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- schizophrenia (1)
- sensorineurale Hörbeeintröchtigung (1)
- sensorineuraler Hörverlust (1)
- shopping arcades (1)
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- sodium channel (1)
- sodium-dependend glucose transporter (1)
- soziodemografische Risikofaktoren (1)
- specific language impairment (1)
- split-mouth (1)
- stochastische Schrödingergleichung (1)
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- struvite (1)
- subjektives Alter (1)
- sudden unexpected death in epilepsy (1)
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- tDCS (1)
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- testing methods (1)
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- tiapride (1)
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- tibial head depression fractures (1)
- tic disorders (1)
- total synthesis (1)
- trainer effects (1)
- transcendental philosophy (1)
- transcutaneous vagusnervstimulation (1)
- transport spectroscopy (1)
- traumatic brain injury (1)
- treatment failure (1)
- tumorspezifische Therapie (1)
- urinary diversion (1)
- urothelial tissue engineering (1)
- vaccine preventable diseases (1)
- vagus somatosensory evoked potentials (1)
- vagus-evoked potentials (1)
- ventilator associated pneumonia infection monitoring (1)
- vestibular schwannoma (1)
- video analysis (1)
- weighting of climate models (1)
- zweite Fremdsprache (1)
- »differential stress resistance« (1)
- Ägyptisches Totenbuch (1)
- Ärztliche Behandlung (1)
- Ösophagusatresie (1)
- Überleben (1)
- Überlebensrate (1)
Institute
- Graduate School of Life Sciences (17)
- Physikalisches Institut (16)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (14)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (13)
- Institut für Anorganische Chemie (11)
- Kinderklinik und Poliklinik (10)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (10)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (10)
- Neurologische Klinik und Poliklinik (10)
- Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie (Chirurgische Klinik II) (8)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- Universitätsklinikum Würzburg (2)
- Abteilung für Molekulare Onkoimmunologie (1)
- Didaktik der Physik (1)
- Fraunhofer ISC (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung (1)
- Hans-Knöll-Institut Jena (1)
- Juliusspital, Würzburg (1)
- König Ludwig Haus, Würzburg (1)
- König-Ludwig-Haus Würzburg (1)
- Lehrstuhl für Biotechniologie und Biophysik am Biozentrum der Universität Würzburg (1)
In dieser Studie wurden 280 Patienten, die im Zeitraum vom 01.01.2008 bis
30.06.2012 am Universitätsklinikum Würzburg aufgrund einer Raumforderung der
Leber operiert wurden, analysiert. Davon konnten 150 Patienten mit insgesamt 385
Tumoren bewertet werden. Die zentrale Fragestellung der Arbeit beschäftigte sich
damit, die Sensitivität der MR-DWI mit anderen präoperativen bildgebenden
Untersuchungsmethoden zu bewerten. Bisherige Studien beschäftigten sich bereits
mit dem Vergleich der MR-DWI mit anderen diagnostischen Verfahren. Jedoch
wurden dabei nicht konkret die aus Sicht eines Chirurgen wichtigen Punkte detailliert
beleuchtet. In dieser Arbeit wurden daher die Ergebnisse der Befunde der MR-DWI,
CT und konventionellem MRT dem intraoperativen und histopathologisch
gesichertem Endbefund gegenübergestellt und bezüglich der Parameter:
Tumordignität, Tumoranzahl, Tumorgröße und Tumorlokalisation verglichen.
Während die Sensitivität der MR-DWI zur Tumorlokalisation etwas unter der
Sensitivität der CT und MRT lag, konnten für die Parameter Tumoranzahl und
Tumordignität bessere Ergebnisse der MR-DWI als für die CT herausgestellt werden.
Die Genauigkeit der DWI für diese beiden Punkte liegt nah bei der hohen Sensitivität
der MRT. Jedoch müssen die sehr guten Ergebnisse der MRT in dieser Arbeit durch
die geringe Anzahl der MRT Untersuchungen relativiert werden.
Bezüglich der Tumoranzahl ergibt sich bei der MR-DWI die höchste Sensitivität,
gefolgt von MRT und CT.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die MR-DWI wie auch die CT und
MRT ein sehr sensitives Verfahren zur Detektion von Leberläsionen darstellt. Dabei
müssen gewisse Vor- und Nachteile gegenüber den anderen Methoden abgewogen
werden. Eine als ungünstig zu wertende Strahlenexposition besteht nicht, ebenso
kein zusätzlicher zeitlicher Aufwand.
In nahezu allen hier untersuchten Bereichen zeigte die MR-DWI vorrangig bessere
Resultate als die CT. Im Vergleich mit der MRT konnten geringfügig niedrigere oder
ähnlich gute Werte ermittelt werden. In Bezug auf die Tumoranzahl war die MR-DWI
das sensitivste Verfahren.
Um die hier erbrachten Ergebnisse zu sichern, sollten zukünftige Studien die
Homogenität der Patienten sowie die Anzahl der CT, MRT und MR-DWI
Untersuchungen erhöhen. Weiterhin könnten die Geräteeinstellungen bei der MRDWI
an bestimmte Fragestellungen angepasst und so genauere Ergebnisse erzielt
werden. Bruegel et al konnte für unterschiedliche Leberläsionen bereits die
charakteristischen ADC-Werte ermitteln. In einer weiteren Studie von
Kilickesmez wurden ebenfalls maligne und benigne Leberläsionen über die
entsprechenden ADC-Werte voneinander abgegrenzt. Daraus ergab sich die
Empfehlung, zur Diagnostik von Leberläsionen die konventionelle MRT mit der MRDWI
zu ergänzen.
Ein weiterer Ansatzpunkt ist die Reduktion von Störfaktoren für die MR-DWI und
damit die Verbesserung der Bildbeurteilung. In einer Arbeit von Yu-Chun wurde
beispielsweise die optimale Temperatur für die MR-DWI Schnittbildgebung am
Tiermodell angewandt und so auf molekularer Ebene die Artefaktbildung reduziert.
Eine Verbesserung konnte auch durch Ergänzung der MR-DWI mit anderen
Verfahren nachgewiesen werden. MR-DWI in Verbindung mit Kontrastmittel ergab
eine erhöhte Sensitivität für kleine HCC bis 2cm als Kontrastmittel-MRT ohne DWI.
Es ist zu erwarten, dass die MR-DWI in Zukunft durch exaktere Einstellungen der b-
Werte und ADC-Messungen in Abhängigkeit der zu untersuchenden Organregion,
durch Reduktion störender Faktoren oder durch Kombination mit anderen
bildgebenden Verfahren zur Optimierung der präoperativen Diagnostik bei
Lebertumoren beiträgt.
Neurotrophine beeinflussen durch die Modulation von Prozessen wie Zellproliferation, -migration, Apoptose und Synapsenbildung entscheidend die neuronale Plastizität. Sie gelten deshalb als Kandidatengene neuronaler Entwicklungsstörungen wie Autismus-Spektrum-Störungen (ASS). Die vorgelegte Arbeit zielt auf die weitere Klärung der Rolle von Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) bei der Ätiopathophysiologie der ASS durch Expressionsanalysen im Blut als potenziellem Surrogat zentralnervöser Prozesse.
In gut charakterisierten ASS-Stichproben und - neben gesunden Kontrollprobanden - einer klinischen Kontrollgruppe von Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) wurde die BDNF-mRNA-Expression in Vollblut sowie BDNF-Proteinserumkonzentrationen untersucht. Zusätzlich wurden mögliche Einflussfaktoren auf die BDNF-Werte wie Alter, IQ, autismusspezifische Symptomatik, Komorbidität und Medikation analysiert.
In einer ersten Stichprobe (ASS-Patienten versus gesunde Kontrollen) wurden
signifikant erniedrigte BDNF-Serumkonzentrationen in der Patientengruppe mittels
Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay gemessen (p = 0,040). In einer zweiten unabhängigen Stichprobe (Patienten mit ASS, Patienten mit ADHS und gesunde Kontrollen) wurde auf mRNA-Ebene mittels quantitativer Real-Time-Polymerasekettenreaktion ebenfalls ein signifikanter Gruppenunterschied ermittelt mit erniedrigter BDNF-Expression in der ASS-Gruppe im Vergleich zu gesunder Kontrollgruppe (p = 0,011), sowie einem Trend zu erniedrigten BDNF-Werten bei ADHS-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden (p = 0,097). Des Weiteren wurde eine signifikante negative Korrelation zwischen Alter und BDNF-mRNA-Expression bei Patienten mit ASS sowie eine positive Korrelation von Alter und BDNF-Serumkonzentrationen bei gesunden Kontrollen gemessen. Auch korrelierten die BDNF-Werte im Serum mit der Ausprägung des autistischen Phänotyps. In einer Subgruppe der ADHS-Patienten wurde kein Einfluss von Psychostimulanzien auf die BDNF-mRNA-Expression gemessen.
Der Einbezug größerer Stichproben sowie die systematische Erfassung weiterer potenzieller Einflussfaktoren auf die BDNF-Expression (wie pubertärer Entwicklungsstand bzw. Geschlechtshormonkonzentrationen) könnten in zukünftigen Studien zu einer weiteren Klärung der pathophysiologischen Rolle von BDNF bei Kindern und Jugendlichen mit ASS beitragen.
Hintergrund. Die gesetzlich vorgeschriebene Gefährdungsbeurteilung psychischer Belastung gewinnt zunehmend an Bedeutung. Ein Standardinstrument, das in diesem Rahmen seit einigen Jahren zur Anwendung kommt, ist der Kurzfragebogens zur Arbeitsanalyse (KFZA), von Prümper et al. (1995). Dieser Fragebogen wurde ursprünglich für die Beurteilung von Bildschirmarbeitsplätzen konzipiert und für diese Berufsgruppe validiert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die faktorielle Validität des KFZA bei einem Einsatz im Gesundheitswesen mittels einer explorativen Faktorenanalyse zu überprüfen. Da eine Fragebogenversion zum Einsatz kam, die zusätzlich spezifische Ergänzungsfragen für das Gesundheitswesen enthielt, sollte in einem zweiten Schritt auch dieser erweiterte KFZA einer Faktorenanalyse unterzogen werden.
Methodik. Insgesamt 1731 Datensätze waren über einen Zeitraum von zehn Jahren in verschiedenen norddeutschen Krankenhäusern als Routinedaten erhoben worden. Nach listenweisem Fallausschluss in Folge des Einsatzes unterschiedlicher Fragebogenvarianten standen für den KFZA 1163 Datensätze und davon 1095 Datensätze für den erweiterten KFZA zur faktorenanalytischen Auswertung zur Verfügung. Die 26 Items des KFZA bzw. die 37 Items der erweiterten Version wurden einer explorativen Faktorenanalyse nach der Hauptkomponentenmethode unterzogen. Die Zahl der Faktoren wurde sowohl mittels Kaiser- als auch Scree-Kriterium bestimmt. Für die Interpretation der Faktoren wurden diese sowohl orthogonal nach der Varimax-Methode als auch direct-oblimin rotiert. Zur Abschätzung der Reliabilität wurde die interne Konsistenz anhand des Cronbach-α-Koeffizienten berechnet.
Ergebnisse. Für die 26 Items des KFZA führte das Kaiser-Kriterium zu einer 7-Faktoren-Lösung mit einer Gesamtvarianzaufklärung von 62,0%, der Scree-Plot dagegen deutete auf vier Faktoren hin. Orthogonale und oblique Rotation brachten vergleichbare Ergebnisse. Die inhaltliche Interpretation unterstützte die Anzahl von sieben Faktoren, die wie folgt benannt wurden: „Soziale Beziehungen“, „Handlungsspielraum“, „Partizipations- und Entwicklungs-möglichkeiten“, „Quantitative Arbeitsbelastungen“, „Umgebungsbelastungen“, „Vielseitigkeit“ und „Qualitative Arbeitsbelastungen“. Für diese Skalen, die jeweils 2 bis 6 Items umfassten, konnten Cronbach-α-Koeffizienten zwischen 0,63 und 0,80 ermittelt werden. Die Faktorenanalyse des erweiterten KFZA mit insgesamt 37 Items führte nach Bestimmung des Kaiser-Kriteriums und Betrachtung der inhaltlichen Plausibilität zu einer 9-Faktoren-Lösung mit einer Gesamtvarianzaufklärung von 59,5%. Die beiden zusätzlichen Faktoren wurden mit „Fehlbeanspruchungsfolgen“ und „Emotionale Belastungen“ benannt. Die Werte des Cronbach-α-Koeffizienten lagen für diese Skalen zwischen 0,63 und 0,87.
Diskussion. Statt der von den Autoren des KFZA beschriebenen elf Faktoren wurden bei einem Einsatz im Gesundheitswesen sieben Faktoren ermittelt. Auch wenn sich die Anzahl der Faktoren reduzierte, ließ sich die Struktur inhaltlich relativ gut replizieren. Besonders die Items des KFZA-Faktors „Ganzheitlichkeit“ erwiesen sich jedoch für den Einsatz im Gesundheitswesen als nicht passgenau. Die Ergänzungsitems des erweiterten KFZA bildeten zwei zusätzliche Faktoren bzw. ließen sich den zuvor ermittelten Faktoren sinnvoll zuordnen.
Die vorliegende Arbeit liefert somit einen Beitrag zur Einschätzung der Validität dieses in der Praxis häufig eingesetzten Instruments. Die psychometrische Prüfung kann jedoch noch nicht als vollständig erachtet werden und sollte in nachfolgenden Studien fortgeführt werden.
Kürzlich wurden bei immunvermittelten Neuropathien Autoantikörper gegen Proteine
des paranodalen axoglialen Komplexes beschrieben. Deren Charakteristika,
Prävalenzen, pathophysiologische Relevanz sowie Bedeutung für Diagnostik
und Therapie sind jedoch noch nicht abschließend erforscht.
In dieser Studie wurden daher Seren und Plasmapheresematerial (PE-Material)
von 150 Patienten mit inflammatorischen Neuropathien, nämlich 105 mit chronisch
inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP), 21 mit Guillain-
Barré-Syndrom (GBS) und 24 mit multifokaler motorischer Neuropathie
(MMN), welche etablierte diagnostische Kriterien der jeweiligen Krankheit erfüllen,
sowie 74 Kontrollen mittels immunhistochemischen Färbungen an murinen
Zupfnervenpräparaten und/oder ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay)
auf Autoantikörper gegen die paranodalen Proteine Caspr, Contactin-1 und Neurofascin-
155 untersucht. Bei positivem Ergebnis wurde deren Spezifität mittels
immunhistochemischen Färbungen an transfizierten HEK (Human embryonic kidney)-
293-Zellen und Präinkubationsversuchen bestätigt. Es wurden die IgG-Subklassen
und die Antikörpertiter bestimmt und das Komplementbindungsverhalten
unter Zugabe von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) mit zellbasierten und
ELISA-basierten Methoden analysiert. Klinische Merkmale und das Therapieansprechen
Antikörper-positiver Patienten wurden ermittelt und mit den experimentellen
Ergebnissen in Zusammenhang gesetzt.
IgG-Autoantikörper gegen Contactin-1 konnten bei vier Patienten mit CIDP nachgewiesen
werden, IgG-Autoantikörper gegen Caspr bei einem Patienten mit
CIDP und einer Patientin mit GBS. Es konnten keine weiteren Autoantikörper bei
CIDP-Patienten, GBS-Patienten, MMN-Patienten oder bei den Kontrollen detektiert
werden. Die Prävalenz von Autoantikörpern gegen axogliale paranodale Proteine
liegt somit in dieser Studie bei jeweils 4,76% bei CIDP und GBS und 0%
bei MMN. Die Antikörper gehörten bei Patienten in der akuten Erkrankungsphase
(zwei der CIDP-Patienten mit Anti-Contactin-1-Autoantikörpern und eine GBS-Patientin mit Anti-Caspr-Autoantikörpern) hauptsächlich den Subklassen IgG1
und IgG3 an, bei Patienten in der chronischen Phase (zwei der CIDP-Patienten
mit Anti-Contactin-1-Autoantikörpern, ein CIDP-Patient mit Anti-Caspr-Autoantikörpern)
überwog die Subklasse IgG4. Experimentell kam es zur Komplementbindung
und -aktivierung abhängig vom Gehalt der Subklassen IgG1-3, nicht
aber IgG4; diese konnte durch die Zugabe von IVIG dosisabhängig gemindert
werden. Alle Autoantikörper-positiven CIDP-Patienten zeigten einen GBS-artigen
Beginn mit einer schweren motorischen Beteiligung. Anti-Contactin-1-positive
Patienten kennzeichnete klinisch zusätzlich das Vorkommen einer Ataxie und eines
Tremors, Anti-Caspr-positive Patienten das Vorkommen starker neuropathischer
Schmerzen. Elektrophysiologisch standen neben Hinweisen auf eine Leitungsstörung
Zeichen einer axonalen Schädigung im Vordergrund. Als histopathologisches
Korrelat lagen eine nodale Architekturstörung und ein Axonverlust
vor. Die Patienten zeigten nur in der Anfangsphase der Erkrankung ein Ansprechen
auf IVIG. Bei drei CIDP-Patienten mit IgG4-Autoantikörpern (zwei Patienten
mit Anti-Contactin-1-Antikörpern und ein Patient mit Anti-Caspr-Antikörpern)
wurde eine Therapie mit Rituximab durchgeführt. Diese führte zu einer Titerreduktion
und zur zeitgleichen klinischen und elektrophysiologischen Befundbesserung
bei zwei Patienten.
Die in dieser Arbeit angewandten Screeningmethoden führten zum erfolgreichen
Nachweis von Autoantikörpern gegen paranodale axogliale Proteine. Die Patienten
mit positivem Autoantikörpernachweis definieren eine kleine Untergruppe mit
ähnlichen klinischen Merkmalen im Kollektiv der Patienten mit inflammatorischen
Polyneuropathien. Histopathologische Merkmale sowie das Therapieansprechen
auf antikörperdepletierende Therapie sprechen in Kombination mit den Ergebnissen
weiterer Studien zu paranodalen Autoantikörpern für eine pathogenetische
Relevanz der Autoantikörper. Mit einem charakteristischen, am Schnürring ansetzenden
Pathomechanismus könnten Neuropathien mit Nachweis von paranodalen
Autoantikörpern der kürzlich eingeführten Entität der Nodo-Paranodopathien
angehören. Die Komplementaktivierung und das Therapieansprechen der Patienten auf IVIG stehen möglicherweise in Zusammenhang mit der prädominanten
IgG-Subklasse. Diese könnte auch in Bezug auf die Chronifizierung eine
Rolle spielen. Der Nachweis von Autoantikörpern gegen paranodale Proteine hat
wohlmöglich in Zukunft direkte Konsequenzen auf das diagnostische und therapeutische
Prozedere bei Patienten mit CIDP und GBS; weitere klinische und experimentelle
Daten aus größeren, prospektiven Studien sind jedoch zum weiteren
Verständnis und zur Charakterisierung dieser Entität notwendig.
Kapitel 1 Darstellung und Reaktivität des Cyanoborylens (3)
Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, in einer dreistufigen Synthese das erste basenstabilisierte Cyanoborylen [(cAAC)B(CN)]4 (3) in hohen Ausbeuten darzustellen (Schema 64). Hervorzuheben ist hierbei, dass dieser Ansatz keine „klassische“ Metallborylen- Vorstufe benötigt, weshalb wenig Synthesestufen und bessere Ausbeuten erreicht werden konnten. Schema 64. Darstellung von [(cAAC)B(CN)]4 (3). Eine erste Besonderheit von [(cAAC)B(CN)]4 (3) ist, dass dieses das einzige bislang bekannte Borylen darstellt, welches eine Stabilisierung durch Oligomerisierung erfährt und somit in Folgereaktionen nicht erst in situ generiert werden muss. Die elektronische Untersuchung von 3 durch Cyclovoltammetrie hat zudem gezeigt, dass 3 ein Redoxpotential von E1/2 = −0.83 V besitzt und somit eine chemische Oxidation zu neuen Verbindungen führen könnte, was durch Umsetzung mit AgCN demonstriert wurde (Schema 65). Hierdurch konnte [(cAAC)B(CN)3] (4) erfolgreich dargestellt und vollständig charakterisiert werden. [(cAAC)B(CN)3] (4) ist erst das zweite strukturell untersuchte basenstabilisierte Tricyanoboran. Zudem wurde die Reaktivität von [(cAAC)B(CN)]4 (3) gegenüber verschiedenen Lewis-Basen untersucht. Ziel hierbei war es, das oligomere Strukturmotiv aufzubrechen und gemischte zweifach basenstabilisierte Borylene zu realisieren. Hierbei konnte eine deutliche Abhängigkeit von der Basenstärke und dem sterischen Anspruch der Lewis-Base aufgedeckt werden. So hat sich gezeigt, dass Lewis-Basen wie THF, MeCN, Pyridin und PEt3 zu schwach sind, um die oligomere Struktur aufzubrechen. Im Gegensatz dazu führten die Umsetzungen von [(cAAC)B(CN)]4 (3) mit den starken Lewis-Basen cAAC bzw. IPr zu keinerlei Umsatz, was vermutlich auf einen zu großen sterischen Anspruch zurückzuführen ist. Dementsprechend verlief die Umsetzung von [(cAAC)B(CN)]4 (3) mit der starken und sterisch nicht anspruchsvollen Base IMeMe erfolgreich und lieferte [(cAAC)B(CN)(IMeMe)] (5) in guten Ausbeuten (Schema 65). Schema 65. Umsetzung von [(cAAC)B(CN)]4 (3) mit AgCN und IMeMe. Während [(cAAC)B(CN)(PEt3)] (6) nicht durch Umsetzung von [(cAAC)B(CN)]4 (3) mit PEt3 zugänglich ist, konnte dieses jedoch auch durch Reduktion von [(cAAC)BBr2(CN)] (2) in Gegenwart von PEt3 erhalten werden (Schema 66). [(cAAC)B(CN)(PEt3)] (6) stellt hierbei das das bislang erste bekannte Phosphan-stabilisierte Borylen dar. Schema 66. Kristallstruktur und Synthese von [(cAAC)B(CN)(PEt3)] 6.
Kapitel 2 Reaktivität von 3 gegenüber Chalcogenen und Chalcogeniden
In weiterführenden Studien wurde zudem die Reaktivität von 3 gegenüber Chalcogenen und Chalcogeniden im Detail untersucht. Durch Verwendung der entsprechenden Stöchiometrie konnte 3 hierbei selektiv zu den Bor-Chalcogen-Heterocyclen 9, 10, 13-15 umgesetzt werden (Schema 67). Schema 67. Darstellung von 9, 10, 13-15. Diese Ergebnisse wurden anschließend mit der Reaktivität des Konstitutionsisomers LII verglichen. In diesem Zusammenhang konnten 11 und 12 durch stöchiometrische Reaktionsführung dargestellt werden (Schema 68), welche nachfolgend in die bereits erwähnten Verbindungen 9 und 10 überführt werden konnten (Schema 69). Schema 68. Darstellung von 11 und 12. Schema 69. Darstellung von 9 und 10 aus 11 bzw. 12. Des Weiteren konnte 3 erfolgreich mit Ph2Se2, Me2Se2 und Ph2S2 zu 16-18 umgesetzt werden (Schema 70), wobei 16 und 18 auch durch Umsetzung von LII mit Ph2Se2 bzw. Ph2S2 zugänglich sind (Schema 70). Schema 70. Synthese von 16-18. Das tetramere Borylen 3 und das Diboren LII zeigen ähnliche Reaktivitäten gegenüber elementaren Chalcogenen sowie Dichalcogeniden. Lediglich die Darstellung der dreigliedrigen B2E-Heterocyclen 11 und 12 gelingt selektiv nur ausgehend von LII.
Kapitel 3 Darstellung und Reaktivität des Borylanions (19)
Ein weiterer Aspekt dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Synthese und Reaktivität des Borylanions 19, eines der wenigen bekannten nukleophilen Borspezies. Der Zugang zu 19 durch Deprotonierung von 1 (Schema 71) ist hierbei besonders bemerkenswert, da es eine bis dato kaum bekannte bzw. verwendete Methode ist, da borgebundene Wasserstoffatome in der Regel hydridischer Natur sind, weshalb eine Deprotonierung normalerweise nicht möglich ist und nur für zwei weitere Systeme beschrieben ist. Hierzu zählen die Synthese des Dianions XLVII[6a, 6b] und die Synthese des Borylanions XLVIII[45]. Eine Gemeinsamkeit dieser drei Spezies ist die Gegenwart elektronenziehender Cyanidsubstituenten welche eine Umpolung der B‒H-Bindung bedingen, wodurch eine Deprotonierung erst ermöglicht wird. Schema 71. Synthese von 19. Um diesen Sachverhalt genauer zu untersuchen, wurden Rechnungen durchgeführt und die partiellen Ladungen (NBO) des borgebunden Wasserstoff an BH3, [(cAAC)BH3] und 1 auf dem BP86/def2-SVP-Niveau berechnet (Abbildung 53). Abbildung 53. Teilladungen (NBO) von BH3, [(cAAC)BH3] und 1 (BP86/def2-SVP). Durch Austausch eines der Hydride in [(cAAC)BH3] durch eine Cyanogruppe werden die borgebunden Wasserstoffe in 1 deutlich protischer (+0.038, +0.080), wobei schon durch Koordination des cAAC-Liganden an BH3 zwei der vorher hydridischen Wasserstoffe (BH3: partielle Ladung: –0.101) erheblich positiver geladen wird (+0.050). Der nukleophile Charakter von 19 wurde anschließend durch Reaktivitätsstudien untersucht. So führte die Umsetzung von 19 mit [(PPh3)AuCl] zur Bildung von [(cAAC)BH(CN)(AuPPh3)] (20) (Schema 72). Während die Umsetzung von 19 mit Tritylderivaten keine isolierbare Verbindung lieferte, konnte durch Umsetzung mit den schweren, weichen Homologen R3ECl (R = Ph, E = Ge, Sn und Pb; R = Me, E = Sn) eine ganze Reihe von Boranen dargestellt werden (Schema 72). Schema 72. Synthese von 20-24. Die Umsetzung der entsprechenden Silylderivate R3SiCl war hingegen mit einem anderen Reaktionsverlauf verbunden (Schema 73). Schema 73. Synthese von 25-28. Demnach erfolgt die Reaktion von 19, im Gegensatz zu den höheren Homologen, mit den Silylderivaten nicht am weichen, nukleophilen Borzentrum sondern am härteren Cyanostickstoffatom. Demzufolge wurden hierbei zunächst die Silylisonitrilverbindungen 25 und 26 gebildet, wobei 25 labil ist und innerhalb kürzester Zeit in 27 übergeht. Im Gegensatz dazu konnte 28 nur durch Bestrahlung von 26 dargestellt werden. Die Bindungsverhältnisse in 26 wurden zudem auch durch DFT-Rechnungen auf dem BP86/def2-SVP-Niveau untersucht. Die Analyse der Kohn–Sham MOs offenbarte hierbei ein HOMO mit π-Bindungscharakter über die gesamte CcAAC‒B‒CCN-Einheit mit angrenzendem π-Antibindungscharakter über die C‒NEinheiten beider Donorliganden (Abbildung 54). Abbildung 54. Gemessene (links) und berechnete (mitte) Struktur und HOMO (rechts) von 26. Während die Umsetzung von 26 mit Cu(I)Cl dessen hohes Reduktionsvermögen verdeutlichte, führte die Umsetzung mit Lithium in THF zur Bildung des Borylanions 19 und LiSiPh3. Die Reaktion von 26 mit BH3∙SMe2 lieferte hingegen quantitativ [(cAAC)BH3] (29), während bei Umsetzung mit Ph3SnCl quantitativ 22 gebildet wurde (Schema 74). Dieses sehr unterschiedliche Reaktionsverhalten rechtfertigt eine Beschreibung von 26 sowohl als ein Silylisonitrilborylen, als auch eine zwitterionische Silyliumboryl-Spezies. Schema 74. Ambiphile Reaktivität von 26 als neutrales Silylisonitrilborylen (A) oder als zwitterionische Silyliumboryl-Spezies (B).
Kapitel 4 Darstellung und Reaktivität von [(cAAC)BH3] (29)
Da 1 selektiv deprotoniert werden kann und [(cAAC)BH3] (29) Rechnungen zufolge ebenfalls borgebundene Wasserstoffe mit protischem Charakter besitzt, wurde versucht, diese Reaktivität auf 29 zu übertragen. Demzufolge wurde im Rahmen dieser Arbeit [(cAAC)BH3] (29) dargestellt und dessen Reaktivität gegenüber anionischen (Schema 75) und neutralen (Schema 76) Nukleophilen untersucht. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Umsetzung von [(cAAC)BH3] (29) mit Lithiumorganylen nicht zur Deprotonierung führt, sondern zur Bildung der Lithiumborate 30, 32 und 34, unabhängig von der Hybridisierung des Lithiumorganyls (sp3: LiNp, sp2: LiMes, sp: LiCCPh). Der Reaktionsmechanismus wurde durch DFT-Rechnungen untersucht (Abbildung 47). Diese zeigen eindeutig, das [(cAAC)BH3] (29) in einem Gleichgewicht mit dem entsprechenden Boran [(cAAC‒H)BH2] steht. Bei der stark exergonischen nukleophilen Addition der entsprechenden Basen wird [(cAAC‒H)BH2] aus dem Gleichgewicht entfernt (30: −29.6 kcal∙mol‒1; 32: ‒12.4 kcal∙mol‒1) und die Lithiumborate 30 und 32 gebildet. Diese Lithiumborate gehen dann durch Reaktion mit Me3SiCl in die entsprechenden cAACBoranaddukten 31, 33 und 35 über (Schema 75). Schema 75. Synthese von 30-35. Diese zweistufige Synthese ist deshalb bemerkenswert, da dies einer ungewöhnlichen Substitution an einem sp3-Boran gleichkommt. Des Weiteren wurde die Reaktivität von [(cAAC)BH3] (29) gegenüber neutralen Lewis-Basen untersucht. So konnte bei der Umsetzung mit cAAC Verbindung 36 und bei der Umsetzung mit Pyridin Verbindung 37 erhalten werden (Schema 76). Schema 76. Synthese von 36 und 37. Der Mechanismus der Bildung von 36 und 37 wurde ebenfalls durch DFT-Rechnungen untersucht, welche auf eine reversible Reaktion des Pyridin-Addukts 37 hindeutet. Dies konnte auch experimentell bestätigt werden. Im Gegensatz dazu ist die Bildung von 36 irreversibel.
Kapitel 5 Darstellung und Vergleich neuer Diborene
Im Rahmen dieser Arbeit ist es zudem gelungen, eine Reihe an NHC-Boranaddukten (42-50) darzustellen und diese zum Großteil in die entsprechenden Diborene (51-58) zu überführen (Schema 77). Schema 77. Synthese der NHC-Boranaddukte 42-50 sowie deren Umsetzung zu den Diborenen 51-58. Die meisten Verbindungen konnten hierbei vollständig charakterisiert und somit die NMR-spektroskopischen und strukturellen Daten miteinander verglichen werden. Die 11B-NMRSignale von 51-58 wurden in einem engen Bereich (20.2 bis 22.5 ppm) beobachtet, welcher sich mit dem von X und XI (21.3 und 22.4 ppm)[17] deckt. Im Festkörper weisen die Diborene einen B‒B-Abstand zwischen 1.576(4) Å (51) und 1.603(4) Å (54) auf, ohne dass ein Trend
erkennbar ist. Dieser Bereich ist zudem nahezu identisch mit bereits bekannten IMe-stabilisierten 1,2-Diaryldiborenen (1.585(4) bis 1.593(5) Å).[16-17] Einige dieser Diborene sind durch die entsprechende Wahl des Substitutionsmusters sehr labil und konnten deshalb nicht isoliert werden. Es ist dennoch gelungen UV-vis-spektroskopische Daten von 51, 52, 57 und 58 zu erhalten (Abbildung 55). Abbildung 55. UV-vis-Absorptionsspektren von 51, 52, 57 und 58. Die genaue Analyse der UV-vis-Spektren von 51, 52, 57 und 58 offenbart eine gewisse Abhängigkeit der Maxima vom Substitutionsmuster. Der Vergleich der Diborene 51-58 hat gezeigt, dass das Substitutionsmuster einen entscheidenden Einfluss auf die Lage der Grenzorbitale hat, was die Eigenschaften der Diborene deutlich verändert. So führte die Einführung einer Diphenylaminogruppe am Thienylrest zur Aufhebung der Koplanarität der Th‒B=B‒Th-Ebene, weshalb die entsprechenden Spezies durch die fehlende π-Konjugation sehr labil sind. Diese Beeinflussung der Koplanarität konnte bereits in kleinem Ausmaß bei der Substitution durch eine Me3Si-Gruppe beobachtet werden. Auch der Einfluss unterschiedlicher NHCs wurde untersucht. Während die Einführung von IMeMe kaum einen Einfluss auf die Absorptionsmaxima zeigt, führt die Verwendung von IPr zu einer deutlichen Verschiebung. Als das stabilste Diboren erwies sich im Rahmen dieser Untersuchung das [(IMe)BTh)]2 (X).
SPRED2 ist ein Inhibitor des Ras/ERK-MAPK-Signalwegs. Um die Folgen einer SPRED2-Defizienz zu erforschen, wurden im Rahmen vorheriger von Ullrich et al. durchgeführter Untersuchungen mittels Gene-Trap-Methode bereits mannigfaltige Auffälligkeiten im Phänotyp der SPRED2-Mäuse festgestellt. So zeigten die Tiere einen Hypochondroplasie-ähnlichen Zwergenwuchs, Verhaltensauffälligkeiten, einen krankhaft gesteigerten Wasserkonsum und nicht zuletzt eine deutlich reduzierte Lebenserwartung im Vergleich mit den WT-Tieren. Des Weiteren fielen erhöhte Aldosteronspiegel auf, die bei näheren Untersuchungen nicht einer erhöhten Aktivität des RAAS geschuldet zu sein schienen. Vielmehr zeigte sich eine deutlich erhöhte Aldosteron-Synthase-Expression in der Nebennierenrinde. Erste Hinweise darauf, dass die SPRED2-Defizienz auch Auswirkungen auf den kardiologischen Phänotyp haben könnte, ergaben sich bereits bei initialen Untersuchungen von Ullrich et al. So konnte bei den SPRED2-KO-Tieren neben hämodynamischer Auffälligkeiten eine gesteigerte Herz-Körpergewicht-Ratio festgestellt werden.
Die im Rahmen dieses Folgeprojekts durchgeführten Untersuchungen sollten die Frage klären, ob die Defizienz des SPRED2-Gens Auswirkungen auf die Herzleistung hat und hierüber die verkürzte Lebenserwartung der KO-Tiere verschulden könnte. Hierfür wurden zunächst Untersuchungen der elektrischen kardialen Aktivität mittels EKG und Elektrophysiologischer Untersuchung durchgeführt. Die Ermittlung von Herzrhythmusstörung und die Quantifizierung derselben spielte hierbei eine besondere Rolle. Des Weiteren sollte mit der Durchführung von PSR-Färbungen zur Bestimmung des kardialen Kollagengehaltes histologischen Fragestellungen Rechnung getragen werden.
Aufgrund des bereits aus den vorherigen Studien bekannten Hyperaldosteronismus der KO-Tiere stellte sich darüber hinaus die Frage, ob die im Rahmen der Studie feststellbaren kardiologischen Auffälligkeiten als Konsequenz der gesteigerten Aldosteronwerte, oder aber als direkte Folge des Genotyps gewertet werden müssen. Aus diesem Grund wurden alle oben genannten Untersuchungen mit Tieren, welche einer Behandlung mit dem Aldosteronantagonisten Eplerenon zugeführt worden waren, wiederholt.
Bei der Auswertung der basalen Ruhe- und Stress-EKGs zeigten sich einige Parameter bei den KO-Tieren pathologisch verändert. So war das QRS-Intervall, als Korrelat zur intraventrikulären Überleitungszeit, bei den KO-Mäusen verlängert, im Stress-EKG waren darüber hinaus sowohl die Dauer der P-Welle als auch des PQ-Intervalls erhöht. Durch die Behandlung mit Aldosteron waren diese Unterschiede zwischen WT- und KO-Gruppe teilweise nicht mehr feststellbar. Das die atrioventrikuläre Überleitungszeit abbildende PQ-Intervall war sowohl im Vergleich mit dem behandelten WT, als auch mit dem unbehandelten WT nicht mehr signifikant erhöht. Auch die Länge des QRS-Komplexes näherte sich unter Eplerenon-Behandlung dem der unbehandelten WT-Tiere an und sank bei der Stress-EKG-Auswertung sogar unterhalb des Signifkanzniveaus.
Bei der EKG-Analyse in Bezug auf Arrhythmien ergab sich bei Gegenüberstellung der basalen WT- und KO-Gruppe eine deutlich gesteigerte Vulnerabilität für Herzrhythmusstörungen bei den KO-Tieren. Durch die Behandlung mit Eplerenon konnte hierbei ein deutlicher Erfolg erzielt werden mit signifikanter Reduktion der Arrhythmieereignisse.
Die elektrophysiologische Untersuchung ergab neben unauffälligen Parametern der Funktion des Sinusknotens und der AV-Überleitung ebenfalls Hinweise für eine gesteigerte Empfindlichkeit für Arrhythmien. Die durch EPU induzierten Arrhythmien zeigten sich durch Eplerenon-Behandlung gleichermaßen rückgängig.
Mittels Kollagenfärbung konnte der initiale Verdacht, dass die SPRED2-KO-Tiere zu einer vermehrten kardialen Fibrosierung neigen, bestätigt werden. Dabei zeigte sich durch die Behandlung mit Eplerenon eine deutliche Beeinflussung und Reduktion des kardialen Kollagengehaltes.
Insgesamt lässt sich schlussfolgern, dass die mannigfaltigen phänotypischen Effekte, die die SPRED2-Defizienz bedingt, nur teilweise dem Hyperaldosteronismus der Tiere geschuldet sind und durch therapeutische Einflussnahme auf diesen auch nur partiell kompensiert werden können.
Das Opc-Protein ist ein Außenmembranprotein von Meningokokken, das über extrazelluläre Matrixproteine mit Integrinen der Wirtszelle interagiert. Opc ist in Menschen immunogen und induziert bakterizide Antikörper. Das Opc-Protein wurde daher als aussichtsreicher Impfstoff-Kandidat angesehen, da es außerdem relativ gut konserviert ist. Allerdings wird das Opc-Protein nicht von allen Meningokokkenstämmen exprimiert. Einerseits fehlt das opc-Gen in einigen klonalen Komplexen (z.B. ST-8, ST-11, ST-53), andererseits ist die Opc-Expression nicht konstitutiv wegen einer phasenvariablen Transkription, die auf einem Poly-Cytidin-Bereich im Promotor des opc-Gens beruht.
In dieser Arbeit wurde die Präsenz des opc-Gens und die Opc-Expression in zwei großen Sammlungen deutscher Meningokokkenisolate von invasiven Erkrankungen (n=1141) und gesunden Trägern (n=792) untersucht.
Das opc-Gen war bei 71% der invasiven und 77% der Trägerstämme nachweisbar. Der größte Teil der opc-Gen negativen Stämme gehörte zu den klonalen Komplexen ST-8, ST-11, ST-213, ST-231, ST-334 und ST-53.
Der Anteil opc-positiver Stämme, die Opc in vitro exprimieren, war bei den invasiven Stämmen kleiner als bei den Trägerstämmen (13% vs. 29%, p<0,001, Chi-square-Test).
Der größere Anteil Opc-exprimierender Trägerstämme ist u.a. am ehesten mit der Überrepräsentation von wenig pathogenen klonalen Komplexen (ST-23, ST-35, ST-198) mit einer hohen Opc-Expressionsrate zu erklären.
24 von den 176 invasiven Stämmen mit einer Anzahl von 11 - 14 Cs in der Promotor-Region, die die Opc-Expression begünstigt, zeigten weder im ELISA noch im Westernblot eine Opc-Expression. Bei 14 dieser 24 Stämme wurde als Ursache ein phasenvariabler, intragenischer Poly-Adenin-Bereich identifiziert, der zu einer Leserasterverschiebung führte.
Die Vermutung mehrerer Autoren, dass die Opc-Expression mit dem klinischen Bild der Meningitis verknüpft ist, konnte mit der hier genutzten großen Stammsammlung nicht bestätigt werden. Invasive Stämme, die das Opc-Protein exprimierten, wurden genauso häufig von Patienten mit dem klinischen Bild der Meningitis isoliert wie Stämme, die das Opc-Protein nicht exprimierten (46% vs. 47%, Chi-square-Test: p<0,9). Allerdings gibt es eine starke Assoziation der Gegenwart des opc-Gens mit dem klinischen Merkmal Meningitis. Dieser Befund gibt Anlass zu der Hypothese, dass in vitro und in vivo Expression von Opc sich unterscheiden.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass das Opc-Protein nur in 19,8% aller Isolate (invasive und Trägerstämme zusammengenommen) exprimiert wurde. Es zeigte sich eine Tendenz zu häufigerer Opc-Expression in apathogenen Trägerisolaten. Das Vorhandensein des opc-Gens, nicht aber die in vitro Expression konnten mit dem klinischen Merkmal Meningitis assoziiert werden. Zusätzlich wurde ein weiterer Mechanismus der intragenischen Phasenvariation beschrieben.
Ziel dieser Arbeit war es Veränderungen mitochondrialer Atmungskettenfunktionen von murinem Herz und muriner Niere unter einer inhalativen Anästhesie mit Sevofluran in Abhängigkeit von der inspiratorischen Sauerstoffkonzentration zu untersuchen.
In unserer in vivo Studie wurden männliche Black Six Mäuse 6 Stunden mit 1.0 MAC Sevofluran anästhesiert. Je nach Versuchsgruppe wurde mit einer inspiratorischen Sauerstoffkonzentration von 21%, 50% oder 100% ventiliert. Am Ende des Versuchsprotokolls wurden Herz und Nieren entnommen und direkt weiterverarbeitet. Es erfolgten photometrische Analysen und einer Blue Native Polyacrylamid Gel Elektrophorese zur Darstellung der mitochondrialen Komplexaktivitäten, der Proteincarbonylierung mitochondrialer Proteine und der Empfindlichkeit der isolierten Mitochondrien gegenüber der Ca2+ induzierten Schwellung.
Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass eine sechsstündige volatile Anästhesie zu einer deutlichen Änderung der mitochondrialen respiratorischen Komplexaktivitäten, sowohl in der Niere als auch im Herzen führt. Insbesondere wies Komplex I eine erhöhte enzymatische Aktivität auf. Die Veränderungen der mitochondrialen Respiration waren größtenteils unabhängig von der inspiratorischen Sauerstoffkonzentration und führten zu keiner mitochondrialen Schädigung. Sowohl die Superoxid Produktion als auch die Proteincarbonylierung blieben unverändert. Die mitochondriale Empfindlichkeit gegenüber der Ca2+ induzierten Schwellung zeigte keine Veränderung gegenüber den Kontrolltieren. Somit ergaben sich keine toxischen Auswirkungen hoher Sauerstoffkonzentrationen im Sinne eines erhöhten oxidativen Schadens des mitochondrialen Proteoms oder einer Membranschädigung.
Seit Jahren wird trotz der stetigen Modernisierung der medizinischen Versorgungsleistungen ein Anstieg der stationären Einweisungen in den psychiatrischen Kliniken registriert. Dabei nutzt eine kleine Gruppe von Patienten, die sogenannten Heavy User, den Großteil der zur Verfügung stehenden therapeutischen Ressourcen. Diese explorative Studie beschreibt eine Gruppe von erwachsenen, weiblichen Heavy Usern (n=23) mit restriktiver bzw. bulimischer Anorexie oder Bulimie, die mindestens drei stationäre Aufnahmen in einer psychiatrischen Klinik aufwiesen. Als Vergleich dient eine Kontrollgruppe von weiblichen Nicht-Heavy Usern (n=13) mit maximal einem stationären Voraufenthalt.
Die Ergebnisse zeigen, dass Heavy User mit der Hauptdiagnose einer Essstörung spezifische soziodemographische, diagnostische und psychopathologische als auch Persönlichkeitsmerkmale aufweisen, die eine rechtzeitige Identifizierung dieser Patientengruppe ermöglichen könnten. Der Heavy Use wird als multifaktorielles Geschehen verdeutlicht und die Notwendigkeit einer frühen Identifikation und Intervention betont. Da die bisherigen Studienergebnisse sehr uneinheitliche Resultate lieferten, sind weitere Untersuchungen dieser Patientengruppe unerlässlich. Die Entwicklung alternativer und individueller Therapieansätze ist angezeigt, um passende Versorgungsangebote für diese therapieresistenten Patienten zu schaffen.
Chemotherapeutika stellen nach wie vor eine der wichtigsten Behandlungs-optionen bei Krebs dar. Ihre akuten und chronischen Nebenwirkungen aber limitieren ihre Anwendung. Aktuelle klinische Studien deuten auf einen positiven Effekt von Kurzzeitfasten auf die Nebenwirkungen von Chemotherapeutika hin. Eine Erklärung hierfür könnte das unterschiedliche Ansprechen von normalen und malignen Zellen auf Chemotherapeutika in einer Mangelsituation sein, das als »differential stress resistance« (DSR) bezeichnet wird. Dieses Phänomen lässt nicht-maligne Zellen bei Restriktion von Glukose und Wachstumsfaktoren weniger sensitiv auf Chemotherapeutika reagieren als maligne Zellen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob ein Mangel an Glukose und Wachstumsfaktoren das Ansprechen nicht transformierten Zellen 5-FU abschwächen kann während das von kolorektalen Karzinomzellen (Colo741, LS174T, HCT116, HT29 und SW620) gleichbleibt.
Optimale Kulturbedingungen für Tumorzellen in vitro stellen 11 mmol/l Glukose und 10 % FCS dar, während 3 mmol/l Glukose und 1 % FCS Mangelbedingun¬gen repräsentieren. Glukosewerte von 3 mmol/l werden auch mit Kurzzeitfasten erreicht. Da der Großteil der soliden Tumoren mit Sauerstoff unterversorgt ist, wurden Untersuchungen auch bei tumorphysiologischen Sauerstoffbedingungen von u. a. 5 % durchgeführt. Der antiproliferative Effekt von 5-FU wurde als halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) für eine Kultur¬dauer von 72 Stunden bestimmt.
Im Mangelmedium mit 3 mmol/l Glukose und 1 % FCS verstärkte sich der antiproliferative Effekt von 5-FU bei drei der fünf getesteten kolorektalen Karzinomzelllinien in Gegenwart von 5 % Sauerstoff im Vergleich zum Standard¬medium mit 11 mmol/l Glukose und 10 % FCS. Die Unterschiede in den IC50 Werten für 5-FU bei diesen drei Zelllinien (Colo741, HCT116, HT29) waren signifikant und bei den beiden anderen Zelllinien (LS174T, SW620) zeigten sich Tendenzen. Dagegen nahm bei Fibroblasten der antiproliferative Effekt von 5-FU im Mangelmedium ab, die Zellen waren somit besser vor dem Chemo¬therapeutikum geschützt.
Eine Restriktion von Glukose und Wachstumsfaktoren verändert den antiproliferativen Effekt von 5-FU bei kolorektalen Karzinomzellen nicht und verringert den der Fibroblasten. Damit zeigen die Zellen das Phänomen der »differential stress resistance« (DSR), dass bei 5 % und 21 % Sauerstoff beobachtet wurde, nicht aber bei und 1 % Sauerstoff. Bei 5 % Sauerstoff wurde bei 3/5 Zelllinien sogar ein besseres Ansprechen auf 5 FU nachgewiesen. Der Einfluss von Sauerstoff auf die »differential stress resistance« ist bisher wenig untersucht und basiert vermutlich auf HIF-1-abhängige intrazelluläre Signal¬wege. Die Bedeutung von Sauerstoff und seinem Transkriptionsfaktor HIF-1 für DSR ist bisher nicht verstanden und sollte deshalb weiter untersucht werden.
Das serotonerge System bildet schon seit Jahrzehnten einen Schwerpunkt in der psychiatrischen Grundlagenforschung. Seinen weit verzweigten Leitungsbahnen wird eine global-modulatorische Eigenschaft für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen unterschiedlichen Hirnregionen und unterschiedlichen Neurotransmitter-systemen zugeschrieben (Hüther und Rüther, 2000). Darüber hinaus ist die serotonerge Neurotransmission ein Hauptmodulator emotionalen Verhaltens, das Angst und Ängstlichkeit ebenso umfasst wie Aggression und Impulsivität (Lesch et al., 2003). In der vorliegenden Arbeit wurden im Sinne eines Kandidatengenansatzes zwei Assoziationsstudien durchgeführt. Im ersten Teil wurde versucht, eine mögliche Assoziation zwischen der Erkrankung an affektiven Störungen und drei vorbeschriebenen SNPs des FEV-Gens aufzudecken. FEV ist das humane Homolog des in mehreren Tierversuchen untersuchten Pet-1-Gens, dem vor allem eine zentrale Bedeutung in der embryonalen Entwicklung des serotonergen Systems zugeschrieben wird. Zusätzlich wurde ein 286 bp langer Abschnitt des Exon 3 sequenziert, um die Häufigkeit der sieben in diesem Abschnitt beschriebenen SNPs bei unipolar depressiven Patienten abzuschätzen und ggf. neue Varianten zu detektieren. Der zweite Teil untersuchte das Auftreten zweier bereits von anderen Autoren beschriebener SNPs des TPH2-Gen bei an der adulten Form des ADHS leidenden Patienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Die im zentralen serotonergen System dominierende Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2) ist das erste, geschwindigkeitsbegrenzende Enzym der Serotonin-Biosynthese. Die Genotypisierung der einzelnen SNPs erfolgte mit unterschiedlichen Methoden. So kam sowohl die PCR, der Restriktionsenzymverdau, die Minisequenzierung (SNaPshot®) als auch die MALDI-ToF Massenspektrometrie und die Sequenzierung zum Einsatz, die Auftrennung einzelner Schnittprodukte erfolgte durch die Gelelektrophorese.
Die erste Stichprobe umfasste 270 Patienten (davon 179 weiblich) mittleren Alters mit einer Diagnose aus dem affektiven Formenkreis (180 mit bipolar-affektiver Störung gemäß den DSM-IV Kriterien, weitere 90 Patienten mit einer rezidivierenden unipolaren depressiven Störung) sowie 362 (davon 174 weibliche) Kontrollpersonen. Die Stichproben der zweiten Studie umfassten 284 am adulten ADHS (Diagnose nach DSM IV) leidende Patienten (140 davon weiblich) und 120 Kontrollpersonen (61 davon weiblich).
Statistisch wurden die Daten sowohl auf Einzelmarker- als auch auf Haplotypniveau ausgewertet. In beiden Studien konnte keine Assoziation der untersuchten Polymorphismen des FEV- bzw. TPH2-Gens mit der jeweiligen Erkrankung (affektive Störung / adultes ADHS), weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotypniveau, nachgewiesen werden. Die Sequenzierung des 286 bp langen Abschnitts von Exon 3 des FEV-Gens zeigt eine ausgeprägte Konservierung der Sequenz dieses Gens, wie sie auch von anderen Autoren beschrieben wurde.
Die hier untersuchten Kandidatengene FEV und TPH2 sind auch weiterhin interessante Ansatzpunkte für die psychiatrische Grundlagenforschung. Die Aufklärung der genauen Wirkungsweise von FEV und seine Rolle in der Entwicklung des menschlichen serotonergen Systems erscheint jedoch vordergründig, um zunächst Funktion, Interaktionen und mögliche pathogenetische Mechanismen aufzudecken und dann gezielter die Einflüsse bestimmter Polymorphismen zu untersuchen.
Die idiopathische dilatative Kardiomyopathie ist eine eher seltene Herzerkrankung (Inzidenz 8/100.000 Einwohner pro Jahr), jedoch eine der häufigsten Ursache für die Entstehung einer Herzinsuffizienz bei jüngeren Patienten und geht immer mit Veränderungen sowohl des humoralen als auch des zellulären Immunsystems einher.
Die der vorliegenden Arbeit zugrunde liegende ETiCS-Studie untersucht besonders die Rolle von 1-adrenergen Autoantikörpern bei der Ausbildung und Entwicklung einer Herzinsuffizienz sowie deren Einfluss auf den Verlauf der kardialen Pumpfunktion nach einem ersten akuten Myokardinfarkt (FAMI) oder einer ersten Episode einer akuten Myokarditis (AMitis).
Nach Studieneinschluss wurden diese beiden klar definierten Patientenkollektive über einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. Im Fokus der vorliegenden Arbeit stand der Verlauf der mittels MRT erhobenen kardialen Funktionsdaten (LVEF, EDV, ESV, SV, HI und LV-Masse, Baseline und 12 Monats-Follow Up) und ihr Zusammenhang mit Biomarkern der Herzschädigung (CK/CK-MB) sowie der Ausbildung/dem Verlauf von 1-Autoantikörpern.
FAMI-Patienten wiesen innerhalb eines Jahres grundsätzlich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion auf; Patienten mit erstem Hinterwandinfarkt zeigten im Vergleich zu Vorderwandinfarkt-Patienten bei generell besseren Ausgangswerten auch im Verlauf deutlich geringere Funktions- und Volumenänderungen. Patienten mit kleineren Myokardinfarkten (CK Werte <1000 U/l) zeigten, unabhängig von der Lokalisation, eine bessere Erholung der LV-Funktion, als Patienten mit größeren Herzinfarkten (CK Werte >1000 U/l). Bei den im Rahmen dieser Arbeit analysierten Infarktpatienten konnte allerdings kein wesentlicher Einfluss einer Ausbildung oder Gegenwart von herzspezifischen Autoantikörpern auf die Entwicklung der kardialen Pumpfunktion nachgewiesen werden.
AMitis-Patienten wiesen innerhalb eines Jahres ebenso grundsätzlich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion auf; In dieser Patienten-Kohorte scheint die mittel- und langfristige Entwicklung der kardialen Funktionsparameter jedoch stark von der Ausbildung 1-adrenerger Autoantikörper beeinflusst zu sein: Antikörper-negative AMitis-Patienten zeigten zu jedem Beobachtungszeitpunkt deutlich bessere kardiale Funktionsparameter als Antikörper-positiv getestete AMitis-Patienten.
Dies bestätigt die initiale Hypothese der ETiCS-Studie und muss durch die abschließende Analyse aller ETiCS-Studienpatienten (erwartet 2019) noch bestätigt werden. Den Nachweis von 1-adrenergen Autoantikörpern in die Routine-Labordiagnostik einzuführen, erscheint aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zumindest bei Myokarditispatienten sinnvoll. Bei einem Herzinfarkt sprechen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit jedoch nicht für einen Mehrwert eines routinemäßigen 1-Autoantikörper-Screenings.
Bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von Furcht und Angsterkrankungen stellt, neben der Furchtkonditionierung, die Generalisierung der konditionierten Furcht einen wesentlichen Mechanismus dar. Die der Generalisierung zugrunde liegenden psychologischen und biologischen Prozesse sind jedoch beim Menschen bisher nur wenig untersucht.
Ziel dieser Arbeit war, anhand eines neu entwickelten experimentellen Paradigmas den Einfluss eines psychometrisch bestimmbaren angstspezifischen Faktors sowie der mit Furcht und Angst assoziierten Genotypen Stathmin1, COMT Val158Met und BDNF Val66Met auf die Furchtkonditionierung und Generalisierung konditionierter Furcht zu untersuchen und somit mögliche Risikofaktoren für die Entstehung von Angsterkrankungen zu bestimmen. Hierfür wurden N = 126 gesunde Versuchspersonen (n = 69 weiblich; mittleres Alter M = 23.05, SD = 3.82) für die genannten Polymorphismen genotypisiert und zu ängstlichen und affektiven Symptomen befragt. In einer Akquisitionsphase wurden den Probanden zwei neutrale weibliche Gesichter präsentiert (CS), von denen eines mit einem Schrei sowie einem ängstlichen Gesichtsausdruck (UCS) gepaart wurde. Der sich anschließende Generalisierungstest erfolgte anhand von vier Gesichtern, die in der Ähnlichkeit zwischen den beiden CS schrittweise übergingen. Die Furchtreaktion wurde über die Bewertung von Valenz, Arousal und Kontingenzerwartung sowie über die Hautleitfähigkeitsreaktion (SCR) erfasst.
Die Analyse der Fragebögen anhand einer Hauptachsenanalyse und anhand von Strukturgleichungsmodellen erbrachte eine zweifaktorielle Lösung, die die Konstrukte Depression und Angst abbildete. Nur der Faktor Angst war mit einer veränderten Furchtkonditionierung und Furchtgeneralisierung assoziiert: Hoch Ängstliche zeigten eine stärkere konditionierte Furchtreaktion (Arousal) und wiesen eine stärkere Generalisierung der Valenzeinschätzung und Kontingenzerwartung auf. Für den Stathmin1 Genotyp ergaben sich geschlechtsspezifische Effekte. Bei den männlichen Versuchspersonen zeigte sich in Folge der Akquisition ein stärkerer Abfall der Valenz für den CS+ in der Gruppe der Stathmin1 T Allelträger, die ebenfalls eine stärkere Generalisierung der Furchtreaktion, abgebildet in allen verbalen Maßen, aufwiesen. Ein gegenteiliger Befund ergab sich für die Gruppe der Frauen, insofern eine mit dem Stathmin1 C Allel assoziierte höhere Generalisierung der Valenz, des Arousals und der Kontingenzerwartung festgestellt werden konnte. Für den COMT Val158Met Genotyp ergaben sich keine Einflüsse auf die Akquisition der konditionierten Furcht. Für Träger des COMT 158Val Allels zeigte sich jedoch eine stärkere Generalisierung der Valenz und der Kontingenzerwartung. Auch für den BDNF Val66Met Genotyp konnte keine Veränderung der Furchtakquisition beobachtet werden. Es ergaben sich jedoch Hinweise auf eine erhöhte Generalisierung der Kontingenzerwartung in der Gruppe der BDNF 66Val Homozygoten. Für keinen der beschriebenen Faktoren konnte ein Einfluss auf die Furchtkonditionierung oder deren Generalisierung anhand der SCR abgebildet werden.
Unsere Ergebnisse weisen auf einen psychometrisch erfassbaren Faktor und genetische Einflüsse hin, die über den Prozess einer stärkeren Generalisierung der konditionierten Furcht das Risiko für die Entstehung von Angsterkrankungen erhöhen können. Jedoch sollten die Befunde in größeren Stichproben repliziert werden. Neben der frühzeitigen Identifikation von Risikofaktoren sollten in zukünftigen Studien darüber hinaus wirksame Maßnahmen zur Prävention und Intervention entwickelt werden, um diesem Risiko entgegen zu wirken.
Seidenfibroin findet hauptsächlich als Zellträgermatrix im Bereich Tissue engineering Anwendung. In Kombination mit verschiedenen Calciumphosphatphasen kann es als Material zur Knochenregeneration verwendet werden. In dieser Arbeit stelle ich mineralisierte Seidenfibroin-Scaffolds mit kontrollierter Makroporosität vor. Im Vergleich zu anderen Studien lag das Ziel auf der simultanen Gelierung und Mineralisation von Seidenfibroin-Scaffolds durch Einlegen von gefrorenen Seidenfibroin Monolithen in angesäuerte Calciumphophosphat Lösung, was zu einer Präzipitation von Monocalciumphosphat in der Seidenfibroinmatrix führt. Im zweiten Teil wurde eine Umsetzung von eingearbeiteten ß-Tricalciumphosphat-Partikeln erreicht. Des weiteren führte ein kontrollierter Cryostrukturierungsprozess von Seidenfibroin-Scaffolds zu parallel ausgerichteten Poren mit Durchmesser zwischen 30 und 50 µm.
Das Ziel dieser Studie war die Analyse der Ergebnisse der mikrochirurgischen Therapie von Akustikusneurinomen (AN) über den transtemporalen Zugangsweg unter Einsatz eines flexiblen CO2-Faserlasers (Omniguide®). Zu diesem Zweck wurde eine prospektive nicht randomisierte klinische Studie durchgeführt. Bei 20 aufeinander folgenden Patienten, bei denen eine mikrochirurgische Exstirpation des Tumors über den transtemporalen Zugangsweg erfolgte, wurde die Tumorresektion mit Hilfe des flexiblen CO2-Lasers durchgeführt (Lasergruppe, LG). Als Vergleichsgruppe wurden 20 Patienten mit vergleichbarer Tumorgröße und gleichem präoperativen Hörvermögen aus einer Kohorte von 76 Patienten ausgewählt (matched pairs), die zu einem früheren Zeitpunkt vom selben Operateur ohne Zuhilfenahme des Lasers operiert worden waren (Kontrollgruppe, KG). In der frühen postoperativen Phase konnte bei jeweils sechs Patienten beider Gruppen eine Facialisschwäche nach House-Brackmann (HB) Grad 2-4 festgestellt werden. Nach drei Monaten zeigte sich lediglich bei einem Patienten der KG noch eine leichte Facialisschwäche (HB-Grad 2). Der Erhalt der Facialisfunktion (HB-Grad 1 und 2) lag bei beiden Gruppen bei 100 %. Der Hörerhalt (Gardner-Robertson-Klasse 1 und 2 prä- und postoperativ) lag in der LG bei 72 % und in der KG bei 82 % ohne statistisch signifikanten Unterschied. Die absolute Operationszeit (Schnitt-Naht-Zeit) betrug in der KG 157 min und in der LG 160 min. Die Präparationszeit des Tumors lag in der KG bei 23,2 min und bei der LG bei 36,1 min.
Durch den Einsatz des CO2-Lasers konnte zwar keine Reduktion der Operationszeit erreicht werden, jedoch zeigten sich im Vergleich zur konventionellen Technik postoperativ die gleichen guten funktionellen Ergebnisse, so dass der CO2-Laser eine sinnvolle Ergänzung für spezielle Fälle sein kann (z.B. bei stark vaskularisierten Tumoren).
Tumorstammzellen scheinen das Triebwerk für die Initiierung und Progression des Mammakarzinoms zu sein. Durch ihr Potential zur Proliferation von Tumorgewebe, zur Metastasierung und zur Bildung von Rezidiven bestimmen sie maßgeblich die Prognose und Mortalität von Brustkrebspatientinnen. Diese Arbeit demonstriert, welche Mechanismen sich Brustkrebsstammzellen zu Nutze machen, um einer Immunantwort durch NK Zellen zu entkommen.
Mittels durchflusszytometrischer Analysen konnte innerhalb der Gesamtpopulation an MCF 7-Brustkrebszellen eine CD44highCD24low-Subpopulation, die dem Tumorstammzellanteil entspricht, abgegrenzt werden. Im Vergleich zur Ausgangspopulation war nach einer Kokultur mit aktivierten NK Zellen gesunder menschlicher Spender eine Anreicherung von Tumorstammzellen in vitro zu verzeichnen. Die Inkubation von Brustkrebszellen mit NK Zell-Überstand führte zu keiner wesentlichen Veränderung der Tumorstammzellpopulation, was die Notwendigkeit eines direkten Zell-Zell-Kontakts impliziert. Diese Tumorstammzellen könnten nach einem Angriff durch NK Zellen einerseits durch Selektion übrig geblieben sein oder andererseits durch epithelial-mesenchymale Transition (EMT) neu entstanden sein.
Hinweise auf einen Selektionsprozess ließen sich anhand der verminderten Oberflächenexpression von NK Zell-Liganden auf Tumorstammzellen im Vergleich zu Nichtstammzellen finden. Die untersuchten Brustkrebszelllinien (MCF 7, SKBR 3, BT 474 und MDA MB 231) besaßen ein jeweils individuell reguliertes Muster der aktivierenden NKG2D Liganden (MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3), DNAM 1-Liganden (CD112, CD155) und von MHC1-Molekülen auf Tumorstammzellen und Nichtstammzellen. Die niedrigere Expression von NK Zell-Liganden auf Tumorstammzellen lässt auf eine verminderte Angreifbarkeit durch NK Zellen schließen.
Eine Induktion von Tumorstammzellen aus differenzierten epithelialen Tumorzellen via EMT nach einer Kokultur mit NK Zellen konnten wir beweisen. Aus einer stammzelldepletierten MCF 7-Population gingen nach dem Kontakt zu NK Zellen Tumorzellen mit dem Phänotyp CD44highCD24low de novo hervor. Die Herunterregulation des epithelialen Adhäsionsmoleküls E-Cadherin sowie die Hochregulation mesenchymaler Marker wie des Strukturproteins Vimentin, der EMT-auslösenden Transkriptionsfaktoren Slug, Snail und Twist, und der stammzelltypischen Transkriptionsfaktoren Oct4, KLF4 und cMyc auf mRNA-Ebene sprachen für eine EMT-getriggerte Induktion von Tumorstammzellen nach einer Kokultur von MCF 7-Zellen mit NK Zellen.
Desweiteren stellten wir fest, dass der direkte Kontakt zwischen Tumorzellen und NK Zellen für die Induktion von Tumorstammzellen von großer Bedeutung ist, und zwar auch nach Inhibition des zytotoxischen Effektorpotentials der NK Zellen. Diese Zell-Zell-Interaktionen scheinen von NKG2D und DNAM 1 abhängig zu sein und eine konsekutive Stammzellinduktion via EMT zu beinhalten.
Da aus einer nativen Population nach dem Kontakt zu NK-Zellen ein doppelt so hoher Anteil an Tumorstammzellen hervorging wie aus einer ebenso mit NK-Zellen behandelten stammzelldepletierten Fraktion, ist davon auszugehen, dass ein überdurchschnittlich gutes Überleben von Tumorstammzellen unter NK-Zell-vermitteltem Selektionsdruck auch zum „Immune Escape“ beitragen kann. Hinsichtlich ihrer Klonogenität gab es zwischen bestehenden und induzierten Tumorstammzellen keinen Unterschied. Beide Fraktionen waren in gleichem Ausmaß in der Lage neue Kolonien zu bilden.
Es konnte also gezeigt werden, dass eine EMT-getriggerte Induktion im Sinne eines „Immune Escapes“ von Brustkrebszellen nach dem Kontakt zu NK Zellen maßgeblich zur Tumorstammzellanreicherung beiträgt. Ein zusätzlicher Selektionsprozess bestehender Tumorstammzellen kann als wahrscheinlich angenommen werden. Interaktionen über die NK Zell-Rezeptoren NKG2D und DNAM 1 bzw. deren Liganden auf Tumorzellen scheinen eine Schlüsselrolle zu spielen. Sie könnten als Ansatzpunkt für medizinische Interventionen dienen, die zur Verhinderung einer Tumorstammzellanreicherung im Mammakarzinom beitragen und somit die Prognose von Brustkrebspatientinnen verbessern.
Biochemische und strukturelle Charakterisierung der Genexpressionsmaschinerie des Vaccinia Virus
(2018)
Die Familie der Pockenviren zeichnet sich durch ein komplexes DNA Genom aus und hat großes medizinisches Potential. Am eindrucksvollsten ist dies für das Vaccinia-Virus (VACV) belegt, welches nicht nur als Pocken-Impfstoff eingesetzt wird, sondern auch als onkolytisches Virus in der Tumorbiologie. VACV hat einen außergewöhnlichen Replikationszyklus, welcher ausschließlich im Zytoplasma der Wirtszelle stattfindet. Somit ist die gesamte virale Genexpressionsmaschinerie völlig unabhängig von kernvermittelten Reaktionen des Wirts und somit auch aus Sicht der Grundlagenforschung von größtem Interesse. Die Schlüsselkomponente der viralen Genexpression ist die makromolekulare DNA-abhängige RNA Polymerase (vvRPO), deren Untereinheiten allesamt Virus-kodiert sind. Zwar wurden in den letzten Jahren Protokolle zur biochemischen und funktionellen Charakterisierung der vvRPO etabliert, ein detailliertes Wissen über deren Zusammenlagerung in vivo und die räumlichen und zeitlichen Interaktionen mit den Transkriptions- bzw. Prozessierungsfaktoren sind aber weitgehend unbekannt.
Diese Arbeit umfasst Untersuchungen zur strukturellen und funktionellen Charakterisierung der vvRPO und seiner assoziierten Faktoren. Grundlage hierfür war die Etablierung eines Reinigungsprotokolls mithilfe eines neu konstruierten rekombinanten VACV (GLV-1h439). Diese Strategie erlaubte es hoch-molekulare native vvRPO Komplexe zu isolieren. Ein transkriptions-inaktiver Komplex (Komplex I) mit einer kalkulierten Masse von 575 kDa bestand aus den acht Untereinheiten des vvRPO Holoenzyms und den Polymerase-assoziierten Faktoren RAP94 und D6. Ein zweiter, transkriptionell aktiver Komplex (Komplex II) mit einer Masse von 803 kDa enthielt, neben dem Holoenzym der vvRPO, noch weitere Faktoren, die primär die Erkennung der DNA-Matrize und die Prozessierung der naszierenden RNA vermitteln. Hierbei handelt es sich um RAP94, das virale Capping Enzym bestehend aus den zwei Untereinheiten D1 und D12, A7 und dem Terminationsfaktor NPH I. Interessanterweise enthielt dieser Komplex zusätzlich mit E11 eine bislang unbekannte weitere Protein-Komponente, sowie tRNAGln und tRNAArg. Der isolierte Kompelx II ist daher ein Ribonukleoprotein (RNP).
Die Verfügbarkeit von hoch-reinen vvRPO Komplexen erlaubte es erstmals deren strukturelle Architektur zu untersuchen. Hierfür wurden drei experimentelle Ansätze, die klassische Röntgenstrukturanalyse, die Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) und Quervernetzungssstudien miteinander kombiniert. Die Strukturen der Komplexe I und II haben eine Auflösung von 11-12 Å, wobei auffällig war, dass beide eine markante strukturelle Ähnlichkeit zur eukaryotischen RNA Polymerase II aufwiesen. Darüber hinaus gelang es zusätzliche Bereiche im Komplex II zu definieren, welche die Polymerase-assoziierten Prozessierungsfaktoren beherbergen. Zudem konnte die atomare Struktur von E11, mittels Röntgenstrukturanalyse bei einer Auflösung von 1,9 Å, gelöst werden. Das E11 Protein besitzt ein neuartiges Faltungsmuster und weist einen intensiven Dimerisierungskontakt auf, welcher sich über vier ß-Faltblätter ausbildet.
Die im Rahmen dieser Arbeit erhaltenen Daten legen die Grundlage für ein detailliertes Verständnis der räumlichen Organisation der viralen Transkriptonsmaschinerie. Darüber hinaus werden sie funktionelle Studien ermöglichen, welche die Rolle der einzelnen Proteine, sowie der tRNAs bei der mRNA Synthese klären helfen.
Die zahnärztliche Implantologie gilt inzwischen als Standardverfahren im Rahmen der zahnmedizinischen Versorgung von Zahnverlusten. In dieser Arbeit wird die Einführung der zahnärztlichen Implantologie in das Gesundheitssystem der unentgeltlichen truppenärztlichen Versorgung bei der Bundeswehr beschrieben.
Die Therapieform der zahnärztlichen Implantologie wurde im Jahr 1988 in den Versorgungsumfang der unentgeltlichen truppenärztlichen Versorgung bei Soldaten der Bundeswehr im Rahmen von Einzelfallentscheidungen aufgenommen. Die Einführung dieser Therapiemethode in das annähernd „geschlossene“ Gesundheitssystem der Bundeswehr gelang nahezu reibungslos.
Die Richtlinien für die zahnärztliche Versorgung von Soldatinnen und Soldaten der Bundeswehr haben sich zwar seit der Einführung dieser Therapiemethode schon mehrfach geändert, eine Versorgung mit zahnärztlichen Implantaten ist jedoch in Abhängigkeit der vorliegenden Indikation im Einzelfall grundsätzlich bei voller Kostenübernahme auf Bundesmitteln (dies gilt in Abhängigkeit der gewählten Versorgungsform nicht für die Suprakonstruktion) unverändert möglich. Hierbei gilt zu beachten, dass als Begründung für diese Kostenübernahme im begründeten Einzelfall insbesondere die Dienstfähigkeit und die Einsatzfähigkeit des Soldaten im Vordergrund steht.
Festzuhalten bleibt somit, dass die anspruchsberechtigten Soldatinnen und Soldaten der Bundeswehr im Bereich der zahnärztlichen Behandlung, in Abhängigkeit vom vorliegenden Befund und von der medizinischen Indikation, aus fachlicher Sicht ein Höchstmaß an zahnärztlich-prothetischer Versorgung erhalten, welches bei Bedarf die Implantation miteinschließt.
Die Einführung der Therapiemethode der zahnärztlichen Implantologie bei der Bundeswehr konnte nach anfänglichen heftigen Diskussionen durch Übernahme in den Versorgungsumfang erfolgreich umgesetzt werden und erweitert heutzutage auf einem state-of-the-art-level das Therapiespektrum im Bereich der zahnärztlichen Prothetik.
Die aufgezeigten Prognosen hinsichtlich der zukünftigen Einnahmen- und Kostenentwicklungen der zivilen Kostenträgersysteme lassen darauf schließen, dass ein zukunftsfähiges Gesundheitssystem in Deutschland nicht ohne Leistungseinschränkungen und zukünftige Leistungsbegrenzungen auskommen wird. Notwendige Maßnahmen der Rationalisierung werden bereits umgesetzt, können allein voraussichtlich jedoch nicht zu ausreichenden Kosteneinsparungen führen. Dadurch treten bereits heute und zukünftig in größerem Maße weitergehende Notwendigkeiten wie Rationierung und Priorisierung von medizinischen Leistungen in den Vordergrund.
Insbesondere bei der Rationierung erscheint es zwingend notwendig, dass diese Leistungseinschränkung explizit, also öffentlich bekannt, erfolgt, damit nicht der medizinische Leistungserbringer eine Entscheidung hinsichtlich Gewährung oder Einschränkung treffen muss, wodurch zudem das Arzt-Patientenverhältnis deutlich belastet würde.
Eine Abstimmung der Frage der Verteilungsgerechtigkeit medizinischer Leistungen auf gesellschaftspolitischer Ebene erscheint zwingend notwendig, um eine konsensfähige Festlegung dieser notwendigen Leistungsbegrenzungen zu erreichen.
Die Vermessung einer externen apikalen Wurzelresorption mithilfe von Panoramaschichtaufnahmen
(2018)
Das Auftreten einer externen apikalen Wurzelresorption während der kieferorthopädischen Behandlung mit einer festsitzenden Apparatur ist bis zu einem gewissen Grad möglich, wobei die Feststellung meistens mithilfe einer Panoramaschichtaufnahme erfolgt. Es kann zu seltenen, aber durchaus gravierenden Komplikationen, wie zum Beispiel der vollständige Verlust des betroffenen Zahnes, führen.
Eine frühzeitige Erkennung einer solchen Wurzelresorption könnte Spätfolgen reduzieren oder gar verhindern, insbesondere da bis heute die therapeutischen Maßnahmen hierfür limitiert sind.
Das Ziel dieser Studie lag in der Vermessung der verlorengegangenen Zahnwurzellänge der oberen und unteren Front- und Seitenzähnen, mit Ausnahme der Weisheitszähne, anhand von vorhandenen Panoramaschichtaufnahmen. Diese wurden zu Beginn, während und nach der kieferorthopädischen Behandlung mit festsitzender Apparatur von den jeweiligen Patienten angefertigt.
Für die Vermessung der Defizitstrecke wurden nur diese vorhandenen Panoramaschichtaufnahmen verwendet. Auf die zusätzliche Anwendung von dreidimensionalen Röntgenaufnahmen, wie die Computertomographie oder Digitale Volumentomographie, ist in dieser Studie verzichtet worden.
Infektionen durch C. albicans auf den Schleimhäuten sind eine häufige Erkrankung bei Patienten mit einer Schwächung der T-Zellimmunität. Blutstrominfektionen mit der Hefe C. albicans (Candidämie) stellen, vor allem bei Patienten auf Intensivstationen, eine nach wie vor bedrohliche Komplikation mit hoher Letalität dar.
Das pH-regulierte Antigen 1 (Pra1) ist ein Protein, das von C. albicans produziert wird, auf der Oberfläche des Pilzes gebunden vorkommt und auch vom Pilz in den Überstand sezerniert wird. Im humanen System bindet das Protein an T-Zellen an das Oberflächenprotein CD46. Es ist des Weiteren bekannt, dass das Pra1 an bestimmte Immunzellen der Maus (Monozyten und Phagozyten) binden kann. Eine Bindung an T-Zellen der Maus ist bisher nicht beschrieben. Eine genaue Charakterisierung der Interaktion von Pra1 mit Immunzellen der Maus ist interessant, da die Maus als biologischer Modellorganismus zur Erforschung der Infektion mit C. albicans dient. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass rekombinantes Pra1 (rPra1) auch an Maus-CD4+ T-Zellen binden kann.
Es wurden Einflussfaktoren auf die gefundene Bindung von Pra1 an CD4+ T- Zellen gesucht. Als ein Einflussfaktor wurde Zink identifiziert. Pra1 kann an freies Zink binden und durch Zugabe von ZnCl2 während der Inkubation von Pra1 mit T-Zellen kann das Signal von gebundenem Pra1 an CD4+ T-Zellen erhöht werden. Aspf2, ein Protein aus Aspergillus fumigatus mit großer Homologie zu Pra1, kann nicht an diese Zellen binden.
Im in-vivo-Experiment mit Tieren, die mit C. albicans infiziert wurden, konnte kein wildtypisches sezerniertes Pra1 gebunden an T-Zellen nachgewiesen werden. Zellkulturüberstände von C. albicans zeigten nach Inkubation in vitro mit T-Zellen ein Signal für gebundenes Pra1 an CD4+ T-Zellen.
Die Bindungskinetik von Pra1 an T-Zellen zeigte eine über die Zeit der Inkubation konstante Zunahme des Signals von zellgebundenem rPra1 an CD4+ T-Zellen. In der off-Kinetik fand sich eine Abnahme des Signals über die Zeit bis an die Grenze der Nachweisbarkeit.
Der Bindungspartner von Pra1 auf T-Zellen konnte nicht identifiziert werden. Die strukturell und funktionell verwandten Oberflächenproteine Crry, CD59a und CD55 wurden auf Bindungsfähigkeit an T-Zellen in entsprechenden Knockout- Mäusen getestet, konnten jedoch als Rezeptor für Pra1 ausgeschlossen werden. Durch die Bindung von sezerniertem Pra1 an neutrophile Granulozyten wird die Fähigkeit dieser Zellen zur Phagozytose eingeschränkt. Die Bindung von Pra1 an CD4+ T-Zellen führt zur Kostimulation der T-Zellen, also zur verstärkten Zellaktivierung und Proliferation. Durch die Zugabe von 10 μM Zinkchlorid wird die kostimulatorische Aktivität von Pra1 verstärkt.
Während der Zellaktivierung von Effektor-Memory-CD4+ T-Zellen reduziert rPra1 die Sekretion von IFN-γ. Diese Reduktion von IFN-γ-produzierenden Zellen entsteht nicht durch einen Einfluss von Pra1 während der Zellaktivierung von naiven CD4+ T-Zellen zu Th1-Zellen und auch nicht durch die Auslösung von Apoptose in IFN-γ-produzierenden Th1-Zellen. Die Bindung von Pra1 an CD4+- T-Zellen, die über den T-Zell-Rezeptor aktiviert werden, reduziert in vitro die Sekretion des Zytokins. Zusätzlich werden weitere Zytokine in ihrer sezernierten Menge reduziert wie IL-2 und TNF-α.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden 33 Patienten nachuntersucht, die aus unterschiedlichen Gründen einen Wechsel der Schultertotalendoprothese erhielten. Dabei lässt sich für das Gesamtkollektiv resümieren, dass das postoperative Ergebnis relativ stark von der präoperativen Ausgangssituation, insbesondere dem Status der Rotatorenmanschette und der jeweiligen Indikation, die zum Schulterendoprothesenwechsel geführt hat, abhängt. Dennoch lässt sich festhalten, dass bis auf ein Patient alle Patienten postoperativ eine signifikant bessere Funktionalität im Schultergelenk haben als vor der Operation. Bei entsprechender Indikation mit Funktionseinschränkungen des Patienten ist ein Schulterendoprothesenwechsel durchaus empfehlenswert und resultiert in deutlich besseren Funktionen. Insbesondere die von den Patienten als hoher Leidensdruck angegebenen Schmerzen konnten im Durchschnitt unabhängig von der Indikation durch die Revision signifikant gelindert werden. Interessanterweise lieferte eine Revision der nicht-dominanten Seite deutlich bessere Ergebnisse im Constant Score, altersentsprechenden Score und DASH Score als ein Endoprothesenwechsel an der dominanten Seite. Der nur postoperativ erhobene DASH Score zeigt eine fortbestehende Funktionalitätsbeeinträchtigung, insbesondere bei Tätigkeiten über Kopf und bei Tätigkeiten, bei denen der Schürzengriff notwendig ist. Die Ergebnisse der radiologischen Kontrolle zeigten überraschenderweise bei 9 von 33 Patienten eine heterotope Ossifikation der inferioren, glenoidalen Kapsel. Trotz der temporären Gabe von NSAR, welchen hinsichtlich einer heterotopen Ossifikation protektive Eigenschaften zugesprochen werden [30], entwickelten sechs Patienten im weiteren Verlauf diese Komplikation. Bei Betrachtung der unterschiedlichen Wechselindikationen fiel auf, dass der größte Benefit durch den Endoprothesenwechsel, also den größten operativbedingten Zugewinn an Funktionalität im Schultergelenk quantifiziert durch den Constant Score, unter den fehlgeschlagenen Hemiendoprothesen verzeichnet werden konnte. Am wenigsten profitierten Patienten mit einer periprothetischen Fraktur als Indikation für den Endoprothesenwechsel. Jedoch ist hier die geringe Fallzahl von 3 Patienten mit einer geringeren statistischen Aussagekraft verbunden. Bei der Auswertung des DASH Scores fielen die Ergebnisse unter den unterschiedlichen Wechselindikationen ähnlich aus. Lediglich Patienten mit fehlgeschlagener Totalendoprothese hatten eine etwas schlechtere Punktzahl im DASH Score und somit postoperativ etwas größere Probleme bei der Bewältigung alltäglicher Aufgaben als Patienten mit den anderen Wechselindikationen.
Das Harnblasenkarzinom ist eine der häufigsten malignen Tumorarten weltweit, so dass ständig Fortschritte bei der Behandlung gesucht werden. Obwohl sich in den letzten Jahren die Therapie betroffener Patienten immer wieder verfeinert hat, ist die Prognose der Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium schlecht. Das Ziel ist es, durch neue Detektionsmethoden und Therapieansätze die Prognose zu verbessern. CTA und andere spezielle biologische Marker bieten deshalb schon seit Längerem einen hochinteressanten Ansatzpunkt, da sie fast selektiv in Tumorgewebe exprimiert werden. Diese weiterhin als Zielantigene für Immuntherapien zu untersuchen kann zukünftig eine wichtige Säule der Krebstherapie darstellen.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Expressionsmuster der CTA MAGE A3 und NY-ESO 1 sowie von STEAP-1 im Harnblasenkarzinom und ihre Korrelation mit pT-Stadium und
Grading immunhistochemisch zu untersuchen. Dafür standen Karzinompräparate von insgesamt 93 Patienten der urologischen Klinik der Universität Regensburg aus dem Zeitraum 1994 bis 2009 für eine retroperspektive Analyse zur Verfügung. Die Präparate stammten von 76 männlichen und 17 weiblichen Patienten, der Median lag bei 68 Jahren. In 79,6 % der untersuchten Schnitte konnte wenigstens ein genanntes Antigen nachgewiesen werden.
Dabei war als Kernergebnis NY-ESO 1 mit 90,3 % Expression in den untersuchten Präparaten am häufigsten vorhanden, im Gegensatz zu anderen Arbeiten.
Bezüglich des Zusammenhangs zwischen Expression und T-Stadium konnte kein statistisch signifikantes Ergebnis erhoben werden. Es wurde allerdings gezeigt, dass starke Expression von NY-ESO 1 mit schlecht differenzierten Tumoren assoziiert war.
Dies darf als eines der Kernergebnisse dieser Arbeit zählen.
Bei MAGE A3 zeigte sich auf das Grading bezogen ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen schlechterem Grading und Expression.
Hinsichtlich der Prognose konnte bei MAGE A3 ein statistisch signifikantes Ergebnis bezüglich starker Färbereaktion und kürzerem progressionsfreien Überleben gezeigt werden.
Auch dies stellen Kernergebnisse dieser Arbeit dar.
Insgesamt stellten sich die untersuchten Marker, besonders MAGE A3, als verstärkt zu untersuchende Prognosefaktoren beim Harnblasenkarzinom dar. Weitere Untersuchungen auf diesem Gebiet scheinen sinnvoll.
Das Ziel dieser Arbeit ist eine umfassende numerische und experimentelle Charakterisierung des Wärmetransports in oxidkeramischen Faserisolationen im Hochtemperaturbereich. Zugleich sollen neue Konzepte für eine optimierte technische Auslegung von Faserisolationen erarbeitet werden. Oxidkeramiken zeigen im Infrarotbereich ein semitransparentes Verhalten. Das bedeutet, ein Teil der Strahlung gelangt durch die Probe, ohne gestreut oder absorbiert zu werden. Durch die Ausgestaltung als disperses Medium mit Abmessungen der Fasern im $\mu m$ Bereich wird jedoch eine starke Wechselwirkung mit infraroter Lichtstrahlung erzeugt. Man befindet sich im optischen Resonanzbereich. Technisch relevante Faserisolationen besitzen eine Rohdichte zwischen $50 \mathrm{kg/m^3}$ und $700 \mathrm{kg/m^3}$ und können als optisch dichtes Medium betrachtet werden. Eine Optimierung hinsichtlich der Dämmwirkung gegen Wärmestrahlung bedeutet eine massenspezifische Maximierung des Lichtstreuvermögens im relevanten Wellenlängenbereich. Hierzu werden in einer numerischen Studie keramische Hohlfaserisolationen mit konventionellen Fasern verglichen. Diese Abhandlung unter Berücksichtigung anwendungsnaher Aspekte gelangt zu der Schlussfolgerung, dass die Strahlungswärmestromdichte in Hohlfaserisolationen, im Vergleich zu konventionellen Isolationen, signifikant erniedrigt wird. Hinsichtlich der Gesamtwärmeleitfähigkeit ist eine Reduzierung um den Faktor zwei zu erwarten. \\
Trotz moderner Rechner ist die Anwendung der vollen Maxwellschen Streutheorie, insbesondere im Rahmen von Optimierungsaufgaben mehrschichtiger Streukörper, ein zeitaufwendiges Unterfangen. Um sinnvolle Parameterkonfigurationen bereichsweise eingrenzen zu können, wird eine Näherungsmethode für die Lichtstreuung an mehrschichtigen Zylindern weiterentwickelt und mit der vollständigen Maxwellschen Streutheorie verglichen. Es zeigt sich, dass das Modell für kleine bis moderate Brechungsindizes sehr gute Vorhersagekraft besitzt und auch zur näherungsweisen Berechnung der Streueffizienzen für räumlich isotrop angeordnete Zylinder herangezogen werden kann. \\
Neben den numerischen Studien wird im experimentellen Teil dieser Arbeit
eine kommerzielle Faserisolierung aus Aluminiumoxid hinsichtlich ihrer Wärmetransporteigenschaften charakterisiert. Die optischen Transportparameter Albedo und Extinktion werden mittels etablierter Messmethoden bestimmt. Bei bekannter Faserdurchmesserverteilung können diese Messwerte dann mit den theoretischen Vorhersagen der Maxwellschen Streutheorie verglichen werden.\\
Um technische Optimierungsmaßnahmen experimentell zu verifizieren, besteht die Notwendigkeit, die Temperaturleitfähigkeit bzw. die Wärmeleitfähigkeit auch bei hohen Temperaturen oberhalb von $1000^\mathrm{o}\mathrm{C}$ zuverlässig bestimmen zu können. Zu diesem Zweck wird ein Versuchsaufbau realisiert, um in diesem Temperaturbereich erstmals die sogenannte Thermal-Wave-Analyse anzuwenden. Durch Abgleich mit einem gekoppelten Wärmetransportmodell und einem etablierten Messverfahren wird die besondere Eignung der Thermal-Wave-Analyse für berührungsfreie Hochtemperaturmessungen gezeigt.
Entwicklungsaspekte eines Medizinproduktes zur Prävention und Überwachung von Hydrierungszuständen
(2018)
Der demografische Wandel und das Populationswachstum stellen eine globale Herausforderung für die Gesundheitssysteme dar. Eine vielversprechende Lösungsstrategie liegt in der digitalen Überwachung, Prävention und Therapie akuter und chronischer Erkrankungen durch die Nutzung von innovativen Technologien aus dem Bereich der personalisierten Medizin.
Die Digitalisierung in der Überwachung von Vitalparametern mittels Sensorik besitzt großes Potential für die längere Gesunderhaltung der Patienten und somit die Entlastung der Gesundheitssyteme im Ganzen.
Da Wassermangel für eine Vielfalt von Krankheiten einen Katalysator darstellt, ist die Hydratation ein wichtiger aber bislang nur invasiv zugänglicher Vitalparameter. Zur Etablierung nicht invasiver Messungen des Wasserhaushaltes am Menschen wurde im Rahmen dieser Arbeit die Eignung der Mikrowellentechnologie untersucht.
Dehydratation resultiert in der Veränderung des Osmolythaushaltes und beeinflusst biochemische Prozesse, was zur Entstehung von Morbidität führen kann. Im Rahmen der Arbeit werden Teilbereiche der Entwicklung eines Medizinproduktes abgebildet. Zu diesem Zweck wird die Machbarkeit der mikrowellenbasierten Analyse des Wasserhaushaltes in einer technischen Machbarkeitsstudie untersucht, um im zweiten Prozessschritt einen technischen Demonstrator in vitro und in vivo am Probanden erproben zu können. Hochfrequente elektromagnetische Wellen interagieren mit Molekülen, speziell Wasser. Enthält eine Probe freie Wassermoleküle, kann dies im reflektierten Signal detektiert werden. Zur Überprüfung des Sensorsystems in vitro dienen humane 3D-Vollhautmodelle mit spezifischer Hydratation und Gewebedichte der Matrixkomponenten als standardisiertes Modell zur Untersuchung definierter Exsikkoseszenarien und des Einflusses verschiedener Modellkomplexitäten. Die Eignungsüberprüfung des Systems mit einem technischen Demonstrator des künftigen Medizinproduktes belegt die Anwendbarkeit des Messsystems zur Erfassung des relativen Wassergehaltes. Die Technologie zeichnet sich durch eine hohe Sensitivität bei der Destinktion von Proben mittels Frequenz- und Signalreflektionsdifferenzen aus. Neben den In-vitro-Testungen wird das entwickelte Sensorsystem aus regulatorischer Sicht zur klinischen Leistungsüberprüfung vorbereitet und im Rahmen eines bewilligten Ethikvotums in vivo erprobt. Die Ergebnisse belegen die Machbarkeit der nichtinvasiven Erfassung des Wasserhaushaltes durch mikrowellenbasierte Messungen. Die Technologie birgt das Potential, in ein körpernahes Sensorsystem integriert zu werden, welches als Medizinprodukt zur persönlichen Gesundheitsüberwachung zugelassen werden kann.
Hintergrund:
Die weltweit höchsten HIV-Prävalenzen finden sich im südlichen Afrika. In den letzten Jahren gelang in dieser Region die massive Ausweitung der Verfügbarkeit antiretroviraler Medikamente – ein großer Erfolg im Kampf gegen HIV und AIDS. Doch nur durch regelmäßiges Viruslastmonitoring können die Therapieerfolge nachhaltig gesichert werden. In vielen Ländern des südlichen Afrikas ist die Verfügbarkeit von Viruslasttests noch unzureichend. Gründe dafür sind die hohen Kosten und die Komplexität kommerzieller Testsysteme. Als Alternative für ressourcenknappe Regionen wurde eine qualitative PCR-Minipool-Strategie zum kombinierten Nachweis von virologischem Versagen und Medikamentenresistenzen vorgeschlagen. In dieser Arbeit sollte diese Methode an die Gegebenheiten des südlichen Afrikas adaptiert und im Rahmen einer Studie validiert werden.
Methoden:
Die qualitative PCR wurde zunächst für HIV-1 Subtyp C optimiert. Dafür wurden Primer designt und in eine Nested-PCR integriert. Das Detektionslimit der optimierten Methode wurde bestimmt, um den HIV-1 RNA-Eintrag in die RT-PCR so abstimmen zu können, dass trotz der qualitativen Natur der PCR eine Unterscheidung zwischen hoch- und niedrigpositiven Proben möglich war. Im Rahmen einer Studie an 50 südafrikanischen Patientenproben wurde die qualitative PCR-Minipool-Strategie mit der Referenzmethode verglichen. An einigen positiv getesteten Proben wurde eine genotypische Resistenztestung durchgeführt.
Ergebnisse:
Das Detektionslimit der Nested-PCR betrug 20 RNA-Kopien. Daraus wurde der optimale RNA-Eintrag in die RT-PCR abgeleitet. 50 Patientenproben wurden in 10 Minipools à 5 Proben getestet, anschließend erfolgte die Dekonvolution der 7 positiven Pools. Die qualitative PCR-Minipool-Strategie detektierte 10 der 11 Patientenproben mit einer Viruslast über 1.000 Kopien/ml. Die Übereinstimmung mit der Referenzmethode betrug 98 %, die diagnostische Sensitivität für die Detektion von Therapieversagern betrug 91 %, der negative prädiktive Wert 98 %. Die Spezifität und der positive prädiktive Wert betrugen jeweils 100 %. Durch die Minipool-Methode konnten 10 % der Tests eingespart werden. Vier positiv getestete Patientenproben wurden der genotypischen Resistenztestung zugeführt. Alle wurden erfolgreich sequenziert und resistenzassoziierte Mutationen wurden identifiziert.
Schlussfolgerung:
Die konsequente Virussuppression verbessert die Gesundheit der Patienten unter ART und ist eine Schlüsselmaßnahme auf dem Weg zur Beendigung der HIV-Pandemie. Viele Länder des südlichen Afrikas verfügen jedoch noch nicht über angepasste Technologien zum Monitoring der Viruslast. Die in dieser Arbeit optimierte Methode zeigte bei der qualitativen Viruslastbestimmung von 50 südafrikanischen Patientenproben eine hervorragende Übereinstimmung mit der Referenzmethode. Durch die Kombination mit einer genotypischen Resistenztestung bietet sie darüber hinaus wichtige Informationen über die Ätiologie des Therapieversagens. Dem behandelnden Arzt hilft das bei der Entscheidung über die Notwendigkeit einer Therapieumstellung. Durch ihr anpassungsfähiges und simples Testdesign ist die qualitative PCR-Minipool-Strategie für die Anwendung in ressourcenknappen Regionen des südlichen Afrikas geeignet.
Die experimentelle Verbesserung der makroskopischen Eigenschaften (z. B. thermische oder mechanische Eigenschaften) von Keramiken ist aufgrund der zahlreichen erforderlichen Experimente zeitaufwändig und kostenintensiv. Simulationen hingegen können die Korrelation von Mikrostruktur und makroskopischen Eigenschaften nutzen, um die Eigenschaften von beliebigen Gefügekompositionen zu berechnen. In bisherigen Simulationen wurden meist stark vereinfachte Modelle herangezogen, welche die Mikrostruktur einer Keramik nur sehr grob widerspiegeln und deshalb keine zuverlässigen Ergebnisse liefern.
In der vorliegenden Arbeit wird die Mikrostruktur-Eigenschafts-Korrelation der drei wichtigsten Nicht-Oxid-Keramiken untersucht. Dies sind Aluminiumnitrid (AlN), Siliciumnitrid (Si3N4) und Siliciumcarbid (SiC). Diese drei Keramiktypen vertreten die häufigsten Mikrostrukturtypen, welche bei Nicht-Oxid-Keramiken auftreten können. Zu jedem Keramiktyp liegen zwei verschiedene Proben vor.
Alle drei untersuchten Keramiktypen sind zweiphasig. Die Hauptphase von AlN und Si3N4 besteht aus keramischen Körnern, die Nebenphase erstarrt während der Sinterung aus den zugesetzten Sinteradditiven. Die Restporosität von AlN und Si3N4 wird als vernachlässigbar angesehen und in den Simulationen nicht berücksichtigt. Bei den SiC-Proben handelt es sich um Keramiken mit bimodaler Korngröÿenverteilung. Durch Infiltration mit flüssigem Silicium wurden die Hohlräume zwischen den Körnern aufgefüllt, um porenfreie SiSiC-Proben zu erhalten.
Anhand von Simulationen werden zunächst reale Mikrostrukturen in Anlehnung an vorliegende Vergleichsproben nachgebildet. Diese Modelle werden durch Abgleich mit rasterelektronenmikroskopischen 2D-Aufnahmen der Proben verifiziert. An den Modellen werden mit der Methode der Finite-Element-Simulation makroskopische Eigenschaften (Wärmeleitfähigkeit, Elastizitätsmodul und Poisson-Zahl) der Keramiken simuliert und mit experimentellen Messungen an den vorliegenden Proben abgeglichen.
Der Vergleich der Mikrostruktur von den computergenerierten Gefügen und den vorliegenden Proben zeigt in der Mustererkennung durch das menschliche Auge und quantitativ in den Gefügeparametern eine gute Übereinstimmung. Für die makroskopischen Eigenschaften wird auf der Basis einer ausführlichen Literaturrecherche zu den Materialparametern der beteiligten Phasen eine gute Übereinstimmung zwischen den experimentell gemessenen und den simulierten Eigenschaften erreicht. Evtl. auftretende Abweichungen zwischen Experiment und Simulation können damit erklärt werden, dass die Proben Verunreinigungen enthalten, da aus der Literatur bekannt ist, dass Verunreinigungen eine Verschlechterung der Wärmeleitfähigkeit bewirken.
Nachdem die Gültigkeit der Modelle verifiziert ist, wird der Einfluss von charakteristischen
Mikrostrukturparametern und Phaseneigenschaften auf die Wärmeleitfähigkeit, den Elastizitätsmodul und die Poisson-Zahl der Keramiken untersucht. Hierzu werden die Mikrostrukturparameter von AlN und Si3N4 gezielt um die Parameter der vorliegenden Vergleichsproben variiert. Bei beiden Keramiktypen werden die Volumenanteile der beteiligten Phasen sowie die mittlere Sehnenlänge der keramischen Körner verändert. Bei den AlN-Keramiken wird zusätzlich der Dihedralwinkel variiert, welcher Auskunft über den Benetzungsgrad der Flüssigphase gibt; bei den Si3N4-Keramiken ist das Achsenverhältnis der langgezogenen Si3N4-Körner von Interesse und wird deshalb ebenfalls variiert. Es zeigt sich, dass die Aufteilung der Teilvolumina zwischen den zwei Phasen den größten Einfluss auf die Eigenschaften der Keramik hat, während die übrigen Mikrostrukturparameter nur eine untergeordnete Rolle spielen.
Um die Qualität der Simulationen zu überprüfen, wird die Simulationsreihe an AlN mit unterschiedlicher Aufteilung der Volumina zwischen den beiden Phasen in Relation zu etablierten Modellen aus der Literatur (Mischungsregel und Modell nach Ondracek) gesetzt. Alle Simulationsergebnisse für die Wärmeleitfähigkeit und den Elastizitätsmodul liegen innerhalb der jeweils oberen und unteren Grenze beider Modelle. Es konnte also eine Verbesserung gegenüber den etablierten Modellen erzielt werden.
An allen drei Keramiktypen wird der Einfluss der Materialeigenschaften der Haupt- und Nebenphase auf die makroskopischen Eigenschaften der Keramik untersucht. Hierfür werden die Wärmeleitfähigkeit, der Elastizitätsmodul und die Poisson-Zahl der Phasen getrennt voneinander über einen größeren Bereich variiert. Es stellt sich heraus, dass es vom Keramiktyp und dem Volumenanteil der Nebenphase abhängt, wie stark der Einfluss einer Komponenteneigenschaft auf die Eigenschaft der Keramik ist.
Mit den im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Simulationen wird der Einfluss von Mikrostrukturparametern und Phaseneigenschaften berechnet. Auf der Grundlage dieser Simulationen können die Architektur des Gefüges simuliert und die Eigenschaften von Keramiken für individuelle Anwendungen berechnet werden. Dies ist die Basis für die Produktion von maßgeschneiderten Keramiken. Zudem können mit den validierten Mikrostrukturmodellen die Eigenschaften von unbekannten Mischphasen ermittelt werden, was experimentell oft nicht möglich ist.
Zielsetzung:
Wie genau kann die Computertomographie die einzelnen Stadien der Sigmadivertikulitis abbilden? Inwieweit ist eine Übereinstimmung befunderabhängig?
Material und Methoden:
Grundlage dieser Arbeit waren die Daten von 91 Patienten (43 Männer und 48 Frauen, Durchschnittalter: 60,4 Jahre), die im Zeitraum August 2008 bis Mai 2010 aufgrund einer Sigmadivertikulitis operiert wurden. Das prätherapeutisch mittels Computertomographie (Hansen und Stock-Klassifikation)diagnostizierte Stadium wurde mit dem histopathologisch bestimmten Stadium auf eine Übereinstimmung hin verglichen. Zudem wurden alle CT-Bilder von einem zweiten Radiologen nachbefundet und auf eine Übereinstimmung mit dem Befund des Erstbefunders verglichen.
Ergebnisse:
Die Sensitivität für das phlegmonöse Stadium (H&S IIA) lag bei 83,3%, für das Stadium der gedeckten Perforation (H&S IIB) bei 71,4% und 72,7% für das chronisch-rezidivierende Stadium (H&S III). Die Spezifität lag bei 83,5% für Stadium IIA, 81,0% für Stadium IIB und 92,7% für Stadium III. Die Sensitivität und Spezifität für Stadium IIC (freie Perforation) lag bei 100%. Bei zehn Patienten kam es seitens der Computertomographie zu einer Unterschätzung des Entzündungsausmaßes: hier wurde anhand der CT ein histopathologisch verifiziertes Stadium IIB als Stadium IIA klassifiziert. Der Kappa-Wert der Zwischenbeobachter-Korrelation lag bei 0,598.
Zusammenfassung:
Die Computertomographie ist insgesamt ein zuverlässiges radiologisches Verfahren in der Diagnostik der einzelnen Divertikulitis-Stadien, zeigt aber, insbesondere in der Diagnostik des Stadiums IIB Defizite im Sinne einer Unterschätzung des Entzündungsausmaßes. Auch die moderate Zwischenbeobachter-Übereinstimmung hebt mögliche Defizite der CT im Staging der Sigmadivertikulitis hervor.
Methoden der Fluoreszenz-Lokalisationsmikroskopie (engl. single-molecule localization microscopy, SMLM) ermöglichen es Moleküle zu quantifizieren und deren Verteilung zu analysieren. Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Membranmoleküle auf unterschiedlichen eukaryotischen Zellen, aber auch auf Prokaryoten mit dSTORM (engl. direct stochastic optical reconstruction microscopy) oder PALM (engl.: photoactivated localization microscopy) aufgenommen und quantifiziert. Bevor jedoch diese hochauflösende fluoreszenzbasierte Technik für biologische Fragestellungen angewendet werden konnten, mussten zunächst potentielle Artefakt-auslösende Quellen identifiziert und Strategien gefunden werden, um diese zu eliminieren.
Eine mögliche Artefakt-Quelle ist eine zu niedrige Photonenzahl, die von Fluorophoren emittiert wird. Werden zu wenige Photonen detektiert, kann die Lokalisation eines Fluorophors weniger präzise bestimmt werden. Dies kann zu einer falschen Abbildung von Strukturen führen oder zu falschen Rückschlüssen über die Verteilung von Molekülen. Eine Möglichkeit die Anzahl der emittierten Photonen zu erhöhen, ist chemische Additive als Triplettlöscher einzusetzen. Sie bewirken, dass die Fluorophore wieder in den Grundzustand relaxieren und somit wieder angeregt werden können. Es wurden verschiedene Additive, die in der Literatur als Triplettlöscher beschrieben sind, getestet. Dazu wurden zunächst ihre Auswirkungen auf den Triplettzustand verschiedener Fluorophore (Alexa Fluor (Al) 488, 532 und 647 und Atto655) mit Hilfe von Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie (FCS) untersucht. Cyclooctatetraen (COT) bewirkte dabei eine Abnahme der Triplettausbeute von Al488, Al532 und Al647 um ~ 40-60%, bei Atto655 veränderte sie sich nicht. Obwohl die Ergebnisse der FCS-Messungen darauf hindeuten, dass COT in einer erhöhten Anzahl an emittierten Photonen resultiert, konnte dies bei dSTORM-Messungen nicht bestätigt werden. Hier hatte COT nur einen größeren positiven Effekt auf das Fluorophor Al647 (Zunahme um ~ 60%). Eine Erklärung für diese Widersprüchlichkeit zu den Ergebnissen aus den FCS-Messungen, könnte das Vorhandensein des Schaltpuffers bei dSTORM-Messungen sein. Dieser bewirkt den Übergang der Fluorophore in den Aus-Zustand bzw. entzieht dem Puffer Sauerstoff.
Bei der Zugabe von 5 mM Kaliumiodid (KI) nahm die Triplettamplitude bei FCS-Messungen nur bei Al488 ab (um ~ 80%). Eine geringe Steigerung (um ~ 10%) der Intensität von Al488 mit KI konnte bei dSTORM-Messungen mit niedrigen Konzentrationen (~ 0,5 mM) erzielt werden. Bei einer Konzentration von 5 mM sank die Intensität jedoch wieder um 40%.
Deuteriumoxid (D2O) soll, anders als die Triplettlöscher, eine Verbesserung der Photonenausbeute dadurch bewirken, dass strahlungslose Relaxationsprozesse minimiert werden. Mit dSTORM-Messungen konnte gezeigt werden, dass Atto655 und Al647 in D2O zwar pro An-Zustand mehr Photonen emittieren als in Schaltpuffer ohne D2O, da die Fluorophore hier jedoch schneller bleichen, letztendlich die gleiche Anzahl an Photonen detektiert werden.
Um die Anzahl an emittierten Photonen zu erhöhen, eignet sich also nur COT bei dSTORM-Messungen mit AL647 und KI in sehr geringen Konzentrationen bei Al488. D2O kann eingesetzt werden, wenn eine Probe schnell vermessen werden muss, wie zum Beispiel bei Lebendzellmessungen.
Nicht nur eine zu niedrige Photonenzahl, auch eine zu geringe Photoschaltrate kann Artefakte bei dSTORM-Messungen erzeugen. Dies wurde anhand von verschiedenen biologischen Strukturen, die mit unterschiedlichen Anregungsintensitäten aufgenommen wurden, deutlich gemacht. Besonders die Aufnahmen von Plasmamembranen sind anfällig für die Generierung von Artefakten. Sie weisen viele inhomogene und lokal dichte Regionen auf. Wenn nun mehr als ein Emitter pro µm² gleichzeitig an ist, erzeugt das Auswertungsprogramm große artifizielle Cluster. Die hier durchgeführten Messungen machen deutlich, wie wichtig es ist, dSTORM-Bilder immer auf mögliche Artefakte hin zu untersuchen, besonders wenn Moleküle quantifiziert werden sollen. Dafür müssen die unbearbeiteten Rohdaten sorgfältig gesichtet werden und notfalls die Messungen mit einer höheren Laserleistung wiederholt werden. Da dSTORM mittlerweile immer mehr zur Quantifizierung eingesetzt wird und Clusteranalysen durchgeführt werden, wäre es sinnvoll bei Veröffentlichungen die Rohdaten von entscheidenden Aufnahmen der Öffentlichkeit zur Verfügung zu stellen.
Die Färbemethode ist ein weiterer Punkt, durch den Artefakte bei der Abbildung von Molekülen mittels SMLM entstehen können. Häufig werden Antikörper zum Markieren verwendet. Dabei sollte darauf geachtet werden, dass möglichst kleine Antikörper oder Antikörperfragmente verwendet werden, besonders wenn Clusteranalysen durchgeführt werden sollen. Anderenfalls leidet die Auflösung darunter, bzw. erhöht sich die Gefahr der Kreuzvernetzung von Molekülen.
Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit, wurden Plasmamembran-Ceramide untersucht. Ceramide gehören zu den Sphingolipiden und regulieren diverse zelluläre Prozesse. Verschiedene Stimuli bewirken eine Aktivierung von Sphingomyelinasen (SMasen), die Ceramide in der Plasmamembran synthetisieren. Steigt die Konzentration von Ceramiden in der Plasmamembran an, kondensieren diese zu Ceramid-reichen Plattformen (CRPs). Bisher ist noch wenig über die Verteilung der Ceramide und die Größe der CRPs bekannt. Sie wurden hier über IgG-Antikörper in der Plasmamembran von Jurkat-, U2OS-, HBME- und primären T-Zellen angefärbt und erstmals mit dSTORM hochaufgelöst, um sie dann zu quantifizieren. Unabhängig von der Zelllinie befanden sich 50% aller Ceramidmoleküle in ~ 75 nm großen CRPs. Im Mittel bestanden die CRPs aus ~ 20 Ceramiden. Mit Hilfe einer Titrationsreihe konnte ausgeschlossen werden, dass diese Cluster nur durch die Antikörper-Färbung artifiziell erzeugt wurden. Bei Inkubation der Zellen mit Bacillus cereus Sphingomyelinase (bSMase) stieg die Gesamtkonzentration der Ceramide in der Plasmamembran an, ebenso wie die Ceramidanzahl innerhalb der CRPs, außerdem die Anzahl und Größe der CRPs. Dies könnte zu einer Veränderung der Löslichkeit von Membrankomponenten führen, was wiederum eine Akkumulation bestimmter Rezeptoren oder eine Kompartimentierung bestimmter Proteine erleichtern könnte. Die Anhäufung der Ceramide in den CRPs könnte ebenfalls die lokale Interaktion mit anderen Membranmolekülen erleichtern und dadurch möglicherweise die Reaktivität von Rezeptoren verändern.
Mittels Azid-modifizierten Ceramidanaloga und kupferfreier Click-Chemie wurden Plasmamembran-Ceramide auch in lebenden Jurkat-Zellen mit Hilfe konfokaler Laser-Raster-Mikroskopie (CLSM, engl. confocal laser scanning microscopy) und Strukturierter Beleuchtungsmikroskopie (SIM, engl. structured illumination microscopy) untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Fettsäure-Kettenlänge und die Position des Azids bei den Ceramidanaloga eine entscheidende Rolle spielt, wie hoch das detektierte Signal in der Plasmamembran letztendlich ist. Die Versuche machen auch deutlich, dass die klickbaren Ceramidanaloga lebendzellkompatibel sind, sodass sie eine hervorragende Möglichkeit darstellen, zelluläre Reaktionen zu verfolgen.
Es wurden hier nicht nur Ceramide in eukaryotischen Zellen analysiert, sondern auch in Bakterien. Neisseria meningitidis (N. meningitidis) sind gramnegative Bakterien, die im Menschen eine Sepsis oder eine Meningitis auslösen können. Es wurde mittels immunhistochemischen Färbungen mit dem anti-Ceramid IgG-Antikörper, aber auch mit den klickbaren Ceramidanaloga, ein Signal in der Membran erhalten, was mit dSTORM hochaufgelöst wurde. In anderen Bakterien wurden ebenfalls schon Sphingolipide nachgewiesen. Studien zu Ceramiden in N. meningitidis wurden bisher jedoch noch nicht veröffentlicht. Im Rahmen dieser Arbeit konnten erstmals Ergebnisse erhalten werden, die darauf hinweisen, dass N. meningitidis ebenfalls Ceramide besitzen könnten.
In einem dritten Projekt wurde die Interaktion zwischen NK-Zellen und Aspergillus fumigatus untersucht. Der Schimmelpilz kann eine Invasive Aspergillose in immunsupprimierten Menschen auslösen, was zum Tod führen kann. Verschiedene Studien konnten schon zeigen, dass NK-Zellen eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung des Pilzes spielen. Der genaue Mechanismus ist jedoch noch unbekannt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass der NK-Zell-Marker CD56 entscheidend für die Pilzerkennung ist. Mit immunhistochemischen Färbungen und LSM-, aber auch dSTORM-Messungen, konnte gezeigt werden, dass die normalerweise homogen verteilten CD56-Rezeptoren auf der Plasmamembran von NK-Zellen aktiv an die Interaktionsstelle zu A. fumigatus transportiert werden. Mit der Zeit akkumulieren hier immer mehr CD56-Proteine, während das Signal in der restlichen Membran immer weiter abnimmt. Es konnte erstmals CD56 als wichtiger Erkennungsrezeptor für A. fumigatus identifiziert werden.
In dem letzten bearbeiteten Projekt, wurde die Bindung von Anti-N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor Enzephalitis Autoantikörper an Neuronen untersucht. Bei einer Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis bilden die Patienten Autoantikörper gegen die NR1-Untereinheit ihrer eigenen postsynaptischen NMDA-Rezeptoren. Da die Krankheit oft sehr spät erkannt wird und die Behandlungsmöglichkeiten noch sehr eingeschränkt sind, führt sie noch oft zum Tod. Sie wurde erst vor wenigen Jahren beschrieben, sodass der genaue Mechanismus noch unbekannt ist. Im Rahmen dieser Arbeit, konnten erste Färbungen mit aufgereinigten Antikörper aus Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis Patienten an NMDA-Rezeptor-transfizierte HEK-Zellen und hippocampalen Maus-Neuronen durchgeführt und mit dSTORM hochaufgelöst werden. Mit den Messungen der HEK-Zellen konnte bestätigt werden, dass die Autoantikörper an die NR1-Untereinheit der Rezeptoren binden. Es konnten erstmals auch die Bindung der Antikörper an Neuronen hochaufgelöst werden. Dabei wurde sichtbar, dass die Antikörper zum einen dicht gepackt in den Synapsen vorliegen, aber auch dünner verteilt in den extrasynaptischen Regionen. Basierend auf der Ripley’s H-Funktion konnten in den Synapsen große Cluster von ~ 90 nm Durchmesser und im Mittel ~ 500 Lokalisationen und extrasynaptisch kleinere Cluster mit einem durchschnittlichen Durchmesser von ~ 70 nm und ~ 100 Lokalisationen ausgemacht werden. Diese ersten Ergebnisse legen den Grundstein für weitere Messungen, mit denen der Mechanismus der Krankheit untersucht werden kann.
Die BiDi-Studie untersuchte die Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) und diabetischen Vorstufen (Prädiabetes) bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung. Hierzu wurde ein oraler Glukosetoleranztest (oGTT) durchgeführt. Basierend auf Vorstudien, gingen wir von einer bis zu 3-fach erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung aus.
Die bipolaren Patienten (n = 85) wurden aus den Ambulanzen der Universitätskrankenhäuser in Würzburg und Dresden rekrutiert. Die Probanden waren affektiv euthym und seit mindestens 2 Monaten mit unveränderter Medikation (bezüglich Wirkstoff und Dosierung) eingestellt.
Die Prävalenz des T2D lag bei 7 % (n = 6). Die Kriterien für Prädiabetes erfüllten 33 % (n = 28) der Probanden. Im Vergleich mit einer im Verhältnis 1:10 alters-, geschlechts- und BMI-adjustierten Kontrollgruppe (SHIP-Trend) ergab sich kein Hinweis auf ein erhöhtes T2D-Risiko bei bipolaren Patienten. Die Prävalenz diabetischer Vorstufen lag in der BiDi-Gruppe sogar signifikant niedriger als in der SHIP-Trend-Kontrollgruppe.
Die Ergebnisse stehen im Widerspruch zur Hypothese einer erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung, die auf epidemiologischen Studien ohne BMI-Adjustierung der Kontrollgruppen basierte. Demnach scheint der übergewichtige BMI bei bipolaren Patienten der wesentliche Faktor zu sein, der die erhöhte T2D-Prävalenz bedingt. In der BiDi-Studie konnte der übergewichtige BMI (29,15 kg/m²) am ehesten durch eine Vielzahl gleichzeitig verordneter und mit dem Risiko einer Gewichtszunahme einhergehender Psychopharmaka erklärt werden. T2D/Prädiabetes war innerhalb des bipolaren Kollektivs signifikant mit höherem Alter, höherem BMI, größerem Bauchumfang und höherem Summenscore im FINDRISK-Fragebogen assoziiert.
Die Evolution der Primaten zeigt eine Verbindung zwischen der zunehmenden Komplexität des sozialen Verhaltens und der Vergrößerung des humanen Gehirns, insbesondere des präfrontalen Cortex. Deshalb stellt der präfrontale Cortex bezüglich der Evolution des Menschen eine der interessantesten Strukturen im humanen Gehirn dar. Es wird angenommen, dass nicht allein die Größe, sondern auch die Funktion, vor allem das Zusammenspiel von Neuronen und nicht-neuronalen Zellen, wie z.B. Gliazellen, zur Differenzierung des menschlichen Gehirns von dem rezenter Primaten geführt hat. Daraus lässt sich schließen, dass die Gehirnfunktionen über eine ausgeglichene und gut aufeinander abgestimmte transkriptionelle Landschaft kontrolliert werden, die durch ein zugrundeliegendes genetisches und epigentisches Rückgrat organisiert ist. In dieser Studie wurden das Methylierungsprofil neuronaler und nicht-neuronaler Zellen des präfrontalen Cortex (Brodmann-Areal 10) von drei Menschen und drei Schimpansen miteinander verglichen. Die intra- und interspezifischen differenziell methylierten Regionen (DMRs) waren in bestimmten genomischen Regionen angereichert. Intraspezifische Methylierungsunterschiede zwischen neuronalen und nicht-neuronalen Zellen konnten dreimal häufiger beobachtet werden als interspezifische Unterschiede in den einzelnen Zelltypen. Rund 90% der humanen intraspezifischen DMRs wiesen eine Hypomethylierung in den neuronalen Zellen im Vergleich zu den nicht-neuronalen Zellen auf. In den intraspezifischen DMRs (Mensch und Schimpanse) waren Gene angereichert, die mit verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen assoziiert sind. Der Vergleich zwischen Menschen und Schimpanse in den neuronalen und nicht-neuronalen Zelltypen zeigte eine Anreicherung von Genen mit human-spezifischer Histonsignatur. In den nicht-neuronalen Zellen konnten mehr interspezifische DMRs (n=666) detektiert werden als in den neuronalen Zellen (n=96). Ungefähr 95% der nicht-neuronalen interspezifischen DMRs waren im Menschen, im Vergleich zum Schimpansen, hypermethyliert. Daraus ergibt sich der Eindruck, dass mehrere hundert der nicht-neuronalen Gene während der humanen Gehirnevolution einer Methylierungswelle unterlagen. Dies führt zu der Annahme, dass der Einfluss dieser Veränderungen in den nicht-neuronalen Zellen auf die Vergößerung des menschlichen Gehirns bisher stark unterschätzt wurde.
Die bekannteste genetische Ursache für erblichen Brust- und Eierstockkrebs sind Mutationen in den Tumorsuppressorgenen (TSG) BRCA1 und BRCA2. Dennoch können nur rund 20-25% der familiären Brustkrebserkrankungen über Keimbahnmutationen in BRCA1/BRCA2 erklärt werden, besonders bei Frauen, deren Erkrankung vor dem vierzigsten Lebensjahr auftritt. Epigenetische Veränderungen, die zu einer aberranten Genexpression führen, spielen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Karzinogenese und der Entwicklung einer Brustkrebserkrankung. Es ist bekannt, dass TSG nicht nur durch den Verlust der Heterozygotie (engl. loss of heterozygosity, LOH) oder homozygote Deletionen, sondern auch durch transkriptionelle Stilllegung via DNA-Methylierung inaktiviert werden können. Im Rahmen dieser Arbeit wurde überprüft, welchen Einfluss aberrante Methylierungsmuster im Promotorbereich von TSG auf die Brustkrebskarzinogenese und die Expression der Gene haben. Für die Quantifizierung der Epimutationen wurden die Promotorbereiche von acht TSG (BRCA1, BRCA2, RAD51C, ATM, PTEN, TP53, MLH1, RB1) und des estrogene receptor (ESR1) Gens, welches eine Rolle in der Tumorprogression spielt, mittels Deep Bisulfite Amplicon Sequencing (DBAS) analysiert. Es wurden Blutproben von zwei unabhängigen BRCA1/BRCA2-mutationsnegativen Brustkrebs (BC)-Patientenkohorten, sowie von zwei unabhängigen alters-gematchten, gesunden Kontrollkohorten untersucht. BC-Kohorte 1 beinhaltet early-onset (EO) BC-Patientinnen. Kohorte 2 enthält BC-Patientinnen mit einem Risiko von >95% eine heterozygote Mutation in BRCA1/BRCA2 (high-risk, HR) zu tragen. Allele mit >50% methylierten CpGs werden als funktionell relevante Epimutationen erachtet, da bekannt ist, dass TSG über eine Methylierung im Promotorbereich transkriptionell stillgelegt werden. Im Vergleich zu ESR1 (Ø Methylierung, 3%), welches die Methylierungslevel eines durchschnittlichen Promotors wiederspiegelt, zeigten die TSG sehr geringe durchschnittliche Methylierungswerte von weniger als 1%. Zudem waren die durchschnittlichen Epimutationsraten (EMR; <0,0001-0,1%) der TSG sehr gering. Mit der Ausnahme von BRCA1, welches eine erhöhte EMR in der BC-Kohorte verglichen zu den Kontrollen (0,31% gegen 0,06%) zeigte, gab es keine signifikanten Gruppenunterschiede zwischen BC-Patientinnen und Kontrollen. Eine von 36 HR BC-Patientinnen zeigte im Vergleich zu den restlichen Proben eine stark erhöhte EMR von 14,7% in BRCA1. Rund ein Drittel (15/44) der EO BC-Patientinnen wiesen eine erhöhte Rate an Einzel-CpG Fehlern in mehreren TSG auf. Die nachfolgenden Expressionsanalysen ergaben eine erniedrigte Expression vieler TSG je analysierter Patientin. Diese Ergebnisse führen zu der Annahme, dass epigenetische Veränderungen in normalen Körperzellen als ein möglicher Indikator für einen gestörten Mechanismus, der für die Aufrechterhaltung des unmethylierten Status und der daraus resultierenden normalen Genexpression zuständig ist, angesehen werden können. Dies kann mit einem erhöhten BC-Risiko assoziiert werden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass auch in dieser Studie die MRT bewiesen hat, dass sie eine Diagnostik ist, die aufgrund ihrer vielen Vorteile (röntgenstrahlenfrei, schmerzfrei, hochauflösende Diagnostik) der konventionellen Mammographie überlegen ist. Im Vergleich mit anderen diagnostischen Möglichkeiten, weist die MRT die höchsten Sensitivitäten auf. Viele falsch positive Befunde könnten so vermieden werden und unnötige Biopsien umgangen werden.
Die MRT zeigte in dieser Studie eine Sensitivität von 78%, für reine DCIS 76%.
Die in der präoperativen MR-Diagnostik gemessenen Größen korrelierten statistisch signifikant mit der histologisch bestimmten Größe für alle Gruppen (reines DCIS, begleitendes DCIS, mikroinvasives DCIS) zusammen genommen (c=0,378; p<0,01) sowie für reine DCIS (c=0,403; p<0,05). Desweiteren korrelierten die Größen statistisch signifikant für high-grade DCIS (c=0,493; p<0,05) und für Nekrosen positive DCIS (c=0,556; p<0,01). Hier ließen sich die Tumorgrößen verlässlich vorhersagen.
In der Auswertung der Signalintensitäts-Zeit-Kurven zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der initialen (p<0,05) und postinitialen Phase (p<0,01). So lässt sich anhand der KM-Kinetik eine Aussage über die Malignität treffen. Ein reines DCIS zeigte typischerweise eine initiale Phase mit einem KM-Anstieg von 50-100% oder >100%, gefolgt von einer Plateau-Phase. Ein invasives Carcinom begleitendes DCIS zeichnete sich durch einen raschen Anstieg >100% gefolgt von einem „wash-out“ und einem inhomogenen, unbegrenzten Anreicherungsverhalten aus. Mikrovinvasive DCIS zeigten ähnlich den reinen DCIS einen initialen Anstieg von 50-100% sowie eine folgende Plateau-Phase.
Keinen statistisch signifikanten Einfluss hatte die präoperative Größenbestimmung auf das operativen Verfahren (BET vs. Ablatio). Trotz der präoperativen MRT waren zu 29,6 % Nachresektionen - davon ca. die Hälfte (14,1%) als sekundäre Ablatio - nötig.
Mit der MRT ließen sich grundsätzlich verlässliche präoperative Vorhersagen hinsichtlich Größe und Malignität treffen. Signalintensitäts-Zeit-Kurven und höhere Feldstärken, wie die 3T-MRT, könnten sehr hilfreich sein und die Sensitivität und Spezifität verbessern. Warum trotz allem noch so viele Nachresektionen nötig sind, gilt es in folgenden Studien zu untersuchen.
Assoziationsuntersuchungen zu schizophrenen und affektiven Psychosen im Bereich des EphA4 Gens
(2018)
Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende Erkrankung, deren Gesamtlebenzeitprävalenz ca. 1% beträgt. Da bei schizophrenen Erkrankungen die genetische Komponente eine erhebliche Rolle spielt und es außerdem in bisherigen Studien Hinweise für einen Zusammenhang von EphA4 mit diversen neuronalen Krankheitsformen gibt, ist dieser mögliche Zusammenhang Gegenstand der durchgeführten Untersuchungen. In der vorliegenden Arbeit sollte die Rolle des Eph receptor A4 bei der Ätiopathogenese von schizophrenen und affektiven Psychosen untersucht werden, da besonders zur Rolle der Eph- und Ephrin A-Familie bei schizophrenen Erkrankungen derzeit noch grundlegendes Wissen fehlt. Dabei wurde ein Patientenkollektiv von mehr als 1000 Probanden sowohl nach der ICD-10-Klassifikation als auch der Klassifikation von Leonhard in Unterformen eingeteilt und diese getrennt untersucht und mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Es wurden sowohl SNP-Analysen als auch Haplotypanalysen durchgeführt. Das Kandidatengen EphA4 liegt beim Menschen auf dem Chromosom 2 (Basenpaar 221.418.027 bis 221.574.202), besteht aus insgesamt 156.176 Basenpaaren und dient vor allem der Steuerung der Zellform und -bewegung durch Veränderungen am Aktinoskelett. Insgesamt wurden 9 SNPs auf Assoziation mit schizophrenen Psychosen und zykloiden Psychosen untersucht, um einen möglichen Einfluss von EphA4 bei der Ätiopathogenese oder im Krankheitsverlauf zu diagnostizieren. Zum einen wurden 4 Single SNP-Analysen durchgeführt, um einzelne SNPs auf Assoziation mit dem erkrankten Phänotyp zu untersuchen. Weiterhin wurden Haplotypanalysen für 9 SNPs durchgeführt, um die Vererbung von gemeinsamen Polymorphismen miteinander auf benachbarten Bereichen der DNA zu untersuchen. Hierbei stellte sich als Hauptbefund der durchgeführten Studie ein Haplotyp rs2052940T – rs3087584T als möglicher Risikofaktor für die Entstehung schizophrener Erkrankungsformen heraus, welcher wahrscheinlich über einen Zufallsbefund hinausgeht und nach der Leonhard-Klassifikation vor allem Patienten mit dem Phänotyp affektvolle Paraphrenie betrifft. Für die Single-SNP-Analysen ergaben sich einige nominell positive Befunde, die jedoch einer Korrektur auf multiples Testen nach Bonferroni nicht standhalten konnten, womit folglich nicht klar ist, ob es sich hierbei möglicherweise um Zufallsbefunde handelt.
Es ist nach Auswertung der vorliegenden Ergebnisse davon auszugehen, dass EphA4 zwar keinen gemeinsamen Risikofaktor für endogene Psychosen darstellt, jedoch einen Beitrag als spezifischer Risikofaktor für spezielle Unterformen schizophrener Psychosen leisten könnte. Dies konnte vor allem für die Unterform der affektvollen Paraphrenie nach Leonhard aufgezeigt werden. Um die Resultate dieser Studie zu verifizieren, wären weitere Untersuchungen wünschenswert, welche auf ein erweitertes Kollektiv mit einer höheren Anzahl von Fällen und Kontrollen zurückgreifen.
Schwerpunktmäßig befasst sich diese Arbeit mit den praktischen Vorgängen zur Zählung von Neuronen mit dem optischen Fraktionator unter dem Mikroskop, wobei zur Veranschaulichung die Neuronen in der Substantia Nigra an C57BL/6-Mäusen gezählt wurden. Es wurde erläutert, wie die Einstellungen der jeweiligen Methode vorzunehmen sind und auf die angestrebten Ziele angepasst werden können, um ein effizientes Zählen von Neuronen unter Berücksichtigung grundlegender Zählregeln zu gewährleisten. Gleichzeitig wurde gezeigt, wie die Methoden des optischen Fraktionators die gewünschten präzisen Ergebnisse anhand des CE-Wertes liefern können.
Die in dieser Arbeit präsentierte Axiophot-2-Methode ist in der Lage, selbst mit einem einfachen, kommerziell erhältlichen Lichtmikroskop und einem Standbildaufnahmeprogramm die Gesamtanzahl von Zellen einer gegebenen Struktur unter Beachtung aller stereologischen Regeln zu zählen – und zwar genauso effizient und mit vergleichbaren Ergebnissen wie mit einem speziell für stereologische Untersuchungen vorgefertigtes Komplettsystem. Vergleiche beider Methoden zueinander ergeben folgende Schlussfolgerungen: bei dem Stereo Investigator, ist die Untersuchung zwar wesentlich schneller, da die Bildaufnahme und Auswertung mittels voreingestellten Programmes automatisch durchgeführt werden. Allerdings ist solch ein Komplettsystem sehr kostspielig (ca. 60.000 Euro Anschaffungskosten) und nicht flexibel auf andere Untersuchungsbereiche einsetzbar.
Die Axiophot-2-Methode weist zwar einige Nachteile aufgrund der manuellen Vorarbeiten auf, ist aber dafür wesentlich günstiger und zugänglicher, da sie nur ein konventionelles Mikroskop mit einem Standardprogramm erfordert.
Das Spurenelement Selen und Vitamin E reduzieren reaktive Sauerstoff Spezies (ROS). Bei Mangel dieser wichtigen Stoffe erhöht sich die Konzentration an ROS und der oxidative Stress steigt. Unter erhöhten ROS entstehen vermehrt DNA-Schäden und Lipidperoxidationen.
Das ROS Wasserstoffperoxid wird zu Wasser über das Enzym Gluthationperxoidase reduziert. Dessen Aktivität steigert Selen um den Faktor 100-1.000. Das Aktivitätsmaximum des Enzyms liegt bei einer täglichen Selenaufnahme von 60-80 Mikrogramm/Tag. Dadurch wird die Menge an ROS reduziert und der oxidative Stress in der Zelle nimmt ab. Vitamin E fungiert als Radikalfänger. Sein Derivat alpha- Tocopherol besitzt die höchste antioxidative Wirkung und kann Lipidperoxidationen unterbrechen.
Die vorliegende Arbeit untersucht Auswirkungen von oxidativem Stress, den ein Mangel von Selen und Vitamin E in der Nahrung bei 6 Monate und 12 Monate alten Tieren auf Leber und Niere verursacht. Der Nachweis von oxidativem Stress erfolgte über sogenannte Hitzeschockproteine HSP70 und Hämoxygenase 1.
HSP 70 wird auch unter physiologischen Bedingungen exprimiert. Es wirkt als Chaperon und ist u.a. für die korrekte Faltung und Stabilisierung von Proteinen zuständig. Die Versuche zeigten, dass im Alter in der Niere die HSP70 Konzentration ansteigt und die Zelle unter vermehrtem oxidativen Stress leidet. Entsprechende Literaturergebnisse wurden bestätigt.
Die Hämoxygenase 1 (HO-1) ist ein Schlüsselenzym, das vermehrt bei oxidativem Stress gebildet wird. Hoch reaktionsfreudige und freie Blutbestandteile katalysiert die Hämoxygenase. Einen Abfall der HO- 1 Konzentration zeigten Untersuchungen von Leber und Niere bei Selen, - Vitamin E Mangel und höherem Lebensalter. Gründe für die verminderte Expression sind noch wenig erforscht.
Die vermehrte Anreicherung von Superoxidanionradikalen wurde in den Geweben von Leber und Niere über Dihydroethidium (DHE) Färbung nachgewiesen. Die Hypothese wurde bestätigt, dass bei Selen, -Vitamin E Mangelnahrung und höherem Alter vermehrter oxidativer Stress entsteht.
Selenmangel begünstigt die Entstehung verschiedener Krankheiten, z.B. Krebs, koronale Herzerkrankung und vor allem die Keshan-Krankheit, die den Herzmuskel befällt. Selen nimmt positiven Einfluss auf Körperfunktionen: Fertilität, embryonalen Entwicklung und Entwicklung eines Neugeborenen. Einige Fragen bleiben ungeklärt: Welche physiologischen Entwicklungsprozesse fördert Selen? Nimmt Selen eine wichtige Funktion bei der Befruchtung der Eizelle ein? Wie beeinflusst Selen die Entwicklung des Gehirns?
Dem Spurenelement Selen kommen offensichtlich neben seiner Bedeutung zur Minderung des oxidativen Stresses noch weitere wichtige Funktionen zu, die bisher wenig untersucht wurden.
Der orale Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Imatinib wurde 2002 zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) zugelassen und ist als „targeted therapy“, die sich gegen das die Erkrankung in den meisten Fällen verursachende BCR/ABL1-Fusionsprotein richtet, als Meilenstein in der Therapie der CML zu sehen. Neben verschiedenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) stellt auch eine niedrige Rate der Adhärenz, also der Übereinstimmung des Patientenverhaltens mit den Empfehlungen der behandelnden Ärzte, ein entscheidendes Problemfeld im klinischen Einsatz von Imatinib dar. Zusätzlich zu persönlichen Eigenschaften des Patienten und speziellen Merkmalen der Erkrankung spielt hierbei unter anderem auch die Interaktion zwischen Arzt und Patient eine herausragende Rolle.
Fälschlicherweise wird bei Patienten mit einer malignen Neoplasie prinzipiell von adhärentem Verhalten ausgegangen; mangelnde Patientenschulung oder Arzneimittelinteraktionen führen jedoch häufig zu Nonadhärenz mit zum Teil lebensbedrohlichen Folgen. So postuliert etwa die 2009 von Noens et al. veröffentlichte ADAGIO-Studie bei lediglich 14,2 % der Patienten unter TKI Therapie bei CML ein absolut adhärentes Verhalten.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich in diesem Kontext schwerpunktmäßig mit steuerbaren Einflussfaktoren wie Copingstrategien und dem Wissensstand der Patienten über die Therapie ihrer Erkrankung. Hierzu wurde bei 37 in einer universitären Spezialambulanz behandelten CML-Patienten (21 Männer und 16 Frauen mit einem mittleren Alter von 59 Jahren) zunächst mittels des „Basel Assessment of Adherence Scale with Immunosuppressive Medication“ (BAASIS) die Adhärenz unter Imatinib erhoben. Dabei ergab sich eine Adhärenzrate von 49 %, die niedrig, aber tendenziell höher als erwartet ausfiel. Bei einer moderateren Definition von adhärentem Verhalten zeigt sich sogar eine Adhärenzrate von 84 %.
Eine Auswertung des „Freiburger Fragebogens zur Krankheitsverarbeitung“ im selben Patientenkollektiv verdeutlicht wie wichtig ein stabiles Arzt-Patienten-Verhältnis ist, auch wenn keine signifikante Korrelation zwischen positivem Coping und adhärentem Verhalten gezeigt werden konnte.
Bisher in diesem Rahmen wenig erforscht ist die Angst vor einem Fortschreiten der Erkrankung, die mit dem Progredienzangst-Fragebogen von Herschbach erfasst werden kann. Von dieser Angst ist die Mehrheit der Studienteilnehmer betroffen (73 % mittleres Ausmaß, 16 % hohes Ausmaß an Progredienzangst). Vermutlich bedingt durch die kleine Stichprobengröße ließ sich auch hier keine signifkante Korrelation zur Adhärenz herstellen. Mit einem p-Wert von 0,003 zeigt sich jedoch ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen maladaptiven Copingstrategien („Bagatellisierung und Wunschdenken“) und verstärkter Progredienzangst. Auch bei depressiven Verarbeitungsstrukturen lässt sich die Tendenz zu einer Korrelation erkennen (p-Wert 0,06). Neben einem Progress der Erkrankung ist die Angst vor unerwünschten Nebenwirkungen für Patienten von großer Bedeutung. Insbesondere bei den – selbst in der moderateren Auslegung des BAASIS – nonadhärenten Patienten zeigt sich eine signifikante Korrelation (p-Wert 0,023). Dadurch wird der Stellenwert einer guten Aufklärung und Schulung der Patienten deutlich, vor allem da Patienten ihr konkretes Wissen bezüglich Krankheit und Therapie oft zu überschätzen scheinen.
Abschließend bleibt festzuhalten, dass eine Förderung adhärenten Verhaltens auch bei onkologischen Patienten von enormer Bedeutung ist. Besonders zu berücksichtigende Themen sind Verarbeitungsstrategien, der Umgang mit Ängsten sowie die Information und Schulung der Patienten.
Bei bis zur Hälfte aller mit einer Frühgeburt vor 32 Gestationswochen endenden Schwangerschaften wird die Geburt durch eine Infektion auslöst. Die angestoßene Inflammationsreaktion kann bei der Schwangeren neben einer vorzeitigen Wehentätigkeit auch mit Fieber und dem Nachweis systemischer Entzündungszeichen einhergehen. Das ungeborene Kind ist zu einer eigenen Inflammationsreaktion fähig. Der histologische Nachweis einer Entzündungsreaktion in Chorion, Amnion und auch der Nabelschnur wird dabei als Nachweis der fetalen Amnioninfektion gewertet. Es wird angenommen, dass die pränatal einsetzende Inflammationsreaktion sowohl die frühpostnatale Lungenfunktion, als auch die Wirksamkeit exogen zugeführter Surfactantpräparationen zur Behandlung des Atemnotsyndroms reduziert.
Vom 01.01.2007 bis zum 31.12.2010 wurden im Perinatalzentrum des Universitätsklinikums Würzburg insgesamt 243 Frühgeborene < 32+0 Schwangerschaftswochen (SSW) behandelt. In eine retrospektive Untersuchung konnten 83 Frühgeborene eingeschlossen werden, die maschinell beatmet worden waren und Surfactant erhalten hatten sowie eine histologische Untersuchung der Plazenta, Eihäute und Nabelschnur vorlag. Bei 14/83 Frühgeborenen lag eine histologische Chorioamnionitis vor. Diese bildeten die Chorioamnionits-Gruppe. Weitere 69 Frühgeborene ohne histologische Chorioamnionitis bildeten die Kontrollgruppe.
Für die folgenden Charakteristika bestanden keine Gruppenunterschiede: Rate einer pränatalen Steroidgabe zur Lungenreifeinduktion; Tokolyse; Gestationsalter; Geschlecht; Anzahl von Mehrlingen; Geburtsgewicht. Allerdings fand sich in der Chorioamnionits-Gruppe kein hypotrophes Frühgeborenes (0/14), in der Kontrollgruppe jedoch 25/69 (p=0,008). In der Chorioamnionitis-Gruppe waren 8 von 14 Frühgeborene spontan geboren, in der Kontrollgruppe 12 von 69 (p=0,004). Ein vorzeitiger Blasensprung > 12 Stunden war der Geburt von 7/14 (50%) der Frühgeborenen in der Chorioamnionitis-Gruppe vorausgegangen (vs. 10/69 (14,5%) in der Kontrollgruppe; p=0,007).
Es konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen der Chorioamnionitis-Gruppe und der Kontrollgruppe für den radiologischen Schweregrad des RDS, der Anzahl wiederholter Surfactantsubstitutionen, der Beatmungsdauer, des zusätzlichen Sauerstoffbedarfs und der Beatmungsdrücke 12 und 24 Stunden nach Surfactantgabe gefunden werden. Es bestand lediglich ein Trend zu einer verzögerten und damit prolongierten Reduktion der Beatmungsdrücke in der Chorioamnionitis-Gruppe mit einem signifikant niedrigen Mittelwert der Beatmungsdrücke in der Chorioamnionitis-Gruppe 2 Stunden nach Surfactantgabe (22,8±6,3mbar vs. 19,2±4,3mbar; p=0,03). Ebenso bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bzgl. Sterblichkeit, moderater und schwerer BPD, ROP und IVH.
In der vorliegenden Untersuchung konnten keine signifikanten Unterschiede in der frühpostnatalen Schwere der Lungenerkrankung oder in der Rate chronischer Erkrankungen Frühgeborener < 32 SSW mit bzw. ohne histologische Chorioamnionits gefunden werden.
Weltweit steigt die Anzahl der morbid adipösen Menschen stetig an. Dies führt zu einer Zunahme der medizinischen und psychosozialen Komplikationen des Einzelnen und der gesundheitsökonomischen Belastung der Gesellschaft. Kosteneffektive und langfristige Therapiekonzepte sind dringend notwendig. Die bariatrische Chirurgie stellt die einzige Therapieoption der morbiden Adipositas dar, mit der eine langfristige Gewichtsreduktion und damit eine signifikante Verbesserung der adipositasassoziierten Begleiterkrankungen erreicht werden kann. Die Mechanismen der Gewichtsabnahme im Rahmen einer bariatrischen Operation sind noch nicht ausreichend erforscht und verstanden. Hinweise Das Geruchsempfinden, als wichtiger Bestandteil der Nahrungsauswahl, könnte durch eine Veränderung in Folge einer bariatrischen Operation einen Einfluss auf die Gewichtsreduktion haben.
In der vorliegenden Arbeit wurde mittels der Sniffin´sticks das Geruchsempfinden morbid adipöser Menschen in Zusammenhang mit einer bariatrischen Operation (RYGB, n=15 vs. SG, n=15) untersucht (0-1-6-12-24 Wochen). Als Kontrollgruppe dienten morbid adipöse Probanden unter konservativer Therapie (n=12).
Der Ausgangs-BMI der SG-Gruppe (56,04 ± 7,09 kg/m2) war im Vergleich zur RYGB- Gruppe (48,71 ± 6,49 kg/m2) und der konservativ behandelten Gruppe (50,35 ± 6,78 kg/m2) signifikant höher (p= 0,011*). Das Ausmaß der Gewichtsabnahme der beiden operierten Gruppen zeigte keine signifikanten Unterschiede (p=0,87). Die konservativ behandelte Gruppe nahm praktisch kein Gewicht ab.
Der Ausgangs-SDI-Wert der SG-Gruppe (27,09 ± 3,93) war im Vergleich zur RYGB- Gruppe (32,61 ± 3,64) und zur konservativ behandelten Gruppe (32,15 ± 5,32) signifikant niedriger. Die SG-Gruppe erreichte nach 6 Monaten SDI-Werte von 31,06 ± 3,49, was einen signifikanten Anstieg darstellt (p=0,040*).
Die SG-Gruppe hatte anfangs signifikant niedrigere Schwellenwerte als die RYGB- Gruppe (p=0,0050**). Auch im Vergleich zu den Patienten der konservativ behandelten Gruppe erzielte die SG-Gruppe präoperativ signifikant niedrigere Schwellenwerte (p=0,0026).
Ein signifikanter Anstieg der Schwellenwerte innerhalb von 6 Monaten zeigte sich nur in der SG-Gruppe (p=0,00061***). Die Mittelwerte lagen präoperativ bei 4,71 ± 1,31 und nach sechs Monaten bei 7,29 ± 2,11. Die RYGB-Gruppe erzielte präoperativ Mittelwerte von 6,82 ± 1,85 und nach sechs Monaten von 7,8 ± 1,41, was ein knapp nicht signifikanter Anstieg ist (p=0,054). Im Vergleich der Diskriminationswerte zeigte sich lediglich ein knapp signifikanter Anstieg der konservativ behandelten Gruppe (p=0,035*). Alle weiteren Werte waren nicht signifikant. Bezüglich der Identifikationswerte konnten keine signifikanten Veränderungen beobachtet werden.
Mit abnehmendem BMI nahm der SDI-Wert der SG-Gruppe signifikant zu (p=0,0074**), was bei der RYGB-Gruppe nicht zutraf (p=0,20).
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass das Geruchsempfinden durch einen wesentlichen Gewichtsverlust an sich nicht beeinflusst wird. Die Daten deuten darauf hin, dass sich die Riechfunktion nach einer Sleeve Gastrectomy im Vergleich zu einer Roux-Y gastric bypass verbessert. Es scheint folglich Mechanismen zu geben, die von der Operationsmethode abhängen. In der Zukunft sind weitere Forschungsanstrengungen nötig, um die Mechanismen der Gewichtsabnahme nach bariatrischer Operation und insbesondere die Veränderungen des Geruchsempfindens in Abhängigkeit des Operationsverfahrens besser verstehen zu können.
Im Rahmen dieser Arbeit war es möglich, eine Vielzahl NHC-stabilisierter Tetrabromdiboran-Addukte zu synthetisieren und mithilfe von zwei bzw. vier Reduktionsäquivalenten zu reduzieren. Dies führte zur Bildung neuartiger Dibromdiborene bzw. Diborin-Verbindungen, welche infolgedessen charakterisiert wurden. Der Einfluss des Carbens auf die jeweilige Struktur und Elektronik der synthetisierten Verbindungen war hierbei von besonderem Interesse.
Im Fall der Diborine gelang es neben den beiden bereits literaturbekannten Verbindungen XXIII und XXXII drei neue Vertreter mit einer B≡B-Dreifachbindung (7, 8 und 9) darzustellen.
Aufgrund der Verwendung von gesättigten Carbenen wurden die spektroskopischen und strukturellen Eigenschaften der Verbindungen soweit modifiziert, dass sie zwischen denen mit einer isolierten Dreifachbindung (B2IDip2 (XXIII) und B2IDep2 (XXXII)) und der mit Kumulencharakter (B2CAAC2 (XXXIV)) eingeordnet werden können.
Neben der Charakterisierung neuartiger Verbindungen mit Bor–Bor-Dreifachbindungscharakter konnten auch zahlreiche Reaktivitätsstudien durchgeführt werden. So verdeutlichte sich der strukturelle und elektronische Unterschied der Diborine vor allem am Beispiel der Reaktivität gegenüber CO (Schema 42). Während für B2IDip2 (XXIII) der Reaktionsverlauf über das Intermediat XXV zum Bis(boralacton) XXVI reagierte, konnte für die Diborine 7 und 8 primär die Bildung des jeweiligen Bis(boraketens) (16 und 18) beobachtet werden. Die Bindungssituation dieser Zwischenstufen wird vor allem durch die π-Rückbindungen der Boratome in die CO-Bindung geprägt, welche zu einer Schwächung dieser führen und sowohl in den Festkörperstrukturen als auch in den Schwingungsspektren verdeutlicht wird. Die weitere Umsetzung zu den entsprechenden Bis(boralactonen) 17 und 19 erfolgte im Anschluss je nach Substituent bei Raumtemperatur (16) oder durch Heizen der Boraketen-Zwischenstufe (18). Mithilfe quantenmechanischer Betrachtung konnte die Ursache der unterschiedlichen Reaktionsverläufe näher erläutert werden, auch unter Einbeziehung des Diborakumulens XXXIV, welches mit Überschuss an CO auch bei hohen Temperaturen lediglich zur Bildung des Bis(boraketens) (XXXV) führt. Dies zeigt, dass aufgrund der unterschiedlichen Reaktionsbarrieren der jeweiligen Diborine bzw. des Diborakumulens mit CO die Bildung des Ketens bzw. anschließend des Bis(boralactons) verschieden stark bevorzugt wird. Für B2IDip2 (XXIII) wird deshalb aufgrund der hohen freien Gibbs-Energie, welche bei der Bildung des Bis(boralactons) entsteht, im ersten Schritt keine Bildung des IDip-stabilisierten Bis(boraketens) beobachtet und für B2CAAC2 (XXXIV) aufgrund von nahezu keiner Energiegewinnung im zweiten Schritt lediglich XXXV gebildet. Die freien Gibbs-Energien beider Reaktionsschritte der Umsetzungen von B2SIDip2 (7) und B2SIDep2 (8) mit CO ordnen sich zwischen den oben beschriebenen Extrema ein.
Einen Einfluss des Carbens auf die Reaktivität zeigte auch die Umsetzung mit Wasserstoffgas. Während bei XXIII, XXXII und 7 keine Reaktionen beobachtet werden konnten, verlief diese bei 8 und XXXIV unter einer 1,2-Addition des H2-Moleküls an die B–B-Bindung und Bildung der jeweiligen Dihydrodiborene 21 (B2H2SIDep2) und XXXVIII (B2H2CAAC2).
Neben der Reaktivität gegenüber CO und H2 wurden auch Reaktionen beschrieben, welche zu einer Insertion einer in-situ-gebildeten Borylen-Spezies führten. Diese sind die Umsetzungen von B2IDip2 (XXIII) mit CO-Quellen oder der Brønstedt-Säure Triethylammonium(tetraphenyl)borat. In beiden Fällen kam es im Laufe der Reaktion zur Insertion eines Borfragments in die CH-Bindung des Isopropylrestes und zur Bildung der Boracyclen 20 (B2IDip2CO) und 25 ([B2IDip2H][BPh4]). Daneben konnte eine ähnliche Beobachtung bei der Umsetzung des SIDep-stabilisierten Diborins 8 mit Isonitrilen gemacht werden. Hierbei insertierte bei der Reaktion mit Metyhlisonitril ein Borfragment in den benachbarten Imidazolring unter Ausbildung eines Sechsrings. Gleichzeitig konnte eine CH-Aktivierung des Ethylrestes des Dep-Substituenten beobachtet werden. Bei der analogen Umsetzung mit tert-Butylisonitril wurde neben der einfachen auch die zweifache Insertion beider Borzentren beobachtet.
Die Reaktivität gegenüber Chalkogenen und Chalkogenverbindungen stellte einen weiteren, zentralen Aspekt dieser Arbeit dar.
Die Umsetzung von B2IDip2 mit elementarem Schwefel und Selen führte dabei zur Spaltung der B≡B-Bindung durch reduktive Insertion von drei Chalkogenbrücken und Bildung der entsprechenden Pentachalkogenverbindungen 26 und 27. Die analogen Umsetzungen des Diborins 7 mit Selen führte ebenfalls zur Bildung einer Pentachalkogenverbindung (29). Da derartige Verbindung in der Literatur bislang nicht bekannt sind, sollte auch deren Reaktivität exemplarisch an 27 untersucht werden. Dabei zeigte sich, dass die Verbindung stabil unter photolytischen Bedingungen ist und sich bei thermischer Behandlung erst nach mehreren Tagen zersetzt. Die Umsetzung mit Triphenylphosphan oder elementarem Natrium zur Entfernung von Selenfragmenten oder mit Triphenylphosphanselenid zur Addition weiterer Seleneinheiten zeigten keine Reaktionen. Lediglich die Umsetzung mit zwei Äquivalenten Natriumnaphthalid führte zur erfolgreichen Darstellung des Dimers 28. Im Gegensatz dazu lieferte die Reaktion des Diborins 8 mit elementarem Selen bereits ein anderes Strukturmotiv (30), in welchem sechs Selenatome in Form von ein-, zwei und dreiatomigen Henkeln zwischen die Boratome insertierten. Durch Umsetzung mit Triphenylphosphan deuteten erste Reaktionsversuche darauf hin, dass es möglich ist, selektiv ein Selenfragment aus der dreiatomigen Selenbrücke zu entfernen und die entsprechende Pentachalkogenverbindung 31 zu generieren.
Reaktivitätsstudien der Diborine XXIII, 7 und 8 gegenüber Diphenyldisulfid und -selenid als auch gegenüber Isopropylthiol führten in allen Fällen zur 1,2-Addition an die B≡B-Bindung unter Bildung der Diborene 32 bis 36 bzw. 42 und 43.
Im Gegensatz dazu kam es bei der Reaktion von XXIII mit Diphenylditellurid zur Bildung eines salzartigen Komplexes 37, in welchem ein Phenyltellurireniumkation die B≡B-Bindung verbrückte und das entsprechende Phenyltellurid als Gegenion fungierte. Durch den Einsatz von para-substituierten Diphenylditelluriden konnten zwei weitere Verbindungen (38 und 39) dargestellt werden. Dabei zeigte der para-Substituent jedoch nur einen geringen Einfluss auf die elektronische Struktur der gebildeten Produkte. Die Reaktion von Diborin 8 mit Diphenylditellurid zeigte neben der Bildung des salzartigen Komplexes 40 auch die Entstehung des 1,2-Additionsproduktes 41, was vermutlich wie bereits bei der Reaktion mit elementarem Selen auf sterische Effekte zurückzuführen ist (Schema 45). Aufgrund der besonderen Bindungssituation in den Komplexen 37 bis 40 wurden diese eingehender untersucht. Die Auswertung der Röntgenstrukturanalyse, Raman-Spektroskopie, 11B-NMR-Spinkopplungsexperimente sowie der quantenmechanischen Rechnungen ergab dabei Hinweise auf eine Koordinationsverbindung nach dem Dewar-Chatt-Duncanson-Bindungsmodell.
Weitere Reaktivitätsstudien v.a. des IDip-stabilisierten Diborins (XXIII) beschäftigten sich mit der Synthese von π-Komplexverbindungen durch Reaktionen von XXIII mit Alkalimetallkationen in der Ligandensphäre schwach koordinierender Anionen mit Kupfer(I)-Verbindungen. Die Bildung sogenannter Kation-π-Komplexe des Diborins mit Lithium bzw. Natrium gelang durch die Umsetzung von B2IDip2 (XXIII) mit je zwei Äquivalenten Lithium bzw. Natriumtetrakis(3,5-dichlorphenyl)borat quantitativ unter Bildung von 46 und 47 als unlösliche, violette Feststoffe.
Die in der Kristallstruktur ersichtliche Bindungssituation zeigt die Einkapselung der jeweiligen Kationen durch das B2-Fragment des Diborins sowie der Arylreste der Ligandensphäre, die sich infolgeder Komplexierung ekliptisch zueinander anordnen. Aufgrund der ungewöhnlichen Bindungssituation wurden theoretische Studien aufbauend auf den aus den Kristallstrukturen und den aus spektroskopischen Messungen erhaltenen Daten angefertigt. Diese beweisen eine rein elektrostatische Wechselwirkung der Kationen mit der noch intakten B≡B-Bindung des Diborins. Auch für die Diborine 7 und 8 konnten am Beispiel des Natriumtetrakis(3,5-dichlorphenyl)borats die Komplexe 48 ([B2SIDip2Na2][BArCl4]) und 49 ([B2SIDep2Na2][BArCl4]) erfolgreich dargestellt werden. Dies beweist, dass in den SIDip- und SIDep-substituierten Diborinen noch genügend Elektronendichte auf der B–B-Bindung lokalisiert ist, um derartige π-Wechselwirkungen auszubilden.
Die Reaktivität des Diborins XXIII gegenüber Kupfer(I)-Verbindungen wurde bereits von Dr. Jan Mies im Zuge seiner Dissertation untersucht. In dieser Arbeit ist es nun gelungen, weitere Komplexe mit Kupfer(I)-alkinylen (50 und 51) darzustellen. Darüber hinaus war es möglich, eine alternative Syntheseroute zur Darstellung des dreikernigen Kupfer(I)-chlorid-Komplexes XXVII zu entwickeln sowie den entsprechenden Zweikerner 52 darzustellen. Die Verbindungen XXVII, 52 und XXVIII wurden im Anschluss in Kooperation mit der Gruppe um Dr. Andreas Steffen auf ihre photophysikalischen Eigenschaften hin untersucht.Dabei zeigte sich, dass alle drei Verbindungen aufgrund der langen Lebenszeiten ihrer angeregten Zustände phosphoreszieren, die Quantenausbeute der Phosphoreszenz jedoch stark von der Verbindung abhängig ist. Während der dreikernige Kupfer(I)-Komplex XXVII bereits in Lösung eine Quantenausbeute von 29 % aufwies, war eine Bestimmung der Quantenausbeute in Lösung für B2IDip2(CuC2TMS)2 (XXVIII) aufgrund der schwachen Emission nicht möglich. Die Ursache des unterschiedlichen Emissionsverhaltens konnte mittels Betrachtung von Absorptions- und Anregungsspektren erklärt werden. Für B2IDip2(CuCl)3 sind die beiden Spektren in Lösung nahezu identisch. Im Gegensatz dazu weisen die beiden Zweikerner 52 und XXVIII ein vom Absorptionsspektrum verschiedenes Anregungsspektrum auf, was darauf schließen lässt, dass es zu Konformationsänderungen im angeregten Zustand kommt, welche die Emission auslöscht. TheoretischeStudien bestätigen für 52, dass die Barriere zwischen zwei Konformeren, in denen die Kupferfragmente linear bzw. orthogonal angeordnet sind, lediglich 4.77 kcal/mol beträgt und bekräftigen damit die vermutete Ursache der schwachen Emission.
Ein zweites Thema dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Darstellung und Untersuchung neuartiger Dibromdiborene, welche im Zuge der Diborin-Synthese beobachtet werden konnten. Dabei gelang es neben dem bereits literaturbekannten IDip-stabilisierten Dibromdiboren (XXIV) noch sechs weitere Vertreter dieser Verbindungsklasse darzustellen (10–15). Auch hier konnte ein Einfluss der Carbenliganden auf die strukturellen und elektronischen Eigenschaften beobachtet werden.
Die Reaktivität der Dibromdiborene wurde in einigen Testreaktionen untersucht. Dabei zeigte sich, dass im Hinblick auf ihr Oxidationsverhalten die literaturbekannte Darstellung von Monokationen (53 [B2Br2IDip2][BArF4] und 54 [B2Br2IDep2][BArF4]) nachempfunden werden konnte. Versuche zur Bromsubstitution zeigten durch Umsetzung mit BuLi den Austausch der Bromid-Liganden durch Butylgruppen, jedoch bildeten sich aufgrund von Umlagerungen anstelle der erwarteten Diborene die kondensierten Ringsysteme 56–58.
Gehirntumore stellen die zweithäufigste Tumorart im Kindesalter dar. Trotz zahlreicher medizinischer Fortschritte verstirbt auch heute noch ca. 1/3 der Betroffenen und die Überlebenden leiden häufig unter geistigen und körperlichen Langzeitfolgen. Zwei Entitäten, die auch heute noch zu den großen Herausforderungen der pädiatrischen Onkologie zählen, sind das Glioblastom und das Medulloblastom. Um beide Tumorarten weiter erforschen und neue Therapiekonzepte entwickeln zu können, wurden im Zuge dieser Arbeit zwei orthotope Mausmodelle etabliert: ein syngenes Glioblastom- und ein xenogenes Medulloblastom-Modell:
GL261-FLuc Glioblastom-Modell:
Das Glioblastom ist ein seltener Tumor im Kindesalter. Die extrem schlechte Prognose macht neue Behandlungsstrategien jedoch dringend erforderlich. Immuntherapien könnten hier ein rationaler Ansatz sein. Durch orthotope Inokulation lentiviral transduzierter GL261-FLuc Zellen wurde im Rahmen dieser Arbeit das syngene GL261 Modell etabliert und hinsichtlich seiner biomorphologischen und immunologischen Eigenschaften evaluiert: Ähnlich wie humane Glioblastome zeigen GL261-FLuc Zellen in vivo ein aggressives Wachstum, welches von einer schnellen Proliferation und deutlichen Invasionsneigung geprägt ist. Histologisch bestehen GL261-FLuc Tumore aus astrozytär differenzierten Zellen, die neben typischen Nekrosen auch eine starke, funktionell pathologische Vaskularisierung zeigen. Interessanterweise offenbarte das in vivo BLI nach orthotoper Inokulation eine Phase der „Tumoradaptation“ (Tag 6-14), die immunologischer Natur zu sein scheint. Die Tatsache, dass das Tumorwachstum wie beim Menschen in einer prinzipiell immunkompetenten Umgebung stattfindet und dass GL261-FLuc Zellen eine konstitutionelle und durch IFN γ stimulierbare MHC Klasse I Expression aufweisen, qualifiziert das Modell für immuntherapeutische Untersuchungen. Insgesamt handelt es sich nicht nur um ein gut voraussag- und reproduzierbares Modell, das die immunologischen und bio-morphologischen Kennzeichen des humanen Vorbildes suffizient rekapituliert, sondern es liefert auch dank der Möglichkeit, das Zellwachstum mittels BLI zu verfolgen, interessante Einblicke in das in vivo Verhalten der Zellen.
MB3W1 Medulloblastom-Modell:
Das Medulloblastom ist der häufigste maligne Gehirntumor des Kindesalters und kann, wie neue Genexpressionsstudien zeigen, in verschiedene molekulare Subgruppen unterteilt werden. Für Gruppe 3 Medulloblastome, die mit Abstand die schlechteste klinische Prognose besitzen, gibt es aktuell nur limitierte Daten, unter anderem auch deshalb, weil kaum geeignete Mausmodelle existieren. Der außergewöhnliche Fall eines zweijährigen Jungen, der an einem äußerst aggressiven anaplastischen Medulloblastom verstorben war, führte zur Etablierung des zweiten Hirntumormodells. Mit Zellen dieses Tumors (MB3W1 Zellen), die nach extrakranieller Metastasierung aus malignen Pleuraergüssen isoliert werden konnten, wurde ein orthotopes Xenograftmodell etabliert. Erstaunlicherweise ließen die Zellen sowohl Tumorstammzell- als auch Gruppe 3-Charakteristika erkennen: In vitro wachsen MB3W1 Zellen wie für Stammzellen typisch in Form von Neurosphären und zeigen neben der Fähigkeit zur exponentiellen Langzeitproliferation auch eine hohe ALDH Aktivität. Die Expression typischer Oberflächenmarker wie CD15 und CD133 ist ebenfalls suggestiv für Tumorstammzelleigenschaften. Die hohe Tumorigenität von MB3W1 Zellen in immuninkompetenten Mäusen (bereits 500 Zellen führten zu 100 % Tumorraten) ist neben der Tatsache, dass die induzierten Tumore exakt die histopathologischen Eigenschaften des Primärtumors rekapitulierten und eine multilineäre Differenzierung zeigten, als weiteres Stammzell-kennzeichen zu werten. Ergänzend zum genetischen Profil (MYC Amplifikation, Gruppe 3 spezifisches Genexpressionsmuster, Tetraploidie, 17q Zugewinne), das MB3W1 Zellen klar als Gruppe 3 Medulloblastom identifiziert, spiegeln MB3W1 Zellen auch das aggressive und disseminierende Verhalten, welches Gruppe 3 Tumore auszeichnet, wider. Die Xenotransplantate zeigten nicht nur ein rapides invasives Wachstum in vivo, sondern es konnte interessanterweise auch am Versuchsende regelhaft eine Metastasierung der Zellen in den zerebrospinalen Liquor beobachtet werden. Das im Zuge dieser Arbeit etablierte Xenograftmodell komplementiert die beiden einzigen derzeit veröffentlichten syngenen Gruppe 3 Modelle, da es im Gegensatz zu diesen ohne zusätzliche genetische Manipulation auskommt. Die einzige Modifikation der Zellen (die lentivirale Transduktion mit eGFP und FLuc) diente dem besseren in vivo „Monitoring“, war optional und veränderte auch das biologische Verhalten der Zellen nicht. Insgesamt ist es ein einfaches und gut reproduzierbares Tumormodell, das die gleichzeitige Erforschung von Tumorstammzell- und Gruppe 3-Eigenschaften erlaubt. Vor allem vor dem Hintergrund des außergewöhnlichen klinischen Verlaufs des Primärtumors ist es ein extrem wertvolles Werkzeug, das in Zukunft hoffentlich dazu beitragen wird, neue gezielte Therapiestrategien für die Behandlung solch aggressiver Tumore entwickeln zu können.
Eine lange Tradition im japanischen Einzelhandel besitzen die oftmals schmalen und überdachten Einkaufspassagen (Shoutengai). Charakteristisch ist die Aneinanderreihung von kleinflächigen, unabhängigen und oftmals familiengeführten Fachgeschäften. Diese sind sowohl im Einzelhandel, Dienstleistungsgewerbe als auch in der Gastronomie angesiedelt und dienen nicht nur als zentrales Versorgungszentrum in Fußnähe, sondern sind auch Kommunikationsmittelpunkt einer Nachbarschaft oder eines Stadtbezirks. Das Ziel der Arbeit ist die Darstellung der momentanen Situation traditioneller Einkaufspassagen in Japan und welchen Herausforderungen diese aktuell und zukünftig gegenüberstehen. Mangelnde Kundennachfrage, erhöhte Konkurrenzsituation, steigende Steuerabgaben oder fehlende Nachfolger stehen beispielhaft für die Probleme, mit denen sich viele Inhaber konfrontiert sehen. Durch die empirische Untersuchung sollen Determinanten des Erfolgs bzw. Misserfolgs erarbeitet werden. Hierbei wurden von Juni 2015 bis Juli 2016 in Kyoto und Osaka 21 Einkaufspassagen mit insgesamt 3.469 Geschäftsflächen kartiert, von denen wiederum acht Einkaufspassagen näher untersucht wurden. Dabei haben 513 Betriebe an einer standardisierten Befragung teilgenommen und es wurden mehrere Leitfadeninterviews mit Shoutengai-Vereinen sowie Stadtverwaltungen und Wirtschaftsförderern geführt. Als theoretische Grundlagen der vorliegenden Arbeit dient insbesondere die Akteurs- und Handlungstheorie und wie die Aktivitäten der Geschäftsbetreiber die Passagen positiv bzw. negativ beeinflussen. Flankierenden Charakter besitzen zudem die Institutionentheorie, anhand derer der Einfluss politischer Entscheidungen erörtert wird sowie zyklische Theorieansätze, um eine Einordnung der traditionellen Einkaufspassagen in Japans Einzelhandelslandschaft durchzuführen.
Seit über drei Jahrzehnten sinkt landesweit die Zahl der Einzelhändler, die Gründe für den Niedergang sind vielfältig. Insbesondere Einzelgeschäfte mit einer niedrigen einstelligen Zahl an Mitarbeitern waren und sind auch weiterhin im Rückgang inbegriffen. Über ein Drittel der befragten Geschäftsinhaber planen in den nächsten fünf Jahren die Geschäftsführung aufzugeben, zwei Drittel von ihnen haben keinen Nachfolger für ihr Geschäft. Zunehmende Schließungen tragen zu Trading-Down Prozessen der gesamten Passage bei. Hohe Leerstandsquoten von bis zu über 50 %, verbunden mit ungepflegten Gebäudefassaden, einem schlechten Beleuchtungskonzept und begrenzter Produktauswahl führen zu einer unattraktiven Einkaufsatmosphäre, resultierend in einem Kundenmangel. Die Diversifizierung der Betriebsformen ab den 1960er Jahren und Deregulierungsprozesse der Binnenhandelspolitik beförderten die Konkurrenzsituation der Einkaufspassagen und bildeten die Grundlage dieser Abwärtsentwicklung.
Einige Immobiliengesellschaften nutzen dies für ihre Zwecke und erwerben einige Ladenzeilen, um diese großflächigen zu Wohnhäusern umzubauen. Die Einkaufspassagen erfahren dadurch einen Funktionswandel und verlieren zunehmend ihren ursprünglichen Charakter. Die Ergebnisse tragen dazu bei, die aktuelle Einzelhandelslandschaft Japans zu erfassen und stadtplanerischen Instrumenten bei der künftigen Planung zu unterstützen.
Neuste Studien haben ergeben, dass Asc-1 Knock-out Mäuse aufgrund einer verminderten intrazellulären Glycinkonzentration in synaptischen Boutons im Gehirn, einen Hyperekplexie-ähnlichen Phänotyp entwickeln. Aufgrund nicht vollständig geklärter Ursachen für die Entstehung des Krankheitsbildes der Hyperekplexie beim Menschen, wurde eine Kohorte von 51 Patienten zusammengetragen, um vor dem Hintergrund der Forschungsergebnisse zu Asc-1 im Tiermodell, das kodierende Gen beim Menschen SLC7A10 als mögliches Kandidatengen auf Sequenzalterationen zu untersuchen. Hierfür wurde aus Vollblut der an Hyperekplexie erkrankten Patienten genomische DNA isoliert, um mittels PCR und anschließendem Screening der Sequenzen, Mutationen innerhalb funktionell wichtiger Bereiche des Gens zu eruieren. Neben weiteren Sequenzunterschieden, die meist in Introns gefunden wurden, wurde die codierende Mutation G307R innerhalb von Exon 7 identifiziert, die letztendlich der Grund für eine Versuchsreihe war, um zu hinterfragen, ob dieser Aminosäureaustausch in der Proteinsequenz funktionelle Konsequenzen zur Folge hat. HEK293-Zellen wurden mit dem zuvor hergestellten Klon G307R transfiziert, um über Biotinylierung, immuncytochemische Färbungen und funktionelle Untersuchungen die Aktivität des Transporters zu beurteilen. Hier zeigte sich ein Funktionsverlust von über 95 %, bei uneingeschränkter Oberflächenexpression. ASC-1 bestätigt sich damit als neue Ursache in der Ausprägung von Hyperekplexie. Ferner können Zusammenhänge mit geistiger Retardierung und eingeschränkter neuronaler Plastizität bestehen.
In der computertomographischen Schnittbildgebung treten Artefakte, also Anteile des Ergebnisses
auf, die nicht Teil des gemessenen Objekts sind und die somit die Auswertbarkeit der Ergebnisse beeinflussen. Viele dieser Artefakte sind auf die Inkonsistenz des Modells der Rekonstruktion zur Messung zurückzuführen. Gerade im Hinblick auf Artefakte durch die Energieabhängigkeit der rekonstruierten Schwächungskoeffizienten und Abweichungen der Geometrieinformation des Rekonstruktionsmodells wird häufig der Weg einer Nachbearbeitung der Messdaten beschritten, um Rekonstruktionsartefakte zu vermeiden. Im Zuge dieser Arbeit wird ein Modell der computertomographischen Aufnahme mit Konzentration auf industrielle und materialwissenschaftliche Systeme erstellt, das nicht genutzt wird um die Messdaten zu verändern, sondern um das Rekonstruktionsmodell der Aufnahmerealität anzupassen.
Zunächst werden iterative Rekonstruktionsverfahren verglichen und ein passender Algorithmus ausgewählt, der die gewünschten Modifikationen des Aufnahmemodells erlaubt. Für diese Modifikationen werden bestehende Methoden erweitert und neue modellbasierte Ansätze entwickelt, die in den Rekonstruktionsablauf integriert werden können.
Im verwendeten Modell werden die Abhängigkeiten der rekonstruierten Werte vom polychromatischen
Röntgenspektrum in das Simulationsmodell des Rekonstruktionsprozesses eingebracht und die Geometrie von Brennfleck und Detektorelementen integriert. Es wird gezeigt, dass sich durch die verwendeten Methoden Artefakte vermeiden lassen, die auf der Energieabhängigkeit der Schwächungskoeffizienten beruhen und die Auflösung des Rekonstruktionsbildes durch Geometrieannahmen gesteigert werden kann. Neben diesen Ansätzen werden auch neue Erweiterungen der Modellierung umgesetzt und getestet. Das zur Modellierung verwendete Röntgenspektrum der Aufnahme wird im Rekonstruktionsprozess angepasst. Damit kann die benötigte Genauigkeit dieses Eingangsparameters gesenkt werden.
Durch die neu geschaffene Möglichkeit zur Rekonstruktion der Kombination von Datensätzen
die mit unterschiedlichen Röntgenspektren aufgenommen wurden wird es möglich neben dem
Schwächungskoeffizienten die Anteile der Comptonabsorption und der photoelektrischen
Absorption getrennt zu bestimmen. Um Abweichungen vom verwendeten Geometriemodell zu berücksichtigen wird eine Methode auf der Basis von Bildkorrelation implementiert und getestet, mit deren Hilfe die angenommene Aufnahmegeometrie automatisch korrigiert wird. Zudem wird in einem neuartigen Ansatz zusätzlich zur detektorinternen Streustrahlung die Objektstreustrahlung während des Rekonstruktionsprozesses deterministisch simuliert und so das Modell der Realität der Messdatenaufnahme angepasst.
Die Umsetzung des daraus zusammengesetzten Rekonstruktionsmodells wird an Simulationsdatensätzen getestet und abschließend auf Messdaten angewandt, die das Potential der Methode aufzeigen.
Persönlichkeit wird zum einen durch genetische Einflüsse, zum anderen durch Erziehung und Umweltfaktoren geprägt. In heutigen Tagen ist es weitestgehend akzeptiert, dass das menschliche Naturell und die Persönlichkeit durch vielfältige genetische Faktoren beeinflusst werden. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Genotypisierung an einer Patientenstichprobe, bestehend aus Patienten der Universitätsklinik Würzburg, mit der gesicherten Diagnose einer Persönlichkeitsstörung, und einem Kollektiv aus gesunden Probanden (Bevölkerungskollektiv) durchgeführt. Es wurden zwei verschiedene Gen-Polymorphismen (rs7275707 und rs722557) des Kandidatengens KCNJ6 hinsichtlich ihrer Beteiligung an Persönlichkeitsstörungen untersucht. Das von diesem Gen codierte Protein ist ein G-protein aktivierter einwärtsgleichrichtender Kaliumkanal (GIRK2). Es konnte zwar ein signifikanter Zusammenhang zwischen einem Single-Nukleotid-Polymorphismus (SNP) in dem Kandidatengen KCNJ6 und der antisozialen sowie Borderline-Persönlichkeitsstörung nachgewiesen werden, die molekulargenetischen Entstehungswege bis hin zur phänotypischen Ausprägung der Persönlichkeitsstörung sind allerdings multifaktoriell und an viele Rezeptor- und Neurotransmittersysteme gekoppelt. Der Ursprung kann auf den Austausch bzw. die Variation einer einzelnen Base im DNA-Strang zurückgeführt werden, im Ganzen betrachtet bleiben die Entstehung der Persönlichkeit und die daran gekoppelten Störungen aber ein multidimensionaler Prozess.
Die spinale Muskelatrophie ist eine monogenetische Erkrankung, die bereits im Kindesalter aufgrund von Motoneurondegeneration zu Muskelatrophie führt und nicht selten einen tödlichen Verlauf nimmt. Ursache der Erkrankung ist ein Mangel an SMN-Protein. Der hierfür verantwortliche Verlust des SMN1-Gens kann durch das SMN2-Gen aufgrund eines gestörten Spleißprozesses am Exon 7 nicht kompensiert werden. Neben Aufgaben in der RNA-Prozessierung wird das SMN-Protein für den axonalen Transport von Ribonucleinpartikeln in Motoneuronen benötigt, was bei der SMA zu pathologischem Wachstum, Differenzierung und Funktion der Motoraxone führt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden kultivierte Motoneurone aus einem Mausmodell für die SMA Typ I (Genotyp Smn-/-;SMN2) mit zwei unterschiedlichen Substanzen behandelt und deren Wirkungen auf das präsynaptische Differenzierungsverhalten der Motoneurone verglichen: R-Roscovitine, ein Agonist/Modulator spannungsabhängiger N-Typ- und P/Q-Typ-Kalziumkanäle, welcher zudem eine CDK-inhibierende Wirkung besitzt, sowie Valproat, ein HDAC-Inhibitor, der eine stimulierende Wirkung auf die SMN-Transkription hat. Es zeigte sich, dass R-Roscovitine in der Lage ist, das pathologische Wachstums- und präsynaptische Differenzierungsverhalten der Smn-defizienten Motoneurone zu normalisieren, ohne hierbei Einfluss auf die erniedrigte Menge an Smn-Protein zu nehmen. Die Behandlung mit Valproat beeinflusst hingegen weder die Menge an Smn-Protein, noch die pathologische Differenzierung der Wachstumskegel Smn-defizienter Motoneurone. Erklären lassen sich diese Effekte in erster Linie durch den Agonismus an spannungsabhängigen Kalziumkanälen durch R-Roscovitine. Durch vermehrten Kalziumeinstrom kommt es zur Normalisierung von Struktur und Funktion der Wachstumskegel. Ein CDK-vermittelter Effekt scheint unwahrscheinlich. Obgleich die genauen Vorgänge noch nicht verstanden sind, zeigen diese Ergebnisse, dass sich Smn-defiziente Motoneurone normal entwickeln können, wenn die hierfür erforderlichen kalziumabhängigen präsynaptischen Differenzierungssignale korrekt ausgelöst werden. Bei weiterer Erforschung sind Therapeutika denkbar, die in Zukunft die überwiegend genetisch orientierten Therapieansätze zur Hochregulation der SMN-Expression bei SMA-Patienten über einen von der Genetik unabhängigen Wirkmechanismus unterstützen können.
Ziel: In dieser Studie soll das Langzeitergebnis des intraokularen Druckes nach Trabekulektomie bei Glaukompatienten mit intensivierter postoperativer Nachsorge bewertet werden.
Material und Methodik: Es wurden die Daten von 168 Patienten (177 Trabekulektomien) ausgewertet, die zum ersten Mal wegen einer Glaukomerkrankung mittels Trabekulektomie (ohne intraoperative Medikamente) an einem oder an beiden Augen operiert wurden. 70 Patienten (73 Trabekulektomien) gehören zur IPC-Gruppe (intensified postoperative care) und 98 Patienten (104 Trabekulektomien) gehören zur no-IPC-Gruppe. Die Ergebnisse beider Untersuchungsgruppen wurden über die Jahre 2000 und 2014 hinweg ausgewertet und miteinander verglichen. Als Erfolg gelten die prozentuale Drucksenkung des IOD von mehr als oder gleich 20% ausgehend vom präoperativen Basiswert und ein IOD von weniger als oder gleich 21mmHg über den gesamten Nachbeobachtungszeitraum mit Beeinflussung durch Medikamente (qualified success) oder ohne Beeinflussung durch Medikamente (complete success).
Ergebnisse: Der relative Operationserfolg lag in beiden Beobachtungszeiträume bei jeweils über 90%. Der absolute Operationserfolg war im Jahr 2000 mit n=46 in der IPC-Gruppe häufiger als in der no-IPC-Gruppe (n=40). Die no-IPC-Gruppe brauchte insgesamt fast doppelt so viele Medikamente (n=63; 35,6%) wie die IPC- Gruppe (n=26; 14,7%). Die Anzahl der verwendeten Medikamente verdoppelte sich fast vom Jahr 2000 (n=89) bis zum Jahr 2014 (n=162). Über den zweiten Beobachtungszeitraum wurden alle Fälle der beiden Untersuchungsgruppen mit Medikamenten behandelt.
Schlussfolgerung: Ein absoluter Operationserfolg konnte nur in den ersten fünf Jahren postoperativ gewährleistet werden, dafür aber in knapp 50% der Fälle. Obwohl durch eine intensivierte Nachsorge der Operationserfolg ohne zusätzliche drucksenkende Medikamente nahezu verdoppelt werden kann, ist es momentan noch nicht möglich durch eine intensivierte Nachsorge langfristig auf eine postoperative Glaukommedikation zu verzichten.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es soziodemografische, krankheitsbezogene und psychosozi¬ale Variablen, die in Zusammenhang mit der psychischen Belastung und dem Wunsch nach psychosozialer Unterstützung stehen, von Brustkrebspatientinnen zu identifi¬zieren. Dabei werden in der vorliegenden Arbeit die Art der Erkrankung, die körperli¬che Leistungsfähigkeit, die funktionelle soziale Unterstützung, unterteilt in posi-tive Unterstützung und belastende Interaktionen, der Familienstand bzw. die Partner-schaft und das Vorhandensein von Kindern als unabhängige Variablen näher untersucht.
Aus einer Baseline-Erhebung einer Längsschnittstudie aus Deutschland, die unter ande-rem auch Patienten in der Universitäts-Frauenklinik in Würzburg rekrutiert hat, gehen 27 Brustkrebspatientinnen in die Auswertung der vorliegenden Arbeit mit ein. Zudem entstammen weitere Daten von 202 Brustkrebspatienten aus einer vorangegangenen multizentrischen Querschnittsstudie, deren Rekrutierung ebenfalls in der Frauenklinik stattfand. Die Stichprobe umfasst insgesamt 229 Patienten mit einem Altersdurchschnitt von 55,22 Jahren. Die Erfassung des Wunsches nach psychosozialer Unterstützung er-folgte mittels 3 spezifischen Fragen.
Diese beinhalten das Bedürfnis nach psychosozialer Unterstützung und erfragen die Akzeptanz eines solchen Angebots sowie den Wunsch, mit jemandem über die psychi-sche Belastung durch die Erkrankung zu sprechen.
Die psychische Belastung wurde mit dem PHQ-9-Fragebogen zur Erfassung der Depressivi¬tät und dem GAD-7-Fragebogen zur Erfassung der Angst, gemessen.
Die Untersuchung brachte folgende Ergebnisse: Die belastenden Interaktionen der sozia¬len Unterstützung stehen in signifikantem Zusammenhang mit dem Schwergrad der psychischen Belastung, sowohl im PHQ-9-Fragebogen über Depressivität als auch beim GAD-7- Selbstbeurteilungsinstrument zur Erfassung der Angst. Ebenso ist ein signifikanter negativer Zusammenhang mit schwach bis mittelstarker Effektstärke zwischen der positiven funktionellen Unterstützung und dem Ausmaß der Angst-symptomatik vorhanden.
Auch der Kar¬nofsky-Index weist einen signifikanten Zusammenhang mit der Depressivität auf und einen nicht-signifikanten Trend bezüglich Angstsymptomen. Keine Zusammenhänge finden sich mit der Art der Erkrankung, dem Familien¬stand bzw. dem Vorhandensein einer Partnerschaft, sowie dem Vorhandensein von Kindern. In Bezug auf das Bedürfnis, die Akzeptanz und den Wunsch nach psychosozia¬ler Unterstützung konnten ebenfalls keine signifikanten Zusammenhänge mit den oben genannten soziodemografischen, psychosozialen und krankheitsbezoge¬nen Variablen festgestellt werden.
Die Ergebnisse stimmen teilweise mit bisherigen Studien überein. Die Abweichungen, die zu anderen Publikationen bestehen, sind weitestgehend auf Unterschiede im Rahmen der Stichproben und der Messinstrumente zurückzuführen.
Zukünftige Publikationen sollten in Form von Longitudinalstudien den zeitlichen Verlauf der Einflussfaktoren auf die abhängigen Variablen näher untersuchen. Zudem wäre eine Vereinheitlichung der Messmethoden für einen besseren Vergleich der Ergebnisse unter¬schiedlicher Studien untereinander ratsam.
Außerdem sollte auch für den klinischen Bereich zukünftige Bestrebungen sein, weitere Leitlinien zum Thema psychoonkologische Unterstützung zu etablieren, Wege zu finden dem medizinischen Personal das Erkennen psychischer Belastung bei Patienten und deren Bedürfnis nach Unterstützung zu erleichtern und die Integration psychosozialer Betreuungs- und Unterstützungsangebote im klinischen Alltag zu verstärken
Die vorsprachliche Entwicklung ist durch eine zunehmend exaktere Koordination von laryngealer und supralaryngealer Aktivität gekennzeichnet und führt schließlich zur Produktion reifer Silben, die den segmentalen und zeitlichen Charakteristika von Silben der Erwachsenensprache entsprechen (Oller 2000). Das Auftreten erster reifer, muttersprachlich geprägter Silben kennzeichnet den Einstieg in die kanonische Babbelphase.
Da das Konsonantenrepertoire und die Silbenstrukturen in kanonischen Babbelvokalisationen und ersten Wörtern offenbar stark übereinstimmen, wird der kanonischen Babbelphase eine besondere Bedeutung für die frühe Identifikation von Auffälligkeiten in der produktiven Sprachentwicklung zugestanden (Oller et al. 1976, Locke 1983, Stoel-Gammon & Cooper 1984, Vihman et al. 1985, Vihman et al. 1986). Eine gewisse Vorhersagekraft wird zum Beispiel dem verspäteten Einstieg in die kanonische Babbelphase nach dem zehnten Lebensmonat nachgesagt (Oller et al. 1999). Auch Auffälligkeiten im Hinblick auf strukturelle (phonetische) Charakteristika von Babbelvokalisationen könnten eine indikative Valenz tragen (u.a. Stoel-Gammon 1989).
Kinder mit orofazialen Spalten durchlaufen die vorsprachliche Entwicklungsphase unter besonderen morphologischen Bedingungen, die zu massiven Einschränkungen in der artikulationsmotorischen Entwicklung führen. Möchte man bei diesen Kindern anhand der Analyse kanonischer Babbelvokalisationen Rückschlüsse auf spracherwerbsrelevante Fähigkeiten ziehen und so potentielle Risikokinder für sprachliche Auffälligkeiten identifizieren, stellt der maskierende Effekt der artikulationsmotorischen Einschränkungen eine Herausforderung dar. Eine mögliche Lösung könnte die Identifikation weitestgehend spaltunabhängiger Charakteristika kanonischer Babbelvokalisationen von Kindern mit OFS sein. Diesem Ziel widmete sich vorliegende Dissertation.
Dazu wurden die vorsprachlichen Komfortvokalisationen von 15 Kindern mit isolierter oder kombinierter Gaumenspalte unmittelbar vor und nach operativem Verschluss des Gaumens im Alter von 12 Monaten aufgezeichnet, aufbereitet und anhand ausgewählter Messgrößen quantitativ charakterisiert. Vergleichsbasis bildeten altersentsprechend aufgezeichnete vorsprachliche Komfortvokalisationen einer unauffälligen Kontrollgruppe.
Insgesamt gingen 6563 vorsprachliche Komfortvokalisationen in die Analysen zur Zusammensetzung des vorsprachlichen Vokalisationsrepertoires ein. Davon konnten 2333 Vokalisationen als kanonischer oder bunter Babbler identifiziert und für die weiteren Analysen herangezogen werden.
Im Ergebnis der Analysen konnten die relative Auftrittshäufigkeit von Babbelvokalisationen, die ausschließlich aus kanonischen Silben bestehen (reine Silbenfolgen), die relative Auftrittshäufigkeit von Ein-, Zwei-, Drei- und Mehrsilbern sowie die präferierte Silbenstruktur als relativ spaltunabhängige Messgrößen identifiziert werden. Bei allen weiteren Messgrößen waren große (Diff >10%) und teilweise statistisch signifikante Gruppenunterschiede zu verzeichnen und damit ein Einfluss der Malformation des Vokaltraktes auf diese anzunehmen.
Insbesondere für Untersuchungen, die auf Zusammenhänge mit und Prognosen für die weitere Sprachentwicklung anhand der Analyse vorsprachlicher Komfortvokalisationen abzielen, ist der maskierende Effekt der massiven artikulationsmotorischen Einschränkungen bei der Interpretation der Ergebnisse einzubeziehen.
In der Revisionsendoprothetik des Hüftgelenks bietet ein modulares Schaftsystem die Möglichkeit der intraoperativen Anpassung an die individuellen anatomischen Gegebenheiten. Dies ist eine Untersuchung des klinisch-radiologischen Outcomes des MRP-Revisionsschafts mit diaphysärer Fixation in der Revisionschirurgie. Der MRP-Revisionsschaft zeigt ein zufriedenstellendes klinisches Outcome.
Diese Arbeit befasst sich mit der Untersuchung des Metabolismus sowie der Reaktivität verschiedener Wirk- und Arzneistoffe mittels flüssigchromatographischer und massen-spektrometrischer Methoden, sie gliedert sich dabei in vier Projekte. Zur Bestimmung des Metabolitenprofils wurde ein passendes In-vitro-Inkubationssystem mit Cytochrom-P-450-Systemen entwickelt. So wurden der Metabolismus und die Pharmakokinetik der Mip-Inhibitoren SF110, SF235 und SF354 gegen Legionellen, sowie neuer antitrypanosomaler Verbindungen MB209, MB343 und MB444 und von Daptomycin bestimmt. Darüber hinaus wurde die antibakterielle Aktivität des Daptomycins gegenüber einem unbekannten Staphylokokkus-Stammes S. sciuri ermittelt. Außerdem wurden Reaktivitätsuntersuchungen neu synthetisierter Inhibitoren gegen Tuberkulose und S. aureus durchgeführt.
Die untersuchten Mip-Inhibitoren lieferten ein Metabolitenprofil, welches durch Ester- und Amidhydrolysen sowie Hydroxylierungen geprägt wurde. Die Verbindung SF110 schien dabei bereits eine gewisse Instabilität der Esterbindung aufzuweisen, da auch im Blindwert entsprechende Spaltprodukte identifiziert werden konnten. Die Hauptmetabolite von SF235 und SF354 bildeten sich durch unterschiedliche Hydrolysen, da die Spaltung des Moleküls von den jeweiligen Substituenten abhängig ist. Innerhalb dieser Substanzklasse dominiert die mikrosomale Enzymkatalyse, da der größte metabolische Umsatz sowie die meisten Metabolite mittels mikrosomaler Fraktion des Menschen bzw. der Maus gefunden wurden. Die Klasse der Mip-Inhibitoren wird somit vor allem durch Cytochrom-P-450-Enzyme umgesetzt, wobei die Hydrophilie durch Einführung polarer OH-Gruppen der Moleküle erhöht wird. Die Hydroxylierung scheint dabei positionsspezifisch, bedingt durch sterische Hinderungen oder dirigierende Einflüsse, abzulaufen. Stabilitätsvergleiche zwischen SF110, SF235 und SF354 zeigten, dass die Einführung einer Amidbindung anstelle der korrespondierenden Esterbindung die Substanzklasse maßgeblich metabolisch stabilisiert. Im Rahmen des murinen In-vivo-Metabolismus wurde beobachtet, dass SF235 einem deutlich stärkeren Metabolismus unterlag als SF354 und sich der Metabolismus vor allem innerhalb der ersten 30 min vollzog. Demgegenüber zeigten die In-vitro-Ergebnisse gegenteilige Ergebnisse, bei denen SF354 die am stärksten metabolisierte Substanz war. Diese widersprüchlichen Ergebnisse deuten darauf hin, dass In-vitro-Modelle nur als Anhaltspunkt verwendet werden sollten, um mögliche Trends abzuleiten.
Metabolismusstudien der Chinolonamide, die gegen die afrikanische Schlafkrankheit wirken sollen, veranschaulichten, dass die größte enzymatische Umsetzung aller drei getesteten Verbindungen mittels cytosolischer Fraktion erfolgte. Die Enzymreaktionen werden vermutlich durch ALDH bzw. MAO dominiert und nicht durch CYP bzw. FMO. Die gebildeten Metabolite in den verschiedenen Fraktionen unterlagen (ω-1)-Oxidationen, N-Desalkylierungen, Amidhydrolysen und aromatischen Hydroxylierungen. Auffallend war, dass eine Hydroxylierung am aromatischen Benzylring nur erfolgen konnte, sofern der Benzylaromat keinen Fluorsubstitutenten trug, da dieser desaktivierend wirkte. Die aromatische Hydroxylierung am Chinolonamid erfolgte dagegen bei allen drei Substanzen. Es wurde somit lediglich eine Hydroxylierung am Benzylring von MB343 festgestellt. Die enzymatische Aktivität aller Substanzen folgte einer Reaktionskinetik 1. Ordnung. Die unterschiedlichen Stabilitäten der Substanzen zeigten einen deutlichen Trend: MB209 wurde, da es die instabilste Verbindung darstellt, im größten Maße umgesetzt, gefolgt von den stabileren Derivaten MB343 und MB444. Die Untersuchung der enzymatischen Aktivitäten zeigte, dass die drei Substanzen, verglichen mit der Leitstruktur GHQ168, eine um den Faktor zehn geringere Aktivität aufwiesen [19]. Aufgrund der eingeführten Fluoratome weisen die Substanzen somit eine wesentlich höhere Stabilität auf. Diese Ergebnisse wurden durch die Untersuchung der Halbwertszeit bestätigt, bei der MB444 den höchsten Wert besaß. Weiterhin ist die Position des Fluorsubstituenten am Chinolongerüst ausschlaggebend für die metabolische Stabilität, wobei MB444 aufgrund des para-Fluorsubstituenten am Chinolonamid die stabilste Verbindung darstellt.
Durch Inkubation von Daptomycin mit unterschiedlichen S. sciuri-Isolaten wurde ein möglicher Inaktivierungsmechanismus beobachtet, bei dem das Antibiotikum durch Spaltung des cyclischen Aminosäureringes, durch Deacylierung des Fettsäureschwanzes, einer Kombination beider Mechanismen oder durch eine Spaltung des heteroaromatischen Ringsystems von Tryptophan inaktiviert wurde. Die Proteasen des Daptomycin-resistenten S. sciuri-Isolats TS92 führten zu einem Daptomycinabbau von 35 %, unabhängig von der eingesetzten Menge des Arzneistoffes. Das Ausmaß des Abbaus scheint darüber hinaus vom eingesetzten Inkubationsmedium abhängig zu sein, da die Proteasen voraussichtlich auf ein bestimmtes Nährmedium angewiesen sind. Der sensitive S. sciuri-Stamm TS93 lieferte die höchste Abbaurate an Daptomycin mit 55 % und widerlegt damit die Vermutung, dass Daptomycin die geringste antibakterielle Aktivität gegenüber diesem S. sciuri-Stamm aufweist. Im In-vitro-Metabolismus zeigte Daptomycin insgesamt eine sehr geringe Umsetzungsmenge mit maximal 5 % nach 4 h und einer geringen Metabolitenbildung. Hier wurde nur ein Metabolit gefunden, welcher auch mittels S. sciuri-Inkubation identifiziert wurde. Dieser Mechanismus könnte somit auf anderem Wege verlaufen.
Die Reaktivitätsstudien der kovalenten Inhibitoren der FadA5-Thiolase gegen Tuberkulose zeigten, dass nur die Verbindungen C1 und C4 eine Reaktivität gegenüber der Aminosäure Cystein93 im aktiven Zentrum besaßen, die somit für den gewünschten Einsatzzweck geeignet sein könnten. Weiterhin wurde bei den kovalenten Inhibitoren der Enoyl-ACP-Reduktase mit dem Enzym FabI, welches im aktiven Zentrum ein Tyrosin besitzt, keine Reaktion festgestellt, da keine Addukte identifiziert wurden. Dies ist vermutlich auf die Unlöslichkeit im verwendeten TRIS-Puffer zurückzuführen.
Theoretischer Hintergrund: Im Zuge der aktuellen demographischen Entwicklung konnte in den letzten Dekaden eine extreme Prävalenzzunahme der Demenz vom Alzheimertyp (AD) verzeichnet werden, die insbesondere künftige Generationen vor enorme gesundheitspolitische Herausforderungen stellen wird und zur Entwicklung früherer diagnostischer wie auch effektiver therapeutischer Verfahren drängt. Derzeit verfügbare Biomarker der AD sind entweder zu unspezifisch, invasiv oder zu teuer, um sie als breite Screeningwerkzeuge einsetzen zu können. Insbesondere die Erkenntnis, dass die pathologischen Prozesse der AD lange vor ihrer klinischen Manifestation im unteren Hirnstamm beginnen, führte zu der Entwicklung der neuen Methode der somatosensibel evozierten Potentiale des N. vagus (VSEP), die zunehmend als Marker der vagalen Hirnstammfunktion angesehen wird. Dennoch wurde in letzter Zeit die Aussagekraft der Vaguspotentiale angezweifelt, nachdem eine neuere Studie ihren muskulären Ursprung postulierte. Zur Validierung der parasympathischen Ätiologie der VSEP schien die Herzratenvariabilität (HRV) als breit anerkannter Marker der parasympathischen Aktivität besonders geeignet. Beide Methoden wurden auf ihren Zusammenhang sowie auf eine potentielle Veränderung im Rahmen eines „mild cognitive impairment“ (MCI) untersucht, um ihr diagnostisches Potenzial bezüglich eines prädementiellen Stadiums der AD zu überprüfen.
Methoden: Die vorliegende Studie erfolgte als Querschnittsanalyse des ersten Untersuchungszeitpunktes der Vogel-Studie. Nach Ausschluss von Probanden mit HRV- wie VSEP-relevanten Erkrankungen (nicht Hypertonie, Medikamente) und sorgfältiger Datenbearbeitung enthielt die Gesamtstichprobe 218 ältere Probanden im Alter von 74 ± 1.4 Jahren (MCI: n=27; kognitiv gesunde Kontrollen: n=191). Die Erhebung der VSEP erfolgte nach den gängigen Methoden von Fallgatter et al. (2003) an den Elektrodenpositionen Fz-F3, Fz-F4, C3-F3, C4-F4 und T4-O1/T3-O1 bei sukzessiver Stimulation beider Innenseiten des Tragus, die Messung der HRV über 15 min mit einem Finometer® Midi. Nur VSEP-Latenzen (P1, N1, P2) und die vagal modulierten HRV-Variablen RMSSD, LF, HF, RSAnorm (natürlicher Logarithmus) wurden in die weitere Analyse eingeschlossen. Zur Gegenüberstellung von VSEP und HRV in der Kontrollgruppe wurden Korrelationen sowie univariate Varianzanlysen der Quartilgruppen HRV-korrelierter VSEP-Latenzen, zum Vergleich von VSEP und HRV in MCI- und Kontrollgruppe T-Tests für unabhängige Stichproben durchgeführt.
Ergebnisse: Für die gesunde Kontrollgruppe konnten in den Korrelationsberechnungen unter Kontrolle potentieller Einflussfaktoren signifikante Ergebnisse in den Elektrodenpositionen T4-O2 (Stimulation rechts) sowie C4-F4 (Stimulation links) verzeichnet werden. Alle Latenzkomponenten des Kanals C4-F4 zeigten signifikante, negative Korrelationen mit den vagal modulierten HRV-Parametern (P1 mit ln RMSSD, ln LF, ln HF, RSAnorm; N1 mit ln RMSSD, ln LF, ln HF; P2 mit ln LF). Die jeweiligen Latenz-Quartilgruppenvergleiche bestätigten, dass längere P1-Latenzen mit einem signifikant geringeren parasympathischen Tonus (RSAnorm, Trend bei HF) und einer signifikant geringeren Funktion der Baroreflexe (LF) einhergeht, wobei letzteres auch für P2 gilt. Die Ergebnisse der VSEP im Kanal T4-O2 fielen zwar konträr aus (positive Korrelation von P2 mit ln LF, ln HF, ln RSAnorm), konnten jedoch auch in Anbetracht eines allgemein schwächeren Zusammenhanges zwischen VSEP und HRV nur unzureichend durch die Varianzanalysen untermauert werden. Die Mittelwertsvergleiche zwischen MCI- und Kontrollgruppe ergaben einerseits vergleichbare HRV-Werte in beiden Gruppen, andererseits eine signifikante P2-Latenzverlängerung im Kanal T4-O2 (Stimulation rechts) in der MCI-Gruppe im Vergleich zu kognitiv gesunden Kontrollen.
Schlussfolgerung: Trotz nicht hundertprozentig kongruenter Ergebnisse konnte unter anderem anhand der P1-Latenz im Kanal C4-F4 und der in hohem Maße parasympathisch modulierten RSAnorm ein sehr signifikanter Zusammenhang zwischen HRV und VSEP-Latenzen deutlich gemacht werden. Dies legt den Ursprung der VSEP in den autonomen Strukturen des Hirnstamms nahe. So könnte sich eventuell eine Verzögerung der VSEP-Latenz P2, wie es in der vorliegenden Studie bei MCI-Patienten beobachtet wurde, als additiver, nicht-invasiver Biomarker zur Frühdiagnose von prädementiellen Phasen der AD etablieren. Bereits angelaufene Längsschnittstudien wie die Vogelstudie werden künftig genauere Aussagen über die prädiktive Aussagekraft der VSEP zur Vorhersage einer AD liefern.