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Anxiety disorders and depression are common comorbidities in cardiac patients. Mice lacking the serotonin transporter (5-HTT) exhibit increased anxiety-like behavior. However, the role of 5-HTT deficiency on cardiac aging, and on healing and remodeling processes after myocardial infarction (MI), remains unclear. Cardiological evaluation of experimentally naïve male mice revealed a mild cardiac dysfunction in ≥4-month-old 5-HTT knockout (−/−) animals. Following induction of chronic cardiac dysfunction (CCD) by MI vs. sham operation 5-HTT−/− mice with infarct sizes >30% experienced 100% mortality, while 50% of 5-HTT+/− and 37% of 5-HTT+/+ animals with large MI survived the 8-week observation period. Surviving (sham and MI < 30%) 5-HTT−/− mutants displayed reduced exploratory activity and increased anxiety-like behavior in different approach-avoidance tasks. However, CCD failed to provoke a depressive-like behavioral response in either 5-Htt genotype. Mechanistic analyses were performed on mice 3 days post-MI. Electrocardiography, histology and FACS of inflammatory cells revealed no abnormalities. However, gene expression of inflammation-related cytokines (TGF-β, TNF-α, IL-6) and MMP-2, a protein involved in the breakdown of extracellular matrix, was significantly increased in 5-HTT−/− mice after MI. This study shows that 5-HTT deficiency leads to age-dependent cardiac dysfunction and disrupted early healing after MI probably due to alterations of inflammatory processes in mice.
Background: Depression and anxiety are common and independent outcome predictors in patients with chronic heart failure (CHF). However, it is unclear whether CHF causes depression. Thus, we investigated whether mice develop anxiety- and depression-like behavior after induction of ischemic CHF by myocardial infarction (MI).
Methods and Results: In order to assess depression-like behavior, anhedonia was investigated by repeatedly testing sucrose preference for 8 weeks after coronary artery ligation or sham operation. Mice with large MI and increased left ventricular dimensions on echocardiography (termed CHF mice) showed reduced preference for sucrose, indicating depression-like behavior. 6 weeks after MI, mice were tested for exploratory activity, anxiety-like behavior and cognitive function using the elevated plus maze (EPM), light-dark box (LDB), open field (OF), and object recognition (OR) tests. In the EPM and OF, CHF mice exhibited diminished exploratory behavior and motivation despite similar movement capability. In the OR, CHF mice had reduced preference for novelty and impaired short-term memory. On histology, CHF mice had unaltered overall cerebral morphology. However, analysis of gene expression by RNA-sequencing in prefrontal cortical, hippocampal, and left ventricular tissue revealed changes in genes related to inflammation and cofactors of neuronal signal transduction in CHF mice, with Nr4a1 being dysregulated both in prefrontal cortex and myocardium after MI.
Conclusions: After induction of ischemic CHF, mice exhibited anhedonic behavior, decreased exploratory activity and interest in novelty, and cognitive impairment. Thus, ischemic CHF leads to distinct behavioral changes in mice analogous to symptoms observed in humans with CHF and comorbid depression.
Die chronische Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung des höheren Lebensalters und eine der wichtigsten Todesursachen in den Industrienationen. Die Prognose der chronischen Herzinsuffizienz konnte durch Einführung einer Therapie mit ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten und Betablockern deutlich verbessert werden. Allerdings wurde die Effektivität einer leitliniengerechten Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz bisher nicht nachgewiesen. Ziel der vorliegenden prospektiven Kohortenstudie war es, diesen Effekt auf den Tod jeder Ursache, je nach Grad der Einhaltung der leitliniengerechten Pharmakotherapie, in einem konsekutiven Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten unter Berücksichtigung der Komorbidität zu bestimmen. Im Zeitraum von 2002-2003 wurden 1054 stationäre oder ambulante Pa-tienten mit chronischer Herzinsuffizienz jeder Ätiologie und jeden Schweregra-des konsekutiv in die Studie aufgenommen und über im Mittel 2 Jahre nachbeobachtet. Alle Patienten wurden detailliert klinisch, laborchemisch und echokardiographisch charakterisiert: das mediane Alter betrug 71,8 Jahre, 60% der Patienten waren männlich und 61% der Patienten hatten eine reduzierte und 39% eine erhaltene linksventrikuläre systolische Funktion. Der Grad der leitliniengerechten Pharmakotherapie (GLT) wurde gemäß der MAHLER Studie berechnet, um die Qualität der Pharmakotherapie zu mes-sen. Er basierte auf der Verschreibung von ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten, Betablockern und Mineralkortikoid-Rezeptorblockern (GLT-3), die gemäß der Europäischen Leitlinien für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz empfohlen sind. Zudem wurde der GLT-5 berechnet, der zusätzlich die Medikation mit Diuretika und Herzglykosiden berücksichtigte. Bei Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion betrug der mediane GLT-3 67%. Er war invers assoziiert mit dem Alter, der NYHA Klasse und der Häufigkeit der Komorbiditäten. In den Kategorien „niedrig“, „mittel“ und „hoch“ ergaben sich für den GLT-3 Mortalitätsraten von 79, 30 und 11 pro 100 Patientenjahre Follow-up. In der multivariablen Cox-Regressionsanalyse war ein hoher vs. niedriger GLT-3 ein unabhängiger Prä-diktor für ein niedrigeres Mortalitätsrisiko: Hazard Rate 0,50, 95%Konfidenzintervall (KI) 0,32-0,74, P<0,001. Außerdem blieb ein hoher GLT-3 bei Patienten höheren Alters (HR 0,42, 95%KI 0,27-0,66; P<0,001) und bei Frauen (HR 0,42, 95%KI 0,23-0,79; P=0,007) mit einem niedrigeren Mortalitätsrisiko assoziiert. Obwohl es bisher keine evidenzbasierten Leitlinien für Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion gibt, wurden diese im klinischen Alltag ähnlich behandelt wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion. Sie profitierten in unserer Studie von dieser Therapie in einem ähnlichen Maße wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion (HR 0,37, 95%KI 0,21-0,66, P<0,001). Zusammenfassend war in diesem konsekutiven Kollektiv eine leitlinien-gerechte Pharmakotherapie mit einer deutlich besseren Prognose der chroni-schen Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion assoziiert, unabhängig von Alter oder Geschlecht. Eine ähnliche Verbesserung der Prognose konnte auch bei Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion nachgewiesen werden.
Die Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung, deren Prävalenz und Inzidenz weltweit ansteigen. Ihr Verlauf ist progredient und gleicht dem maligner Erkrankungen. Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters und trotzdem sind ältere Patienten in den meisten randomisierten kontrollierten Therapiestudien unterrepräsentiert. Da herzinsuffiziente Frauen meist höheren Altersgruppen angehören, ist auch ihr Anteil in solchen Studien oft gering. Steigende Mortalität und Hospitalisierungsraten machen die Versorgung herzinsuffizienter Patienten zu einem medizinischen wie gesundheitsökonomischen Problem und weisen auf die Notwendigkeit einer Verbesserung der Versorgung hin. Außerdem liefert es Hinweise, dass evidenz-basierte Therapiemaßnahmen nur unzureichend bzw. nicht effektiv genug umgesetzt werden. Da in Deutschland Daten zur Epidemiologie und zur Versorgungslage der Herzinsuffizienz weitgehend fehlen, soll die Arbeit des Interdisziplinären Netzwerks Herzinsuffizienz (INH) Würzburg dahingehend einen Beitrag leisten. Vom 01.06.2002 bis zum 31.12.2003 wurden im INH-Register 1054 Patienten konsekutiv erfasst. Es handelte sich dabei um Patienten, die in der Medizinischen Klinik und der Medizinischen Poliklinik der Universität Würzburg mit der Diagnose chronische oder akut dekompensierte chronische Herzinsuffizienz ambulant oder stationär, notfallmäßig oder elektiv behandelt wurden. Die Aufnahme in das INH-Register erfolgte auf zwei verschiedene Arten. 367 Patienten (Gruppe A, 34,8%) stellten sich ambulant in der Herzinsuffizienz-Sprechstunde vor. 687 Patienten (Gruppe B, 65,2%) lehnten die ambulante Vorstellung entweder ab oder waren krankheitsbedingt, psychisch/mental oder aus logistischen Gründen dazu nicht in der Lage. Das INH-Register schloss Patienten jeden Alters, jeden Schweregrades und jeder Ätiologie ein und erfasste sowohl Patienten mit systolischer als auch mit nicht-systolischer Herzinsuffizienz. Die INH-Patienten wurden klinisch und technisch-apparativ hinsichtlich klinischem Profil und aktuellem Versorgungsstand untersucht. Wichtige Parameter dabei waren Alters- und Geschlechtsverteilung, Schweregrad und Ätiologie der Herzinsuffizienz, Komorbidität und aktuelle Pharmakotherapie. Folgende Ergebnisse konnten ermittelt werden:  Die Herzinsuffizienzpatienten im INH-Register waren älter und häufiger weiblich als in den meisten großen Herzinsuffizienztherapiestudien. Komorbiditäten, hervorzuheben Diabetes mellitus, Anämie, Niereninsuffizienz, Inflammation und Vorhofflimmern, waren ebenfalls häufig.  Ein Drittel der Patienten hatte eine erhaltene Pumpfunktion und davon waren über 50% Frauen. Patienten mit eingeschränkter Pumpfunktion waren häufiger männlich und häufiger infolge der Koronaren Herzkrankheit herzinsuffizient.  Die Umsetzung der leitliniengemäßen Pharmakotherapie betrug im Mittel 70%. Es zeichnete sich eine Behandlungsstrategie zu Ungunsten älterer und höhergradig herzinsuffizienter Patienten ab. Ebenfalls ließ sich eine Abhängigkeit der Qualität der Therapie vom Geschlecht nachweisen.  Im INH-Register konnte bestätigt werden, dass sich herzinsuffiziente Registerpatienten von herzinsuffizienten Studienpatienten bezüglich Alter, Geschlecht und Pumpfunktion unterscheiden. Hinweise für eine den Studien ähnelnde Bias konnten auch im INH-Register gefunden werden. Durch die Datensammlung des INH-Registers wurde deutlich, dass die herzinsuffizienten Patienten in der Allgemeinbevölkerung sich von denen großer Herzinsuffizienztherapiestudien unterscheiden. Es wurde aufgezeigt, dass die Umsetzung der leitlinienkonformen Therapie sich zwar im Laufe der letzten zehn Jahre verbessert hat, aber immer noch nicht ausreichend ist. Das INH-Register konnte eine Basis für die Ausarbeitung von Versorgungsstandards und Konzepten zur effektiven Umsetzung der leitliniengerechten Therapie schaffen.
Die vorliegende prospektive Studie hatte zum Ziel, den Zusammenhang zwischen Depression und Mortalität einerseits und Lebensqualität und Mortalität andererseits bei chronischer Herzinsuffizienz zu untersuchen. Zusätzlich wurden Determinanten für Depression und Lebensqualität untersucht. Eine konsekutive Kohorte von 231 ambulanten Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurde bei Studieneinschluss eingehend medizinisch untersucht und gebeten Fragebögen bezüglich Lebensqualität (KCCQ und SF-36) und Depression (PHQ) zu beantworten. Die Überlebensdaten wurden 2 bis 4 Jahre nach Studieneinschluss erhoben. In der vorliegenden Studie konnte ein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Major Depression und einer kürzeren Überlebenszeit nachgewiesen werden, der auch nach Kontrolle biomedizinischer prognostischer Faktoren bestand. Eine Minor Depression ging nicht mit einer kürzeren Überlebenszeit einher. Ferner kamen wir zu dem Ergebnis, dass der Schweregrad der NYHA-Klasse eine starke Determinante der Depression ist. Geschlecht, Alter und Ejektionsfraktion konnten nicht als Determinanten der Depression identifiziert werden. Auch die subjektiv empfundene Lebensqualität des Patienten steht im Zusammenhang mit der Überlebenszeit. Je höher die Lebensqualität, desto geringer ist das Risiko für Mortalität. Als Prädiktoren der Lebensqualität erwiesen sich Geschlecht, Alter, NYHA-Klasse und Depression, nicht jedoch die Ejektionsfraktion. Einschränkungen der Studie bestehen aufgrund der kleinen Stichprobe sowie des selektiven Patientenguts. Mögliche Mechanismen, die den Zusammenhang zwischen Depression und Überlebenszeit erklären können, sind verminderte Compliance des depressiven Patienten sowie unter anderem eine Dysregulation immunologischer Abläufe. Zur kausalen Klärung des Zusammenhangs von Depression bzw. Lebensqualität und Mortalität bedarf es zukünftig vor allem randomisierter Interventionsstudien.