)
- Herzschrittmacher (1)
- Herzvorhöfe (1)
- Heterosolarzelle (1)
- Heterostruktur (1)
- Hierarchie (1)
- Hieronymus Fabricius ab Aquapendente (1)
- High-Z Oxides (1)
- High-energy astrophysics (1)
- Hilfsstoffanalytik (1)
- Hip arthroplasty (1)
- Hippo pathway (1)
- Hippocampus (1)
- Hitzeschockproteine (1)
- Hochauflösende Fluoreszenzmikroskopie (1)
- Holstein model (1)
- Holstein-Modell (1)
- Homing (1)
- Hormontransport (1)
- Host Genome Integrity (1)
- Hsc70 (1)
- Hugo Rothe (1)
- Human Body Weight (1)
- Human Herpesvirus 6 (1)
- Human genetics (1)
- Human-Computer Interaction (1)
- Humanes Herpesvirus 6 (1)
- Hyaluronic Acid (1)
- Hyaluronsäure (1)
- Hybrid Dynamical Systems (1)
- Hybridsystem (1)
- Hypernephrom (1)
- Hyperthermie (1)
- Hypertrophietraining (1)
- Hypophosphatasia (1)
- Hypoxia (1)
- Hypoxie (1)
- Hämodiafiltration (1)
- Hörbahn (1)
- Hörtest (1)
- Hüftgelenk (1)
- ICD-10 (1)
- IFM (1)
- IGHD-Variante (1)
- IHK (1)
- IRAK2-Mutation N333D (1)
- IRAK2-defiziente Zellen (1)
- Identität (1)
- Identität Kirche (1)
- Ideomotor Theory (1)
- Ideomotorik (1)
- Ileostomarückverlagerung (1)
- Image Processing (1)
- Imatinib (1)
- Iminoboran (1)
- Immunbiologie (1)
- Immundefekt (1)
- Immunglobulin D (1)
- Immunglobulin-Repertoire (1)
- Immunhistochemie (1)
- Immunohistologie (1)
- Immunologe (1)
- Immunology (1)
- Immunoparasitologie (1)
- Immunoscope (1)
- Immunoseneszenz (1)
- Immunsystem (1)
- Imo Bundesstaat (1)
- Imo State - Nigeria (1)
- Impfstoff (1)
- Implizites Gedächtnis (1)
- Indigene Völker (1)
- Indikation CT (1)
- Individualität (1)
- Indoxylsulfat (1)
- Induzierte pluripotente Stammzelle (1)
- Inf-TRAP-Seq (1)
- Inflammatory Pain (1)
- Inflammatory pain (1)
- Informalität (1)
- Information (1)
- Information Extraction (1)
- Information seeking and sharing (1)
- Informationsverarbeitung (1)
- Ingressive Phonation (1)
- Inhibition (1)
- Inkontinenz (1)
- Innovation (1)
- Input-Output-Tabelle (1)
- Insulin (1)
- Insulin-like Growth Factor I (1)
- Insulin-like growth factor-I (1)
- Integrine (1)
- Intention (1)
- Intentional Nonaction (1)
- Intentionale Nichthandlung (1)
- Interaction Design (1)
- Interactions (1)
- Interconnection (1)
- Interface Conductivity (1)
- Interfaces (1)
- Interferon alpha (1)
- Intergenerational income mobility (1)
- Intergenerationenmobilität (1)
- Intergenerative Einkommensmobilität (1)
- Interviews (1)
- Invasion (1)
- Inverse Gaschromatographie (1)
- Invertebrate herbivory (1)
- Ionenleitfähigkeit (1)
- Ionenstärke (1)
- Ionic Liquid (1)
- Ionische Flüssigkeit (1)
- Iridate (1)
- Ischämie-und Reperfusion (1)
- Ischämie/Reperfusionsschaden (1)
- Isocyanate (1)
- Isolation (1)
- Isolierung <Chemie> (1)
- Isothiocyanate (1)
- J-Aggregate (1)
- JQ1 (1)
- Johannes Gutenberg-Universität Mainz (1)
- Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Kolleg Mittelalter und Frühe Neuzeit (1)
- K-RAS (1)
- KDELR2 (1)
- KTaO3 (1)
- Kahnbein (1)
- Kapillarelektrophorese (1)
- Kardiomyopathie (1)
- Kardiomyozyt (1)
- Kardioprotektion (1)
- Kardiovaskuläre Krankheit (1)
- Karl Leonhard (1)
- Karolingerreich (1)
- Kephalometrie (1)
- Kernspinresonanz (1)
- Kernspintomographie (1)
- Kinder (1)
- Kinder und Jugendliche/children and adolescents (1)
- Kinderkrankheit (1)
- Kindertraumatologie (1)
- Kinect (1)
- Kinematik (1)
- Kinetic Self-assembly (1)
- Klassifizierung (1)
- Klastogene (1)
- Kleinfaseruntersuchungen (1)
- Kleinsatellit (1)
- Klinisches Experiment (1)
- Knee prosthesis (1)
- Knieendoprothese (1)
- Kniegelenk (1)
- Kniegelenksendoprothese (1)
- Knieprothese (1)
- Knochenimplantat (1)
- Knochenkleber (1)
- Knochenregeneration (1)
- Knochenwachs (1)
- Knochenzemente (1)
- Knockout-Mäuse (1)
- Knorpelbildung (1)
- Knorpelintegration (1)
- Knorpelkleber (1)
- Knorpelregeneration (1)
- Knorpelschädigung (1)
- Kohlenstoff (1)
- Kohlenstofffaser (1)
- Kohärente Multidimensionale Spektroskopie (1)
- Kokristallisation (1)
- Kollagen (1)
- Kollektive Invasion (1)
- Kolonkarzinom (1)
- Kolorektales Karzinom (1)
- Komplement <Immunologie> (1)
- Komplement C5a (1)
- Komplement C5a Rezeptor 1 (1)
- Komplexität (1)
- Komponentenanalyse (1)
- Kompositmaterialien (1)
- Konditionierung (1)
- Konfidenzintervall (1)
- Konfokale Mikroskopie (1)
- Konforme Metrik (1)
- Kongo (1)
- Konische Durchschneidung (1)
- Konrad Zinn (1)
- Kontrollierte klinische Studie (1)
- Kopf-Hals-Karzinom (1)
- Korrelation (1)
- Korrelierte Fermionen (1)
- Kostimulation (1)
- Kostimulatorische Signalwege (1)
- Krafttraining (1)
- Kranheitswahrnehmungen (1)
- Kraniosynostose (1)
- Kreationismus (1)
- Krebs <Medizin> (1)
- Krebspatientinnen (1)
- Kreditgenossenschaft (1)
- Kreuzband (1)
- Kreuzreaktivität (1)
- Kristallfeld (1)
- Kronenform (1)
- Kupffer-Sternzelle (1)
- Körpergewicht (1)
- Kühl (1)
- L1 reading comprehension (1)
- L2 reading comprehension (1)
- L2 reading motivation (1)
- LC3-associated phagocytosis (1)
- LCD Pulse Shaper (1)
- LCD Pulsformer (1)
- LMICS (1)
- LNCaP (1)
- LTD (1)
- La gestion des déchets (1)
- LaAlO3/SrTiO3 (1)
- Ladungstrennung (1)
- Ladungsträger (1)
- Ladungsträgerlokalisation (1)
- Lageregelung (1)
- Laienchor (1)
- Landnutzungskartierung (1)
- Langendorff (1)
- Langzeitdepression (1)
- Langzeitlagerung (1)
- Langzeitstudie (1)
- Lanthantitanate (1)
- Lapatinib (1)
- Laryngoskopie (1)
- Laser Pulse Shaping (1)
- Laserpulsformung (1)
- Lateraler Kern des Trapezkörpers (1)
- Latrophilin (1)
- Leadership (1)
- Leaf traits (1)
- Learning walk (1)
- Lebende Polymerisation (1)
- Leberfibrose (1)
- Leberzellkrebs (1)
- Legionella pneumophila (1)
- Lehramtsstudierende (1)
- Lehrerbildung (1)
- Leib-Seele-Problem (1)
- Leichte kognitive Beeinträchtigung (1)
- Leitlinie (1)
- Lendvai, Erwin (1)
- Leonhard-Klassifikation (1)
- Lernen (1)
- Lernverhalten (1)
- Leseverstehen (1)
- Leukozyten (1)
- Lewis-Basen Addukte (1)
- Lewis-Basen-stabilisierte Galliumverbindungen (1)
- Library Screening (1)
- Lichtabsorption (1)
- Lichtblattmikroskopie (1)
- Lichtscheibenmikroskopie (1)
- Lichtstreuung (1)
- Lidschlag (1)
- Liedertafelweis (1)
- Ligand <Biochemie> (1)
- Ligandentransfer (1)
- Light sheet microscopy (1)
- Lipidom (1)
- Lipidomics (1)
- Lipodystrophie-Syndrom (1)
- Lipodystrophy syndrom (1)
- Lipofektion (1)
- Liquid Crystal (1)
- Liquid Crystals (1)
- Liturgie (1)
- Living Polymerisation (1)
- Lokalisation (1)
- Lokaltherapie (1)
- Lopinavir (1)
- Low-income Countries (1)
- Luhmann (1)
- Lumineszenzsensor (1)
- Luminomagnetische Partikel (1)
- Lung (1)
- Lunge (1)
- Lungenfibrose (1)
- Lungenfunktionsdiagnostik (1)
- Lungenfunktionsprüfung (1)
- Lungentumor (1)
- Lyapunov Stability (1)
- Lymphknoten (1)
- Lymphoide Neogenese (1)
- Lysosom (1)
- Lysyl-Oxidase (1)
- Löslichkeit (1)
- Lösungsmitte (1)
- MD simulation (1)
- MIP protein (1)
- MMB (1)
- MMB complex (1)
- MOF (1)
- MRD (1)
- MRSA (1)
- MRT (1)
- MYC (1)
- Macht (1)
- Macrogol (1)
- Macrogole (1)
- Macrophage (1)
- Macrophage Infectivity Potentiator Protein (1)
- Macula lutea (1)
- Magnesiumphosphate (1)
- Magnetic Resonance Imaging (1)
- Magnetische Eigenschaft (1)
- Magnetische Wechselwirkung (1)
- Magnetismus (1)
- Magnetit (1)
- Magnetometry (1)
- Magnetoresistance (1)
- Magnetowiderstand (1)
- Magnon (1)
- Makroalbuminuriker (1)
- Makrokolonie (1)
- Makrophage (1)
- Makrophagen (1)
- Makroökonomie (1)
- Makuladegeneration (1)
- Mamma carcinoma (1)
- Managementinformationssystem (1)
- Managementliteratur (1)
- Mangansilicide (1)
- Manisch-depressive Krankheit (1)
- Manöverintention (1)
- Markierungen synaptischer Proteine (1)
- Masern-Virus (1)
- Masernvirus (1)
- Masernvirus Inhibitoren (1)
- Mass spectrometry (1)
- Massenspektrometrie (1)
- Mathematik (1)
- Measles virus (1)
- Measurement-based Analysis (1)
- Mechanische Beinachse (1)
- Mechanisms of Social Attention (1)
- Mechanismus (1)
- Mechanosensation (1)
- MedArtis (1)
- Media Psychology (1)
- Medialer Kern des Trapezkörpers (1)
- Medienkonsum (1)
- Megakaryopoese (1)
- Megakaryozytopoese (1)
- Melan-A (1)
- Melanoma (1)
- Melt Electrowriting (1)
- Membrandepolarisierung (1)
- Membrane depolarisation (1)
- Membrane transporters (1)
- Membranpotential (1)
- Membrantransporter (1)
- Meningokokken (1)
- Meningokokken-Sepsis (1)
- Meniskus (1)
- Meniskusimplantat (1)
- Mensch-Maschine-Kommunikation (1)
- Menschenführung (1)
- Mere-Exposure-Effekt (1)
- Merger-specific Efficiency Gains (1)
- Mergers (1)
- Mergers and Acquisitions (1)
- Merocyanine dyes (1)
- Mesenchymal Stem Cells (1)
- Messung (1)
- Metaanalyse (1)
- Metadynamics (1)
- Metadynamik (1)
- Metall-Isolator-Phasenumwandlung (1)
- Metall-Luft-Batterie (1)
- Method development (1)
- Methodenentwicklung (1)
- Methodology (1)
- Metoprolol (1)
- Metrics (1)
- Metrologie (1)
- Migration (1)
- Mikroarray (1)
- Mikroarray basierte vergleichende Genomhybridisierung (Array-CGH) (1)
- Mikrofaser (1)
- Mikrofasern (1)
- Mikroglia (1)
- Mikrokern (1)
- Mikrotubulus (1)
- Militärkapellmeister (1)
- Militärmusik (1)
- Miniorgankulturen (1)
- Mitarbeiterführung (1)
- Mitraclip (1)
- Mitral regurgitation (1)
- Mittelkörper (1)
- MnSi (1)
- Model-based Performance Prediction (1)
- Modell (1)
- Modellbasierte Rekonstruktion (1)
- Modifikation von Biokeramiken (1)
- Modular Hamiltonian (1)
- Modularer Hamiltonoperator (1)
- Molecular Recognition (1)
- Molekulardynamik (1)
- Molekulare Erkennung (1)
- Molekulare Zielstrukturen (1)
- Molekülsystem (1)
- Monitoring (1)
- Monoschicht (1)
- Monozyten (1)
- Monte-Carlo-Simulation (1)
- Moral Hazard (1)
- Morbus Crohn (1)
- Mortality (1)
- Mortalität (1)
- Motilität (1)
- Motiv (1)
- Motivation (1)
- Mott Transistion (1)
- Mott-Isolator (1)
- Mott-Übergang (1)
- Mttelalter (1)
- Multi Aortic Clamp (1)
- Multi-Messenger (1)
- Multiferroics (1)
- Multiferroika (1)
- Multilpes Myelom (1)
- Multiphotonenmikroskopie (1)
- Multiple Myeloma (1)
- Multiple sclerosis (1)
- Multiwavelength Astronomy (1)
- Mundschleimhaut-Transplantation (1)
- Mundschleimhautäquivalent (1)
- Musikhandschrift (1)
- Muskelvolumetrie (1)
- Muster (1)
- Mutagenität (1)
- Mutation (1)
- Myelom (1)
- Mykorrhiza (1)
- Myofibroblast (1)
- Myokardfibrose (1)
- Myokardiale Perfusion (1)
- Myokardifarktmodell (1)
- Myokardinfarkt (1)
- Myokardperfusion (1)
- Myokardprotektion (1)
- Myrmecology (1)
- Mythos (1)
- N-Myc (1)
- N2pc (1)
- NCO-sP(EO-stat-PO) (1)
- NIQs (1)
- NK cells (1)
- NK-Zelle (1)
- NMR-Spektroskopie (1)
- NO-Donor (1)
- NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (1)
- NO-sensitive guanylyl cyclase (1)
- NOD Maus (1)
- NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus (1)
- NS-Zeit (1)
- Nabelhernie (1)
- Nabelhernien-Operation (1)
- Nachhaltigkeit (1)
- Nachkriegszeit (1)
- Nackenmuskulatur (1)
- Nahfeldoptik (1)
- Nahrungserwerb (1)
- Nanodiamant (1)
- Nanofaser (1)
- Nanostrukturierte Mikropartikel (1)
- Nanostrukturiertes Material (1)
- Nanotechnologies (1)
- Naphthalinderivate (1)
- Naphthochinone (1)
- Naphthylisoquinoline (1)
- Naphthylisoquinoline alkaloids (1)
- NarE (1)
- Nasenschleimhaut (1)
- Natrium-23 (1)
- Natural products (1)
- Naturstoffe (1)
- Natürliche Killer-Zellen (1)
- Natürliche Killerzelle (1)
- Nebennierenrindenkarzinom (1)
- Nebenwirkungen interferonbasierte Hepatitis-C-Therapie (1)
- Nebivolol (1)
- Nephroblastom (1)
- Nephrogenese (1)
- Nephropathie (1)
- Netzwerk (1)
- Neugeborene (1)
- Neugeborenenhörscreening (1)
- Neuroanatomie (1)
- Neuroblastom (1)
- Neurodevelopmental Disorder (1)
- Neuroendokrines System (1)
- Neurogenese (1)
- Neuroimaging (1)
- Neuroinflammation (1)
- Neuromuskuläre Erkrankungen (1)
- Neuromuskuläre Krankheit (1)
- Neuronale Plastizität (1)
- Neuropathologie (1)
- Neuropsychiatrische Nebenwirkungen Interferon alpha (1)
- Neutrinos (1)
- Next Generation Sequencing (NGS) (1)
- Next-Generation Sequencing (1)
- Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (1)
- Nichtgleichgewicht (1)
- Nichtmedikamentöse Therapien (1)
- Nickel (1)
- Nickelkomplexe (1)
- Niere (1)
- Nierentransplantation (1)
- Nigeria (1)
- Nociceptor (1)
- Non-coding RNA (1)
- Non-smooth optimal control (1)
- Nordfrankreich (1)
- Nuclear Medicine (1)
- Nucleus subthalamicus (1)
- Numerical Cognition (1)
- Oberflächenelektromyographie (1)
- Oberflächenfunktionalisierung (1)
- Oberflächenphonon (1)
- Oberflächenphysik (1)
- Oberflächenplasmon (1)
- Olanzapin (1)
- Olanzapin/olanzapine (1)
- Olfaction (1)
- Operations Management (1)
- Operationstechnik (1)
- Optik (1)
- Optimal foraging (1)
- Optimale Kontrolle (1)
- Optogenetics (1)
- Oral Squamous cell carcinoma (1)
- Ordered metal adsorbates on semiconductor surfaces (1)
- Ordinal Categorical Indictators (1)
- Organic and hybrid semiconductors (1)
- Organisationskultur (1)
- Organisationssoziologie (1)
- Organisationswissenschaft (1)
- Organische Chemie (1)
- Ostdeutschland (1)
- Osteoblast (1)
- Osteoklastendifferenzierung (1)
- Outcome (1)
- Overstatement models (1)
- OxPL (1)
- Oxidativer Stress (1)
- Oxide Heterostructure (1)
- Oxidized Phospholipids (1)
- Oxidized phospholipids (1)
- Oxygen evolution reaction (1)
- Oxygen reduction reaction (1)
- P2X1 (1)
- P2Y1 (1)
- P2Y12 (1)
- PCR (1)
- PD-1-Antigen (1)
- PDE-Hemmung (1)
- PDF neurons (1)
- PFE (1)
- PHQ (1)
- PI3K/mTOR inhibierung (1)
- PKD1 (1)
- PNP (1)
- PRKACA (1)
- PSMA (1)
- PTBS (1)
- PTH1R (1)
- PTPN22 (1)
- PTSD (1)
- Padua (1)
- Palladium(II)azid (1)
- Palladiumkomplexe (1)
- Palliative Sedierung (1)
- Palliativonkologie (1)
- Pancreascarcinom (1)
- Pankreaskarzinom (1)
- Pannexin (1)
- Papille (1)
- Parametric inference (1)
- Parasitologie (1)
- Parkinson-Krankheit (1)
- Partial Least Squares Path Modeling (1)
- Paternal age and BMI effects (1)
- Patienten (1)
- Patientenfreundlichkeit (1)
- Patientengesteuerte Analgesie (1)
- Patientenperspektiven (1)
- Patterns and drivers of invertebrate herbivory (1)
- Patterns and drivers of species diversity of phytophagous beetles (1)
- Patterns and drivers of species richness and community biomass of large mammals (1)
- Pediatric Nuclear Medicine (1)
- Pediatric Patients (1)
- Pedometer (1)
- Peierls-Übergang (1)
- Pendeln (1)
- Pentecostals Identity (1)
- Perception (1)
- Perfusionsmessung (1)
- Perioperativer Verlauf (1)
- Perizyt (1)
- Perizyten (1)
- Perowskit (1)
- Personalführung (1)
- Perturbative/Functional Renormalization Group (1)
- Perturbative/Funktionale Renormierungsgruppe (1)
- Perylenbisdicarboximide <Perylen-3,4:9,10-bis(dicarboximide)> (1)
- Perylenbisimide (1)
- Perylenbisimides (1)
- Perylene Bisimide (1)
- Perylene Bisimides (1)
- Pfadintegral (1)
- Pfingstkirchen (1)
- Pflanzenhormone (1)
- Pharmacy (1)
- Pharmakokinetik (1)
- Pharmakotherapie (1)
- Pharmazeutischer Hilfsstoff (1)
- Phimose (1)
- Phobie (1)
- Phosphatase (1)
- Phosphatasen (1)
- Phosphate (1)
- Phosphodiesterasen (1)
- Phosphoglykolat (1)
- Phosphoglykolat-Phosphatase (1)
- Phosphorylierung (1)
- Photoelectron Spectroscopy (1)
- Photoelektronenspektroskopie (1)
- Photoluminescence (1)
- Photolyse (1)
- Photolysis (1)
- Photoreceptor (1)
- Physiologie (1)
- Physiologische vs. medikamentöse Bewusstseinsminderung (1)
- Physioloische MRT (1)
- Phytochemical investigations of a Congolese Ancistrocladus Liana (1)
- Phytochemie (1)
- Phytophthora (1)
- Phytosphingosine (1)
- Phänotyp (1)
- Pigmentdispergierender Faktor (1)
- Piriformospora indica (1)
- Planungsstudie (1)
- Plasma (1)
- Plasmaantrieb (1)
- Plasmamembranorganisation (1)
- Plasmon (1)
- Platin (1)
- Plattenepithelkarzinom (1)
- Platzierungsalgorithmen (1)
- Polariton-Laser (1)
- Polarität (1)
- Poly(2-oxazolin)e (1)
- Poly(I:C) (1)
- Polycyclische Aromaten (1)
- Polyethylenglykole (1)
- Polymere (1)
- Polymorphismus (1)
- Polyneuropathie (1)
- Polynomial Factor Models (1)
- Polyphenole (1)
- Polyphonie/Homophonie (1)
- Polysaccharide (1)
- Pompejanische Wandmalerei (1)
- Pompeji (1)
- Pontryagin maximum principle (1)
- Pooling (1)
- Positronen-Emissions-Tomografie (1)
- Positronenemissionstomographie (1)
- Postoperative CT (1)
- Posttraumatische Belastungsstörung (1)
- Preconcentration (1)
- Predictive Analytics (1)
- Prefrontal cortex (1)
- Preoperative (1)
- Preoperative radiological diagnostics (1)
- Prescriptive Analytics (1)
- Prevalence (1)
- Priming (1)
- Primär kutanes Lymphom (1)
- Prior information (1)
- Privatsphäre (1)
- Pro 12 (1)
- Probability theory (1)
- Progredienzangst (1)
- Progressionsverzögerung (1)
- Prospektives Gedächtnis (1)
- Prostatacarzinom (1)
- Protease-sensitive release (1)
- Protein Kinase D (1)
- Protein Kinase D 1 (1)
- Protein crosslinking (1)
- Protein interactions (1)
- Proteininteraktion (1)
- Proteininteraktionen (1)
- Proteinkinase A (1)
- Proteinkinase D (1)
- Proteinquervernetzungen (1)
- Proteinsynthese (1)
- Proteomics Analysis of Complexes (1)
- Proteotype (1)
- Provins (1)
- Präaktivierung (1)
- Prädilutions-Hämodiafiltration (1)
- Präfrontaler Cortex (1)
- Präkonditionierung (1)
- Präoperative radiologische Diagnostik (1)
- Präsenz (1)
- Prävalenz (1)
- Prävention (1)
- Präzisionsmessung (1)
- Pseudarthrose (1)
- Pseudomonas aeruginosa (1)
- Pseudomonas syringae (1)
- Psychiatrie (1)
- Psychischer Stress (1)
- Psychologie (1)
- Psychometrie (1)
- Psychoonkologie (1)
- Pulmonary fibrosis (1)
- Pulsed laser deposition (1)
- Punktmutation (1)
- Punktwolke (1)
- Purinerger Rezeptor (1)
- Purinozeptor (1)
- Quality assessment of antimalarial medicines from the Congo (1)
- Quality ccontrol (1)
- Qualität der Abschlussprüfung (1)
- Qualität der Rechnungslegung (1)
- Qualitätsindikatoren (1)
- Qualitätskontrolle (1)
- Quanten-Hall-Effekt (1)
- Quanten-Monte-Carlo (1)
- Quantenfilm (1)
- Quanteninformation (1)
- Quantenpunkt (1)
- Quantitative Mikroskopie (1)
- Quantitative sensorische Testung (1)
- Quantum Hall effect (1)
- Quantum well (1)
- Quinolone amides (1)
- R848 (1)
- RA/LA-Quotient (1)
- RAS Evaluation (1)
- REDD1 (1)
- RFID (1)
- RKKY-Wechselwirkung (1)
- RKKY-interaction (1)
- RNA Sequencing (1)
- RNA interference (1)
- RNA protein interactions (1)
- RNA secondary structures (1)
- RNA-Seq (1)
- RNA-seq (1)
- RNS (1)
- RNS-Interferenz (1)
- ROS (1)
- RS-Virus (1)
- Radiation Protection (1)
- Radiation-associated Cancer Risk (1)
- Radikal (1)
- Ranibizumab (1)
- Ranvier-Schnürring (1)
- Raphe (1)
- Rapid Entire Body Assessment (1)
- Rastertunnelmikroskop (1)
- Rastertunnelmikroskopie (1)
- Rastertunnelspektroskopie (1)
- Raumwahrnehmung (1)
- Realsteuern (1)
- Rechtsvergleichende Untersuchung (1)
- Reconstruction of the urethra (1)
- Reform (1)
- Regelbasiertes Modell (1)
- Regional trade (1)
- Regionaler Arbeitsmarkt (1)
- Regionaler Handel (1)
- Regionales Blutvolumen (1)
- Regionalpolitik (1)
- Regionalwirtschaft (1)
- Registrierung <Bildverarbeitung> (1)
- Regulierung (1)
- Reifung (1)
- Reihenfolge (1)
- Reiz (1)
- Relaxation (1)
- Relaxographie (1)
- Relaxography (1)
- Relaxometrie (1)
- Relaxometry (1)
- Reliabilität (1)
- Religion (1)
- Religionssoziologie (1)
- Remifentanil (1)
- Remodeling (1)
- Reperfusion (1)
- Reporter Cells (1)
- Reporterzellen (1)
- Rescue behaviour (1)
- Rezeptor (1)
- Rezeptoren (1)
- Rezeptorexpression (1)
- Rheuma (1)
- Rhizodermis (1)
- RhoA (1)
- Rhodopsin (1)
- Ribonucleasen (1)
- Richtungshören (1)
- Riechen (1)
- Ringöffnungspolymerisation (1)
- Risikofaktor (1)
- Risikoprofil (1)
- Risk (1)
- Risk Assessment (1)
- Robin-Syndrom (1)
- Roboter (1)
- Roll-Gleit-Mechanismus (1)
- Root Nodule Symbiosis (1)
- Rotator cuff rupture (1)
- Rotatorenmanschettenruptur (1)
- Runge-type Theorems (1)
- Römisch (1)
- Röntgenastronomie (1)
- Röntgendiffraktometrie (1)
- S-Typ-Anionenkanäle (1)
- S-Type-Anionchannels (1)
- SGLT (1)
- SIS/MUC (1)
- SIX1 (1)
- SLNB (1)
- SMARCA2 (1)
- SNP (1)
- SOX9 (1)
- SPECT (1)
- SREBP (1)
- SSM (1)
- SSR42 (1)
- STEMI (1)
- Sagittalnahtsynostose (1)
- Salinomycin (1)
- Sanger Sequenzierung (1)
- Sanger sequencing (1)
- Sarkoidose (1)
- Satellit (1)
- Scaffold (1)
- Scaffold <Biologie> (1)
- Scheme for solving optimal control problems (1)
- Schersensoren (1)
- Schilddrüsenkrebs (1)
- Schlichte Funktion (1)
- Schneckenklee (1)
- Schnupftabak (1)
- Schreimelodie (1)
- Schrittzähler (1)
- Schub (1)
- Schutzentstehung (1)
- Schutzumfang (1)
- Schweißosmolalität (1)
- Schweißsekretionsrate (1)
- Schwingungsspektroskopie (1)
- Screening (1)
- Segmentation (1)
- Sekundärprävention (1)
- Selbstassemblierung (1)
- Selbstbild (1)
- Selbstkonzept (1)
- Selbstzeugnisse (1)
- Self-assembly (1)
- Seltene Krankheit (1)
- Semantics (1)
- Sennert, Daniel (1)
- Sense of Agency (1)
- Sensor Fusion (1)
- Septine (1)
- Sequential quadratic Hamiltonian scheme (1)
- Sequenzen (1)
- Serotonerges System (1)
- Serotonin-Reuptake-Hemmer (1)
- Serum (1)
- Serumkonzentrationen (1)
- Server (1)
- Setshifting (1)
- Sharpe Ratio (1)
- Shelf-life (1)
- Shisha (1)
- Signalweg (1)
- Silylen (1)
- Simulationmodel (1)
- Simulationsmodell (1)
- Single Aortic Clamp (1)
- Single Nucleotid Polymorphismus IL28B (1)
- Single nucleotide polymorphism (1)
- Sinneszelle (1)
- Situationsbewusstsein (1)
- Skaphoidpseudarthrose (1)
- Skapulatransplantat (1)
- Small RNA (1)
- Small-Gain Theorem (1)
- Snuff (1)
- Social Cognition (1)
- Social Cueing (1)
- Social Web (1)
- Software (1)
- Software Defined Networking (1)
- Software Performance Engineering (1)
- Software-defined Networking (1)
- Softwarisierte Netze (1)
- Soziale Aufmerksamkeit (1)
- Soziale Mobilität (1)
- Soziale Software (1)
- Soziale Unterstützung (1)
- Spatial Cognition (1)
- Species richness (1)
- Specific Phobia (1)
- Speckle tracking (1)
- Spezifische Phobien (1)
- Spezifische Wärme (1)
- Sphingobasen (LCB, LCB-P) (1)
- Sphingobases (1)
- Sphingolipide (1)
- Sphingosine-1-phosphate (1)
- Sphingosine-1-phosphats (1)
- Spiel (1)
- Spin flip (1)
- Spin-Bahn-Kopplung (1)
- Spin-Orbit interaction (1)
- Spin-Phonon Kopplung (1)
- Spin-chemistry (1)
- Spin-phonon coupling (1)
- Spindelapparat (1)
- Spinflüssigkeit (1)
- Spinkette (1)
- Spironolacton (1)
- Sporadic Alzheimer’s disease (1)
- Sporadische Alzheimer-Demenz (1)
- Sprachentwicklung (1)
- Spracherwerb (1)
- Spred-Proteine (1)
- Stability (1)
- Stammzelle (1)
- Stammzellen (1)
- Standardmodell <Elementarteilchenphysik> (1)
- Starke Kopplung (1)
- Steady-State Sequences (1)
- Steady-State-Sequenzen (1)
- Stechameisen (1)
- Stenosis degree (1)
- Stenosis length (1)
- Stentgraft (1)
- Sterblichkeit (1)
- Sternpolymere (1)
- Steuerpolitik (1)
- Stickstoffoxid (1)
- Stigmatisierung (1)
- Stimme (1)
- Stimmverarbeitung (1)
- Stimulanzien (1)
- Stimulation (1)
- Stimulationsrate (1)
- Stoffwechsel (1)
- Strahlentherapie (1)
- Strategic Management (1)
- Strategie (1)
- Strategische Entscheidungsfindung (1)
- Stricture of the urethra (1)
- Stroke (1)
- Strontium (1)
- Strontiumtitanat (1)
- Strontiumvanadate (1)
- Structural Equation Modeling (1)
- Structural elucidation (1)
- Struktur-Aktivitäts-Beziehung (1)
- Strukturaufklärung (1)
- Strukturgleichungsmodell (1)
- Struvit (1)
- Studie (1)
- Sub-Saharan Africa (1)
- Subpopulationen (1)
- Subsets (1)
- Sulfonylharnstoffe (1)
- Sulforaphane (1)
- Superparamagnetismus (1)
- Supraleiter 2. Art (1)
- Supraleitung (1)
- Supramolecular Block Copolymers (1)
- Supramolecular Chemistry (1)
- Supramolecular aggregates (1)
- Supramolekulare Aggregate (1)
- Supramolekulare Struktur (1)
- Surface Plasmon (1)
- Surface Raman spectroscopy (1)
- Surgical education (1)
- Suspensionskultur (1)
- Symmetrie (1)
- Synaptische Vesikel (1)
- System (1)
- System theory (DLC) (1)
- Systematische Übersichtsarbeit (1)
- Systemtheorie (1)
- Säugling (1)
- Südafrika (1)
- T-Cells (1)
- T-Lymphozyt (1)
- T-Zelle (1)
- T-Zellen (1)
- T1-Mapping (1)
- T1-Quantifizierung (1)
- T1D (1)
- TCM (1)
- TDM (1)
- TEER-Wert (1)
- TFP (1)
- TLR8 (1)
- TMEM16F (1)
- TNFR1 (1)
- TNFRSF (1)
- TRAIL (1)
- TRPA1 (1)
- TRPA1 channel (1)
- TWEAK (1)
- Tacke (1)
- Tagesrhythmus (1)
- Tamoxifen (1)
- Tc-99m-MAG3 Scans (1)
- Telemedizin (1)
- Terminkurs (1)
- Tertiär lymphatisches Organ (1)
- Theoretische Chemie (1)
- Therapeutisches Drug Monitoring (1)
- Therapeutisches Drug Monitoring/therapeutic drug monitoring (1)
- Therapeutisches Drug monitoring (1)
- Therapeutisches System (1)
- Therapieerfolg (1)
- Therapiemonitoring (1)
- Therapiesimulation (1)
- Thermoanalyse (1)
- Thermodynamik (1)
- Thermoregulation (1)
- Thin Films (1)
- Thin intermetallic films (1)
- Thrombo-inflammation (1)
- Thrombosis (1)
- Thrombozytenkonzentrat (1)
- Thrombozytopenie (1)
- Thrust Vector Control (1)
- Tigecyclin (1)
- Tight Junction Proteine (1)
- Tight junction (1)
- Time-of-flight (1)
- Time-resolved photoluminescence (1)
- Tissue engineering (1)
- Tobramycin (1)
- Todesdomäne (1)
- Toll-like Rezeptor 4 (1)
- Tonintervalle (1)
- Topological insulators (1)
- Topologische Isolatoren (1)
- Topologische Supraleitung (1)
- Tor1a (1)
- Total Factor Productivity (1)
- Totalendoprothese (1)
- Totalsynthese (1)
- Tourenplanung (1)
- Toxizität (1)
- Traduzianismus (1)
- Trailmaking Test (1)
- Trampolin (1)
- Trampoline injuries (1)
- Trampolinverletzungen (1)
- Transfektion (1)
- Transgener Organismus (1)
- Transplantat-Wirt-Reaktion (1)
- Transthorakale Echokardiographie (1)
- Trias (1)
- Trikuspidalklappe (1)
- Triquinacenderivate (1)
- Trisomie 21 (1)
- Tropus (1)
- Trypanblautest (1)
- Trypanosoma cruzi (1)
- Trypanosomiase (1)
- Tryptophan hydroxylase (1)
- Tumorantigen (1)
- Tumorgenese (1)
- Tumormodell (1)
- Tumorstoffwechsel (1)
- Tumortherapie (1)
- Tumorzelle (1)
- Turnhallenkonzerte (1)
- Twin Domains (1)
- Twin Suppression (1)
- Typ 1 Diabetes (1)
- Tyrosine Kinase Inhibitors (1)
- Tyrosinkinaseinhibitoren (1)
- UBXD1 (1)
- USA (1)
- UV-VIS-Spektroskopie (1)
- Ubiquitin (1)
- Ultra-Short Screening (1)
- Ultrakurzzeitspektroskopie (1)
- Ultraosund-Elastography (1)
- Ultraschallelastographie (1)
- Ultrashort echo time - UTE (1)
- Umbilical Hernia Operation (1)
- Umbilical-hernia (1)
- Umwelt (1)
- Unconventional/Topological superconductivity (1)
- Unionsmarke (1)
- Universal Functions (1)
- University Psychiatric Hospital Würzburg (1)
- Universitätsnervenklinik Würzburg (1)
- Unkonventionelle/Topologische Supraleitung (1)
- Unnötige Warnung (1)
- Unterfranken (1)
- Unternehmenskennzeichen (1)
- Unternehmenskennzeichenrecht (1)
- Unternehmensverfassung (1)
- Unterstützungsmöglichkeiten (1)
- Urämie (1)
- Urämietoxine (1)
- User Behavior (1)
- User-Guidelines (1)
- VA-Mykorrhiza (1)
- VE-Cadherin (1)
- VIGALL (1)
- VUCA world (1)
- Vagus (1)
- Vagus-somatosensorisch evozierte Potentiale (1)
- Vakuole (1)
- Validation (1)
- Vascular endothelial Growth Factor (1)
- Vascularized (1)
- Vaskularisation (1)
- Vasodilatator-stimuliertes Phosphoprotein (1)
- Vene (1)
- Venöse (1)
- Verarbeitende Industrie (1)
- Verarbeitungsflüssigkeit (1)
- Verbundwerkstoff (1)
- Verdachtsgenerierung (1)
- Vergleich (1)
- Verkehrspsychologie (1)
- Verticillium (1)
- Vertrauen (1)
- Verträglichkeit Interferon alpha (1)
- Verumgruppe (1)
- Vesikel (1)
- Videolaryngoskopie (1)
- Virale Koinfektion (1)
- Virale Monoinfektion (1)
- Virtuelle Realität (1)
- Virulenzfaktor (1)
- Viskosität (1)
- Visuelle Aufmerksamkeit (1)
- Visuelle Wahrnehmung (1)
- Vitamin D (1)
- Vitamin-D-Mangel (1)
- Voice Processing (1)
- Volatile Anästhetika (1)
- Vorhaut (1)
- Vorhofflimmern (1)
- W-Boson (1)
- Wahrscheinlichkeitstheorie (1)
- Wandmalerei (1)
- Warnung (1)
- Wasserpfeife (1)
- Waste management (1)
- Wechselwirkungen (1)
- Wehenschmerz (1)
- Weimarer Republik (1)
- Weimarer Zeit (1)
- Welter, Erich (1)
- Westdeutschland (1)
- White matter lesions (1)
- Wide-gap-Halbleiter (1)
- Wilms tumor (1)
- Wilms-Tumor (1)
- Winkelaufgelöste Photoemission mit harten Röntgenstrahlen (1)
- Wirbelsäulenbestrahlung (1)
- Wirkstoff (1)
- Wirkstofffreisetzung (1)
- Wirkstofftestung (1)
- Wirtschaftliche Integration (1)
- Wirtschaftsinformatik (1)
- Wirtschaftspolitische Gesellschaft von 1947 (1)
- Woodhouse-Sakati Syndrom (1)
- Woodhouse-Sakati sydrome (1)
- Wortflüssigkeit (1)
- Wundheilung (1)
- Wurzel (1)
- Wurzelknöllchen (1)
- Wurzelknöllchensymbiose (1)
- Wurzelzellschichten (1)
- Wut (1)
- Wärmebildkamera (1)
- XRD (1)
- YFP (1)
- Yaoundamin A (1)
- Yaoundamine A (1)
- ZF1 degradation assay (1)
- ZFAND1 (1)
- ZO-1 (1)
- Zahnbehandlungsphobie (1)
- Zell Migration (1)
- Zell-Migration (1)
- Zellbiologie (1)
- Zellkontakt (1)
- Zellkultur (1)
- Zellmigration (1)
- Zelloberfläche (1)
- Zellschichtspezifische Expression (1)
- Zelltod (1)
- Zellträgermaterial (1)
- Zementpaste (1)
- Zentralzylinder (1)
- Zink-Luft-Akkumulator (1)
- Zinkselenid (1)
- Zinsparität (1)
- Zusammenstoß (1)
- Zwillingsbildung (1)
- Zyklische Nukleotide (1)
- Zytokine (1)
- Zytotoxizität (1)
- [18]F-Cholin (1)
- [18]F-choline (1)
- [68]Ga-PSMA I&T (1)
- abscission (1)
- accessory medulla (1)
- actin cytoskeleton (1)
- actin-binding proteins (1)
- acupuncture (1)
- acute (1)
- acute respiratory infection (1)
- adalimumab (1)
- adapterprotein (1)
- adaptive organisation (1)
- adenosine diphosphate (1)
- adipocyte (1)
- adipose (1)
- administrative boundary (1)
- adrenocortical carcinoma (1)
- aggregation (1)
- akutes Nierenversagen (1)
- alkaloids-Quinoid (1)
- allogeneic (1)
- aminergic neurons (1)
- amodiaquine (1)
- amorphous solid dispersion (1)
- anakinra (1)
- aneugens (1)
- anorexia (1)
- antibody (1)
- anticipation (1)
- antidepressant drug (1)
- anxiety (1)
- artemether - lumefantrine (1)
- artifacts (1)
- atherosclerosis (1)
- attentional bias (1)
- auditory evoked potentials (1)
- autobiographical notes (1)
- autoimmune disease (1)
- automatisierte Bildanalyse (1)
- autophagocytosis (1)
- autophagosome (1)
- autosomal recessive (1)
- back reaction (1)
- balanced SSFP (1)
- bandmaster (1)
- beige adipocytes (1)
- beta blockers (1)
- bioavailability (1)
- bioceramics (1)
- biofilm architecture (1)
- bioinks (1)
- biological scaffolds (1)
- biomarker (1)
- biomaterials (1)
- biomechanische Testung (1)
- biosensor (1)
- bipolar disorder (1)
- bleeding (1)
- bleomycin (1)
- blood brain barrier (1)
- blood cerebrospinal fluid barrier (1)
- bohrbar (1)
- bone (1)
- bone adhesive (1)
- bone wax (1)
- brainstem glioma (1)
- breath cycle (1)
- bronchial carcinoma (1)
- building (1)
- bulk polarity (1)
- cAAC (1)
- cALL (1)
- cAMP (1)
- calcium oscillations (1)
- cancer (1)
- capillary leak (1)
- capillary zone electrophoresis (1)
- cardiac tissue (1)
- cardiomyocytes (1)
- cell (1)
- cell cycle (1)
- cell therapy (1)
- cell-type specific (1)
- cellular model (1)
- charge carrier localization (1)
- charge recombination (1)
- charge separation (1)
- chemical crosslinking (1)
- chemokines (1)
- chemotherapy (1)
- childhood obesity (1)
- chirurgische Expertise (1)
- circadian clock (1)
- circadian rhythms (1)
- cisplatin (1)
- classical activation pathway (1)
- classification (1)
- clastogens (1)
- click chemistry (1)
- clinical pharmacy (1)
- closed-loop systems (1)
- coagulation (1)
- cocrystal (1)
- colistin (1)
- collective invasion (1)
- colloidal silica-nanoparticles (1)
- colorectal cancer (1)
- comet assay (1)
- commission error (1)
- comparison (1)
- complement system (1)
- corneal confocal microscopy (1)
- corneale confocale Mikroskopie (1)
- coronary heart disease (1)
- correspondence (1)
- creationism (1)
- crying (1)
- curved hydrocarbons (1)
- cyclase-associated protein (1)
- cyclase-associated protein 2 (1)
- cystic fibrosis (1)
- cytokinesis (1)
- data structure (1)
- decellularization (1)
- demyelinating polyneuropathy (1)
- dental stem cells (1)
- dentale Stammzellen (1)
- designer cell (1)
- diabetes (1)
- dialysis (1)
- diffus intrinsisches Ponsgliom (1)
- diluted magnetic Semiconductor (1)
- disease (1)
- disease modelling (1)
- distal radius fracture (1)
- distal radiusfracture (1)
- docking (1)
- dopamine (1)
- dose individualization (1)
- dot-probe (1)
- drillable (1)
- drivers and patterns of diversity and herbivory (1)
- drug delivery (1)
- drug release (1)
- dual abbindend (1)
- dual setting (1)
- dualsteric (1)
- dyads (1)
- dynamic magnetic resonance imaging (1)
- dynamische MRT (1)
- e-learning (1)
- eating disorder (1)
- echocardiography (1)
- education system (1)
- eindimensionale Systeme (1)
- elastomer composites (1)
- electrode scaffold (1)
- electroporation (1)
- electrospun fibers (1)
- emotion (1)
- enbrel (1)
- end-of-life (1)
- endothelial barrier (1)
- endothelial cells (1)
- endothelium (1)
- environmental sustainability (1)
- etanercept (1)
- evolution (1)
- exciton dynamics (1)
- exciton-polariton (1)
- external stimuli (1)
- eye-tracking (1)
- fMRI (1)
- fMRT (1)
- failure (1)
- fear of progression (1)
- fecal (1)
- female cancer patients (1)
- fhSPECT (1)
- fighter pilots (1)
- fliegende Toilette (1)
- flow cytometry (1)
- fluency (1)
- fluorescence microscopy (1)
- fluxosome (1)
- fly-tipping (1)
- flying toilet (1)
- foetus’ animation (1)
- folda-dimer (1)
- formal (1)
- functional connectivity (1)
- funktionale Präpolymere (1)
- fäkal (1)
- g-forces (1)
- g-protein-coupled receptor (1)
- gastrointestinal tumor (1)
- gastrointestinale Tumore (1)
- gauge/gravity duality (1)
- gekrümmte Kohlenwasserstoffe (1)
- gender gap (1)
- gene network (1)
- genetic codon expansion (1)
- genetics (1)
- geriatrische Nephrologie (1)
- glia cells (1)
- guanylyl cyclase (GC) (1)
- hadronic Recoil (1)
- hadronischer Rückstoß (1)
- hard x-ray photoemission (1)
- heart rate variability (1)
- hiPSC aggregation (1)
- hochauflösende Fluoreszenzmikroskopie (1)
- hydrogels (1)
- iClick (1)
- iGC (1)
- iPSC (1)
- iROLL (1)
- ileostomy reversal (1)
- immunocompetent skin (1)
- immunofluoreszenz (1)
- immunohistochemistry (1)
- implant (1)
- impurity profiling (1)
- in situ microscopy (1)
- incontinence (1)
- indirect exchange coupling (1)
- indirekte Austauschkopplung (1)
- individualization (1)
- induced pluripotent stem cells (1)
- informal (1)
- information extraction (1)
- information retrieval (1)
- information sharing (1)
- inherited macrothrombocytopenia (1)
- initial organizing principle (1)
- initiales organisierendes Prinzip (1)
- intact bone imaging (1)
- integrins (1)
- interactions (1)
- interface conductivity (1)
- interstitielle Zellen von Cajal (1)
- intervention point analyzing (1)
- irradiation of the spine (1)
- ischemic stroke (1)
- isolation (1)
- isoliert (1)
- isotropic hyper fine coupling (1)
- kardiale Amyloidose (1)
- kardiovaskuläre Risikofaktoren (1)
- kidney development (1)
- kindliche Leukämie (1)
- kindliche Traumatisierung (1)
- kinematics (1)
- klassischer Aktivierungsweg (1)
- kleinkalibrige Nervenfasern (1)
- knee joint (1)
- kolloidale Silica-Nanopartikel (1)
- kolorektales Karzinom (1)
- koronare Herzerkrankung (1)
- la durabilité environnementale (1)
- labour market (1)
- land-cover area (1)
- lappenpflichtige Weichteildefekte (1)
- lattice forces (1)
- learner characteristics (1)
- learning (1)
- les toilettes volantes (1)
- light-matter interaction (1)
- lightsheet microscopy (1)
- lipofection (1)
- localization microscopy (1)
- lung cancer (1)
- macrocolony (1)
- macrophages (1)
- magnetic field effect (1)
- manoeuvre intention (1)
- measles virus (1)
- measurement (1)
- megakaryocyte (1)
- memory (1)
- meniscus implant (1)
- mere exposure effect (1)
- merocyanines (1)
- mesenchymal (1)
- mesenchymal stem cells (1)
- mesenchymale Stammzellen (1)
- mesenchymale Stromazellen (1)
- meshes (1)
- mesoionische Carbene (1)
- metabolite profiling (1)
- metacognition (1)
- miR-26 (1)
- micro processor complex (1)
- microRNA (1)
- micronucleus test (1)
- midbody (1)
- midbody remnant (1)
- mikrochirurgisch reanastomosiert (1)
- military music (1)
- minimal (1)
- mitochondrial DNA (1)
- mitochondriale DNA (1)
- mitochondriale DNA-Deletionen (1)
- mitotic catastrophe (1)
- mitotic gene expression (1)
- molecular beam epitaxy (1)
- molecular dynamics (1)
- monocyte (1)
- morphing (1)
- mortality (1)
- multi-photon microscopy (1)
- multicenter study (1)
- multiphoton microscopy (1)
- multizentrische Studie (1)
- murine (1)
- muscarinic receptors (1)
- myocardial infarction (1)
- myofibroblast (1)
- mythologische Bildthemen (1)
- n-Halbleiter (1)
- n-type semiconductors (1)
- nACh-Rezeptor (1)
- nano structure (1)
- nanodiamond (1)
- nanostructured micro-particles (1)
- naphthylisoquinoline alkaloids (1)
- natural killer cells (1)
- natural language processing (1)
- neck training (1)
- need for assistance (1)
- needs (1)
- negation detection (1)
- neuropathy (1)
- newborn hearing screening (1)
- next generation sequencing (1)
- niedervalente Verbindungen (1)
- non-responder (1)
- null-aggregate (1)
- object segmentation (1)
- offene Unterschenkelfrakturen (1)
- one-dimensional systems (1)
- open waste burning (1)
- optical antenna (1)
- optimal drug combination (1)
- optogenetics (1)
- orales Plattenepithelkarzinomäquivalent (1)
- organic solar cells (1)
- organization (1)
- organize (1)
- oscillations (1)
- osteogene Differenzierung (1)
- osteogenic differentiation (1)
- oxidative stress (1)
- oxidativer Stress (1)
- oxide heterostructure (1)
- oxidische Heterostruktur (1)
- oxygen vacancies (1)
- p53 (1)
- p97 (1)
- pain-related evoked potentials (1)
- palliative Sedierung (1)
- palliative-medicine (1)
- palmar plate (1)
- palmare Rahmenplatte (1)
- panx1 (1)
- panx2 (1)
- panx3 (1)
- para-Cresyl-Sulfat (1)
- parenteral analgesia (1)
- patient comfort (1)
- patient-controlled (1)
- patientenorientierte Versorgung (1)
- pediatric HIV infection (1)
- pericyte (1)
- perioperativer Apoplex (1)
- peripheral nerve evaluation (1)
- peripheral nerve injury (1)
- periphere Nervenevaluation (1)
- permeability (1)
- personality development (1)
- perylene bisimide dimers (1)
- phagocytosis (1)
- pharmacokinetics (1)
- phimosis (1)
- photoluminescence spectroscopy (1)
- pkd (1)
- plasma membrane organization (1)
- platelet storage lesion (1)
- platelets (1)
- platinum (1)
- pleasant touch (1)
- podosome formation (1)
- point mutation (1)
- polarization (1)
- poly(2-oxazoline)s (1)
- poly(glycidol) (1)
- polyneuropathy (1)
- postoperative CT scan (1)
- postoperative Morbidität (1)
- postoperative morbidity (1)
- posttraumatic stress disorder (1)
- pre-service teachers (1)
- premixed (1)
- presence (1)
- pressure bandages (1)
- primary cutaneous lymphoma (1)
- prognostic marker on MRI (1)
- prognostische Marker (1)
- programmed cell death (1)
- programmierter Zelltod (1)
- prospective memory (1)
- protein kinase D1 (1)
- präfabriziert (1)
- psychological distress (1)
- psychosocial support (1)
- psychosoziale Unterstützung (1)
- purinergic receptors (1)
- push-out-Messung (1)
- push-out-Modell (1)
- push-out-Testung (1)
- pädiatrische HIV-Infektion (1)
- qPCR (1)
- qualitative Forschung (1)
- quality indicators (1)
- quality of life (1)
- quantitative Polymerasekettenreaktion (1)
- quantitative sensory testing (1)
- quantum Monte Carlo (1)
- quantum dot (1)
- quantum gravity (1)
- quantum optics (1)
- radical ion pair (1)
- ranibizumab (1)
- reactive oxygen species (1)
- reaktive elektrophile Spezies (1)
- recruitment (1)
- regenerative Medicine (1)
- rekonstruktion (1)
- remodeling (1)
- renal (1)
- residual (1)
- resistance (1)
- resource limited setting (1)
- respiratory flexibility (1)
- respiratory pump (1)
- respiratory virus (1)
- restriction factors (1)
- reverse genetics (1)
- rheumatoid arthritis (1)
- ring-opening polymerization (1)
- risk factors (1)
- risk society (1)
- rolling and gliding mechanisms (1)
- rotational unsymmetric substituents (1)
- rotationsunsymmetrische Substituenten (1)
- rulebased analysis (1)
- sPEG (1)
- sVE-Cadherin (1)
- sacral nerve stimulation (1)
- sakrale Nervenstimulation (1)
- scaphoid non-union (1)
- schizophrenia (1)
- schmerz-assoziierte elektrisch-evozierte Potenziale (1)
- schwach koordinierende Anionen (1)
- screening (1)
- seco-NIQs-Naphthylisoindolinone (1)
- secondary prevention (1)
- selective vulnerability (1)
- selektive Vulnerabilität (1)
- self-concept (1)
- self-determination theory (1)
- sensorische Neurone (1)
- serum concentration (1)
- shRNA (1)
- shear sensor (1)
- short neuropeptide F (1)
- short-range JCT-coupling (1)
- siRNA (1)
- simple (1)
- single cell anatomy (1)
- site-specific protein modification (1)
- situation awareness (1)
- skin biopsy (1)
- skin model (1)
- skin punch biopsy (1)
- sleep (1)
- small RNA (1)
- small fiber pathology (1)
- small fiber tests (1)
- social attention (1)
- social support (1)
- soft x-ray photoemission (1)
- solubility (1)
- spacer-controlled self-assembly (1)
- specific heat (1)
- spin relaxation (1)
- sporadische Alzheimer-Demenz (1)
- starPEG (1)
- stem (1)
- stem cell transplantation (1)
- stigma (1)
- stimulationsinduzierte Plasitzität (1)
- stimulus rate (1)
- strain rate (1)
- striatal dopaminergic dysregulation (1)
- strong coupling (1)
- strong light matter coupling (1)
- strontiumdotierte Struvitschichten (1)
- structural restriction (1)
- structure elucidation (1)
- structure-activity relationship (1)
- study (1)
- substandard and falsified medicines from the Congo (1)
- subthalamic nucleus (1)
- sulfonylurea (1)
- super-resolution fluorescence microscopy (1)
- supercritical solvents (1)
- superficial emg (1)
- superkritische Lösungsmittel (1)
- supportive care (1)
- suppressor cells (1)
- surface functionalization (1)
- surface plasmon (1)
- surgical proficiency level (1)
- sweat osmolality (1)
- sweat secretion rate (1)
- synapses (1)
- synthetic biology (1)
- systematic drug targeting (1)
- targeted therapy (1)
- telemedicine (1)
- therapeutic drug monitoring (1)
- therapy simulation (1)
- thermoregulation (1)
- thiol-ene (1)
- time-resolved spectroscopy (1)
- tobramycin (1)
- topological insulator (1)
- total synthesis (1)
- traducianism (1)
- transcriptome (1)
- transfection (1)
- transgenes Modell (1)
- transient absorption (1)
- transition metall dichalcogenide monolayer (1)
- triquinacene derivatives (1)
- tumour (1)
- two-component (1)
- ubiquitin (1)
- uneventful initial battery lifespan (1)
- unnecessary alarm (1)
- user convenience (1)
- utilization (1)
- vascularization (1)
- verbrückende Carbene (1)
- verdünnt magnetische Halbleiter (1)
- vessel wall resident stem cells (1)
- viability (1)
- vigilance (1)
- virus (1)
- viscisity (1)
- vocational education (1)
- vokale Regelleistung (1)
- vorsprachliche Entwicklung (1)
- washed platelets (1)
- waste sorting (1)
- wound healing (1)
- yH2AX-Foci (1)
- zeitaufgelöste Spektroskopie (1)
- zielgerichtete Behandlung (1)
- zielgerichtete Therapien (1)
- zooming (1)
- Ängstliche Depression (1)
- Ärztinnen (1)
- État d'Imo (1)
- ältere Menschen (1)
- β-Aminopropionitril (1)
- β3 adrenergic receptor (1)
Institute
- Graduate School of Life Sciences (69)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (23)
- Physikalisches Institut (19)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (18)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (17)
- Institut für Organische Chemie (15)
- Kinderklinik und Poliklinik (14)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (12)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (11)
- Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin (11)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Bio-Imaging Center Würzburg (1)
- CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - the development agency of the Brazilian Federal Government (1)
- DAAD - Deutscher Akademischer Austauschdienst (1)
- Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (1)
- Fraunhofer Institut für Integrierte Schaltungen (IIS) (1)
- Fraunhofer-Institut für Chemische Technologie (ICT) (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC (1)
- Institut für Medizinische Lehre und Ausbildungsforschung, Universität Würzburg (1)
- Institut für Medizintechnik Schweinfurt (IMeS) (1)
- Institute for Biochemistry I, University of Cologne (1)
ResearcherID
- B-4606-2017 (1)
LTD-artige zentralmotorische Plastizität im Schubereignis bei Patienten mit Multipler Sklerose
(2019)
Die Multiple Sklerose ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems. Durch ein komplexes Zusammenspiel von Genetik, Autoimmunvorgängen und proinflammatorischen Prozessen kommt es zur Demyelinisierung sowie zu axonalen Schäden und kortikalen Läsionen (Calabrese et al., 2010; Ciccarelli et al., 2014; International Multiple Sclerosis Genetics et al., 2011; Leray et al., 2015). In den Industrieländern ist diese Erkrankung eine der häufigsten Ursachen für langfristige Behinderung bereits im frühen Lebensalter (Flores-Alvarado, Gabriel-
46 Ortiz, Pacheco-Mois, & Bitzer-Quintero, 2015). Die Diskrepanz allerdings zwischen klinischer Symptomatik und den Befunden der Bildgebung (Barkhof, 2002) gibt Anlass dafür, Adaptionsmöglichkeiten detailliert zu erforschen. Vorgänge der Neuroplastizität mit LTP und LTD als Basismechanismen erscheinen dabei zunehmend Beachtung zu finden (Dayan & Cohen, 2011; Zeller et al., 2011). Welche Rolle diese Prozesse allerdings im akuten Schub, während der häufig stark ausgeprägten Symptomatik, insbesondere aber auch während ihrer Rückbildung spielen, bleibt bisher weitgehend ungeklärt. Eine Untersuchung zu stimulationsinduzierter LTP-artiger Plastizität im Schub deutete auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Ausmaß der Symptomrückbildung und PAS25-induziertem LTP-Effekt hin (Mori et al., 2014).
In der vorliegenden Arbeit wurde komplementär hierzu die stimulationsinduzierte LTD-artige Plastizität bei 19 MS- bzw. CIS-Patienten während des steroidbehandelten akuten Schubes untersucht. Als Kontrollgruppe wurden alters- und geschlechtsgematchte gesunde Probanden untersucht. Die Messungen wurden mithilfe eines Protokolls der assoziativen Paarstimulation durchgeführt. Paarstimulation wird die Kombination aus der peripher elektrischen und transkraniell magnetischen Stimulation genannt. Das in unserer Studie verwendete Protokoll sieht ein Interstimulusintervall von 10ms vor (PAS10). Der Effekt der Paarstimulation wird durch Messungen der Exzitabilität des motorischen Kortex mittels motorisch evozierter Potenziale (MEP) jeweils vor und nach der Intervention gemessen. Bei den MS-Patienten wurden diese Daten zum Zeitpunkt des Schubes (t1) und 12 Wochen danach (t2) erhoben; die gesunden Kontrollen wurden nur einmal gemessen. Daneben wurde bei den Schubpatienten zur Quantifizierung der klinischen Symptomatik jeweils zum ersten und zum zweiten Zeitpunkt der MSFC erhoben.
Die MS-Patienten zeigten im akuten MS-Schub im Gegensatz zu der Kontrollgruppe aus Gesunden keinen LTD-artigen, sondern einen inversen, sprich einen signifikant LTP-artigen Effekt; dieser war zum Zeitpunkt t2 nicht mehr zu erkennen. Der Unterschied zwischen den PAS10-Effekten der MS- und der Kontrollgruppe war ebenfalls signifikant. Der Vergleich der MSFC-Werte der MS-Gruppe zwischen t1 und t2 erbrachte eine signifikante klinische Besserung. Eine signifikante Korrelation zwischen
47
den neurophysiologischen und klinischen Daten bzw. ihren Veränderungen zwischen t1 und t2 zeigte sich nicht.
Diese Ergebnisse untermauern und erweitern bereits bestehende Hinweise, dass während der akuten Inflammationsprozesse des MS-Schubes veränderte Voraussetzungen für die Induzierbarkeit von Plastizität gegeben sind. Nicht nur, wie bereits gezeigt, die LTP-artige, sondern offenbar auch die LTD-artige assoziative Plastizität zeigt sich stark von den humoralen Veränderungen im steroidbehandelten Schub beeinflusst. Weitere Studien in stärker vorselektierten Patientengruppen sollten der Frage nachgehen, inwieweit LTD-artige Plastizität sich in verschiedenen Subgruppen mit unterschiedlichen Schubsymptomen unterscheidet. Des Weiteren ist der Frage weiter nachzugehen, ob LTD-artige Plastizität funktional zur Adaption im Rahmen des Schubereignisses notwendig ist und inwieweit deren Unterdrückung bzw. Ersatz durch Langzeitpotenzierung potenziell einer Adaption im Wege steht. Sollten potenzielle Folgestudien bestätigen, dass LTD- und LTP-artige Plastizität im Schub möglicherweise häufig dysfunktional ausgeprägt ist und einer optimalen Regeneration entgegensteht, wären daraus praktische Implikationen zu ziehen. Die Entwicklung neuer Trainingsprogramme oder elektrophysiologischer Konzepte könnte ein nächstes Ziel dieses Forschungszweiges sein, um potenziell dysfunktionale Plastizität zu vermeiden und physiologische Prozesse bereits im Schub zu fördern.
In der vorliegenden Studie wurden der Effekt und die Haltbarkeit der Rekonstruktion der Trikuspidalklappe mittels Ringen und Bändern sowie die postoperative Lebensqualität der Patienten untersucht. Als Ausgangspunkt dieser Arbeit dienten die ausführlichen Krankenakten der 141 Patienten, welche vom 01.01.2009 bis zum 31.12.2011 operiert wurden sowie die von den Patienten ausgefüllten Fragebögen. Anhand der Fragebögen konnte die Lebensqualität der Patienten beurteilt werden. Beim gesamten Patientenkollektiv wurden überwiegend neue Ringmodelle, wie steife CE MC3 Ringe und flexible SJM Tailor Bänder verwendet. Bei postoperativen echokardiographischen Kontrollen sowie telefonischen Follow-ups wurden keine reoperationsnotwendigen TK-Pathologien festgestellt. Anhand der Kaplan-Meier-Analyse betrug das 5-Jahres-Überleben in dieser Studie 70%. Die Beurteilung der Lebensqualität anhand COOP-Wonca-Fragebogen zeigte eine statistisch relevante postoperative Besserung im Bereich der somatischen, psychologischen und sozialen Funktion. Diese Arbeit bestätigt, dass die Anwendung von modernen Bändern und Ringen zu einer dauerhaft kompetenten TK führt, und dass sich der Allgemeinzustand der Patienten gegenüber dem Zustand vor der Operation verbessert.
Hintergrund
In einer retrospektiven Studie in der Augenklinik Würzburg wurde die Ranibizumabtherapie bei Patienten mit altersabhängiger Makuladegeneration (AMD) im klinischen Alltag ausgewertet.
Methoden
Patientenakten von Patienten mit AMD, die im Jahr 2007 mit der Ranibizumabtherapie begannen, wurden untersucht. Daten wurden bis zum Ende der Behandlung und/oder Nachbeobachtung bis 2009 gesammelt. Der primäre Endpunkt war das Verhältnis der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben (bzw. 0,3 logMAR Einheiten) an Visus verloren zwischen Beginn und nach 12 Monaten.
Ergebnisse
375 Patienten wurden einbezogen, nur 298 Patienten beendeten die Untersuchung nach einem Jahr. Nach 12 Monaten verloren 72% der Patienten weniger als 15 Buchstaben. Die Sehschärfe verbesserte sich bis 12 Wochen nach der ersten Injektion und verschlechterte sich danach wieder. Patienten mit mehr als 3 Injektionen profitierten mehr als Patienten mit weniger Injektionen. Durchschnittlich wurden 4,25 Injektionen innerhalb eines Jahres gegeben. Der durchschnittliche Rückgang der Netzhautdicke betrug 50 µm.
Schlussfolgerung
Intravitreale Injektionen von Ranibizumab in der Augenklinik Würzburg führten zu einer Visusverbesserung. Der Visusgewinn konnte nach 3 Monaten nicht gehalten werden. Bessere Reinjektionskriterien, mehr OCT Untersuchungen und besseres Nachsorgemanagement sollten entwickelt werden.
Platinbasierte Chemotherapie ist die effektivste Chemotherapie für das fortgeschrittene Nebennierenrindenkarzinom (ACC). Excision repair cross complementing group 1 (ERCC1) spielt eine entscheidende Rolle bei der Reparatur durch Platin entstandener DNA-Schäden. Zwei Studien die die Rolle von ERCC1 per Immunhistochemie als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf platinbasierte Chemotherapie beim ACC untersuchten kamen zu sich widersprechenden Ergebnissen. Beide Studien nutzten den ERCC1-Antikörper Klon 8F1 der sich später als nicht spezifisch herausstellte. Das Ziel der Doktorarbeit war die Evaluation von ERCC1 mit einem neuen hoch spezifischen Antikörper in einer großen Kohorte von Patienten mit ACC.
Material und Methoden: 146 Patienten mit verfügbaren FFPE-Schnitten wurden eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine platinbasierte Chemotherapie im Median für 6 Zyklen, nämlich Cisplatin (n=131) oder Carboplatin (n=15), in den meisten Fällen in Kombination mit Etoposid (n=144 , Doxorubicin (n=131) und Mitotane (n=131). Die Immunhistochemische Färbung wurde mit dem neuen Antikörper Klon 4F9 durchgeführt. Der Zusammenhang zwischen ERCC1-Expression und klinischen Parametern, Therapieansprechen, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben wurde analysiert.
Ergebnisse: Eine hohe ERCC1-Expression wurde in 66% der Tumorproben beobachtet. Während der Chemotherapie zeigte sich bei 43 Pateinten ein Therapieansprechen (29,5%), bei 49 Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung (33,6%), bei 8 Patienten ein gemischtes Ansprechen (5,5%) und bei 46 Pateinten ein Krankheitsprogress (31,5%), ohne Zusammenhang zur ERCC1-Expression. Auch zeigte sich kein signifikanter Zusammenhanf zwischen der ERCC1-Expression und dem progressionsfreien Überleben (Median 6.5 vs. 6 Monate, P=0.33, HR=1.23, 95%CI=0.82-2.0) oder dem Gesamtüberleben.
Zusammenfassung: Es besteht kein Zusammenhang zwischen der ERCC1-Expression und der Platinsensitivität beim Nebennierenrindenkarzinom. Somit werden andere Biomarker zur Therapieentscheidung benötigt.
Im Rahmen des BUKA-Projektes (Beratung und Unterstützung für Patienten mit Krebs und ihren Angehörigen) wurden im Universitätsklinikum Würzburg Krebspatienten auf Palliativbedarf gescreent. Ziel war es, bei einem positiven Screening die spezialisierte Palliativmedizin möglichst frühzeitig in onkologische Entscheidungsprozesse miteinzubeziehen.
Konzentriert wurde sich in diesem Projekt auf Patienten, die aufgrund eines metastasierten Primärfalles oder aufgrund eines Rezidives/ Progresses im Tumorboard der Universität Würzburg vorgestellt wurden. Als Tumordiagnose lag ein Bronchialkarzinom, ein gastrointestinaler Tumor oder ein malignes Melanom vor. Für die Auswertung unserer Studie wurden ausschließlich Patienten einbezogen, die innerhalb von 12 Monaten nach Vorstellung im Tumorboard verstorben sind.
Um die Wirkung des Screenings beurteilen zu können, wurden Patientendaten zweier Beobachtungszeiträume verglichen. Die erste Kohorte aus dem Jahr 2011 umfasste 143 Patienten mit einem mittleren Alter von 65,9 Jahren. 67,8% der Patienten waren Männer und 32,2% Frauen. Bei dieser Kohorte erfolgte kein Screening auf Palliativbedarf. Die zweite, palliativmedizinisch gescreente Kohorte aus dem Jahr 2014/15 bestand aus 263 Patienten mit einem mittleren Alter von 65,5 Jahren. Das Patientenkollektiv setzte sich zu 65,0% aus Männern und 35,0% Frauen zusammen.
Anhand eines Datenvergleiches des Jahres 2011 mit 2014/15, sollte untersucht werden, ob die Versorgung von Tumorpatienten am Lebensende durch eine Screening gestützte palliativmedizinische Mitbetreuung verbessert werden konnte.
Im Folgenden werden die Ergebnisse zusammengefasst.
Im Jahr 2014/15 konnte eine Erhöhung des Anteils an Patienten mit Kontakt zur Palliativmedizin um knapp 20% erreicht werden. 72,2% des Kollektivs nahmen in unserer Studie palliativmedizinische Angebote in Anspruch, 2011 waren dies 56,6%.
Der Anteil an Patienten mit Erstkontakt ≤ 3 Tage vor dem Tod reduzierte sich um 15% (23,5% vs. 8,9%).
Eine signifikante Erhöhung an dokumentierten Patientenverfügungen wurde nicht verzeichnet (19,6% vs. 26,6%).
Ebenso fand kein Rückgang an tumorspezifischen Therapiemaßnahmen in den letzten 14 Lebenstagen statt. Hier kam es im Vergleich zum Jahr 2011 zu einer leichten Steigerung um 3% (24,5% vs. 27,8%). Die Ursache scheint in der Zunahme an Patienten mit einer zielgerichteten Therapie zu liegen.
Der Vergleich beider Studien ergab, dass eine Verbesserung der Versorgungsqualität von Tumorpatienten am Lebensende durch die Screening gestützte palliativmedizinische Mitbetreuung in Teilpunkten erreicht werden konnte.
Unsere Ergebnisse zeigen aber auch auf, dass es im Vergleich zur Kohorte des Jahres 2011 weiterhin zu einer Überversorgung am Lebensende bei Tumorpatienten kam. Deutlich wird dies im Hinblick auf die Konstanz bzw. leichte Zunahme an tumorspezifischer Therapie in den letzten 14 Lebenstagen. Vor allem neue Therapieansätze und Medikamente bei der zielgerichteten Therapie scheinen einen Rückgang zu verhindern.
Es ist daher entscheidend, die Palliativmedizin möglichst frühzeitig in die Behandlung von Krebspatienten miteinzubeziehen, um so überambitionierte Therapiemaßnahmen am Lebensende zu unterbinden und rückläufige Prozentzahlen bei dem QI „Durchführen einer tumorspezifischen Therapie in den letzten 14 Lebenstagen“ zu erhalten.
Ob die Screening-gestützte palliativmedizinische Mitbetreuung eine Möglichkeit dafür darstellen könnte, konnte mit unserer Studie nicht eindeutig geklärt werden. Es sind weitere Studien bezüglich dieser Thematik nötig.
Die EZM bildet ein Netzwerk quervernetzter Proteine, welches alle Zellen im Tumor umgibt. Sie übt direkte Effekte auf die Medikamenteneinbringung und -verteilung aus und somit auch auf die therapeutische Effizienz von Chemotherapeutika. Die LOX(L)-Proteinfamilie katalysiert die oxidative Desaminierung von Lysinresten in Elastin und Kollagenfasern und ermöglicht dadurch eine intra- und intermolekulare Quervernetzung. Diese wird für die Reifung und Stabilisierung der Kollagene in der EZM benötigt. Eine erhöhte LOX(L)-Expression steigert durch eine verstärkte EZM-Quervernetzung die Gewebesteifheit im Tumor und bildet so eine physikalische Diffusionsbarriere. Durch diese Barriere wird die Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen reduziert. Die resultierende Hypoxie im Tumor kann eine fehlgeleitete Angiogenese triggern und zu einer Aktivierung maligner Signalkaskaden führen. In dieser Arbeit wurden durch eine LOX(L)-Inhibierung mittels βAPN einerseits und eine ektopische LOX-/LOXL2-Überexpression andererseits Auswirkungen solcher Eingriffe auf verschiedene Indikatoren wie Zellproliferation und apoptose, Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen, Angiogenese, Hypoxie, Makrophageninfiltration und die Expression verschiedener Wachstumsfaktoren analysiert. Die Versuche wurden an fünf verschiedenen Tumoren (4T1-, E0771- und EMT6-Brustkarzinome, LLC-Lungenkarzinome und MT6-Fibrosarkome) durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Arbeit demonstrieren eine direkte Verbindung zwischen der EZM und einer Therapieresistenz. Nach βAPN-Behandlung konnte eine verbesserte Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen beobachtet werden, welches in einer Verringerung maligner Signalkaskaden und folglich auch in einer verbesserten Vaskularisierung resultierte. Als Konsequenz wurde die therapeutische Effizienz von Chemotherapeutika verbessert. Im Gegensatz dazu führte eine LOX-/LOXL2-Überexpression zu einer erhöhten Therapieresistenz. Die vorliegende Studie zeigt, dass die Modifizierung der EZM durch eine Hemmung von LOX(L) das Potenzial birgt, das Ansprechen von Chemotherapeutika in der Behandlung von Krebserkrankungen zu verbessern.
iROLL - 3D-bildnavigierte, radioaktivitätsgestützte Resektion des nicht-palpablen Mammakarzinoms
(2019)
In dieser prospektiven Studie wurde die Durchführbarkeit der 3D-bildnavigierten, radioaktivitätsgestützten Resektion des nicht-palpablen Mammakarzinoms (iROLL) unter Verwendung der freehand SPECT (fhSPECT)-Technologie untersucht. Das Verfahren wurde mit der als Goldstandard etablierten, drahtgestützten Lokalisation (WGL) verglichen. Sekundäre Endpunkte der Studie waren die erfolgreiche Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB) mittels fhSPECT, der Patientenkomfort beider Verfahren, die mögliche Vorhersage tumorpositiver Resektatränder mittels fhSPECT, inklusive notwendiger Nachresektionen und der Einfluss von iROLL auf die OP-Dauer.
Die fhSPECT-gestützte iROLL ist ein schmerzarmes, patientenfreundliches, zeiteffizientes und v.a. gut durchführbares brusterhaltendes Therapieverfahren (BET) ist. Gegenüber der WGL wird eine einzeitige Markierung zur Primarius- und SLN-Markierung möglich, ohne dabei auf eine visuell fassbare, intraoperative Navigationshilfe verzichten zu müssen.
Derzeit gibt es nur wenige Informationen zu konzentrationsabhängigen klinischen Effekten von Clozapin und Olanzapin in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit schizophrenen Störungen. Es existieren keine altersspezifisch-definierte therapeutische Zielbereiche für die Höhe der Serumkonzentration in dieser Altersklasse.
Das Ziel dieser retrospektiven, naturalistischen Studie ist die Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Dosis, Serumkonzentration und klinischen Effekten (Therapieeffekt und unerwünschte Arzneimittelwirkungen) sowie die Untersuchung möglicher Einflussfaktoren darauf. Des Weiteren sollen Erkenntnisse zu therapeutischen Konzentrationsbereichen von Clozapin und Olanzapin bei Kindern und Jugendlichen gewonnen werden.
Ausgewertet wurden multizentrische Daten von 32 (Clozapin) bzw. 17 (Olanzapin) Patienten, bei denen routinemäßig Therapeutisches Drug Monitoring im Zeitraum von Februar 2004 bis Dezember 2007 durchgeführt wurde. Die psychopathologische Befundeinschätzung erfolgte mittels der Clinical Global Impression Scale und der Brief Psychiatric Rating Scale, die der unerwünschten Arzneimittelwirkungen mithilfe der Dose Record and Treatment Emergent Symptom Scale bzw. der Udvalg for Kliniske Undersøgelser Side Effect Rating Scale.
Bei beiden untersuchten Wirkstoffen zeigte sich eine signifikant positive Korrelation zwischen der (gewichtskorrigierten) Tagesdosis und der Serumkonzentration sowie eine hohe interindividuelle Variabilität der Serumkonzentrationen bei gleicher Dosierung. Als weiterer möglicher Einflussfaktor auf die Höhe der Serumkonzentration konnte in der Olanzapin-Stichprobe eine signifikante Assoziation zwischen dem Geschlecht und der Serumkonzentration nachgewiesen werden: Mädchen scheinen unter gleicher klinischer Dosierung höhere Serumkonzentrationen aufzubauen als Jungen. In beiden Stichproben gab es eine hohe Rate dokumentierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Serumkonzentration und dem Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen ließ sich nicht nachweisen. In der Clozapin-Stichprobe zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt: Im untersuchten Sample war der Therapieeffekt besser bei niedrigeren (< 350 ng/ml) Serumkonzentrationen. Zudem zeigte sich eine Tendenz zu einem niedrigeren unteren Schwellenwert für einen empfohlenen therapeutischen Bereich der Serumkonzentration verglichen mit dem Bereich der für Erwachsene definiert wurde. In der Olanzapin-Stichprobe ließ sich mit dem gewählten Studiendesign keine signifikante Korrelation zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt nachweisen. Die Mehrheit der pädiatrischen Patienten hatte eine Serumkonzentration innerhalb des empfohlenen Zielbereichs für Erwachsene. Dieses Ergebnis könnte auf eine Übereinstimmung des zu empfehlenden Zielbereichs der Serumkonzentration von Olanzapin in beiden Altersklassen hinweisen.
Aufgrund der Limitationen des naturalistischen Studiendesigns sind weitere Studien mit kontrolliertem Design und größerer Stichprobe notwendig, um die Ergebnisse zu replizieren.
Ziel der Arbeit war die Untersuchung eines möglichen Zusammenhangs zwischen Lebensqualität bzw. sozialer Unterstützung und dem Bedürfnis nach bzw. der Inanspruchnahme von psychosozialer Unterstützung bei Tumorpatienten.
Die Datenerhebung erfolgte im Rahmen einer deutschlandweiten Multicenterstudie am Studienstandort Würzburg. Eingeschlossen wurden 128 Patienten mit Melanom, gynäkologischen und gastrointestinalen Tumoren. Die Studiendaten wurden mittels Fragebögen erhoben. Hierzu zählten der SF-12-Fragebogen zur Lebensqualität, der SSUK-8-Fragebogen zur sozialen Unterstützung und jeweils ein Fragebogen zum Bedürfnis und zur Inanspruchnahme psychosozialer Unterstützung.
Ein Zusammenhang ergab sich zwischen psychischer Lebensqualität und dem Bedürfnis nach psychosozialer Unterstützung. Patienten, die ein Bedürfnis nach psychosozialer Unterstützung äußerten, wiesen eine signifikant niedrigere psychische Lebensqualität auf. Ebenso konnte ein Zusammenhang zwischen der Inanspruchnahme psychosozialer Unterstützung und der Lebensqualität gesehen werden. Patienten, die psychosoziale Unterstützungsangebote in Anspruch genommen hatten, wiesen eine niedrigere körperliche und psychische Lebensqualität auf.
Es konnten keine Zusammenhänge zwischen positiver sozialer Unterstützung und dem Bedürfnis nach bzw. der Inanspruchnahme von psychosozialer Unterstützung gesehen werden.
In einem sich entwickelnden multizellulären Organismus ist die räumlich-zeitliche Regulation der Genexpression von entscheidender Bedeutung für die Bildung, Identität und Funktion von Zellen. Der REST (repressor element silencing transcription factor) Komplex spielt bei der neuronalen Differenzierung und bei der Aufrechterhaltung des neuronalen Status eine essentielle Rolle, indem er in nicht neuronalen Zellen und neuralen Vorläufern die Expression neuronaler Gene unterdrückt, in deren Promotorregion eine RE1 (repressor element 1) Erkennungssequenz vorhanden ist. Während der neuronalen Differenzierung wird der REST-Komplex schrittweise inaktiviert, was zur Einleitung eines neuronalen Genexpression-Programms führt. Es wird daher angenommen, dass die Inhibierung des REST-Komplexes ein essentieller Vorgang der Neurogenese ist. Wichtige Bestandteile für die transkriptionell repressive Funktion des REST-Komplexes sind kleine Phosphatasen (CTDSP = C-terminal domain small phosphatases), welche die Polymerase-II-Aktivität an Zielgenen inhibieren. Im Zebrafisch wurde gezeigt, dass ctdsp2 durch die miR-26b negativ reguliert wird. Alle miR-26 Familienmitglieder sind in Vertebraten evolutionär konserviert und in Introns von Ctdsp Genen kodiert. Sie sind in der Lage, die Expression ihres eigenen Wirtsgens mittels einer autoregulatorischen Rückkopplungsschleife zu regulieren.
Im Rahmen dieser Dissertation wurde als Modellsystem für die Neurogenese ein neurales Differenzierungssystem, welches auf murinen, embryonalen Stammzellen (ESCs) aufbaut, eingesetzt. Zur funktionellen Analyse der miR-26 Familie wurden mit Hilfe der CRISPR/Cas9-Methode verschiedene miR-26 Knockout (KO) ESC-Linien hergestellt. Hierbei wurden die Sequenzen der einzelnen Familienmitglieder und der gesamten miR-26 Familie im Genom von Wildtyp (Wt) ESCs deletiert. Diese miR-26-defizienten ESCLinien behielten ihre Pluripotenz und zeigten keinen Phänotyp hinsichtlich Proliferation, Morphologie und Identität der Zellen während der Differenzierung bis zum neuralen Vorläuferzellstadium (NPCs, engl.: neural progenitor cells). Jedoch führte die Deletion sowohl der gesamten miR-26 Familie als auch einzelner Mitglieder bei der terminalen Differenzierung zu einem spezifischen Entwicklungsstillstand im NPC Stadium und infolgedessen zu einer starken Reduktion der Anzahl von Neuronen und Astroglia. Die Transkriptom-Analyse der differenzierten miR-26-KO ESCs mittels RNA-Seq zeigte, dass die Expression von Genen die mit der Neurogenese und der neuronalen Differenzierung, aber auch der Gliogenese assoziert sind, herunterreguliert war. Die Abwesenheit der miR-26 Familie führte außerdem zu einer selektiven Reduzierung bestimmter miRNAs (REST-miRs), die einerseits die Expression von REST-Komplex Komponenten unterdrücken können, und andererseits selbst unter dessen transkriptioneller Kontrolle stehen. Zu diesem REST-miR Netzwerk gehören einige miRNAs (miR-9, miR-124, miR-132 und miR-218), die wichtige Funktionen bei verschiedenen Prozessen der neuronalen Entwicklung haben. Weiterhin führte der miR-26-KO zu einer Derepression der Proteinlevel von REST und CTDSP2 während der terminalen Differenzierung. Funktionelle Analysen mit miRNA mimics zeigten, dass erhöhte miR-26 Level zu einer Hochregulation von REST-miRs führen. Weitere Experimente, die darauf zielten, die Hierarchie des REST-miR Netwerks aufzuklären zeigten, dass die miR-26 Familie stromaufwärts die REST-miR Expression reguliert.
Zusammengefasst weisen die in dieser Arbeit gezeigten Daten darauf hin, dass die miR-26 Familie als Initiator der schrittweisen Inaktivierung des REST-Komplexes eine zentrale Rolle bei der Differenzierung von neuralen Vorläuferzellen zu postmitotischen Neuronen spielt.
Beim Multiplen Myelom handelt es sich um eine klinisch sehr heterogene Erkrankung, bei der eine genaue Prognoseabschätzung schwierig ist. In den letzten Jahrzehnten haben sich mehrere klinische, laborchemische sowie genetische Parameter als Risikofaktoren etabliert. Das Cystein-rich-Protein 61 (CYR61) ist ein Signalprotein, das bei verschiedensten Prozessen im menschlichen Körper eine Rolle spielt. Im Knochen ist CYR61 zuständig für die Angiogenese, die Proliferation und Migration mesenchymaler Stammzellen sowie für die Differenzierung von Osteoblasten und Endothelzellen. Im Zusammenhang mit dem Multiplen Myelom konnte in Studien gezeigt werden, dass CYR61 dort in signifikant höheren Konzentrationen vorliegt und hohe CYR61-Werte bei Myelom-Patienten mit einer besseren Prognose und einem längeren Überleben einherzugehen scheinen.
In der vorliegenden Dissertation, wurde die CYR61-Konzentration im peripheren Blut bei Myelom-, Osteoporose-Patienten und gesunden Probanden gemessen. Es zeigten sich signifikant höhere CYR61-Werte in der Gruppe der Myelom-Patienten im Vergleich zur Gruppe der Osteoporose-Patienten. Hohe CYR61-Konzentrationen in der Myelom-Gruppe waren assoziiert mit günstigen Prognosefaktoren wie einem Hämoglobin-Wert > 10 g/dl, einem normwertigen Serum-Albumin, einer niedrigen Laktatdehydrogenase, einer geringen Konzentration von Immunglobulinen im Serum und einer normwertigen free light chain ratio. Patienten in "complete response" oder "very good partial response" hatten signifikant höhere CYR61-Werte. Eine Therapie mit immunmodulatorischen Medikamenten ging mit höheren CYR61-Konzentrationen einher. Der Einsatz von Proteasom-Inhibitoren war dagegen mit niedrigeren CYR61-Werten assoziiert. In der Gruppe der Osteoporose-Patienten sowie bei den gesunden Probanden ergaben sich signifikant höhere CYR61-Konzentrationen bei fortgeschrittenem Alter.
Zusammenfassend lassen die Ergebnisse vermuten, dass eine hohe CYR61-Konzentration im Serum von Myelom-Patienten im Zusammenhang mit einer geringeren Krankheitsaktivität bzw. mit einer stattfindenden Regeneration des Knochens steht. Hohe CYR61-Werte bei Myelom-Patienten waren ausschließlich mit günstigen Risiko- und Prognosefaktoren assoziiert. Eine gesteigerte Ausschüttung von CYR61 scheint für einen anabolen Knochenstoffwechsel zu sprechen. Passend dazu zeigten sich bei Osteoporose-Patienten signifikant niedrigere CYR61-Werte. In Bezug auf die durchgeführten Therapien beim Multiplen Myelom ist ein komplexer Zusammenhang zwischen Wirkungsweise der Medikamente auf das Knochenmikromilieu und der Regulation der CYR61-Produktion anzunehmen. CYR61 sollte als sensibler Parameter angesehen werden, dessen Aussage sich mit dem Verlauf der Erkrankung und unter Berücksichtigung der durchgeführten Therapien ändern kann. Beim Einsatz von Proteasom-Inhibitoren kann CYR61 möglicherweise als Parameter für das Ansprechen der Therapie genutzt werden.
Retrospektive prä- und postoperative radiologische Datenauswertung patientenspezifischer Kniegelenksendoprothetik – ConforMIS iTotal® CR, iDuo® und iUni® G2.
Vergleich und Diskussion der Daten hinsichtlich mechanischer Beinachse, Patellahöhe und -ausrichtung und Komponentendimensionierung und -ausrichtung.
Hintergrund: Der perioperative Schlaganfall gilt als eine der häufigsten Komplikationen bei herzchirurgischen Eingriffen. Durch die Manipulation der Aorta kann es zum Lösen von atherosklerotischer Plaque und zur Entstehung eines perioperativen neurologischen Defizites kommen.
Methodik: 142 Patienten der Universität Würzburg mit perioperativem Schlaganfall wurden untersucht (gesamte Op-Zahl: n = 9074). Abhängig von der Operationsmethode und dem Zeitraum wurden die Patienten in zwei Gruppen unterteilt. Bei 30 Patienten wurde die Herzoperation mittels MAC und ohne EAS durchgeführt, bei 112 Patienten mittels SAC und mit routinemäßigem EAS. Diese beiden Kollektive wurden hinsichtlich des Auftretens von Schlaganfällen miteinander verglichen.
Ergebnisse: Das Risiko für einen perioperativen Schlaganfall lag mit MAC bei 2,03 % (30/1481) und mit SAC und EAS bei 1,48 % (112/7593; p = 0,148). Im Vergleich zur reinen Bypass- oder Klappenoperation war das Risiko bei einem kombinierten Eingriff signifikant erhöht (p < 0,001).
Zusammenfassung: Neuroprotektive Operationsmethoden wie die SAC und der EAS verringern das Risiko für einen perioperativen Schlaganfall, jedoch ist ein solcher multifaktoriell bedingt und die Operationsmethode kann nicht alleinig als Auslöser verantwortlich gemacht werden. Kombiniert intrakardiale und koronararterielle Eingriffe tragen zudem das höchste Risiko für perioperative Insulte.
Die Diagnostik der pulmonalen Hypertonie bei älteren Patienten über 65 Jahre stellt auf Grund zahlreicher Begleiterkrankungen eine besondere Herausforderung dar. Wegen der Möglichkeit der spezifischen Therapie für Patienten mit PAH und CTEPH ist es von besonderer Bedeutung, diese Patienten von den Fällen der PH bei Linksherzerkrankung zu differenzieren. Eine entscheidende Bedeutung kommt hierbei der Echokardiographie als primärem diagnostischen Schritt zu.
Die Daten der vorliegenden retrospektiven Analyse von Patienten der PH-Ambulanz der Missionsärztlichen Klinik in Würzburg zeigen, dass vergrößerte linke Vorhöfe bei Patienten mit PAH und CTEPH keine Seltenheit sind. Ebenso bestätigen unsere Ergebnisse, dass pulmonale Hypertonie in allen Untergruppen mit einem signifikant erhöhten Auftreten von Vorhofflimmern im Vergleich zur Normalbevölkerung vergesellschaftet ist. Diese Rhythmusstörung geht unabhängig von der Ätiologie der PH mit einer Vergrößerung sowohl des rechten, als auch des linken Vorhofs einher.
Der Quotient aus rechts- und linksatrialen Flächenmaßen (RA/LA-Quotient) setzt die beiden Vorhöfe in Relation zueinander und erlaubt eine Differenzierung von Patienten mit und ohne PH. Außerdem ist der RA/LA-Quotient bei vaskulopathischer PH (PAH oder CTEPH) signifikant höher und signifikant häufiger > 1 als bei PH in Folge von Linksherzerkrankungen. Eine signifikante Unterscheidung von PAH und PH 2 gelang auf Grund mangelnder Fallzahlen knapp nicht.
Darüberhinaus zeigt sich der RA/LA-Quotient vom Herzrhythmus unabhängig und behält im Gegensatz zur Einzelbetrachtung der Vorhöfe bei der Differenzierung der Gruppen seine Gültigkeit.
Ein RA/LA-Quotient > 1 kann somit bei Unsicherheiten in der Zuordnung, die durch den Nachweis einer linksatrialen Vergrößerung entstehen, auf eine vaskulopathische PH hinweisen.
Im Rahmen einer gezielten Diagnostik von Patienten mit pulmonaler Hypertonie sollten somit ein vergrößerter linker Vorhof und Vorhofflimmern nicht vorschnell zur Diagnose einer PH in Folge von Linksherzerkrankungen und dem Verzicht auf eine weitere Abklärung mittels Rechtsherzkatheter führen. Vielmehr sollte auch in diesen Fällen an eine präkapilläre PH gedacht werden und die Diagnostik konsequent weitergeführt werden. Der RA/LA-Quotient kann in diesem Zusammenhang ein hilfreiches diagnostisches Werkzeug darstellen.
Weitere Analysen mit höheren Fallzahlen müssen nun diese Ergebnisse und insbesondere den RA/LA-Quotienten als möglichen Parameter zur Unterscheidung zwischen PAH und PH 2 bestätigen.
Hintergrund:
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die führende Todesursache in Ländern der westlichen Welt. Die Koronare Herzkrankheit (KHK) macht über die Hälfte dieser Todesfälle aus. Obwohl die Risikofaktoren der KHK in den vergangenen Jahrzehnten ausreichend erforscht wurde, ist in in den letzten Jahren ein weiterer potentieller Risikofaktor von Interesse geworden: die Depression. Es konnte gezeigt werden, dass eine gehäufte Komorbidität zwischen KHK und depressiver Symptomatik besteht und dass das gleichzeitige Vorliegen von KHK und Depression mit schlechterer Prognose und erhöhter Mortalität verknüpft ist. Die vorliegende retrospektive Arbeit beschäftigte sich mit dem postoperativen Outcome von Patienten mit depressiver Erkrankung, die sich einem herzchirurgischen Eingriff unterzogen hatten, im Vergleich zu einem Kollektiv psychisch gesunder Patienten. Studienhypothese war, dass Depression das Risiko von postoperativer Mortalität, peri- und postoperativer Komplikationen und stationären Wiederaufnahmen erhöht.
Material und Methoden:
Insgesamt wurden 294 Patienten, die im Zeitraum von Januar 2008 bis einschließlich März 2013 in der Klinik für Thorax-, Herz- und thorakale Gefäßchirurgie des Universitätsklinikum Würzburg am Herzen operiert wurden, eingeschlossen. Es wurden prä-, peri- und postoperative Daten aus den digitalen Patientenakten, Anästhesie- und Operationsprotokollen erhoben und in Erhebungsbögen festgehalten. An statistischen Test wurden der T-Test und der Chi-Quadrat-Test benutzt. Als primären Endpunkt definierten wir die postoperative 30-Tages-Mortalität.
Resultate:
In der Gruppe der depressiven Patienten verstarben 8 Patienten und 11 Patienten wurden in der Herz-Thorax-Chirurgie wiederaufgenommen. Wir konnten keinen Unterschied zu den nicht depressiven Patienten feststellen (Mortalität p=0,213, Rehospitalisation p=0,578). Es konnte ein hoch-signifkanter Zusammenhang zwischen Depression und dem Risiko für postoperatives Delir gezeigt werden (p=0,002).
Konklusion: Wir konnten keinen Unterschied zwischen der 30-Tages-Letalität und der Rehospitaliseriungsrate nach Herzoperation zwischen präoperativ depressiven und nicht depressiven Patienten feststellen. Wir konnten zeigen, dass Patienten mit präoperativer Depression ein erhöhtes Risiko haben postoperatives Delir zu erleiden. Wir zogen daraus die Schlussfolgerung, dass die Diagnosestellung und Therapie von Depression und depressiver Symptomatik in Patienten mit koronarer Herzkrankheit von klinischer Relevanz ist um eine optimale chirurgische Behandlung zu gewährleisten.
Abscission marks the last step of cytokinesis and gives rise to two physically separated daughter cells and a midbody remnant. This work studies abscission by examining the extent of the abscission failure in C. elegans septin and ESCRT mutants with the help of the ZF1-degradation technique. The ZF1 technique is also applied to discern a possible role for PI3K during abscission. Lastly, we test the role of proteins required for macroautophagy but not for LC3-associated phagocytosis (LAP) and show that after release into the extracellular space, the midbody is resolved via LAP.
Diese Arbeit bietet einen Vergleich der konservativen und der operativen Therapie der kindlichen Phimose.
Hierbei werden die Vor- und Nachteile der jeweiligen Behandlungsformer näher betrachtet, insbesondere der jeweilige Therapieerfolg sowie die im Zuge der Behandlung eintretenden unerwünschten Wirkungen beziehungsweise Komplikationen.
Als Studiendesign wurde eine monozentrische retrospektive Kohortenstudie gewählt. Es wurden Daten von 81 Kindern und Jugendlichen erfasst. Insgesamt hatten 68 Jungen eine Salbentherapie durchgeführt, davon 57 an der Universitätsklinik Würzburg. 38 Patienten wurden einer operativen Therapie zugeführt.
Bei der Teilung einer Zelle werden das Genom und die Zellbestandteile zwischen zwei Tochterzellen aufgeteilt. Dies erfordert verschiedene fein aufeinander abgestimmte Vorgänge. Unter anderem ist eine proteinreiche Struktur beteiligt, die 1891 entdeckt wurde: der Mittelkörper. In vorliegender Arbeit wurden gezielt gekennzeichnete Mittelkörperproteine analysiert und verschiedene Phasen des Transports unterschieden. Es erfolgten erstmals Messungen unter Nutzung der ZF1-Methode. Zudem wird anhand der ZF1-Technik nachgewiesen, dass im Rahmen der Zellteilung die Trennung der interzellulären Brücke zu beiden Seiten des Mittelkörpers stattfindet, woraufhin dieser nach extrazellulär abgegeben wird und über einen der Phagozytose ähnlichen und von Aktin abhängigen Mechanismus von einer Tochterzelle oder unverwandten Nachbarzelle aufgenommen wird.
Das Multiple Myelom ist eine hämatologische Erkrankung, die durch die Proliferation von Plasmazellen und die Produktion von Antikörpern oder deren Leichtketten gekennzeichnet ist. Eine frühe Diagnosestellung durch Detektion sowohl intra- als auch extramedullärer Manifestationen ist für die Einleitung einer effektiven Therapie von entscheidender Bedeutung. Ebenso bedeutsam ist ein wirksames Therapiemonitoring. Wichtige diagnostische Modalitäten sind bei beiden Fragestellungen tomografische, bildgebende Verfahren. Hierbei wurde die Effektivität der 18F-FDG-PET/CT im Rahmen der Diagnose, des Stagings und der Prognoseabschätzung bereits nachgewiesen. Dennoch ist ihr klinischer Nutzen durch die geringe Sensitivität bei Detektion von diffusem Knochenmarksbefall und Vorliegen sowohl falsch positiver als auch falsch negativer Befunde limitiert.
Die vorliegende Arbeit hat untersucht, ob der aminosäurebasierte Tracer 11C-MET über spezifische Eigenschaften verfügt, die eine höhere Sensitivität und Spezifität in der Detektion von Myelomzellen ermöglichen und ob der Radioligand dem etablierten Glukoseanalogon 18F-FDG überlegen ist. Hierfür wurden drei etablierte humane Myelomzelllinien, sowohl nativ als auch nach 48-stündiger Therapie mit dem Proteasominhibitor Carfilzomib, mit 18F-FDG und 11C-MET inkubiert und mithilfe eines Gammastrahlungszählers beurteilt. Zudem wurde untersucht, ob die Traceraufnahme mit spezifischen Charakteristika der Tumorbiologie korreliert. So wurde die Oberflächenexpression von CD138 und CXCR4, die intrazelluläre Expression der Leichtketten κ/λ und die Proliferation der Zelllinien mittels Durchflusszytometrie vor und nach Behandlung mit Carfilzomib eruiert.
Die unbehandelten Zellen zeigten, verglichen zu 18F-FDG, bereits nach kürzester Inkubationsdauer eine 3-3,5-fach höhere 11C-MET Retention. Weiterhin zeigte sich die 11C-MET-Aufnahme nach Behandlung aller Zellreihen insgesamt marginal höher als die 18F-FDG-Aufnahme, während die Reduktion der 11C-MET-Anreicherung im prä- zu posttherapeutischen Vergleich für alle drei Zelllinien signifikant war.
Eine mögliche Erklärung für diese Beobachtungen liefert die Myelombiologie: eine erhöhte Aufnahme der radioaktiv markierten Aminosäure durch MM-Zellen könnte durch eine Zunahme der Zellproliferation und insbesondere durch eine Steigerung der Proteinsynthese im Rahmen der überschießenden Produktion von M-Protein bedingt sein. In Zusammenschau könnte 11C-MET mit höherer Sensitivität Myelommanifestationen detektieren, wodurch ggf. Läsionen mit geringem Metabolismus dargestellt und eine bessere Beurteilung des Krankheitspogresses erfolgen könnte. Zudem bietet für den klinischen Einsatz die – verglichen zu 18F-FDG – größere Differenz der 11C-MET-Retention zwischen prä- und posttherapeutischer Messung die Möglichkeit einer besseren Beurteilbarkeit des Therapieansprechens. 11C-MET birgt ggf. das Potential auch minimale aktive Restherde zu detektieren und damit Patienten einem individualisierten Therapiekonzept zuzuführen.
Ein Zusammenhang zwischen den untersuchten Biomarkern und der 11C-MET Retention bzw. deren Abnahme nach Behandlung konnte nicht gezeigt werden. Somit sollten für 11C-MET andere Biomarker herangezogen werden, um diese mit der Bildgebung zu korrelieren und zu bewerten.
Surface systems attract great scientific attention due to novel and exotic properties. The atomically structured surfaces lead to a reduced dimensionality which alters electronic correlations, vibrational properties, and their impact on each other. The emerging physical phenomena are not observed for related bulk materials. In this thesis, ordered (sub)monolayers of metal atoms (Au and Sn) on semiconductor substrates (Si(111) and Ge(111)) and ultrathin intermetallic films (CePt5 and LaPt5) on metal substrate (Pt(111)) are investigated by polarized in situ surface Raman spectroscopy. The surface Raman spectra exhibit features of specific elementary excitations like surface phonons and electronic excitations, which are suitable to gain fundamental insights into the surface systems.
The Au-induced surface reconstructions (5x2) and (r3xr3) constitute quasi-one- and two-dimensional Au structures on the Si(111) substrate, respectively. The new reconstruction-related Raman peaks are analyzed with respect to their polarization and temperature behavior. The Raman results are combined with firstprinciples calculations to decide between different proposed structural models. The Au-(5x2)/Si(111) reconstruction is best described by the model of Kwon and Kang, while for Au-(r3xr3)/Si(111) the conjugate honeycomb-chained-trimer model is favored. The Sn-induced reconstructions with 1/3 monolayer on Ge(111) and Si(111) are investigated to reveal their extraordinary temperature behavior. Specific surface phonon modes are identified that are predicted within the dynamical fluctuation model. Contrary to Sn/Si(111), the corresponding vibrational mode of Sn/Ge(111) exhibits a nearly harmonic character. The reversible structural phase transition of Sn/Ge(111) from (r3xr3) to (3x3) is observed, while no phase transition is apparent for Sn/Si(111). Moreover, Raman spectra of the closely related systems Sn-(2r3x2r3)/Si(111) and thin films of a-Sn as well as the clean semiconductor surfaces Si(111)-(7x7) and Ge(111)-c(2x8) are evaluated and compared.
The CePt5/Pt(111) system hosts 4f electrons whose energy levels are modified by the crystal field and are relevant for a description of the observed Kondo physics. In contrast, isostructural LaPt5/Pt(111) has no 4f electrons. For CePt5/Pt(111), distinct Raman features due to electronic Raman scattering can be unambiguously related to transitions between the crystal-field states which are depth-dependent. This assignment is supported by comparison to LaPt5/Pt(111) and group theoretical considerations. Furthermore, the vibrational properties of CePt5 and LaPt5 reveal interesting similarities but also striking differences like an unusual temperature shift of a vibration mode of CePt5, which is related to the influence of 4f electrons.
Bei vorliegender Studie wurde eine statistische Datenanalyse auf der Basis einer retrospektiven Untersuchung durchgeführt. Die Stichprobe bestand aus 40 Patienten, welche im Zeitraum 01/2008 bis 12/2013 bei offenen Unterschenkelfrakturen mit lappenpflichtigen Weichteildefekten behandelt wurden. Den Endpunkt der statistischen Auswertung bildete die Ausheilung der Fraktur oder die Ausbildung einer Pseudarthrose. Von 40 Patienten entwickelten 35 % der Patienten (n=14) eine Pseudarthose, während es bei 65 % der Patienten (n=26) zu einer Ausheilung der Fraktur kam. Bei Pat. mit Pseudarthrose musste signifikant häufiger eine Spongiosaplastik durchgeführt werden, als bei Pat. ohne Pseudarthrose. Ein wichtiges Ergebnis der Studie bezieht sich auf den Zeitpunkt der Lappenplastik nach der definitiven Osteosynthese. Es zeigte sich, dass bei Pat. ohne Pseudarthrose die Lappenplastik tendenziell später durchgeführt wurde, als bei Patienten mit Pseudarthrose. Dieses Ergebnis widerspricht der chirurgischen Intuition, die Weichteilrekonstruktion so schnell wie möglich durchzuführen. Durch die Möglichkeit der Wundversorgung mit einer VAC-Therapie (Unterdrucktherapie) konnte jedoch eine Entschleunigung der Dringlichkeit der Weichteilrekonstruktion erreicht werden. Daher ist abzuleiten, dass die Weichteilrekonstruktion mittels Lappenplastik erst zu einem Zeitpunkt erfolgen sollte, wenn die Gesamtsituation des Patienten die günstigsten Voraussetzungen für die Heilung bietet. Neben dem Allgemeinzustand müssen auch lokale Faktoren wie Schwellungszustand der Extremität und Keimfreiheit der Wunde beachtet werden. Ein weiteres Ergebnis mit einer statistisch signifikanten Tendenz liefert die Variable „Typ der Lappenlastik“. Pat. ohne Pseudarthrose hatten fast jeweils zu einem Drittel lokale fasziokutane Lappen, gestielte Muskellappen und freie Lappen. Bei Patienten mit Pseudarthrose hingegen wurden keine gestielten Muskellappen verwenden.
Perspektive: Durch die VAC-Therapie konnte die Dringlichkeit von Weichteilrekonstruktionen vom emergency-free flap hin zu einer früh-elektiven Operation verschoben werden. Dies könnte langfristig die Sicherheit des Gewebetransfers verbessern.
Die Arbeit zeigt, dass die Symptome der HPP sehr variabel und unterschiedlich stark auftreten können. Dies erschwert die klinische Diagnosestellung der Erkrankung. Nahezu alle Patienten berichteten von starken Knochen-, Gelenk,- und Muskelschmerzen, von Karies und Parodontose sowie von vermehrten Frakturen, die zum Teil weitere chronische Schmerzen und Wiederholungsfrakturen erzeugen. Eine deutlich verminderte Leistungsfähigkeit im Vergleich zu Gleichaltrigen wurde ebenso häufig angegeben. Es konnte keine eindeutige Phänotyp - Genotyp Korrelation gefunden werden, allerdings geben die Daten einen deutlichen Hinweis, dass Patienten mit zwei Mutationen am stärksten symptomatisch betroffen sind.
Ebenfalls konnten keine Unterschiede zwischen dominant negativen Mutationen und nicht dominant negativen Mutationen gefunden werden.
Die Knieendoprothetik ist ein etabliertes Verfahren zur Behandlung der symptomatischen Gonarthose, mit welchem gute Ergebnisse erzielt werden können. Dennoch kommt es in 10-20% zu einer Beschwerdepersistenz und die aseptische Lockerung der Prothesen stellt weiterhin ein Problem dar.
Als mögliche Ursache hierfür wird die unzureichend abgebildete Anatomie und Biomechanik diskutiert.
Die konvex gekrümmten Femurkondylen sind nicht symmetrisch. Die Krümmungsradien nehmen von dorsal nach ventral zu. Zudem ist die mediale Gelenkfläche des Tibiaplateaus nach kranial konkav und die laterale nach kranial konvex zulaufend. Die Instabilität wird durch das vordere Kreuzband gesichert. Bei der Bewegung des Kniegelenkes kommt es zu einer Roll/Gleitbewegung zwischen Femur und Tibia. Bisher gibt es nur wenige Knieendoprothesen, die das natürliche Roll-Gleit-Verhalten des natürlichen Kniegelenkes nachempfinden. Die Aequos G1 Endoprothese berücksichtigt die Besonderheiten (mediolaterale Asymmetrie) und soll so die natürliche Kinematik besser nachempfinden.
Ziel dieser Arbeit war es, Daten vom klinischen und radiologischen Ergebnis nach Implantation der Prothese innerhalb eines Jahres zu erheben. Es wurde Wert gelegt auf die Erfassung von funktionellem Outcome, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Probleme der Patella wie dem vorderen Knieschmerz.
Im Zeitraum von 2010 bis 2011 wurden 26 Patienten in einer prospektiven, klinischen Verlaufsstudie erfasst. Es erfolgte eine Untersuchung präoperativ, eine vor Entlassung aus dem Krankenhaus und nach 6 und 12 Monaten. Die Patienten wurden mittels standardisierter Fragebögen befragt und Daten erhoben zu Knee Society Score (KSS), Oxford Knee Score (OKS), Visuelle Analogskala Schmerz (VAS), Kujala- Score, Turba- Score und SF-36. Zudem erfolgten eine klinische Untersuchung und eine standardisierte radiologische Diagnostik.
Das mittlere Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Versorgung lag bei 68,77 Jahren (Min. 55 – Max. 83). Der Frauenanteil lag bei 76,92%, der durchschnittliche BMI betrug 31,48kg/m². Insgesamt konnten 22 Patienten nach 12 Monaten inkludiert werden. Eine Patientin war zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung verstorben, eine Patientin erschien nicht zur Nachuntersuchung nach 6 Monaten, zwei Patienten erhielten einen sekundären Retropatellarersatz und schieden aus der Studie aus. Bei einer Patientin zeigte sich 12 Monate postoperativ eine Lockerung des Tibiaplateaus, es erfolgte ein Wechsel der tibialen Komponente. Eine Patientin klagte nach 6 Monaten überstarke, wirbelsäulenbedingte Beinschmerzen.
Der mittlere Bewegungsumfang besserte sich nicht signifikant. Er betrug präoperativ 106,68° (±22,86°) und nach 12 Monaten 113,18° (±8,67°). Sowohl die VAS, als auch der KSS, der OKS und der Kujala-Score waren 12 Monate postoperativ hochsignifikant besser als präoperativ. Die berechnete körperliche Summenskala des SF-36 war ebenfalls hoch signifikant besser als präoperativ. Die Daten der psychischen Summenskala waren signifikant besser als präoperativ.
Der subjektive Teil des Turba-Scores war hoch signifikant besser als präoperativ. Im objektiven Teil zeigte sich keine signifikante Besserung.
Insgesamt zeigten sich gute postoperative Ergebnisse nach Implantation der Aequos G1 Endoprothese nach einem Jahr mit signifikanter Verbesserung der Funktions- und Schmerzscores sowie der individuellen Gesundheitswahrnehmung. Im Vergleich mit den Ergebnissen der verfügbaren Literatur, scheint die Prothese nicht unterlegen.
Abzuwarten bleibt, ob sich die guten Ergebnisse langfristig bestätigen.
Da mit der derzeitigen Therapie des Glioblastom bei Kindern die 2-Jahres Überlebensrate bei 26% liegt, wird die Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten vorangetrieben. Die Immuntherapie könnte die Möglichkeiten einer spezifischen möglichst nebenwirkungsarmen Therapie bieten. Bereits bei Rezidiven werden bestehende Therapieverfahren z.B. mit monoklonalen Antikörpern wie Bevazizumab (Anti-VEGF) kombiniert und getestet. Auch die adoptive T-Zell-Therapie ist ein vielversprechender Ansatz. Ein wichtiger Faktor für eine erfolgreiche Therapie ist aber die Auswahl geeigneter Tumorantigene. Melan-A ist ein in der Immuntherapie der malignen Melanome gut charakterisiertes und mehrfach eingesetztes Ziel. Dies beruht unter anderem auf der Eigenschaft, in vitro tumorspezifische CD8+ T-Zellen in großer Zahl expandieren zu können. Angesichts der gemeinsamen neuroektodermalen Herkunft von Melanozyten und glialen Zellen gibt es Berichte, in denen MelanA in Gliomen nachgewiesen werden konnte.
In dieser Arbeit wurde mit eigenen experimentellen Daten nochmals exakt nachvollzogen, inwieweit Melan-A als Tumorantigen bei Glioblastomen eine relevante Zielstruktur sein könnte. Dies wurde mit verschiedenen Methoden wie intrazelluläre Färbung, Cytospins, Realtime PCR, Westernblot und Immunhistochemie untersucht.
Darüber hinaus unterstreichen die Ergebnisse auch die Bedeutung von potenziellen Kreuzreaktionen, die grundsätzlich für jeden T-Zell-Rezeptor auftreten können, möglicherweise aber gerade bei dem Melan-A-Epitop eine größere Relevanz haben.
Active galactic nuclei (AGN) are among the brightest and most frequent sources on the extragalactic X-ray and gamma-ray sky. Their central supermassive blackhole generates an enormous luminostiy through accretion of the surrounding gas. A few AGN harbor highly collimated, powerful jets in which are observed across the entire electromagnetic spectrum. If their jet axis is seen in a small angle to our line-of-sight (these objects are then called blazars) jet emission can outshine any other emission component from the system. Synchrotron emission from electrons and positrons clearly prove the existence of a relativistic leptonic component in the jet plasma. But until today, it is still an open question whether heavier particles, especially protons, are accelerated as well. If this is the case, AGN would be prime candidates for extragalactic PeV neutrino sources that are observed on Earth. Characteristic signatures for protons can be hidden in the variable high-energy emission of these objects. In this thesis I investigated the broadband emission, particularly the high-energy X-ray and gamma-ray emission of jetted AGN to address open questions regarding the particle acceleration and particle content of AGN jets, or the evolutionary state of the AGN itself. For this purpose I analyzed various multiwavelength observations from optical to gamma-rays over a period of time using a combination of state-of-the-art spectroscopy and timing analysis. By nature, AGN are highly variable. Time-resolved spectral analysis provided a new dynamic view of these sources which helped to determine distinct emission processes that are difficult to disentangle from spectral or timing methods alone.
Firstly, this thesis tackles the problem of source classification in order to facilitate the search for interesting sources in large data archives and characterize new transient sources. I use spectral and timing analysis methods and supervised machine learning algorithms to design an automated source classification pipeline. The test and training sample were based on the third XMM-Newton point source catalog (3XMM-DR6). The set of input features for the machine learning algorithm was derived from an automated spectral modeling of all sources in the 3XMM-DR6, summing up to 137200 individual detections. The spectral features were complemented by results of a basic timing analysis as well as multiwavelength information provided by catalog cross-matches. The training of the algorithm and application to a test sample showed that the definition of the training sample was crucial: Despite oversampling minority source types with synthetic data to balance out the training sample, the algorithm preferably predicted majority source types for unclassified objects. In general, the training process showed that the combination of spectral, timing and multiwavelength features performed best with the lowest misclassification rate of \\sim2.4\\%.
The methods of time-resolved spectroscopy was then used in two studies to investigate the properties of two individual AGN, Mrk 421 and PKS 2004-447, in detail. Both objects belong to the class of gamma-ray emitting AGN. A very elusive sub-class are gamma-ray emitting Narrow Line Seyfert 1 (gNLS1) galaxies. These sources have been discovered as gamma-ray sources only recently in 2010 and a connection to young radio galaxies especially compact steep spectrum (CSS) radio sources has been proposed. The only gNLS1 on the Southern Hemisphere so far is PKS2004-447 which lies at the lower end of the luminosity distribution of gNLS1. The source is part of the TANAMI VLBI program and is regularly monitored at radio frequencies. In this thesis, I presented and analyzed data from a dedicated multiwavelength campaign of PKS 2004-447 which I and my collaborators performed during 2012 and which was complemented by individual observations between 2013 and 2016. I focussed on the detailed analysis of the X-ray emission and a first analysis of its broadband spectrum from radio to gamma-rays. Thanks to the dynamic SED I could show that earlier studies misinterpreted the optical spectrum of the source which had led to an underestimation of the high-energy emission and had ignited a discussion on the source class. I show that the overall spectral properties are consistent with dominating jet emission comprised of synchrotron radiation and inverse Compton scattering from accelerated leptons. The broadband emission is very similar to typical examples of a certain type of blazars (flat-spectrum radio quasars) and does not present any unusual properties in comparison. Interestingly, the VLBI data showed a compact jet structure and a steep radio spectrum consistent with a compact steep spectrum source. This classified PKS 2004-447 as a young radio galaxy, in which the jet is still developing.
The investigation of Mrk 421 introduced the blazar monitoring program which I and collaborator have started in 2014. By observing a blazar simultaneously from optical, X-ray and gamma-ray bands during a VHE outbursts, the program aims at providing extraordinary data sets to allow for the generation of a series of dynamical SEDs of high spectral and temporal resolution. The program makes use of the dense VHE monitoring by the FACT telescope. So far, there are three sources in our sample that we have been monitoring since 2014. I presented the data and the first analysis of one of the brightest and most variable blazar, Mrk 421, which had a moderate outbreak in 2015 and triggered our program for the first time. With spectral timing analysis, I confirmed a tight correlation between the X-ray and TeV energy bands, which indicated that these jet emission components are causally connected. I discovered that the variations of the optical band were both correlated and anti-correlated with the high-energy emission, which suggested an independent emission component. Furthermore, the dynamic SEDs showed two different flaring behaviors, which differed in the presence or lack of a peak shift of the low-energy emission hump. These results further supported the hypothesis that more than one emission region contributed to the broadband emission of Mrk 421 during the observations.
Overall,the studies presented in this thesis demonstrated that time-resolved spectroscopy is a powerful tool to classify both source types and emission processes of astronomical objects, especially relativistic jets in AGN, and thus provide a deeper understanding and new insights of their physics and properties.
An experimental setup for probing ultrafast dynamics at the diffraction limit was developed, characterized and demonstrated in the scope of the thesis, aiming for optical investigations while simultaneously approaching the physical limits on the length and timescale.
An overview of this experimental setup was given in Chapter 2, as well as the considerations that led to the selection of the individual components. Broadband laser pulses with a length of 9.3 fs, close to the transform limit of 7.6 fs, were focused in a NA = 1.4 immersion oil objective, to the diffraction limit of below 300 nm (FWHM).
The spatial focus shape was characterized with off-resonance gold nanorod scatterers scanned through the focal volume. For further insights into the functionality and limitations of the pulse shaper, its calibration procedure was reviewed. The deviations between designed and experimental pulse shapes were attributed to pulse-shaper artifacts, including voltage-dependent inter-layer as well as intra-layer LCD-pixel crosstalk, Fabry-Pérot-type reflections in the LCD layers, and space-time coupling. A pixel-dependent correction was experimentally carried out, which can be seen as an extension of the initial calibration to all possible voltage combinations of the two LCD layers.
The capabilities of the experimental setup were demonstrated in two types of experiments, targeting the nonlinearity of gold (Chapter 3) as well as two-dimensional spectroscopy at micro-structured surfaces (Chapter 4).
Investigating thin films, an upper bound for the absolute value for the imaginary part of the nonlinear refractive index of gold could be set to |n′′ 2 (Au)| < 0.6·10−16 m2/W, together with |n′ 2 (Au)| < 1.2·10−16 m2/W as an upper bound for the absolute value of the real part. Finite-difference time-domain simulations on y-shaped gold nanostructures indicated that a phase change of ∆Φ ≥ 0.07 rad between two plasmonic modes would induce a sufficient change in the spatial contrast of emission to the far-field to be visible in the experiment. As the latter could not be observed, this value of ∆Φ was determined as the upper bound for the experimentally induced phase change. An upper bound of 52 GW/cm2 was found for the damage threshold.
In Chapter 4, a novel method for nonlinear spectroscopy on surfaces was presented. Termed coherent two-dimensional fluorescence micro-spectroscopy, it is capable of exploring ultrafast dynamics in nanostructures and molecular systems at the diffraction limit. Two-dimensional spectra of spatially isolated hotspots in structured thin films of fluorinated zinc phthalocyanine (F16ZnPc) dye were taken with a 27-step phase-cycling scheme. Observed artifacts in the 2D maps were identified as a consequence from deviations between the desired and the experimental pulse shapes. The optimization procedures described in Chapter 2 successfully suppressed the deviations to a level where the separation from the nonlinear sample response was feasible.
The experimental setup and methods developed and presented in the scope of this thesis demonstrate its flexibility and capability to study microscopic systems on surfaces. The systems exemplarily shown are consisting of metal-organic dyes and metallic nanostructures, represent samples currently under research in the growing fields of organic semiconductors and plasmonics.
Der allgemeinradiologische Ultraschall leistet einen wichtigen Beitrag in der Routinediagnostik der akuten Appendizitis bei Kindern und Erwachsenen. Die Zusammenschau aller verfügbaren diagnostischen Befunde sollte zur Entscheidung für oder gegen eine Operation herangezogen werden. Die sonographische Untersuchung kann dazu beitragen, die Negativ Appendektomierate zu senken.
Due to their complex chemical structure transition metal oxides display many fascinating properties which conventional semiconductors lack.
For this reason transition metal oxides hold a lot of promise for novel electronic functionalities.
Just as in conventional semiconductor heterostructures, the interfaces between different materials play a key role in oxide electronics.
The textbook example is the (001) interface between the band insulators LaAlO\(_3\) and SrTiO\(_3\) at which a two-dimensional electron system (2DES) forms.
In order to utilize such a 2DES in prospective electronic devices, it is vital that the electronic properties of the interface can be controlled and manipulated at will.
Employing photoelectron spectroscopy as well as electronic transport measurements, this thesis examines how such interface engineering can be realized in the case of the LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) heterostructure:
By photoemission we manage to unambiguously distinguish the different mechanisms by which SrTiO\(_3\) can be doped with electrons.
An electronic reconstruction is identified as the driving mechanism to render stoichiometric LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) interfaces metallic.
The doping of the LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) heterointerface can furthermore be finely adjusted by changing the oxygen vacancy \(V_{\mathrm{O}}\) concentration in the heterostructure.
Combining intense x-ray irradiation with oxygen dosing, we even achieve control over the \(V_{\mathrm{O}}\) concentration and, consequently, the doping in the photoemission experiment itself.
Exploiting this method, we investigate how the band diagram of SrTiO\(_3\)-based heterostructures changes as a function of the \(V_{\mathrm{O}}\) concentration and temperature by hard x-ray photoemission spectroscopy.
With the band bending in the SrTiO\(_3\) substrate changing as a function of the \(V_{\mathrm{O}}\) concentration, the interfacial band alignment is found to vary as well.
The relative permittivity of the SrTiO\(_3\) substrate and, in particular, its dependence on temperature and electric field is identified as one of the essential parameters determining the electronic interface properties.
That is also why the sample temperature affects the charge carrier distribution.
The mobile charge carriers are shown to shift toward the SrTiO\(_3\) bulk when the sample temperature is lowered.
This effect is, however, only pronounced if the total charge carrier concentration is small.
At high charge carrier concentrations the charge carriers are always confined to the interface, independent of the sample temperature.
The dependence of the electronic interface properties on the \(V_{\mathrm{O}}\) concentration is also investigated by a complementary method, viz. by electronic transport measurements.
These experiments confirm that the mobile charge carrier concentration increases concomitantly to the \(V_{\mathrm{O}}\) concentration.
The mobility of the charge carriers changes as well depending on the \(V_{\mathrm{O}}\) concentration.
Comparing spectroscopy and transport results, we are able to draw conclusions about the processes limiting the mobility in electronic transport.
We furthermore build a memristor device from our LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) heterostructures and demonstrate how interface engineering is used in practice in such novel electronic applications.
This thesis furthermore investigates how the electronic structure of the 2DES is affected by the interface topology:
We show that, akin to the (001) LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) heterointerface, an electronic reconstruction also renders the (111) interface between LaAlO\(_3\) and SrTiO\(_3\) metallic.
The change in interface topology becomes evident in the Fermi surface of the buried 2DES which is probed by soft x-ray photoemission.
Based on the asymmetry in the Fermi surface, we estimate the extension of the conductive layer in the (111)-oriented LaAlO\(_3\)/SrTiO\(_3\) heterostructure.
The spectral function measured furthermore identifies the charge carriers at the interface as large polarons.
Natrium-Glukose Transporter (SGLT) gehören zur „solute carrier 5“ (SLC5) Familie, die sich durch einen sekundär aktiven, natriumabhängigen Transport von Zuckern und an-deren Molekülen nach intrazellulär auszeichnen. Die durch das Gen SLC5A4 kodierte Isoform SGLT3 transportiert dagegen keinen Zucker, sondern verhält sich als Glukosesensor, der nach Bindung seiner Liganden eine Membrandepolarisation induziert. In genomweiten Exomsequenzierungsstudien (whole exome sequencing, WES) mehrerer erweiterter Stammbäume mit hoher Prävalenz des Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndroms (ADHS) wurde im Vorfeld eine ATG-Tripletdeletion in SLC5A4 identifiziert, die zum Verlust einer Aminosäure (ΔM500) in SGLT3 führt und zumindest partiell mit dem klinischen Phänotyp kosegregiert.
In der vorliegenden Arbeit wurde die zentralnervöse Expression von SGLT3 auf RNA- Ebene mittels Reverse-Transkriptase PCR sowie real-time PCR aus humanen Gesamt-RNAs nachgewiesen. Dabei konnte eine ubiquitäre Expression im Gehirn mit relativ erhöhter Expression unter anderem in Striatum und Hypothalamus, deren Dysfunktion in der Pathogenese des ADHS impliziert wurde, gezeigt werden. Da Mutationen in homologen Domänen der eng strukturverwandten Isoformen SGLT1 und SGLT2 sowohl intestinale als auch renale Funktionen schwer beeinträchtigen, wurden in dieser Arbeit funktionelle Charakteristika sowohl des wildtypischen als auch der ΔM500 und der benachbarten ΔI501 Deletionsvariante von SGLT3 mittels Zwei-Elektroden Spannungs- und Stromklemme in entsprechend cRNA-injizierten Xenopus laevis Oozyten untersucht. Der hochpotente SGLT3-spezifische Iminozuckeragonist 1-Desoxynojirimycin (DNJ) induzierte an SGLT3-exprimierenden Oozyten in sauren Bedingungen etwa dreifach größere Kationeneinströme als D-Glukose, was sowohl im Spannungsklemmen-, und anhand einer entsprechenden Membrandepolarisation im Stromklemmenmodus gezeigt wurde. Die mit der ΔM500 bzw. ΔI501 Variante injizierten Oozyten dagegen zeigten in den maximalen Aktivierungsbedingungen um 92% bzw. 96% (p<0,01) reduzierte Kationeneinströme, sodass diese als hochgradig schädliche „Loss of Function“ Mutationen in SGLT3 charakterisiert wurden. Dieser Befund wurde mittels bioinformatischer in-silico Effektvorhersage validiert.
Um Konsequenzen der Sequenzalteration auf den Membraneinbau der Transporter zu untersuchen, wurden die mit einem gelb fluoreszierenden Farbstoff (YFP) markierten Transporter in Oozytenmembranen mittels Laser-Scanning Mikroskop nachgewiesen und die jeweiligen Mengen der Konstrukte anhand der Fluoreszenzintensitäten quantifiziert. Dabei zeigte sich eine um 53% bzw. 42% (p<0,01) reduzierte Menge der mutierten Konstrukte ΔM500 bzw. ΔI501 in der Membran, was zusätzliche schädliche Effekte der Mutationen auf das sogenannte Membrantargeting der Transporter belegt.
Zusammenfassend demonstrieren die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die ΔM500 Variante von SGLT3, welcher in ADHS-relevanten Hirnarealen exprimiert wird, dessen sub-stratinduzierte Natriumleitfähigkeit aufhebt und den Membraneinbau beeinträchtigen könnte, was in Wechselwirkung mit anderen genetischen ADHS Risikovarianten das Risiko für ADHS in Mutationsträgern beeinflussen kann.
Main focus of the present dissertation was to gain new insight about the interaction between magnetic ions and the conduction band of diluted magnetic semiconductors. This interaction in magnetic semiconductors with carrier concentrations near the metal-insulator transition (MIT) in an external magnetic field is barely researched. Hence, n-doped Zn1−xMnxSe:Cl samples were studied.
Resonant Raman spectroscopy was employed at an external magnetic field between 1T and 7T and a temperature of 1.5K.
The resulting magnetization of the material amplifies the splitting of states with opposite spins both in the valence and the conduction band. This is known as the "giant-Zeeman-effect".
In this thesis, the resonance of the electron spin flip process, i.e. the enhancement of the signal depending on the excitation energy, was used as an indicator to determine the density of states of the charge carriers. The measured resonance profiles of each sample showed a structure, which consist of two partially overlapping Gaussian curves. The analysis of the Gaussian curves revealed that their respective maxima are separated independent of the magnetic field strenght by about 5 meV, which matches the binding energy of the donor bound exciton (D0, X).
A widening of the full width at half maximum of the resonance profile was observed with increasing magnetic field. A detailed analysis of this behavior showed that the donor bound exciton spin flip resonance primarily accounts for the widening for all samples with doping concentrations below the metal insulator transition. A model was proposed for the interpretation of this observation.
This is based on the fundamental assumptions of a spatially random distribution of the manganese ions on the group-II sublattice of the ZnSe crystal and the finite extension of the excitons. Thus, each exciton covers an individual quantity of manganese ions, which manifest as a local manganese concentration. This local manganese concentration is normally distributed for a set of excitons and hence, the evaluation of the distribution allows the determination of exciton radii
Two trends were identified for the (D0, X) radii. The radius of the bound exciton decreases with increasing carrier concentration as well as with increasing manganese concentration. The determination of the (D0, X) radii by the use of resonant spin flip Raman spectroscopy and also the observation of the behavior of the (D0, X) radius depending on the carrier concentration, was achieved for the first time.
For all samples with carrier concentrations below the metal-insulator transition, the obtained (X0) radii are up to a factor of 5.9 larger than the respective (D0, X) radii. This observation is explained by the unbound character of the (X0).
For the first time, such an observation could be made by Raman spectroscopy.Beside the resonance studies, the shape of the Raman signal of the electron spin flip was analyzed. Thereby an obvious asymmetry of the signal, with a clear flank to lower Raman shifts, was observed. This asymmetry is most pronounced, when the spin flip process is excited near the (D0, X) resonance.
To explain this observation, a theoretical model was introduced in this thesis. Based on the asymmetry of the resonantly excited spin flip signal, it was possible to estimate the (D0, X) radii, too. At external magnetic fields between 1.25T and 7T, the obtained radii lie between 2.38nm and 2.75nm.
Additionally, the asymmetry of the electron spin flip signal was observed at different excitation energies. Here it is striking that the asymmetry vanishes with increasing excitation energy. At the highest excitation energy, where the electron spin flip was still detectable, the estimated radius of the exciton is 3.92nm.
Beside the observations on the electron spin flip, the resonance behavior of the spin flip processes in the d-shell of the incorporated Mn ions was studied in this thesis. This was performed for the direct Mn spin flip process as well as for the sum process of the longitudinal optical phonon with the Mn spin flip. For the Stokes and anti-Stokes direct spin flip process and for the Stokes sum process, each the resonance curve is described by considering only one resonance mechanism. In contrast, resonance for the sum process in which an anti-Stokes Mn spin flip is involved, consists of two partially overlapping resonances due to different mechanisms. A detailed analysis of this resonance profile showed that for (Zn,Mn)Se at the chosen experimental parameters, an
incoming and outgoing resonance can be achieved, separated by a few meV.
Hereby, at a specific excitation energy range and a high excitation power, it was possible to achieve an inversion of the anti-Stokes to Stokes intensity, because only the anti-Stokes Mn spin flip process was enhanced resonantly.
Die Rezeptsammlung "Freywillig auffgesprungener Granat-Apffel des Christlichen Samaritans" wurde erstmals 1695 in Wien publiziert. Verfasserin dieses in über zwanzig Auflagen erschienenen Werkes ist die Fürstin Eleonora Maria Rosalia von Eggenberg (1647–1703), geborene Fürstin von Liechtenstein und seinerzeitige Herzogin zu Troppau und Jaegerndorff. Mit der vorliegenden Arbeit wurde das medizinische Werk der Eleonora von Eggenberg systematisch erfasst und mit modernem Wissen verglichen.
Frühkindliche Lautäußerungen lassen sich aus entwicklungsdiagnostischer Perspektive am besten anhand unterschiedlicher Melodieeigenschaften charakterisieren. Eine Analyse dieser Eigenschaften bei unauffälligen Kindern am ZVES dient dazu, Referenzwerte für geeignete Messgrößen zu erarbeiten und diese für Vergleiche mit Risikokindern für Sprech-/Sprachstörungen zu nutzen. Intervallartige Strukturen könnten aufgrund der Stabilität ihrer Eigenschaften geeignete Kandidaten für die Entwicklung potentieller Risikomarker sein. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, intervallartige Strukturen in spontanen Lautproduktionen gesunder Säuglinge zu identifizieren und quantitativ zu analysieren. Es wurden Lautäußerungen über einen Zeitraum der ersten 16 Lebenswochen von Säuglingen längsschnittlich ausgewertet. Die Lautaufnahmen lagen in Form anonymisierter Audiofiles im Datenarchiv am Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen (ZVES) vor. Eine Vorauswahl geeigneter Vokalisationen erfolgte anhand einer audio-visuellen Auswertung ihrer Frequenzspektren. Vokalisationen (spontanes Weinen) mit klarer, ungestörter (noise-free) Melodie wurden mit Hilfe des Programms CDAP (pw-project©) bezüglich ihrer Intervallphänomene analysiert.
Es zeigte sich, dass in fast der Hälfte aller untersuchten Melodien Intervallstrukturen identifiziert werden konnten. Den Hauptanteil bildete die Gruppe der isolierten Einzelintervalle, gefolgt von der Gruppe der Vokalisationen mit zwei zusammenhängenden Intervallen in der Melodie. Beide machten knapp ¾ der Gesamtzahl aus. Intervalle wurden bezüglich ihrer Intervallrichtung (steigend bzw. fallend), der zeitlichen Längen einzelner Elemente sowie der mittleren Grundfrequenz der beiden Plateaus untersucht. Auffällig war der höhere Anteil fallender Intervalle gegenüber steigenden Intervallen. Dies wurde hypothetisch mit einer Tendenz zum deutschen fallenden Intonationsmuster interpretiert. Die zeitlichen Längen der fallenden Intervalle zeigten auch eine geringere Variabilität. Insgesamt ließ sich bezüglich der zeitlichen Längen einzelner Intervallelemente (vorderes/ hinteres Plateau, Übergang) eine erstaunliche Stabilität über den Untersuchungszeitraum feststellen. Die Konstanz der zeitlichen Größen stützt die Annahme, dass Intervallphänomene geeignete Risikomarker liefern könnten. Dazu sind entsprechende Vergleichsuntersuchungen in nachfolgenden Arbeiten notwendig.
Auch die Beobachtung des „Isochronie-Phänomens“ der vorderen und hinteren Plateaulängen stützt die sehr geringe Variabilität der Zeitgrößen, die der Intervallerzeugung zu Grunde liegen. Alle Phänomene traten unabhängig von der individuellen Tonlage der Säuglinge beim Weinen auf.
In hoher Übereinstimmung mit Vorarbeiten zu Intervallstrukturen bei Neugeborenen und Untersuchungen von Sprechmelodien und deren Wahrnehmung wurde ein enger Bereich um den musikalischen Halbton als präferiertes Intervall identifiziert. Auch zeigte sich eine stabile Verteilung der Intervalle mit einer Abnahme vom Halbton zu größeren Intervallen im gesamten Untersuchungszeitraum.
Um die Befunde besser erklären zu können, sind weitere Untersuchungen notwendig. Dabei wäre ein noch größerer Datensatz wünschenswert. Eine Betrachtung eines noch längeren Zeitraums würde klären, ob sich das Vorherrschen fallender Intervalle auch in Komfortvokalisationen (Babbeln) zeigt oder sich sogar noch deutlicher darstellt. Dies würde die Annahme eines Zusammenhangs mit der späteren Sprachintonation stützen.
Nicht berücksichtigt wurde in der Arbeit der Zusammenhang der Intervallbildung mit der Intensität. Da die Intervallperzeption intensitätsabhängig ist, wird die Einbeziehung dieser Größe in zukünftigen Untersuchungen vorgeschlagen.
Die Pierre-Robin-Sequenz ist eine angeborene kraniofaziale Fehlbildung, bei der häufig eine Triade von Symptomen, bestehend aus mandibulärer Mikrognathie/Retrognathie, Glossoptose und einer Gaumenspalte, beobachtet werden kann. Aufgrund der Heterogenität der PRS und der häufigen Vergesellschaftung mit Syndromen, konnten Ätiologie und Pathogenese der PRS bisher nur unzureichend geklärt werden. Für einen Teil der Patienten mit isolierter PRS konnte eine familiäre Häufung von PRS-Fällen nachgewiesen werden, was auf eine erbliche Komponente als krankheitsauslösenden Faktor hinweist. In diesem Zusammenhang konnten bei Patienten mit isolierter PRS gehäuft genetische Veränderungen mit einer Entfernung von über 1Mb zentromerisch (5´) von SOX9 auf dem Chromosom 17 detektiert werden. Es wird vermutet, dass diese genetischen Aberrationen am SOX9 Lokus eine gewebsspezifische Fehlregulation von SOX9 während der Embryonalentwicklung auslösen und somit ursächlich für die Entstehung von PRS sein können.
Das Ziel dieser Arbeit war es, eine Würzburger Patientenkohorte mit isolierter PRS zu gewinnen und Informationen über die phänotypischen Merkmale der Studienteilnehmer auszuwerten. Im Anschluss sollte die Patienten-DNS mittels molekulargenetischen Analysemethoden auf potenziell krankheitsauslösende genetische Aberrationen am SOX9 Lokus untersucht werden.
Zunächst konnte eine Kohorte mit sieben PRS-Patienten erstellt und Informationen über die phänotypischen Krankheitsmerkmale erfasst und ausgewertet werden. Anschließend wurden bei den Studienteilnehmern eine Array-CGH, eine quantitative Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion und im Bereich von drei konservierten, potenziell regulatorischen Elementen des SOX9 Lokus eine Sanger Sequenzierung durchgeführt. Die Array-CGH ergab zunächst bei einem Patienten zwei große Deletionen im regulativen Umfeld des SOX9 Lokus, welche im Weiteren nicht durch qPCR bestätigt werden konnten. Letztendlich konnten durch die Sanger Sequenzierung 22 Varianten detektiert werden, wovon für drei Einzelnukleotid-Polymorphismen eine prädisponierende Wirkung diskutierbar und für zwei Einzelnukleotid-Varianten eine ursächlich pathogene Wirkung nicht auszuschließen ist.
Ein protektives Ileostoma reduziert die schweren klinischen Folgen einer Anastomoseninsuffizienz nach Darmresektion wie Abszess, Sepsis und Tod. Die Rückverlagerung des Ileostomas ist selbst mit einer nennenswerten Morbiditäts- (3-40%) und Mortalitätsrate (0-4%) verknüpft. Dennoch gilt die ISRV als Ausbildungseingriff junger chirurgischer Weiterbildungsassistenten.
In dieser Arbeit wurden alle erwachsene Patienten (n = 558), die eine ISRV im Zeitraum zwischen September 2008 und Januar 2017 erhalten haben, anhand einer prospektiv gesammelten Datenbank ermittelt und retrospektiv anhand der Patientenakten ausgewertet. Dabei wurden neben den Basis-Charakteristika der Patienten (Alter, Krankenversicherung, ASA, BMI, Raucheranamnese, Immunsuppression) und operativen Daten (Verschlusstechnik, Operationsdauer, Rate der segmentalen Darmresektionen, Adhäsiolyse) erfasst. Die postoperativen Komplikationsraten, gemessen anhand der Clavien- Dindo-Klassifikation, und die Länge des postoperativen Krankenhausaufenthaltes, wurden in Bezug auf den Ausbildungsstand des Operateurs analysiert.
In der Facharzt-Kohorte (355 Patienten) zeigte sich eine signifikant kürzere Operationsdauer. Unter Berücksichtigung möglicher Störfaktoren zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen bezüglich Major- Komplikationen. Die Rate an Anastomoseninsuffizienzen betrug 3% und die Gesamt-Morbiditätsrate 11%.
Da sich nur die Operationsdauer abhängig vom Ausbildungsstand des Chirurgen unterschiedlich zeigte, kann die ISRV als guter Ausbildungseingriff für junge chirurgische Assistenten in Weiterbildung gesehen werden.
In unseren Untersuchungen zogen wir einen Vergleich zwischen dem Verlauf der Immunkonstitution bei Kindern nach CD3/19 depletierter Stammzell-Transplantation und historischen Daten von Kindern nach CD34+ selektionierter Stammzell-Transplantation.
In der Frühphase nach Transplantation zeigen sich in unseren Ergebnissen signifikante Vorteile nach CD3/19 Depletion, insbesondere hinsichtlich des numerischen NK- sowie der T-Zell-Rekonstruktion. Auch qualitativ sahen wir vor Tag +100 anhand unserer Ergebnisse der CDR3-Längen-Analyse des TZR-Repertoires eine höhere Komplexizität nach CD3/19-Depletion. Zu einem späteren Zeitpunkt (>200d) zeigte sich auf Seite der CD34+-Selektionierten eine etwas bessere Repertoirekomplexizität.
Zusammenfassend sehen wir die CD3/19-Depletion als eine positive Weiterentwicklung der T-Zell-Depletion bei haploidenter Stammzelltransplantation.
In Brassicaceae werden bei einer Gewebszerstörung unreaktive Glukosinolate durch das Enzym Myrosinase hydrolysiert. Es entstehen reaktive Substanzen wie Isothiocyanate (ITCs). Da diese Reaktion sehr schnell erfolgt wird sie auch als Senföl-Glukosid-Bombe bezeichnet. In Arabidopsis thaliana erfolgt nach Verwundung und Pathogeninfektion eine massive Akkumulation des ITCs Sulforaphan (SF), welches eine reaktive elektophile Spezies (RES) darstellt. Zu der Gruppe der RES zählen auch einige Oxylipine mit einer α,β-ungesättigten Carbonylgruppen wie 12-oxo-Phytodiensäure (OPDA) oder Phytoprostan A1 (PPA1). Die Fähigkeit der kovalenten Modifikation von Peptiden und Proteinen gilt als essentiell sowohl für die toxischen als auch die Gen-induzierenden Eigenschaften der RES. Neben ihrer Reaktivität spielt auch die Lipophilie eine Rolle für die Fähigkeit über Membranen zu diffundieren und unspezifisch an Proteine zu binden.
Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführten Transkriptomanalysen an Arabidopsis-Keimlingen mit sub-toxischen Konzentrationen von SF, Benzylisothiocyanat (BITC) und dem Oxylipin Prostaglandin A1 (PGA1) zeigten, dass strukturell sehr verschiedene RES einen gemeinsamen Satz von 55 Genen induzieren. Unter diesen befanden sich verschiedene Hitzeschock-, Stressassoziierte- und Detoxifizierungsgene. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung über eine Muster-spezifische Erkennung der RES erfolgt. Als einen möglichen Mechanismus der RES-vermittelten Geninduktion wird die Regulation durch die Veränderung des zellulären Redox-Potentials als Folge kovalenter Modifikation von GSH durch RES diskutiert. Die Untersuchung der GSH-Gehalte sowie des Redox-Potential nach Behandlung mit sub-toxischen RES-Konzentrationen in Arabidopsis-Keimlingen zeigte jedoch unter den getesteten Bedingungen keine Veränderung.
Neben dem Erkennungs- und Signaltransduktionsmechanismus ist auch die biologische Bedeutung von RES für die Vermittlung einer Stresstoleranz noch weitgehend unklar. Durch die Untersuchung der Genexpression in Arabidopsis-Pflanzen nach Verwundung konnte gezeigt werden, dass eine wundinduzierte Akkumulation von SF zur Induktion einiger Gene der Hitzeschockreaktion (HSR) im Wildtyp, jedoch nicht in der myrosinase-defiziten tgg1tgg2-Mutante führte. Auch in der Transkriptomanalyse war nach RES-Gabe ebenfalls eine starke Induktion hitze-responsiver Gene, deren Regulation über den Masterregulator dem Hitzeschock-TF A1 vermittelt wird, zu beobachten. Besonders die Induktion der HSPs, welche als Chaperone fungieren und damit Thiolgruppen von Proteinen vor Modifikation schützen können, haben vermutlich bei chemischer Intoxikation protektive Eigenschaften für die Zellen. Tatsächlich zeigte sich unter den gewählten Bedingungen die hsfa1a,b,d,e-Mutante empfindlicher gegenüber ITCs als der Wildtyp. Die Fähigkeit, eine HSR ausbilden zu können, scheint in Arabidopsis bei chemischer Intoxikation eine bedeutende Rolle zu spielen. Eine Vorbehandlung mit RES wie SF, BITC oder dem HSP90-Inhibitor Radicicol in Arabidopsis-Keimlingen konnte eine Schutzwirkung vor chemischer Intoxikation vermitteln. Dies erfolgte jedoch nicht nach Behandlung mit moderater Hitze (zwei Stunden, 37 °C). Somit scheint die HSR alleine nicht ausreichend für den Aufbau eines effektiven Schutzes vor BITC-Intoxikation zu sein.
Als metabolische Antwort von Arabidopsis-Keimlingen auf Intoxikation mit RES konnte eine konzentrationsabhängige Senkung der maximalen Quantenausbeute am Photosystem II (PSII), sowie gleichzeitig eine Akkumulation an TAG-Spezies beobachtet werden. Diese metabolische Reaktion ist in der Literatur bereits als Schutz gegen Hitzestress beschrieben. Die Bedeutung der TAG-Akkumulation nach chemischem ITC-Stress ist noch unklar.
Morbus Fabry ist eine multisystemische Erkrankung, die zahlreiche Komplikationen mit sich bringt. Eine verminderte Aktivität des Enzyms α-Galactosidase führt zu einer Anreicherung von Globotriaosylceramiden in verschiedenen Organen und Geweben. Betroffene Patienten entwickeln häufig eine linksventrikuläre Hypertrophie und eine renale Fibrose. Wegen Hitzeintoleranz und Hypohidrosis vermeiden Patienten häufig eine Sonnenexposition. Wir stellten die Hypothese auf, dass ein Vitamin D-Mangel an der Ausprägung einer Fabry-kardiomyopathie beteiligt ist.
In dieser Querschnittstudie wurde der Einfluss des Vitamin D-Status auf die typischerweise auftretenden Komplikationen der Erkrankung an 111 Patienten mit gesichertem Morbus Fabry vor Beginn einer Enzymersatztherapie untersucht. Dafür bestimmten wir das 25(OH)D und teilten die Patienten anhand dieser Werte in drei Gruppen ein: Vitamin D-defizient (25(OH)D<15 ng/ml), Vitamin D-insuffizient (25(OH)D 15-30 ng/ml und Vitamin Dsuffizient (25(OH)D >30 ng/ml). Es erfolgten Magnetresonanztomographie- und echokardiographische Untersuchungen zur Bestimmung der linksventrikulären Masse und einer möglichen Kardiomyopathie. In Querschnittsanalysen wurden Assoziationen zwischen auftretenden klinischen Symptomen und dem Vitamin D-Status durch lineare bzw. binäre logistische Regressionsanalysen bestimmt und nach Alter, Geschlecht, BMI und Jahreszeit der Messung adjustiert. Die Patienten waren im Durchschnitt 40,1±12,5 Jahre alt (42% männlich) und hatten einen durchschnittlichen 25(OH)D-Wert von 23,5±11,4 ng/ml. Patienten der defizienten 25(OH)D-Gruppe hatten ein adjustiertes 6-fach erhöhtes Risiko für eine hypertrophe Kardiomyopathie verglichen mit der suffizienten Kontrollgruppe (p=0,04). Die durchschnittliche linksventrikuläre Masse unterschied sich signifikant: 170±75 g in der defizienten, 154±60 g in der insuffizienten und 128±58 g in der suffizienten Gruppe (p=0,01). Mit dem Schweregrad der Vitamin D-Defizienz stieg der Median einer vorhandenen Proteinurie sowie die Prävalenz von Hitzeintoleranz, Ödemen, Cornea
verticillata, Diarrhoen und dem Bedarf einer Schmerzmedikation. Unsere Studie hat gezeigt, dass Patienten mit niedrigen Vitamin D-Werten gehäuft an Komplikationen leiden.75 Dazu gehören die progressive Fabry-Nephropathie, hypertrophe Kardiomyopathie und die Krankheit typischerweise begleitende klinische Symptome. Zum jetzigen Zeitpunkt können wir allerdings eine Vitamin D-Therapie, basierend auf unseren Daten noch nicht grundsätzlich empfehlen obwohl eine Vitamin D-Supplementierung über Vitamin D angereicherte Nahrungsmittel im Allgemeinen empfohlen wird. Unsere Ergebnisse sind bisher nur Beobachtungen und können einen kausalen Zusammenhang nicht beweisen.
Der implantierbare Kardioverter/Defibrillator wird zum Schutz vor einem plötzlichen Herztod aufgrund maligner Herzrhythmusstörungen eingesetzt. Detektionsalgorithmen sollen dabei den Herzrhythmus korrekt klassifizieren und bei ventrikulären Tachykardien eine Therapie mittels Überstimulation oder Schockabgabe auslösen, nicht jedoch bei tachykardem Vorhofflimmern. Die Vermeidung solcher inadäquater Therapieabgaben stellt eine Herausforderung an die Detektionsalgorithmen der Implantate da.
Bei steigender Prävalenz des Vorhofflimmerns auch bei ICD-Trägern stellt sich daher die Frage nach dem Einfluss dieser Rhythmusstörung auf die Versorgung dieser Patientengruppe.
In der vorliegenden Arbeit sind retrospektiv die Daten von ICD-Trägern mit Vorhofflimmern und ICD-Trägern ohne Vorhofflimmern bezüglich der gewählten Implantate, Häufigkeit adäquater und inadäquater Therapieabgaben und der daraus resultierenden Maßnahmen untersucht worden.
In der Auswertung zeigt sich, dass Patienten mit Vorhofflimmern tendenziell mehr inadäquate Therapien erlitten und signifikant häufiger hospitalisiert werden mussten. Anhand der Daten zeigt sich, dass Vorhofflimmern maßgeblich die Versorgung dieser Patientengruppen beeinflusst.
Das DIPG ist eine für die Kindheit recht spezifische Neoplasie und geht aufgrund seiner Lage im Hirnstamm mit diffusen Ausbreitungsmuster, sowie fehlendem Therapieansprechen mit einer sehr schlechten Prognose einher. 90% der betroffenen Kinder versterben innerhalb der ersten beiden Jahre nach Diagnosestellung.
Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden ob es bildgebende oder epidemiologische Merkmale gibt, die einen Einfluss auf die Überlebenszeiten zeigen und somit als prognostische Marker genutzt werden können.
Die Daten der 253 Studienteilnehmer mit neudiagnostizierten DIPG stammen aus der HIT-HGG-2007-Studie, sowie den 4 Vorgängerstudien HIT-GBM-A-D über einen Untersuchungszeitraum von 1998 - 2012.
Alle Erst-MRTs und alle 3-monatige follow-up-Untersuchungen wurden statistisch ausgewertet und mit Hilfe von Kaplan-Meier-Kurven Überlebenswahrscheinlichkeiten für das OS und EFS bestimmt, sowie anschließendem Gruppenvergleich im Log- Rank-Test.
Als prognostisch günstig erwiesen sich ein Erkrankungsalter bei Diagnosestellung unter 3 Jahren, sowie eine Therapie nach SKK-Schema. Auch eine fehlende Kontrastmittelaufnahme bei Diagnosestellung und eine große Tumorfläche zeigten bessere Überlebenszeiten.
Dagegen hatten weder das Geschlecht, noch die Histologie, noch eine max. Flächen- oder Volumenreduktion Einfluss auf die Überlebenszeiten der betroffenen Kinder.
Trotz hochmoderner Technologien und ausgefeilter therapeutischer und rekonstruktiver chirurgischer Heilungsmethoden beträgt die 5-Jahres Überlebensrate bei der Diagnose PECA der Mundhöhle im Durchschnitt auch im Jahre 2017 nur 55 % und die Heilungsmethoden haben sich in den letzten drei Jahrzehnten kaum verbessert. Umso wichtiger ist es deshalb, die Forschung voranzutreiben und ein aussagekräftiges Tumormodell zu etablieren, das bei der Entwicklung neuer Therapieansätze schnell und sicher gute Ergebnisse liefert.
In dieser Studie soll mit Hilfe des Tissue Engineering (TE) ein in gesunder Mundschleimhaut (MSH) integriertes 3D-Tumormodell generiert werden, welches bestmöglich die Analyse pathologischer Mechanismen im Tumorzentrum, sowie im Randbereich von gesundem und erkranktem Gewebe, und auch die Analyse der Auswirkungen neuartiger Chemotherapeutika auf gesunde und maligne Zellen in direkter Nachbarschaft ermöglicht – ohne Tierversuche. In der Konsequenz könnte ein erheblicher Fortschritt mit höheren Erfolgsaussichten der Therapieansätze erzielt werden.
Es wird ein Tumormodell generiert, in dem auf Basis eines gesunden MSH-Modells Tumorzellen eingebracht werden, um - genauso, wie die Tumorentstehung in vivo von statten gehen würde – Tumorentstehung und Tumorwachstum in der Umgebung von gesunder MSH analysieren zu können. Das Modell basiert dabei auf einer Matrix aus dezellularisierter, porciner, small-intestinal-submucosa (SIS/MUC), die mit primären Fibroblasten, primären Keratinozyten und Tumorzellen der Tumorzelllinie FaDu besiedelt wird. Eine Besonderheit der FaDu-Zellen ist die vorangegangene Transduktion mit dem Lentivirus RFP – um die eingewanderten Zellen von gesunden Zellen unterscheiden zu können. Der Vorgang der Transduktion war gelungen und es konnte eine Fluoreszenz der noch in Zellkulturschalen kultivierten Zellen erzielt werden. Allerdings waren die fluoreszierenden Zellen in den fixierten Schnitten nicht mehr nachweisbar.
Zur Generierung eines Tumormodelles wurden auf Basis eines OMÄ drei unterschiedliche Applikationsformen zur Integration von Tumorzellen getestet. Die Integration von Tumorzellen fand in Form von Spots, Sphäroiden oder Tumorzellgemischen (prim. Keratinozyten/FaDu-Zellen) in zuvor kultivierte gesunde OMÄ statt. Dabei sollte das Applizieren von Spots oder Sphäroiden das Tumorzellwachstum auch in der Umgebung von gesundem Gewebe initiieren. Dies würde die Möglichkeit schaffen, auch in vitro, gesundes neben pathologischem Gewebe und den Übergang dazu genau analysieren zu können.
Es sollen sowohl die optimale Konzentration der Tumorzellen, welche für die Entstehung von Tumoren nötig ist, als auch die geeignetste Applikationsmethode eruiert werden, um optimale Tumormodelle zuverlässig reproduzierbar ansetzen zu können. Die Modelle wurden histologisch und immunhistochemisch analysiert und die Ergebnisse mit ermittelten TEER-Werte in Korrelation gesetzt.
In dieser Arbeit konnte mit der Applikation von Spots oder Sphäroiden kein suffizientes Tumorwachstum in Umgebung von gesunder MSH erzielt werden. Die Zellen lagen ohne Reaktion des angrenzenden Stratum corneums auf der zu stark ausgeprägten Hornschicht der OMÄ auf und es war keine Einwanderung in das darunterliegende Gewebe möglich.
Allerdings ist es gelungen, durch Applikation eines Zellgemisches variierender Mischungsverhältnisse von primären Keratinozyten und Tumorzellen der Zelllinie FaDu ein 3D-Tumorwachstum unterschiedlicher Malignitätsstufen zu initiieren. Je kleiner das Mischungsverhältnis und je höher in der Konsequenz die Anzahl der FaDu-Tumorzellen, desto ausgeprägter waren die morphologischen Anzeichen einer Tumorbildung. Abhängig vom Mischungsverhältnis war dabei die Ausprägung des Tumors. Auch wenn dadurch keine Kombination von gesundem und pathologischem Gewebe in einem Modell mehr imitiert werden konnte, so konnten zumindest nach histologischen und immunhistochemischen Untersuchungen eindeutige pathologische, maligne Tumormodelle generiert werden. Die Tumormodelle zeigten durchgehend Zell- und Kernpleomorphismen, atypische und vermehrte suprabasale Mitosen, eine Störung der normalen Gewebearchitektur, die Ausbildung von Interzellularbrücken, Einzelzelldyskeratosen und Verhornungsknospen, sowie Stellen der Durchbrechung der Basalmembran und Invasion von Tumorzellen in die darunterliegende Lamina propria. All das sind eindeutige Kennzeichen malignen Wachstums
Auch die Ergebnisse der TEER-Wert Messung stimmten mit den morphologischen Entwicklungen der Modelle überein. So stiegen die TEER-Werte der Kontrollmodelle konsequent an, was für eine deutliche Entwicklung von kontinuierlichem Gewebe spricht und im Gegensatz dazu fielen die TEER-Werte im zeitlichen Verlauf der Tumormodelle, bei denen die Basalmembran und somit die Kontinuität des Gewebes durchbrochen wurde rapide ab, bzw. lagen im konstant niedrigen Bereich.
Der Erfolg der Etablierung dieses zuverlässig rekonstruierbaren 3D, in vitro generierten Tumormodells, das der in vivo Situation eines Plattenepithelkarzinoms sehr nahekommt, bietet der Wissenschaft eine sehr gute Möglichkeit, weitere Studien zum Tumorwachstum durchzuführen. Außerdem kann die Weiterentwicklung und Verbesserung vielversprechender, neuartiger chemotherapeutischer und radiologischer Therapieverfahren erheblich voran¬getrieben und dadurch die Heilungschancen mit geringeren Nebenwirkungen für den Patienten verbessert und eine erhöhte Lebensqualität erzielt werden.
Während des Zweiten Weltkrieges waren immer mehr Männer im Kriegseinsatz und Frauen blieben in der Heimat zurück. Dieses führte dazu, dass Frauen immer wichtiger für die Arbeitswelt wurden. So wurde es für die Gesellschaft immer selbstverständli-cher, dass Frauen studierten und auch Berufe übernahmen, welche vorher vorwiegend Männern zugeschrieben wurden. Gerade im Studienfach Medizin wurde zu Beginn der Zeit des Nationalsozialismus versucht, Frauen den Zugang zu erschweren. Als jedoch durch den Krieg ein immer größerer Mangel an Ärzten entstand und immer weniger Männer ein Studium beginnen konnten, wurden diese Zugangsbeschränkungen wieder gelockert. So stieg die Zahl der Studentinnen an den Universitäten immer weiter an und es wurden im Verlauf immer mehr Frauen als Ärztinnen tätig. In der Nachkriegszeit und den folgenden 1950er Jahren wurde durch die Politik und die Kirchen in Westdeutsch-land versucht, diese Entwicklung aufzuhalten. So wurde die Normalfamilie propagiert und die Frau wieder in ihrer Rolle als Hausfrau und Mutter gesehen. In Westdeutsch-land fiel durch diese Tendenzen der Anteil der Medizinstudentinnen und Studentinnen in anderen Studienfächern wieder ab. In der Sowjetischen Besatzungszone und in der im Verlauf entstehenden Deutschen Demokratischen Republik wurden schon mit Be-ginn der 1950er Jahre vermehrt Frauenkarrieren gefördert, hier konnte ein Anstieg der Zahlen der Studentinnen an den Universitäten verzeichnet werden und schließlich auch im Arztberuf. Auch wenn in der DDR vermehrt Einrichtungen zur Unterstützung der berufstätigen Frau errichtet wurden, wie etwa Kindergärten, war es trotz der Förderung durch den Staat für Frauen nicht einfach, Beruf und Karriere zu vereinen, auch wenn es in der DDR für Frauen weitaus einfacher war als in Westdeutschland. Dort war dies ohne Hilfe durch die Familie oder Kindermädchen noch weniger möglich. Um über-haupt zum Medizinstudium zugelassen zu werden, war eine Hochschulzugangsberechti-gung nötig, welche auf dem Gymnasium erworben werden musste. In dieser Zeit war es für Frauen durchaus unüblich, ein Gymnasium zu besuchen und Medizin zu studieren, so zumindest war die Annahme im Vorfeld dieser Arbeit.
Stehen die Biographien der Ärztinnen in einem Verhältnis zu den zeithistorischen Ent-wicklungen, wie ist ihre subjektive Wahrnehmung zu dieser Zeit, wie haben sie es emp-funden Ärztin und Frau zu sein und welchen Beeinträchtigungen, das Medizinstudium zu bestreiten und den Arztberuf auszuüben, waren sie ausgesetzt. Um diese Fragen be-antworten zu können wurde die Geschlechterordnung in der Nachkriegszeit und den 1950er Jahre in West- und Ostdeutschland beleuchtet.
Es stehen mehrere analgetische Strategien zur Schmerzlinderung während der Geburt zur Verfügung. Zunehmend wird Remifentanil, ein kurz wirksames Opioid, aufgrund seiner besonderen pharmakologischen Eigenschaften als alternatives Analgetikum verwendet.
Ziel dieser Dissertation war die systematische Beurteilung der Wirksamkeit von Remifentanil, appliziert im Rahmen einer intravenösen patientenkontrollierten Analgesie (PCA) für Wehenschmerzen, zusammen mit der Analyse potentieller unerwünschter Ereignisse für die Mutter und das Neugeborene. Durch eine systematische Literatursuche verschiedener Datenbanken im Dezember 2015 wurden randomisierte kontrollierte Studien identifiziert, die Remifentanil (PCA) mit einem anderen Opioid (IV/IM), einem anderen Opioid (PCA), mit epiduraler Analgesie, mit Remifentanil (kontinuierlich IV) oder mit Remifentanil (PCA, anderes Schema) bei geplanter vaginaler Entbindung verglichen haben.
Zwanzig Studien mit 3569 Frauen konnten eingeschlossen werden. Die methodologische Qualität der analysierten Studien war mäßig bis schlecht. Das Risiko für Bias hinsichtlich Verblindung und unvollständiger Berichterstattung von Daten wurde in 65% bzw. 45% der inkludierten Studien als hoch eingestuft. Insgesamt ergaben sich Hinweise darauf, dass Frauen in der Gruppe Remifentanil (PCA) zufriedener waren als Frauen in der Gruppe mit einem anderen Opioid (IV/IM), allerdings weniger zufrieden mit der Schmerzlinderung als Frauen, die eine epidurale Analgesie erhielten.
Für den frühen Endpunkt führte die Anwendung einer Remifentanil (PCA) zu einer größeren Schmerzlinderung als die Administration eines anderen Opioids (IV/IM), wohingegen eine geringere Schmerzlinderung im Vergleich zur epiduralen Analgesie erzielt wurde.
Die Datenlage in Bezug auf maternale und neonatale unerwünschte Ereignisse und Sicherheitsaspekte war limitiert. Es gab keinen Hinweis darauf, dass Remifentanil (PCA) im Vergleich zur epiduralen Analgesie mit niedrigeren Apgar Scores einherging.
156
Bei der Verwendung von Remifentanil (PCA) forderten weniger Frauen eine zusätzliche Analgesie verglichen mit der Verwendung von anderen Opioiden (IV/IM). Demgegenüber forderten mehr Frauen mit Remifentanil (PCA) eine zusätzliche Analgesie verglichen mit der epiduralen Analgesie.
Die Evidenzlage zeigte keinen Unterschied hinsichtlich des Risikos einer Kaiserschnittentbindung zwischen Remifentanil (PCA) und anderen Opioide (IV/IM) sowie Remifentanil (PCA) und epiduraler Analgesie.
Basierend auf den Ergebnissen dieser Dissertation lässt sich zusammenfassend sagen, dass es überwiegend wenig aussagekräftige Evidenz für die Praxis gibt und die zukünftige Forschung die aktuelle Datenlage ändern kann. Die Qualität der Evidenz ist hauptsächlich limitiert durch die schlechte Qualität der Studien, Inkonsistenz und fehlende Präzision.
Weitere Studien, die insbesondere maternale und neonatale Sicherheit (mütterliche Apnoe und Atemdepression, Apgar Score) untersuchen, sind erforderlich, um die optimale Art und Weise der Applikation von Remifentanil bei höchster Wirksamkeit und vertretbaren unerwünschten Ereignissen für die Mutter und ihr Neugeborenes herauszufinden.
An efficient foraging strategy is one of the most important traits for the fitness of animals. The theory of optimal foraging tries to predict foraging behaviour through the overarching question: how animals should forage so as to minimize costs while maximizing profits? Social insects, having occupied nearly every natural niche through widely different strategies, offer themselves as an ideal group to study how well optimal foraging theory can explain their behaviour and success.
Specialization often leads to unique adaptations in morphology and behaviour. I therefore decided to investigate the behaviour of Megaponera analis. This ponerine ant species is specialized on hunting only termites of the subfamily Macrotermitinae at their foraging sites. Their foraging behaviour is regulated by a handful of individual scouts (10-20) that search for termite foraging sites before returning to the nest to recruit a large number of nestmates (200-500 ants). These ants then follow the scout in a column formation to the termites and after the hunt return together to the nest, these raids occur two to five times per day.
Predators of highly defensive prey likely develop cost reducing adaptations. The evolutionary arms race between termites and ants led to various defensive mechanisms in termites, e.g. a caste specialized in fighting predators. As M. analis incurs high injury/mortality risks when preying on termites, some risk mitigating adaptations have evolved. I show that a unique rescue behaviour in M. analis, consisting of injured nestmates being carried back to the nest, reduces combat mortality. These injured ants “call for help” with pheromones present in their mandibular gland reservoirs. A model accounting for this rescue behaviour identifies the drivers favouring its evolution and estimates that rescuing allows for maintaining a 29% larger colony size. Heavily injured ants that lost too many legs during the fight on the other hand are not helped. Interestingly, this was regulated not by the helper but by the uncooperativeness of the injured ant. I further observed treatment of the injury by nestmates inside the nest through intense allogrooming directly at the wound. Lack of treatment increased mortality from 10% to 80% within 24 hours, with the cause of death most likely being infections.
Collective decision-making is one of the main mechanisms in social insects through which foraging is regulated. However, individual decision-making can also play an important role, depending on the type of foraging behaviour. In M. analis only a handful of individuals (the scouts) hold all the valuable information about foraging sites. I therefore looked at predictions made by optimal foraging theory to better understand the interplay between collective and individual decision-making in this obligate group-raiding predator. I found a clear positive relation between raid size and termite abundance at the foraging site. Furthermore, selectivity of the food source increased with distance. The confirmation of optimal foraging theory suggests that individual scouts must be the main driver behind raid size, choice and raiding behaviour. Therefore most central place foraging behaviours in M. analis were not achieved by collective decisions but rather by individual decisions of scout ants. Thus, 1% of the colony (10–20 scouts) decided the fate and foraging efficiency of the remaining 99%.
Division of labour is one of the main reasons for the success of social insects. Worker polymorphism, age polyethism and work division in more primitive ants, like the ponerines, remain mostly unexplored though. Since M. analis specializes on a defensive prey, adaptations to reduce their foraging costs can be expected. I found that the work division, task allocation and column-formation during the hunt were much more sophisticated than was previously thought. The column-formation was remarkably stable, with the same ants resuming similar positions in subsequent raids and front ants even returning to their positions if displaced in the same raid. Most of the raid tasks were not executed by predetermined members of the raid but were filled out as need arose during the hunt, with a clear preference for larger ants to conduct most tasks.
I show that specialization towards a highly defensive prey can lead to very unique adaptations in the foraging behaviour of a species. I explored experimentally the adaptive value of rescue behaviour focused on injured nestmates in social insects. This was not only limited to selective rescuing of lightly injured individuals by carrying them back (thus reducing predation risk) but moreover includes a differentiated treatment inside the nest. These observations will help to improve our understanding of the evolution of rescue behaviour in animals. I further show that most optimal foraging predictions are fulfilled and regulated by a handful of individuals in M. analis. Lastly, I propose that the continuous allometric size polymorphism in M. analis allows for greater flexibility in task allocation, necessary due to the unpredictability of task requirements in an irregular system such as hunting termites in groups. All of my observations help to further understand how a group-hunting predator should forage so as to minimize costs while maximizing profits.
Since its first experimental implementation in 2005, single-molecule localization microscopy (SMLM) emerged as a versatile and powerful imaging tool for biological structures with nanometer resolution. By now, SMLM has compiled an extensive track-record of novel insights in sub- and inter- cellular organization.\\
Moreover, since all SMLM techniques rely on the analysis of emission patterns from isolated fluorophores, they inherently allocate molecular information $per$ $definitionem$.\\
Consequently, SMLM transitioned from its origin as pure high-resolution imaging instrument towards quantitative microscopy, where the key information medium is no longer the highly resolved image itself, but the raw localization data set.\\
The work presented in this thesis is part of the ongoing effort to translate those $per$ $se$ molecular information gained by SMLM imaging to insights into the structural organization of the targeted protein or even beyond. Although largely consistent in their objectives, the general distinction between global or segmentation clustering approaches on one side and particle averaging or meta-analyses techniques on the other is usually made.\\
During the course of my thesis, I designed, implemented and employed numerous quantitative approaches with varying degrees of complexity and fields of application.\\ \\
In my first major project, I analyzed the localization distribution of the integral protein gp210 of the nuclear pore complex (NPC) with an iterative \textit{k}-means algorithm. Relating the distinct localization statistics of separated gp210 domains to isolated fluorescent signals led, among others, to the conclusion that the anchoring ring of the NPC consists of 8 homo-dimers of gp210.\\
This is of particular significance, both because it answered a decades long standing question about the nature of the gp210 ring and it showcased the possibility to gain structural information well beyond the resolution capabilities of SMLM by crafty quantification approaches.\\ \\
The second major project reported comprises an extensive study of the synaptonemal complex (SNC) and linked cohesin complexes. Here, I employed a multi-level meta-analysis of the localization sets of various SNC proteins to facilitate the compilation of a novel model of the molecular organization of the major SNC components with so far unmatched extend and detail with isotropic three-dimensional resolution.\\
In a second venture, the two murine cohesin components SMC3 and STAG3 connected to the SNC were analyzed. Applying an adapted algorithm, considering the disperse nature of cohesins, led to the realization that there is an apparent polarization of those cohesin complexes in the SNC, as well as a possible sub-structure of STAG3 beyond the resolution capabilities of SMLM.\\ \\
Other minor projects connected to localization quantification included the study of plasma membrane glycans regarding their overall localization distribution and particular homogeneity as well as the investigation of two flotillin proteins in the membrane of bacteria, forming clusters of distinct shapes and sizes.\\ \\
Finally, a novel approach to three-dimensional SMLM is presented, employing the precise quantification of single molecule emitter intensities. This method, named TRABI, relies on the principles of aperture photometry which were improved for SMLM.\\
With TRABI it was shown, that widely used Gaussian fitting based localization software underestimates photon counts significantly. This mismatch was utilized as a $z$-dependent parameter, enabling the conversion of 2D SMLM data to a virtual 3D space. Furthermore it was demonstrated, that TRABI can be combined beneficially with a multi-plane detection scheme, resulting in superior performance regarding axial localization precision and resolution.\\
Additionally, TRABI has been subsequently employed to photometrically characterize a novel dye for SMLM, revealing superior photo-physical properties at the single-molecule level.\\
Following the conclusion of this thesis, the TRABI method and its applications remains subject of diverse ongoing research.
Unterschiede in Frontaler Kortex Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der Alzheimer Demenz
(2019)
Die verbesserte medizinische Versorgung führt zu einer zunehmenden Lebenserwartung unserer Gesellschaft. Damit steigt auch die sozioökonomische Relevanz neurodegenerativer Erkrankungen kontinuierlich. Für die Alzheimer Demenz (AD), die dabei die häufigste Ursache darstellt, stehen bisher keine krankheitsmodifizierenden Behandlungsoptionen zur Verfügung. Die lange präklinische Phase der Erkrankung birgt jedoch großes Potential für die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen. Das Untersuchen von Risikogruppen ist für die Identifikation von Prädiktoren einer späteren AD Manifestation von besonderem Interesse. In diesem Zusammenhang werden insbesondere das Vorliegen genetischer Risikokonstellationen, wie dem Apolipoprotein E (APOE) Ɛ4-Allel, sowie kognitiver Risikofaktoren, wie der „leichten kognitiven Beeinträchtigung“ (MCI), diskutiert. Die Identifikation präklinischer Aktivierungsunterschiede in relevanten Gehirnregionen von Risikogruppen kann als Basis für die Entwicklung neurofunktioneller Früherkennungs-Marker dienen. Der präfrontale Kortex (PFC), welcher mit der Steuerung von Exekutivfunktionen assoziiert wird, hat sich in diesem Zusammenhang in bisherigen Studien als eine relevante Schlüsselregion manifestiert. Aufgrund der aufwendigen und kostenintensiven bildgebenden Untersuchungsmethoden, sind die genauen Prozesse jedoch noch unklar.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, Unterschiede in der PFC Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der AD mit einer kostengünstigeren Bildgebungsmethode, der funktionellen Nahinfrarot Spektroskopie (fNIRS), zu untersuchen. Dafür wurde in einem ersten Schritt, der Trailmaking Test (TMT), ein weitverbreiteter neuropsychologischer Test zur Erfassung exekutiver Funktionen, für fNIRS implementiert. Als Grundlage für die Untersuchung frühpathologischer Prozesse, wurden zunächst gesunde Alterungsprozesse betrachtet. Der Vergleich von jungen und älteren Probanden (n = 20 pro Gruppe) wies neben der Eignung der Testimplementierung für fNIRS auf eine spezifische bilaterale PFC Oxygenierung hin, welche bei jungen Probanden rechtshemisphärisch lateralisiert war. Ältere Probanden hingegen zeigten bei vergleichbaren Verhaltensdaten insgesamt mehr signifikante Kanäle sowie eine Abnahme der Lateralisierung. Dies kann als zusätzlicher Bedarf an Ressourcen in gesunden Alterungsprozessen interpretiert werden.
Im Rahmen der Hauptstudie wurden anschließend insgesamt 604 ältere Probanden im Alter von 70 bis 76 Jahren untersucht. Zunächst wurde die genetische Risikogruppe der Ɛ4-Allel-Träger (n = 78) mit den neutralen Ɛ3-Allel-Trägern (n = 216) und den Trägern des als protektiv geltenden Ɛ2-Allels (n = 50) verglichen. Hierbei zeigte sich eine geringere Oxygenierung der Risikogruppe bei geringer Aufgabenschwierigkeit, während sich ein erhöhter Oxygenierungsanstieg im medialen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit zeigte. Dies deutet auf einen erhöhten Bedarf an neuronalen Kontrollmechanismen der Risikogruppe zur Bewältigung der steigenden Aufgabenschwierigkeit hin. Die protektive Gruppe zeigte hingegen eine erhöhte Oxygenierung im ventralen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit, was möglicherweise auf einen präventiven Effekt hindeuten könnte.
Weiterführend wurden MCI-Patienten mit gesunden Probanden (n = 57 pro Gruppe) hinsichtlich des kognitiven Risikofaktors verglichen. Hierbei zeigte sich ein punktuell reduzierter Oxygenierunganstieg der MCI Patienten mit steigender Aufgabenschwierigkeit vor allem im ventralen PFC bei ebenfalls stabiler Verhaltensleistung. Die gefundene Reduktion könnte ein Zeichen für eine aufgebrauchte kognitive Reserve sein, welche Einbußen auf Verhaltensebene voranzugehen scheint.
Diese charakteristischen Unterschiede in den frontalen Oxygenierungsmustern von Risikogruppen (APOE, MCI) könnten als Biomarker zur Früherkennung von AD noch vor dem Auftreten kognitiver Einbußen dienen. Die fNIRS-Untersuchung während der Durchführung des TMT hat sich in diesem Zusammenhang als potentielles Instrument zur Frühdiagnose der präklinischen Phase der AD als geeignet erwiesen. Die Ergebnisse werden unter Einbezug des wissenschaftlichen Kontexts interpretiert und Implikationen für weitere notwendige Studien sowie die klinische Anwendbarkeit diskutiert.
Im Rahmen dieser Arbeit war es möglich, vielfältige Reaktivitäten des Diborakumulens (7) und davon abgeleiteter Verbindungen zu untersuchen. Häufig begründet in den bemerkenswerten elektronischen Eigenschaften der verwendeten CAAC-Liganden, konnten neuartige und teilweise ungewöhnliche Bindungsmodi an niedervalenten Borspezies beobachtet werden. Der Einfluss der starken σ-Donor-Fähigkeiten und der hohen π-Acidität der cyclischen (Alkyl)(amino)carbene spiegeln sich hierbei in vergleichenden Reaktivitätsstudien mit den entsprechenden NHC-stabilisierten Bor–Bor-Mehrfachbindungssystemen wider.
Zunächst wurde jedoch auf die Synthese weiterer Diborakumulene eingegangen und am Beispiel der Bis(CAACCy)-stabilisierten B2-Einheit (12) erfolgreich durchgeführt. Mit vergleichbaren 11B-NMR-Verschiebungen und Bindungslängen unterscheidet sich die Verbindung in ihren elektronischen Eigenschaften kaum von B2(CAAC)2 (7), welches aufgrund der besseren Zugänglichkeit für die Reaktivitätsstudien eingesetzt wurde.
Grundlegende Studien zum Redoxverhalten des Diborakumulens zeigten die vollständige, oxidative Spaltung der Bor–Bor-Bindung mit Chlorgas unter Ausbildung eines CAAC-stabilisierten Bortrichlorid-Fragments.
Die Arbeiten zum Bis(boraketen) 17 und die Darstellung des Bis(boraketenimins) 18 durch die Umsetzung des Diborakumulens mit Kohlenstoffmonoxid bzw. geeigneten Isocyaniden, stellte einen ersten größeren Teilbereich dieser Arbeit dar. Durch die enorme π-Rückbindung in die CAAC-Liganden und die CO-Liganden aus der elektronenreichen B2-Einheit kommt es in 17 zu einer Aufweitung der B–B-Bindung und orthogonal zueinander stehenden Molekülhälften. Im weiteren Verlauf konnte ein Mechanismus für die Addition von CO an B2(CAAC)2 gefunden werden, in dem aufgrund hoher energetischer Barrieren eine Umsetzung zum Bis(boralacton) – einer Spezies, die für die Reaktion von Kohlenstoffmonoxid mit NHC-stabilisierten Diborinen gefunden wurde – unterbunden wird. Die elektronischen und strukturellen Unterschiede zwischen Diborinen und dem Diborakumulen 7 konnten so erstmals anhand definierter Reaktionsbedingungen evaluiert werden. Die Reaktion von 7 mit zwei Äquivalenten tert-Butylisocyanid führte zur Bildung eines Bis(boraketenimins). Ähnlich wie im Bis(boraketen) 17 kommt es auch hier unter anderem zu einer starken π-Rückbindung in den Isocyanidliganden einhergehend mit der Aufweitung der B–B-Bindung und orthogonal zueinander stehenden Molekülhälften. Die Thermolyse der Verbindung führte zu einer Abspaltung zweier tert-Butylradikale und zur Bildung des ersten, strukturell charakterisierten Dicyanodiborens 20.
Das Dicyanodiboren zeigte hier eine strukturelle Besonderheit: Während ein CAAC-Ligand in Konjugation mit dem π-System der B2-Einheit steht, zeigt der zweite CAAC-Ligand eine orthogonale Orientierung zu diesem, was vermutlich zu einer Polarisierung der B=B-Doppelbindung führt und potentiell hochinteressante Reaktivitäten ermöglicht. So führte die Umsetzung von 20 mit Kohlenstoffmonoxid zur Spaltung der B–B-Bindung und Insertion eines µ2-gebundenen CO-Moleküls in die BB-Einheit. Die Tatsache, dass ein ähnliches Reaktionsverhalten bisher nur vom ebenfalls CAAC-stabilisierten Dihydrodiboren 22 bekannt war (vide infra), demonstrierte an diesem Beispiel eindeutig die bemerkenswerten Fähigkeiten von CAACs reaktive, niedervalente Hauptgruppenelementverbindungen zu stabilisieren.
Die Reaktivität des Diborakumulens 7 gegenüber Diwasserstoff stellte einen weiteren, großen Teilaspekt dieser Arbeit dar. Das Rühren von 7 unter einer H2-Atmosphäre führte zur 1,2-Addition des H2-Moleküls an die B2-Einheit unter Ausbildung eines trans-ständigen, Basen-stabilisierten Dihydrodiborens 22. Im Gegensatz zum Dicyanodiboren (20) handelt es sich bei 22 um eine C2-symmetrische Verbindung, dessen π-System im HOMO aufgrund der π-Acidität der CAAC-Liganden über das gesamte C–B–B–C-Grundgerüst delokalisiert ist. Die Hydrierung wurde ebenfalls mit hochreinem D2 durchgeführt, um eine Hydridabstraktion aus dem Lösungsmittel auszuschließen. DFT-Berechnungen konnten zudem die Bor-gebundenen Wasserstoffatome als Hydride klassifizieren und den Mechanismus der Addition von Diwasserstoff an die B2-Einheit ermitteln. Mit einem berechneten, exothermen Reaktionsverlauf stellt die Umsetzung von 7 zu 22 auf diesem Weg das erste Beispiel einer nicht katalysierten Hydrierung einer homodinuklearen Mehrfachbindung der 2. Periode dar.
Das CAAC-stabilisierte Dihydrodiboren 22 zeigte im Verlauf dieser Arbeit vielfältige Bindungsmodi aus der Umsetzung mit Kohlenstoffmonoxid. Unter anderem die Eigenschaft von CAACs, eine 1,2-Wasserstoffwanderung von angrenzenden BH-Einheiten auf das Carbenkohlenstoffatom zu begünstigen, führte zur Ausbildung verschiedener Tautomere. Während das Produkt aus der formalen Addition und Insertion von zwei CO-Molekülen (24) lediglich unter CO-Atmosphäre stabil war, konnte unter Argonatmosphäre ein Tautomerengemisch von 25 mit intakter Bor–Bor-Bindung und einer Boraketeneinheit isoliert werden. Während dieser Prozess vollständig reversibel war, führte das Erhitzen von 25 zur Bildung eines Alkylidenborans (26), welches ebenfalls in zwei tautomeren Formen vorlag. Darüber hinaus konnte die Bildung einer weiteren Spezies (27) in geringen Ausbeuten beobachtet werden, die aus der vollständigen Spaltung eines CO-Fragments und der Bildung einer intramolekularen C≡C-Dreifachbindung resultierte. VT-NMR- und Korrelationsexperimente, Kristallisationen unter verschiedenen Atmosphären, Schwingungsspektroskopie sowie die mechanistische Analyse der Umsetzungen basierend auf DFT-Berechnungen ermöglichten hier einen tiefen und detaillierten Einblick in die zugrunde liegenden Prozesse.
Die thermische Umsetzung des Dihydrodiborens 22 mit Acetylen führte wider Erwarten nicht zur Cycloaddition an die B=B-Doppelbindung, sondern zur Insertion in diese. Das erhaltene Produkt 28 zeigte eine C2-symmetrische Struktur und durchgängig sp2-hybridisierte Kohlenstoff- und Borzentren entlang der Hauptachse. Eine DFT-Studie ergab ein konjugiertes π-System, dass dem 1,3,5-Hexatrien stark ähnelte.
Eine weitere Umsetzung von 22 mit zwei Äquivalenten Diphenyldisulfid führte ebenfalls zur Spaltung der B=B-Doppelbindung und zur Ausbildung eines CAAC-stabilisierten, sp3-hybridisierten Monoborans.
Das Diborakumulen 7 konnte in zwei weiteren Reaktivitätsstudien selektiv mit Kohlenstoffdioxid und Aceton umgesetzt werden. Die Reaktion von B2(CAAC)2 mit zwei CO2-Molekülen führte zur Ausbildung einer Spezies mit einer Boraketenfunktionalität und einem Borsäureesterderivat (30). Für die Aktivierung von Kohlenstoffdioxid an unpolaren Mehrfachbindungen gab es bisher kein Beispiel in der Literatur, sodass diese mechanistisch untersucht wurde. Hier erfolgte die Reaktion über eine ungewöhnliche, sukzessive [2+1]-Cycloaddition an die koordinativ ungesättigten Boratome mit einem insgesamt stark exergonen Verlauf.
Die Umsetzung von 7 mit Aceton führte zur Ausbildung eines fünfgliedrigen Heterocyclus mit einer C=C-Doppelbindung und asymmetrisch verbrückter Bor–Bor-Bindung mit einem orthogonal zum Heterocyclus stehenden μ2-Hydrid. Interessanterweise zeigte hier eine vergleichende Studie von Tobias Brückner an einem SIDep-stabilisierten Diborin bei einer analogen Reaktionsführung ein 1,2-Enol-Additionsprodukt, sodass der zugrunde liegende Reaktionsmechanismus ebenfalls untersucht wurde. Während das 1,2-Enol-Additionsprodukt als Intermediat zur Bildung von 31 beschrieben werden konnte, führten moderate Energiebarrieren und ein deutlich exergoner Reaktionsverlauf im Fall des Diborakumulens zu einer doppelten Acetonaktivierung. Für 31 konnte darüber hinaus ein Isomerengemisch beobachtet werden, das nach der Bildung nicht mehr ineinander überführt werden konnte.
Die Reaktion des Diborakumulens mit Münzmetallhalogeniden ergab für die Umsetzung von 7 mit drei Äquivalenten Kupfer-(I)-chlorid-Dimethylsulfidaddukt eine T-förmige Koordination von drei CuCl-Fragmenten an die B2-Einheit (33).
Setzte man das Diborakumulen 7 mit einem Äquivalent IMeMe um, bildete sich das heteroleptisch substituierte Mono-Basenaddukt 34. Dieses zeigte eine thermische Labilität, sodass sich nach einem Zeitraum von 24 Stunden bei erhöhter Temperatur selektiv das Produkt einer CH-Aktivierung isolieren ließ. Das gleiche Produkt (35) konnte ebenfalls durch die Zugabe einer Lewis-Säure (Galliumtrichlorid) zu 34 nach kurzer Zeit bei Raumtemperatur erhalten werden. Setzte man 34 mit einem weiteren Äquivalent IMeMe um, so bildete sich das Bis(IMeMe)-Addukt des Diborakumulens 36, das zunächst an das Bis(CO)-Addukt 17 erinnerte und durch die hohe sterische Spannung im System eine stark aufgeweitete Bor–Bor-Bindung besitzt. Die Reaktion von 34 gegenüber Kohlenstoffmonoxid lieferte das heteroleptisch substituierte Basenaddukt 37. Das elektronenreiche Boratom des Boraketenstrukturfragments führt hier zu einer erheblichen π-Rückbindung in den CO-Liganden, der die niedrigsten, zu diesem Zeitpunkt jemals beobachteten Wellenzahlen für die CO-Schwingung in einer derartigen Funktionalität aufweist. Eine abschließende Umsetzung des Mono-Basenaddukts 34 mit Diwasserstoff führte zur spontanen Hydrierung beider Boratome und zur Spaltung der Bor–Bor-Bindung. Die Reaktionsmischung zeigte nach erfolgter Reaktion ein 1:1-Verhältnis aus einem CAAC-stabilisierten BH3-Fragment 39 und einem zweifach Basen-stabilisierten BH-Borylen 38. Die Spaltung einer Bor–Bor-(Mehrfach)-Bindung zur Synthese von heteroleptisch Lewis-Basen-stabilisierten Borylenen stellte dabei einen bisher nicht bekannten Zugang zu dieser Verbindungsklasse dar.
Ein sehr großer Teilbereich dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Synthese und Reaktivität von Diborabenzol-Derivaten. Setzte man das Diborakumulen 7 mit Acetylen um, so konnte die Bildung eines CAAC-stabilisierten 1,4-Diborabenzols beobachtet werden. Das planare Grundgerüst, C–C- und B–C-Bindungen im Bereich von (partiellen) Doppelbindungen, stark entschirmte Protonen des zentralen B2C4H4-Heterocyclus, Grenzorbitale, die denen des Benzols ähneln, sowie negative NICS-Werte stellen 42 als einen 6π-Aromaten dar, der mit seinem energetisch stark destabilisierten HOMO als elektronenreicher Ligand in der Übergangsmetallchemie eingesetzt werden konnte (vide infra). Die Reaktion von B2(CAAC)2 mit Propin bzw. 2-Butin lieferte hingegen 2π-aromatische, paramagnetische Verbindungen mit Schmetterlingsgeometrie aus der [2+2]-Cycloaddition an die Bor–Bor-Bindung und anschließender Umlagerung zu den thermodynamisch stabileren 1,3-Diboreten. Die weitere, thermisch induzierte Umsetzung von 40 und 41 mit Acetylen ermöglichte die Darstellung der Methyl-substituierten 1,4-Diborabenzol-Derivate 43 und 44.
Um die Eigenschaften des CAAC-stabilisierten 1,4-Diborabenzols zu analysieren, wurde sowohl die Redoxchemie von 42 als auch dessen potentieller Einsatz als η6-Ligand an Übergangsmetalle der Chromtriade untersucht. Es zeigte sich, dass durch die Reduktion mit Lithium die Darstellung des zweifach reduzierten Diborabenzols 45 möglich war. Die Ausbildung eines quinoiden Systems führte hier zu einem Isomerengemisch aus cis/trans-konfigurierten CAAC-Liganden. Die Umsetzung der isolierten Verbindung mit 0.5 Äquivalenten Zirkoniumtetrachlorid führte quantitativ zur Bildung von 42 und demonstrierte somit das hohe Reduktionspotential der dilithiierten Spezies. Durch die Reaktion von 42 mit [(MeCN)3M(CO)3] (M = Cr, Mo, W) gelang darüber hinaus die Darstellung von 18-Valenzelektronen-Halbsandwichkomplexen. Die Koordination des elektronenreichen Heteroarens an die Metalltricarbonyl-Segmente lieferte die niedrigsten, zu diesem Zeitpunkt je beobachteten Carbonylschwingungen für [(η6-aren)M(CO)3]-Komplexe, die durch den starken, elektronendonierenden Einfluss des Liganden auf das Metall und die daraus resultierende erhebliche Rückbindung in die antibindenden π*-Orbitale der CO-Liganden hervorgerufen werden. DFT-Analysen der Verbindungen zeigten zudem im Vergleich zu [(η6-C6H6)Cr(CO)3] signifikant höhere Bindungsenergien zwischen dem Metallfragment und dem 1,4-Diborabenzol und unterstreichten zusammen mit weiteren spektroskopischen und theoretischen Analysen die bemerkenswerten Eigenschaften von 42 als überaus stark elektronendonierender Ligand.
Letztlich gelang in einer Reaktivitätsstudie am Wolframkomplex 48 die Darstellung eines Mono-Radikalanions (49), das vermutlich das erste Beispiel eines monoanionischen Aren-Metalltricarbonyl-Komplexes der Gruppe 6 darstellt.
Ein abschließendes, großes Thema dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Synthese von Biradikalen aus verdrehten Doppelbindungen und dem Vergleich mit den verwandten, diamagnetischen Diborenen. Die Reaktion des Diborakumulens mit verschieden substituierten Disulfiden und einem Diselenid führte zur Ausbildung von persistenten, paramagnetischen, biradikalischen Spezies durch die 1,2-Addition an die Bor–Bor-Mehrfachbindung. Während die Addition der Substrate an das IDip-stabilisierte Diborin 5 geschlossenschalige, diamagnetische Diborene mit coplanarer Anordnung der Substituenten lieferte, konnte nach der Addition der Substrate an das Diborakumulen 7 stets eine Bor–Bor-Einfachbindung mit orthogonaler Ligandenorientierung festgestellt werden. ESR-spektroskopische und magnetische Messungen der Proben ergaben für 51e einen Triplett-Grundzustand bei Raumtemperatur und durch den captodativen-Effekt der π-Donor Stickstoffatome und der π-Akzeptor Boratome eine erhebliche Delokalisierung der ungepaarten Elektronen in die Liganden.
Detaillierte theoretische Studien konnten darüber hinaus zeigen, dass die Singulett-Zustände der synthetisierten Diborene stabiler als die Triplett-Zustände sind und dass die Triplett-Zustände der paramagnetischen Verbindungen 51a,b,e stabiler als die entsprechenden Singulett-Zustände sind. Die Verbindungen liegen stets in ihrem Grundzustand vor und lieferten somit hochinteressante Modellsysteme zum tieferen Verständnis dieser Verbindungsklasse.
The number of active pharmaceutical ingredients (APIs) exhibiting a low solubility in aqueous media or a slow dissolution rate kept rising over the past years urging formulation scientists to explore new ways to tackle poor solubility and to enable oral absorption from such compounds. Bioavailability of poorly water-soluble compounds can be improved by increasing the dissolution rate and/or by increasing the gastro intestinal concentration through transient supersaturation. The dissolution rate of the API can be typically modified by the choice of the physical form, the polymorphic form, the powder surface area, and the local pH, while a transient supersaturation can be extended mainly by nucleation or crystallization inhibiting effects. In the present thesis, three strategies were explored to tailor the dissolution rate, the supersaturation and the hydrotropic solubilization of APIs, weak bases, respectively.
The first part of this thesis followed a bioinspired approach to extend the kinetic solubility of salts and co-crystals. API salts and co-crystals are high energy forms that can generate supersaturated solutions with respect to any more stable form, typically the most stable API form in physiological environment. The transient kinetic stabilization of supersaturated states, also termed “parachute effect”, is considered to improve bioavailability and is one aspect of the formulation that can be tailored. Inspiration from plants, which store high concentrations of aromatic bases in their vacuoles via complexation with polyphenols, sparked the evaluation to use hydroxybenzoic acid derivatives for salt or co-crystal engineering. Imatinib was chosen as the model compound for this investigation as its aromaticity and flat molecular architecture could favor interactions with hydroxybenzoic acid derivatives. One 1:1 Imatinib syringate co-crystal (I-SYA (1:1)) and one 1:2 Imatinib syringate co-crystal salt (I-SYA (1:2)) were obtained. Their dissolution assays in simulated intestinal fluid (SIF; a 50 mM phosphate buffer of pH 6.8) revealed that they formed stable solutions for several hours and days, respectively, in contrast to the marketed Imatinib mesylate salt (approx. 1h). This kinetic stability in solution was linked to the nucleation inhibition of the less soluble Imatinib hydrate by syringic acid (SYA). In solution 1H-NMR studies evidenced the aggregation of Imatinib and SYA. The amphiphilic nature of both Imatinib and SYA is considered to drive their association in solution, additionally, multiple intermolecular interactions such as hydrogen bonds and π-π stacking are likely to contribute. The association in solution enabled a phase of extended supersaturation, i.e., a parachute against desupersaturation, while no negative impact of aggregation on the permeability of both Imatinib and SYA was observed.
A prerequisite to reach supersaturation is a rapid dissolution and release of the API from the formulation. Accordingly, the second and third part of this thesis is focused on the so-called “spring effect” of amorphous solid dispersions (ASDs). The addition of a hydrotropic agent, meaning a molecule that can solubilize poorly water-soluble APIs in aqueous solutions (well-known examples of hydrotropes are benzoic acid and nicotinamide) into an amorphous Ciprofloxacin-polymer matrix led to ternary systems with a significantly faster release and higher concentration of the API in SIF as compared to binary ASDs consisting of Ciprofloxacin (CPX) and polymer only. The stronger spring could be rationalized by an improved wetting of the ASD, or/and by a hydrotropic solubilization effect, although these hypotheses need further investigation. Marked differences in the dissolution profiles of binary ASDs were observed in biorelevant fasted simulated intestinal fluid (FaSSIF; a medium containing Na taurocholate (3 mM) and lecithin (0.75 mM) at pH 6.5) as compared to SIF. In FaSSIF, API release from binary polymeric ASDs was largely improved, and the duration of supersaturation was extended. This suggests that the bile salt Na taurocholate and lecithin present in FaSSIF do improve both dissolution rate and supersaturation of ASDs, the two pillars of ASDs as oral enabling formulations. Indeed, bile salts are endogenous surfactants which, together with phospholipids, play an important role in the wetting, solubilization, and absorption of lipophilic compounds.
The aim of the third part of the present thesis was to study ASDs as formulation principles reducing the strong positive food effect of Compound A. By inclusion of Na taurocholate (NaTC) within the matrix of polymeric ASDs a significant improvement of the dissolution rate and the kinetic solubility in SIF were achieved. Transient supersaturated states of up to four orders of magnitude over the equilibrium solubility were obtained. Two ASDs were selected for further in vivo evaluation in dog. The first was a NaTC/Eudragit E based ASD meant to dissolve and release Compound A in the acidic environment of the stomach, where its solubility is the highest. The second relied on the release of Compound A in the neutral environment of the duodenum and jejunum by using an enterically dissolving polymer, HPMC-P. Releasing the API at the site of its putative absorption was an attempt to control supersaturation levels in the duodenum and to prevent portioning and thus dilution effects during transfer from the stomach. In fasted dogs, exposure from the NaTC/HPMC-P ASD was close to that of the reference Compound A formulation under fed conditions, which suggests an improved dissolution rate and kinetic solubility under fasted conditions (historical data). The exposure from the NaTC/Eudragit E ASD was twice as low as from the NaTC/HPMC-P ASD, and also lower compared to Compound A reference formulation, whereas in vitro the parachute effect of the NaTC/Eudragit E ASD was largely superior to that of the NaTC/HPMC-P ASD. A difference in the extend of the parachute could be related to differences in the thermodynamic activity of dissolved molecules from the two ASDs. Indeed, the high instability of the NaTC/HPMC-P ASD could stem from a high thermodynamic activity driving diffusion through membranes, whereas less instable solutions of NaTC/Eudragit E could indicate solubilization effects which often translate into a lower flux through the biological membrane. Additionally, the pH of the environment where dissolution takes place might be an important factor for absorption, and could also account for the difference in exposure from the two ASDs.
The aim of this thesis was to explore how the intimate environment of weak, poorly soluble bases could be functionalized to improve dissolution rate and kinetic solubility. The investigations highlighted that the performance of enabling oral delivery formulations of weak bases in aqueous media can be enhanced at different levels. At one end initial dissolution rate of ASDs can be tailored by introducing hydrotropes or/and bile salts within the polymeric matrix of ASDs. Bile salts, when combined with appropriate polymers, had also a precipitation inhibition effect enabling the maintenance of supersaturation for a bio-relevant period of time. These results set the ground for further investigations to comprehend specific interactions between bile salts and APIs, and potentially polymers at the molecular level. It will be interesting to explore how such complex systems can be exploited in the formulation design of poorly water-soluble APIs. In addition, it was observed that the duration of supersaturation generated by salts/co-crystals can be extended by the pertinent selection of counterions or coformers. The in vivo relevance of these tunings remains to be evaluated, as translation from closed, in vitro systems to the highly dynamic gastrointestinal environment is not straightforward. A better understanding of the contribution of each kinetic stage (dissolution, supersaturation, and precipitation) and their interplay with physiological factors impacting absorption is essential to facilitate the design of formulations with improved pharmacokinetics.
Diese Arbeit stellt die Ergebnisse der stratigraphischen und tektonischen Aufnahme des Blattes 5827 Maßbach vor. Sie erfolgte im Rahmen der geologischen Landesaufnahme von Bayern 1:25.000 sowie im Auftrag des Bayerischen Landesamts für Umwelt und beruht auf einer geologischen Detailkartierung im Maßstab 1:10.000. Die wesentlichen Ergebnisse sind folglich in der Geologischen Karte 1:25.000 und in der Strukturkarte 1:50.000 dargestellt.
Zur Aufgabenstellung gehörten ebenfalls eine moderne Erfassung und Darstellung der Schichtenfolge unter stratigraphischen und faziellen Gesichtspunkten sowie die Aufnahme und Interpretation geologischer Strukturen und deren Einbindung in den regionalen Rahmen (Anlage 7). Dieser Arbeit kommt somit nicht nur akademisches Interesse zu. Vielmehr ist sie auch für angewandte Fachbereiche wesentlich: u.a. für Hydrogeologie, Geothermie oder für Fragen der Raumplanung.
Das Kartenblatt 5827 Maßbach liegt im nordöstlichen Unterfranken im Norden Bayerns. Die nächstgrößere Stadt, südlich des Blattgebietes, ist Schweinfurt. Das Gebiet zeigt einen Ausschnitt des südwestdeutschen Schichtstufenlandes innerhalb der Südwestdeutschen Großscholle sensu CARLÉ (1955). Geomorphologen rechnen es der Hochfläche der „Schweinfurter Rhön“ zu. Ein naturräumlicher Überblick über Geographie, Geologie, Hydrogeologie, Rohstoffgeologie und Bodenkunde sowie ein erdgeschichtlicher Abriss werden im ersten Teil der Arbeit (S. 2–15) gegeben.
Die Kartierung erfolgte als Lesesteinkartierung; denn die Aufschlussverhältnisse waren schlecht. Auch existieren nur wenige auswertbare Bohrungen. Vor diesem Hintergrund stellt der zweite Teil der Arbeit die zu Tage ausstreichende mesozoische Schichtenfolge vor (S.16–76). Die Schichtenfolge gehört ausschließlich in die Trias, reicht vom Unteren Muschelkalk bis zum Unteren Gipskeuper und umfasst etwa 270 bis 280 Meter. Hinzu kommen verschiedene quartäre Sedimente geringer Mächtigkeit.
Der dritte Teil der Arbeit (S. 77–95) befasst sich mit den Lagerungsverhältnissen und der tektonischen Zergliederung des Gebietes. Das tektonische Relief auf Blatt 5827 Maßbach misst etwa 260–270 m. Prägendes Element ist der Kissingen–Haßfurter Sattel, dessen Sattelachse das Blattgebiet von NW nach SE quert. Im SW–Quadranten ist die in Südwestdeutschland bedeutsame Kissingen–Haßfurter–Störungszone wirksam
Im regionalen Rahmen verbinden sich eine Vielzahl von nachgewiesenen tektonischen Elementen zu sich überlagernden tektonischen Strukturen. Deren Ausgestaltung verlief mehrphasig und sie erhielten ihre heute bestehende Form wohl durch die Fernwirkung der alpidischen Orogenese. Die Anlage der tektonischen Hauptelemente hingegen reicht wahrscheinlich bis in die ausgehende variszidische Gebirgsbildung zurück. Die zusammen-fassende Analyse und Darstellung der Ergebnisse führt in dieser Arbeit zur Einarbeitung des Blattes 5827 Maßbach in den regionalen stratigraphischen wie tektonischen Rahmen der umliegenden Blätter der GK 25.
Wilms tumor (WT) is the most common kidney cancer in childhood. It is a genetically heterogeneous tumor and several genetic alterations have been identified in WT patients. Recurrent mutations were found in the homeo-domain of SIX1 and SIX2 in high proliferative tumors (18.1% of the blastemal-type tumors) as well as in the microprocessor genes DROSHA and DGCR8 (18.2% of the blastemal-type tumors), indicating a critical role of the SIX-SALL pathway and aberrant miRNA processing in WT formation. Underlined by the fact that a significant overlap between mutations in DROSHA and SIX1 was found, indicating a synergistic effect.
To characterize the in vivo role of DROSHA and SIX mutations during kidney development and their oncogenic potential, I analyzed mouse lines with either a targeted deletion of Drosha or an inducible expression of human DROSHA or SIX1 carrying a tumor-specific E1147K or Q177R mutation, respectively.
The DROSHA mutation E1147K was predicted to act in a dominant negative manner. Six2-cre mediated deletion of Drosha in nephron progenitors led to a lethal phenotype with apoptotic loss of progenitor cells and early termination of nephrogenesis. Mosaic deletions via Wt1-creERT2 resulted in a milder phenotype with viable offspring that developed proteinuria after 2-4 weeks, but no evidence of tumor formation. Activation of the DROSHA-E1147K transgene via Six2-cre, on the other hand, induced a more severe phenotype with apoptosis of progenitor cells, proteinuria and glomerular sclerosis. The severely growth-retarded mice died within the first two months. This strong phenotype was consistent with the predicted dominant-negative effect of DROSHA-E1147K.
Analysis of the SIX1-Q177R mutation suggested that the mutation leads to a shift in DNA binding specificity instead of a complete loss of DNA binding. This may end up in subtle changes of the gene regulatory capacity of SIX1. Six2-cre mediated activation of SIX1-Q177R lead to a viable phenotype with no alterations or shortened life span. Yet a global activation of SIX1-Q177R mediated by Zp3-cre resulted in bilateral hydronephrosis and juvenile death of the mice.
To mimic the synergistic effect of DROSHA and SIX1 mutations, I generated compound mutants in two combinations: A homozygous deletion of Drosha combined with an activation of SIX1-Q177R and a compound mutant with activation of DROSHA-E1147K and SIX1-Q177R. Each mouse model variant displayed new phenotypical alterations. Mice with Six2-cre mediated homozygous deletion of Drosha and activation of SIX1-Q177R were not viable, yet heterozygous deletion of Drosha and activation of SIX1-Q177R led to hydronephrosis, proteinuria and an early death around stage P28. Combined activation of DROSHA-E1147K and SIX1-Q177R under Six2-cre resulted in proteinuria, glomerulosclerosis and lesions inside the kidney. These mice also suffered from juvenile death. Both mouse models could confirm the predicted synergistic effect.
While these results underscore the importance of a viable self-renewing progenitor pool for kidney development, there was no evidence of tumor formation. This suggests that either additional alterations in mitogenic or antiapoptotic pathways are needed for malignant transformation, or premature loss of a susceptible target cell population and early lethality prevent WT formation.
Lungenkrebs ist weltweit für die meisten krebsassoziierten Tode verantwortlich. Ursache dafür ist unter anderem, dass viele Medikamente in der klinischen Anwendung, aufgrund nicht übertragbarer Ergebnisse aus der Präklinik, scheitern. Zur Entwicklung neuer Therapiestrategien werden deshalb Modelle benötigt, welche die in vivo Situation besser widerspiegeln. Besonders wichtig ist es dabei, zu zeigen, für welche Fragestellungen ein neues Testsystem valide Ergebnisse liefert.
In dieser Arbeit ist es mit Hilfe des Tissue Engineering gelungen, ein humanes 3D in vitro Lungentumor-Testsystem weiter zu entwickeln und für verschiedene Fragestellungen zu validieren. Zudem konnten sowohl für die Herstellung als auch für die Behandlung der Tumormodelle SOPs etabliert werden. Hier wurde zunächst beobachtet, dass die Auswerteparameter für die Beurteilung von Behandlungseffekten eine geringe Varianz aufweisen und das 3D Modell deshalb als Testsystem geeignet ist.
Ein Vergleich der Morphologie, des EMT-Status und der Differenzierung der Tumorzelllinien im 3D Modell mit Tumorbiopsaten von Adenokarzinompatienten verdeutlichte, dass die 3D Modelle tumorrelevante Merkmale besitzen. So sind die Zelllinien auf der biologischen Matrix, verglichen mit der jeweiligen 2D Kultur, durch eine reduzierte Proliferationsrate gekennzeichnet, welche eher der in vivo Situation entspricht. Für die Etablierung und Validierung des 3D Modells als Testsystem war es notwendig, klinisch relevante Therapien in dem Modell anzuwenden und die Ergebnisse der Behandlung in vitro mit denen im Patienten zu vergleichen. Dabei konnte zunächst bestätigt werden, dass eine zielgerichtete Therapie gegen den EGFR in dem 3D System zu einer verstärkten Induktion der Apoptose im Vergleich zu 2D führt. Dies entspricht klinischen Beobachtungen, bei denen EGFR-mutierte Patienten gut auf eine Therapie mit Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI) ansprechen. Anschließend wurde in dieser Arbeit erstmals in vitro gezeigt, dass die Behandlung mit einem HSP90-Inhibitor bei KRAS-Mutation wie in behandelten Patienten keine eindeutigen Vorteile bringt, diese jedoch in Experimenten der 2D Zellkultur mit den entsprechenden Zelllinien vorhergesagt werden. Die Ergebnisse aus dem in vitro Modell spiegeln damit verschiedene klinische Studien wider und unterstreichen das Potenzial des 3D Lungentumor-Testsystems die Wirkung zielgerichteter Therapien vorherzusagen. Durch die Messung von Signalwegsaktivierungen über Phospho-Arrays und Western Blot konnten in dieser Arbeit Unterschiede zwischen 2D und 3D nach Behandlung gezeigt werden. Diese lieferten die Grundlage für bioinformatische Vorhersagen für Medikamente.
Mit fortschreitender Erkrankung und dem Entstehen invasiver Tumore, die möglicherweise Metastasen bilden, verschlechtert sich die Prognose von Krebspatienten. Zudem entwickeln Patienten, die zunächst auf eine Therapie mit TKI ansprechen, bereits nach kurzer Zeit Resistenzen, die ebenfalls zur Progression des Tumorwachstums führen. Zur Wirkungsuntersuchung von Substanzen in solchen fortgeschrittenen Erkrankungsstadien wurde das bestehende Testsystem erweitert. Zum einen wurde mit Hilfe des Wachstumsfaktors TGF-β1 eine EMT ausgelöst. Hier konnte beobachtet werden, dass sich die Expression verschiedener EMT- und invasionsassoziierter Gene und Proteine veränderte und die Zellen vor allem in dynamischer Kultur verstärkt die Basalmembran der Matrix überquerten. Zum anderen wurde die Ausbildung von Resistenzen gegenüber TKI durch die Generierung von resistenten Subpopulationen aus einer ursprünglich sensitiven Zelllinie und anschließender Kultivierung auf der Matrix abgebildet. Dabei zeigte sich keine der klinisch bekannten Mutationen als ursächlich für die Resistenz, sodass weitere Mechanismen untersucht wurden. Hier konnten Veränderungen in der Signaltransduktion sowie der Expression EMT-assoziierter Proteine festgestellt werden.
Im letzten Teil der Arbeit wurde eine neuartige Behandlung im Bereich der Immuntherapie erfolgreich in dem 3D Modell angewendet. Dafür wurden T-Zellen, die einen chimären Antigen-Rezeptor (CAR) gegen ROR1 tragen, in statischer und dynamischer Kultur zu den Tumorzellen gegeben und der Therapieeffekt mittels histologischer Färbung und der Bestimmung der Apoptose evaluiert. Zusätzlich konnten Eigenschaften der T-Zellen, wie deren Proliferation sowie Zytokinausschüttung quantifiziert und damit eine spezifische Wirkung der CAR transduzierten T-Zellen gegenüber Kontroll-T-Zellen nachgewiesen werden.
Zusammenfassend ist es in dieser Arbeit gelungen, ein humanes 3D Lungentumor-Testsystem für die Anwendung in der präklinischen Entwicklung von Krebsmedikamenten sowie der Grundlagenforschung im Bereich der Tumorbiologie zu etablieren. Dieses Testsystem ist in der Lage relevante Daten zu Biomarker-geleiteten Therapien, zur Behandlung fortgeschrittener Tumorstadien und zur Verbesserung neuartiger Therapiestrategien zu liefern.