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- β2 - agonist (1)
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Institute
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (65)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (29)
- Physikalisches Institut (28)
- Graduate School of Life Sciences (22)
- Institut für Virologie und Immunbiologie (22)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (20)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (19)
- Universität Würzburg (19)
- Julius-von-Sachs-Institut für Biowissenschaften (18)
- Zentrum für Sprachen (16)
EU-Project number / Contract (GA) number
- 224631 (1)
Surveys by the Universities of Wuerzburg and Berlin, starting in the 1970´s have revealed the existence of palaeolakes in remote areas in Niger. Initial research has shown that the sediments found are suitable for reconstructing its late quaternary palaeoenvironment. Although a high number of investigations focused on the succession of climatological conditions in the Central Sahara, some uncertainties still exist as the results show discontinuities and mostly are of low temporal and spatial
resolution.
Two expeditions in 2005 and 2006 headed to the northeastern parts of Niger to investigate the known remains of palaeolakes and search some new and undetected ones. Samples were taken at several study sites in order to receive a complete picture of the Late Quaternary environmental settings and to produce high-resolution proxies for palaeoclimate modelling.
The most valuable and best-investigated study site is the sebkha of Seggedim, where a core of 15 meters length could be extracted which revealed a composition of high-resolution sections. Stratigraphical, structural and geochemical investigations as well as the analysis of thin sections allow the characterization of different environmental conditions from Early to Mid Holocene. Driven by climate and hydrogeological influence, the water body developed from a water pond of several metres depth within a stable, grass and shrub vegetated landscape, to an alternating freshwater lake in a more dynamic environmental setting. Radiocarbon dates set the beginning of the stage at about 10.6 ka cal BP, with an exceptionally stable regime to 6.6 ka cal BP (at 12.6 metres’ depth), when a major change in the sedimentation regime of the basin is recorded in the core. Increased erosion, likely due to decreased vegetation cover within the basin, led to the siltation/filling of the lake within a few hundred years and the subsequent development of a sebkha/salt pan due to massive evaporation. Due to the lack of dateable material in the upper core section, the termination of the lake stage and the onset of the subsequent sebkha stage cannot be determined precisely but can be narrowed to a period around 6 ka BP.
The results obtained from the core are compared with those from terrestrial and lacustrine sediments from outside the depression, situated a few hundred kilometres further to the north. These supplementary study sites are required to validate the information obtained from the coring. Within the plateau landscape of Djado, Mangueni and Tchigai, two depressions and a valley containing lacustrine deposits, were investigated for palaeoenvironmental reconstruction. Depending on modifying local factors, these sediment archives were of shorter existence than IX the lake, but reveal additional information about the landscape dynamics from Early to Mid Holocene.
A damming situation within a small tributary at Enneri Achelouma led to lacustrine sedimentation conditions at Early Holocene in the upper reaches of the valley. The remnants of the lacustrine accumulations show distinct changes in the environmental conditions within the small catchment, as the archive immediately responded to local climate-induced changes of precipitation. Radiocarbon dating of the deposited sediments revealed ages from 8780 ± 260 cal a BP to 9480 ± 80 cal a BP.
The sites of Yoo Ango and Fabérgé show a completely different sedimentation milieu as they consist of basins within the foothills of the Tchigai. The study sites show increased catchment sizes, probably extending towards the Tchigai massif and are most likely influenced by groundwater charge. The widespread occurrence of wind shaped relicts and the limited amount of lacustrine remnants indicate a generally high aeolian activity in both areas. Only in wind sheltered spots, parts of the lacustrine sequences were preserved, that show ages spanning from Early to Mid Holocene (9440 ± 140 cal a BP – 6810 ±140 cal a BP) and give additional evidence of fires from pre-LGM periods. Although intensively weathered, all profiles indicate distinct changes in the sedimentation conditions by alternating geochemical values and the mineralogical composition.
The information obtained from the records investigated in this work confirms the heterogeneity of reconstructed environmental succession in the Central Sahara. The Mid Holocene rapid (within decades) and uniform development from more humid to extremely arid environmental conditions cannot be confirmed for the Central Sahara. In addition, a division of Early and Mid Holocene wet periods cannot be confirmed, either. Actually, the evidences obtained from the palaeoenvironmental reconstructions revealed major variations in the timing and extend of lacustrine and aeolian periods. Evidently, a transitional time has existed between 7 to 5 ka BP where alternating influences prevailed. This is indicated by the varying sedimentation conditions in the Seggedim depression as well as the evidence of soil properties on a fossil dune, with a time of deposition dated to 6200 ± 400 cal a BP and the removal of lacustrine Sediments at the Seeterrassental at Mid Holocene. In respect to provide a complete picture of landscape succession and to avoid misinterpretation, the investigation of several dissimilar spots within a designated study area is prerequisite for further investigations.
In the molecular structure of the title compound, C34H58B2N2, each B atom of the diborane(4) is connected to one dimethylamino group and one Tip ligand (Tip = 2,4,6-triisopropylphenyl). These findings indicate that the increased steric demand of the Tip groups exerts influence solely on the B—B separation but not on the overall geometry of the title compound.
Since the beginning, central banks have used a wide range of instruments to achieve their ultimate purpose of price stability. One measure in the authorities toolbox is a foreign exchange market intervention. The discussion about this instrument has come a long way. So far, the discussion relied mainly on industrialized countries' experiences. The negative outcomes of most studies with respect to the effectiveness of the intervention tool, opened up a discussion, whether interventions should be used by the authorities to manage exchange rate aspects. Consequently, the question about the dynamics of foreign exchange market interventions is now open to the subject-matter of developing and emerging market countries. Monetary policy in those countries often constitutes an active management of exchange rates. However, the basic discussions about intervention dynamics have had one essential drawback. Neither the primary literature of industrialized countries nor studies dealing with developing countries have considered the fact that intervention purposes and the corresponding effects are likely to vary over time. This thesis is designed to provide the reader with essential issues of central bank interventions, and aims to give further, as well as new contributions, in terms of empirical research on interventions in emerging markets. The main objectives of this study are the analysis of central bank intervention motives, and the corresponding effects on exchange rates in emerging markets. The time dependency of both issues is explicitly considered, which states a novelty in academic research of central bank interventions. Additionally, the outcomes are discussed against the background of underlying economic and monetary policy fundamentals. This could well serve as a starting point for further research.
In der Scheidungsforschung werden Kinder als ein zentraler Einflussfaktor der Ehestabilität thematisiert. Je nachdem welches Kindschaftsverhältnis oder Charakteristikum von Kindern vorliegt, ist mit der Erhöhung oder Verminderung der Ehestabilität zu rechnen. Zum Beispiel wird nach der Familienökononmie, durch das Vorhandensein von unehelichen Kindern in einer Ehe die Ehestabilität vermindert, während eheliche Kinder das Scheidungsrisiko reduzieren. In den meisten Untersuchungen der Scheidungsforschung werden die unterschiedlichen Einflüsse von Elternschaft auf das Scheidungsrisiko dennoch weniger gut beleuchtet. Weiterhin ist in Anlehnung an die Theorien davon auszugehen, dass der Einfluss von Kindern auf die Ehestabilität nur erforscht werden kann, wenn bei der Operationalisierung der Kindvariablen eindeutig nach Kindschaftsverhältnissen differenziert wird, dieses Vorgehen findet sich allerdings nur in wenigen Studien der Scheidungsforschung. Diese Dissertation versucht die Lücke zu schließen, indem sie die Einflüsse unterschiedlicher Charakteristika von Kindern und verschiedener Kindschaftsverhältnisse auf die Ehestabilität mit den Daten des Familiensurveys 2000 methodisch korrekt und in einem möglichst großem Spektrum untersucht. In dieser Arbeit werden die unterschiedlichen Kindschaftsverhältnisse und Charakteristika von Kindern so operationalisiert, dass der Einfluss anderer Effekte ausgeschlossen wird. Nur durch dieses Vorgehen können letztendlich die Einflüsse von Kindern auf die Ehestabilität eindeutig aufgezeigt werden. Die Ergebnisse der Dissertation zeigen zum einen, wie die relevanten Theorien den Einfluss von Kindern auf die Ehestabilität begründen und zum anderen bestätigen die Befunde der multivariaten Analysen, dass in Abhängigkeit von Kindschaftsverhältnis oder Charakteristika der Kinder unterschiedliche Richtungen des Scheidungsrisikos zu berichten sind. Dadurch kann die Vermutung bestätigt werden, dass die exakte Differenzierung nach Kindschaftsverhältnissen und unterschiedlichen Charakteristika von Kindern und die methodisch korrekte Operationalisierung der Kindvariablen bedeutsame Unterschiede in den Scheidungsraten aufdeckt.
In meinem Forschungsprojekt an der Pädagogischen Hochschule Ludwigsburg werde ich das EFL (English as a Foreign Language) Schreibzentrum (Language Support Centre) und das deutsche Schreibzentrum untersuchen, insbesondere werde ich die Interaktionen zwischen den Tutoren und den EFL-Studierenden im Language Support Centre untersuchen, denn diese Studierende besuchen das Schreibzentrum mit dem Ziel, ihre schriftlichen Arbeiten in englischer Sprache zu diskutieren. Die Schreibberatung im Schreibzentrum soll dazu führen, dass die Tutoren und die Studierenden das gemeinsame Ziel erreichen, das studentische Schreiben zu verbessern (Harris 1997:233). Um dies zu ermöglichen, muss ein wichtiger Aspekt berücksichtigt werden: die während der Interaktion auftretenden kulturellen Unterschiede. Da die Tutoren des Language Support Centres meistens aus den USA stammen, werde ich insbesondere das Tutor-Feedback über die Schreibaufgaben auf kulturelle Unterschiede untersuchen. Erst dann, wenn beide Gesprächspartner die kulturellen Unterschiede verstehen, die in der Beratung auftreten, können sie von der Beratung profitieren und an das gemeinsame Ziel der Verbesserung des Schreibens gelangen.
Background: High mobility group A (HMGA) proteins regulate gene transcription through architectural modulation of chromatin and the formation of multi-protein complexes on promoter/enhancer regions. Differential expression of HMGA variants has been found to be important for distinct differentiation processes and deregulated expression was linked to several disorders. Here we used mouse C2C12 myoblasts and C2C12 cells stably over-expressing HMGA1a-eGFP to study the impact of deregulated HMGA1 expression levels on cellular differentiation. Results: We found that induction of the myogenic or osteogenic program of C2C12 cells caused an immediate down-regulation of HMGA1. In contrast to wild type C2C12 cells, an engineered cell line with stable overexpression of HMGA1a-eGFP failed to differentiate into myotubes. Immunolocalization studies demonstrated that sustained HMGA1a-eGFP expression prevented myotube formation and chromatin reorganization that normally accompanies differentiation. Western Blot analyses showed that elevated HMGA1a-eGFP levels affected chromatin composition through either down-regulation of histone H1 or premature expression of MeCP2. RT-PCR analyses further revealed that sustained HMGA1a expression also affected myogenic gene expression and caused either down-regulation of genes such as MyoD, myogenin, Igf1, Igf2, Igfbp1-3 or up-regulation of the transcriptional repressor Msx1. Interestingly, siRNA experiments demonstrated that knock-down of HMGA1a was required and sufficient to reactivate the myogenic program in induced HMGA1a over-expressing cells. Conclusions: Our data demonstrate that HMGA1 down-regulation after induction is required to initiate the myogenic program in C2C12 cells. Sustained HMGA1a expression after induction prevents expression of key myogenic factors. This may be due to specific gene regulation and/or global effects on chromatin. Our data further corroborate that altered HMGA1 levels influence the expression of other chromatin proteins. Thus, HMGA1 is able to establish a specific chromatin composition. This work contributes to the understanding of how differential HMGA1 expression is involved in chromatin organization during cellular differentiation processes and it may help to comprehend effects of HMGA1 over-expression occurring in malign or benign tumours.
Summary: I previously demonstrated that conditional overexpression of the neuronal nitric oxide synthase (nNOS) inhibited L-type Ca2+-channels and decreased myocardial contractility1 (Burkard N. et al. (2007). Circ Res 100, 32-44). However, nNOS has multiple targets within the cardiac myocyte and it is possible that interesting biological functions of this protein remain to be elucidated. In this study, I showed that nNOS overexpression has a cardioprotective effect after ischemia-reperfusion injury by inhibiting mitochondrial function and reducing the generation of reactive oxygen species (ROS). The effect of conditional nNOS overexpression in cardiac myocytes in ischemiareperfusion injury was assessed. Ischemia-reperfusion injury in WT mice resulted in nNOS accumulation in the mitochondria. Similary, transgenic nNOS overexpression caused nNOS abundance in mitochondria. Electron microscopy of mouse myocardium from nNOS overexpressing mice showed that after induction of its expression, nNOS is additionally localised in mitochondria. nNOS translocation into mitochondria was dependent on HSP90. Ischemia-reperfusion experiments in isolated hearts showed a cardioprotective effect of nNOS overexpression (30min post-ischemia, LVDP 27.0±2.5mmHg in non-induced animals vs. 45.2±1.9mmHg in nNOS overexpressing mice, n=12, p<0.05). Consistently with this finding, in vivo the infarct size within the area at risk was significantly decreased in nNOS overexpressing mice compared to non-induced animals (36.6±8.4 relative % vs. 61.1±2.9 relative %, n=12, p<0.05). nNOS overexpression also caused a significant increase in mitochondrial nitrite levels accompanied by a decrease of cytochrome c oxidase activity (72.0±8.9units/ml in nNOS overexpressing mice vs. 113.2±17.1units/ml in non-induced mice, n=12, p<0.01) resulting in an inhibition of mitochondrial function. Accordingly, O2-consumption (MVO2) in isolated heart muscle stripes was decreased in nNOS overexpressing mice, already under resting conditions (0.016±0.0015 vs. 0.024±0.006ml[O2] x mm-3 x min-1, n=13, p<0.05). Additionally, this study showed that the ROS concentration was significantlydecreased in hearts of nNOS overexpressing mice compared to non-induced animals (6.14±0.685 vs. 14.53±1.7μM, n=8, p<0.01). Application of different inhibitors, Western Blot analysis and activity assays showed that the lower ROS concentration in nNOS overexpressing mice was caused by inhibition of the xanthine oxidoreductase (XOR) activity by the increased abundance of nNOS expression. In summary, this study demonstrated that the conditional transgenic overexpression of nNOS resulted in myocardial protection after ischemia-reperfusion injury. Besides reduction of myocardial Ca2+-overload after reperfusion this might be caused by inhibition of mitochondrial function through nNOS, which reduced myocardial oxygen consumption already under baseline conditions (Burkard N. conditionally accepted by
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein dreidimensionaler vollrelativistischer und parallelisierter Particle-in-Cell Code geschrieben, ausführlich getestet und angewandt. Der Code ACRONYM ist variabel einsetzbar und von der Genauigkeit und Stabilität her State-of-the-Art und somit konkurrenzfähig zu den sonstigen in der Astrophysik eingesetzten Codes anderer Gruppen. Die Energie bleibt bis auf einen Fehler von < 0.03% erhalten, die Divergenz des Magnetfeldes bleibt immer unter einem Wert von 10^{-12} und die Skalierung wurde mittlerweile bis zu einem Clustergröße von einigen 10000 CPUs getestet. In dieser Arbeit wurde dann, nach der Entwicklung des Codes, der Einfluss des fundamentalen Massenverhältnisses m_p/m_e auf die Teilchenbeschleunigung durch Plasmainstabilitäten untersucht. Dies ist relevant und wichtig, da in PiC-Simulationen in den allermeisten Fällen nicht mit dem realen Massenverhältnis gerechnet wird, da sonst viel zu viel Rechenleistung benötigt würde, um zu sehen, was mit den Protonen geschieht und was ihr Einfluss auf die leichten Teilchen wie Elektronen und Positronen ist. Zu diesem Zweck wurden Simulationen mit Massenverhältnissen zwischen m_p/m_e = 1.0 und 200.0 durchgeführt. Diese haben alle gemeinsam, dass periodische Randbedingungen verwendet wurden und das zur Verfügung stehende Simulationsgebiet mit jeweils zwei gegeneinander strömenden Plasmapopulationen vollständig gefüllt wurde, um jegliche Art von auftretenden Schocks auszuschließen. Die Rohdaten der einzelnen Simulationen wurden auf vielfältige Art und Weise analysiert, es wurden z.B. Schnitte durch die Teilchenverteilung erstellt, sowie ein- oder zweidimensionale Histogramme und Energieverläufe betrachtet. Dabei haben sich folgende Kernpunkte ergeben: Für Massenverhältnisse bis etwa m_p/m_e = 20 bildet sich die gesamte Zweistrom-Instabilität in nur einer Phase aus, das heißt, es bilden sich von ringförmigen Magnetfeldern umgebene Flussschläuche aus, die dann verschmelzen, bis nur noch zwei übrig sind und alle Teilchen werden über den gesamten Verlauf der Instabilität beschleunigt. Es ist damit zu folgern, dass die unterschiedlich schweren Teilchenspezies Protonen und Elektronen/Positronen durch die relativ nahe beieinander liegenden Massen noch so stark gekoppelt sind, dass sich nur eine Instabilität entwickeln kann. Bei großen Massenverhältnissen (m_p/m_e > 20) ist eine deutliche Trennung in zwei Phasen der Instabilität zu erkennen. Zuerst bilden sich wiederum Flussschläuche aus, diese verschmelzen miteinander (zu zweien oder mehr), bevor der erste Teil der Instabilität abflaut. Anschließend entstehen wieder ringförmige Magnetfelder und Flussschläuche, von denen einer meist deutlich stärker ist als all die anderen, das bedeutet, dass dieser von stärkeren Magnetfeldern umgeben ist und eine höhere Teilchendichte aufweist. Im Rahmen dieser zweigeteilten Instabilität werden die Elektronen und Positronen nur in der ersten Phase signifikant beschleunigt, die deutlich schwereren Protonen gewinnen über den gesamten Zeitraum Energie. Die höchstenergetischen Teilchen erreichen im Ruhesystem der jeweiligen Plasmapopulation Werte um gamma = 250. Man kann daraus für zukünftige Untersuchungen mit Hilfe von Particle-in-Cell Codes den Schluss ziehen, dass Rückschlüsse auf das tatsächliche Verhalten beim realen Massenverhältnis von m_p/m_e = 1836.2 nur aus den Simulationen mit m_p/m_e >> 20 gezogen werden können, da die starke Kopplung der leichten und schweren Teilchen bei kleineren Massenverhältnissen die Ergebnisse sehr stark beeinflusst. Es wurde anhand der gemessenen Zeitpunkte der Instabilitätsmaxima eine Extrapolation durchgeführt, die zeigt, dass die Instabilität beim realen Massenverhältnis etwa bei t = 1400 omega_{pe}^{-1} auftreten würde. Um dies wirklich zu simulieren müsste allerdings mehr als die 1000-fache Anzahl an CPU-Stunden aufgewandt werden. Des weiteren wurde eine Maxwell-Jüttner-Verteilung an die Teilchenverteilungen der einzelnen Simulationen auf dem Höhepunkt der Instabilität gefittet, um sowohl die neue Temperatur des Plasmas als auch die Beschleunigungseffizienz des Prozesses zu berechnen. Die Temperatur erhöht sich demnach durch die Instabilität von etwa 10^8K auf 10^{10} bis 10^{11}K, der Anteil suprathermischer Teilchen beträgt 2 bis 4%.
Trotz der angestrebten hochkalorischen Ernährung werden bei Frühgeborenen immer wieder Phasen ungenügenden Gedeihens beobachtet. Eine Ursache hierfür könnten Variationen im Energiegehalt der Muttermilch sein. Um die Bedeutung dieses Faktors abzuschätzen, wurden an einer Stichprobe zufällig ausgewählter Muttermilchproben einer Früh- und Neugeborenenstation bombenkalorimetrische Messungen des Energiegehaltes vorgenommen. Zugleich wurde untersucht, inwieweit die vermuteten Schwankungen auf dem Wassergehalt der Milch und/oder auf dem Energiegehalt der Trockenmasse beruhen. Es wurden 76 Milchproben von 34 Müttern bzw. 44 Kindern (38 Frühgeborene, 6 reife Neugeborene) gesammelt, davon 16 aus der ersten (Kolostrum), 25 aus der zweiten (Übergangsmilch) und 35 aus der dritten bis fünfzehnten postpartalen Woche (reife Frauenmilch). Durch Wiegen vor und nach der Gefriertrocknung wurde der Wassergehalt der Milch und durch anschließende Verbrennung des Lyophilisates in einem Bombenkalorimeter der Energiegehalt der Trockenmasse bestimmt. Die gewonnenen Einzelergebnisse und der daraus errechnete Gesamtenergiegehalt der Muttermilch wurden mit der aufgrund des tabellarischen Standardwertes zu erwartenden Energiezufuhr verglichen. Der Wassergehalt der Muttermilch belief sich auf 88,34±1,28%, der Energiegehalt der Trockenmasse auf 22,61±1,59 MJ/kg, daraus ergab sich ein Gesamtenergiegehalt der Muttermilch von 63,35±10,98 kcal/100g bzw. 65,25±11,31 kcal/100ml. Aufgeteilt nach Laktationsstadien betrug der Gesamtenergiegehalt des Kolostrums 59,14±9,08 kcal/100ml, der Übergangsmilch 65,67±10,82 kcal/100ml und der reifen Frauenmilch 67,81±11,79 kcal/100ml. Es zeigte sich eine negative lineare Korrelation zwischen beiden gemessenen Parametern in dem Sinne, dass mit steigendem Wassergehalt der Milch zusätzlich auch der Energiegehalt der Trockenmasse abnahm. Die Ergebnisse stimmen sowohl, was die Höhe der Absolutwerte, als auch, was den Anstieg des Energiegehaltes mit zunehmender Laktationsdauer („Reifung“ der Muttermilch) anbelangt, weitgehend mit den Literaturdaten überein. Gleichzeitig lassen sie eine nennenswerte biologische Streuung erkennen, die für den Wassergehalt der Muttermilch relativ geringer ausgeprägt ist als für den Energiegehalt der Trockenmasse. Infolge der negativen Korrelation beider Parameter, die sich aus der Physiologie der Milchsekretion erklären lässt, ergibt sich daraus eine beträchtliche Variabilität im Gesamtenergiegehalt, der im Einzelfall – besonders bei mittleren Trinkmengen zwischen 200 und 400 ml/d – um bis zu einem Drittel unter dem tabellarischen Standardwert von 68 kcal/100ml liegen kann. Dies führt dann zu einer unerwartet unterkalorischen Zufuhr, die für Phasen mangelnden Gedeihens verantwortlich sein kann und sich gerade bei Frühgeborenen wegen ihrer ohnehin hochvolumigen Ernährung auch nicht ohne weiteres durch eine noch höhere Zufuhr kompensieren lässt. Angesichts dieser Zusammenhänge kann eine individuelle Energiegehaltsbestimmung der Muttermilch wesentlich zum Verständnis von Gedeihstörungen bei Frühgeborenen beitragen.
In der Promotion wird die Entwicklung, Optimierung und Validierung einer Reversed-phase-Chromatography Methode zur Messung des Ribavirinplasmaspiegels beschrieben. Diese wurde mit einer Solid Phase Extraction zur Probenvorbereitung kombiniert. Zudem finden sich zahlreiche Auswertungen von gemessenen Patienenchromatogrammen zu ausgewählten, klinisch relevanten Fragestellungen, wie beispielsweise die Darstellung des Ribavirinplasmaspiegels im Tagesverlauf, im Verlauf der ersten sechs Therapiewochen, im Vergleich von Männern und Frauen, sowie bei einem niereninsuffizienten Patienten. Zu den erhobenen Ergebnissen wird Stellung genommen, und daraus resultierende Schlussfolgerungen bezüglich einer zukünftigen Optimierung der Hepatitis-C-Therapie kommentiert.
Photon-Exziton Wechselwirkung in Fabry-Pérot-Mikroresonatoren auf Basis von III-V Halbleitern
(2010)
Die enormen Fortschritte im Bereich der Halbleiter-Nanotechnologie haben es in den letzten Jahren erlaubt, quantenoptische Phänomene nicht nur in atomaren Systemen, sondern auch mehr und mehr in Festkörpern zu beobachten. Von besonderer Bedeutung ist hierbei die Wechselwirkung zwischen Licht und Materie im Rahmen der Kavität-Quantenelektrodynamik, kurz cQED. Das große Interesse an diesem sehr aktiven Feld der modernen Quantenoptik erklärt sich über die mögliche Anwendung von cQED-Effekten in neuartigen Lichtquellen und Elementen der Quanteninformationsverarbeitung. Halbleiterstrukturen zeichnen sich in diesem Zusammenhang durch eine potentiell hohe Skalierbarkeit sowie ein kompaktes und effzientes Design aus. Die gewünschte Wechselwirkung kann jedoch nur in qualitativ hochwertigen Halbleiterstrukturen mit quasi nulldimensionalem Licht- und Ladungsträgereinschluss realisiert werden. Daher wird weltweit mit hohem technologischen Aufwand an der Realisierung von Mikroresonatoren mit Quantenpunkten als diskrete Photonenemitter geforscht. Erste Erfolge auf diesem Gebiet haben es erlaubt, Licht-Materie-Wechselwirkung im Regime der schwachen, von dissipativen Verlusten geprägten Kopplung zu verwirklichen. Vor diesem Hintergrund beschäftigt sich die vorliegende Arbeit mit dem kohärenten Kopplungsverhalten zwischen einzelnen Quantenpunkt-Exzitonen und dem Vakuumfeld von Mikroresonatoren. Das Hauptziel dieser Arbeit ist es, den experimentellen Nachweis der starken Kopplung in III-V Fabry-Pérot Mikroresonatoren mit Quantenpunkten als aktive Schicht zu erbringen. Darüber hinaus wird aber auch die kohärente Kopplung von zwei Quantenpunkt-Exzitonen über das Vakuumfeld des Resonators experimentell untersucht. Quantenpunkt-Mikroresonatorstrukturen sind aufgrund ihrer hohen Güten und großen Purcell-Faktoren weiterhin prädestiniert für den Einsatz als Mikrolaser mit sehr geringer Laserschwelle. Neben der Herstellung und Charakterisierung von Mikrolasern mit großen Q-Faktoren befasst sich die vorliegende Arbeit mit dem Einfluß einzelner Quantenpunkt-Exzitonen auf das Lasing-Verhalten eines Mikroresonators, mit dem Fernziel einen Einzelquantenpunkt-Laser zu realisieren. Für die Verwirklichung dieser beiden Hauptziele werden Mikroresonatoren höchster Güte benötigt. Dies stellt enorme Anforderungen an die Technologie der Mikroresonatoren. Der vertikale Aufbau der hier vorgestellten GaAs/AlAs Fabry-Pérot Mikroresonatoren mit ihren InGaAs-Quantenpunkten als aktive Schicht wird mittels Molekularstrahlepitaxie realisiert....
Das ANP/GC-A-System spielt durch die Produktion des sekundären Botenstoffs cGMP eine wichtige Rolle bei der Regulation des Blutdruckes und des Blutvolumens. Bei Patienten mit Herzhypertrophie oder Herzinsuffizienz sind die ANP-Plasmakonzentrationen erhöht, aber die GC-A-vermittelten Effekte stark reduziert, was auf einen Defekt des Signalsystems hinweist. Studien an metabolisch markierten GC-A-überexprimierenden HEK 293-Zellen zeigten, dass der GC-A-Rezeptor im basalen Zustand stark phosphoryliert und die homologe bzw. heterologe Desensitisierung wahrscheinlich mit einer Dephosphorylierung verbunden ist. Die Desensitisierung stellt einen Mechanismus dar, der in vivo zu einem Funktionsverlust des Rezeptors beitragen könnte. Im Rahmen dieser Arbeit konnten mittels Massenspektrometrie sieben Phosphorylierungsstellen in der Kinasehomologen Domäne aus FLAG-GC-A exprimierenden HEK 293-Zellen detektiert werden: Ser487, Ser497, Thr500, Ser502, Ser506, Ser510 und Thr513. Die massenspektrometrische relative Quantifizierung basierend auf der Multiple-Reaction-Monitoring (MRM)-Methode zeigte bei ANP-induzierter, homologer Desensitisierung eine Dephosphorylierung der Phosphorylierungsstellen Ser497, Thr500, Ser502, Ser506, Ser510 und Thr513, was mit bereits publizierten Daten übereinstimmt, und einen starken Anstieg der Phosphorylierung an Ser487. Nach Inkubation mit Angiotensin II, welches eine heterologe Desensitisierung hervorruft, wurde eine Reduzierung aller Phosphorylierungen verzeichnet, die zudem stärker ausgeprägt war als bei der ANP-abhängigen Desensitisierung. Die Funktion der neu identifizierten Phosphorylierung an Ser487 wurde mittels Mutagenese analysiert. Die Substitution des Serins durch Alanin, welche den unphosphorylierten Zustand nachstellt, resultierte in einer Rezeptoraktivität und desensitisierung vergleichbar zum GC-A Wildtyp-Rezeptor. Wurde hingegen Serin gegen Glutamat getauscht, um den phosphorylierten Zustand zu imitieren, konnte der Rezeptor weder aktiviert noch desensitisiert werden. Diese Ergebnisse bestätigen vorherige Studien, dass die GC-A-Rezeptorantwort auf ANP durch die Phosphorylierungen reguliert wird. Allerdings scheint bei der homologen Desensitisierung die Phosphorylierung an der Position Ser487 eine Rolle zu spielen, da sie die Aktivität des Rezeptors inhibiert. Die Identifizierung und Charakterisierung dieser Phosphorylierungsstelle trägt zum Verständnis des Mechanismus der homologen Desensitierung bei. Zusätzlich konnten einige der beschriebenen Phosphorylierungen in Zellsystemen detektiert werden, die die GC-A endogen exprimieren. Dadurch sind unter physiologischen Bedingungen Analysen der Mechanismen möglich, die bei der Aktivierung und Deaktivierung der GC-A involviert sind und somit wichtige pathophysiologische Konsequenzen haben können.
Wie im Rahmen von groß angelegten, klinischen Studien gezeigt wurde, führt die Anwendung der intravenösen Glykoprotein IIb/IIIa – Rezeptorantagonisten wie Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban sowohl nach Anwendung in akuten als auch in elektiven perkutanen Koronarinterventionen zu einer deutlichen Reduktion der postinterventionellen Komplikationsrate. Bezüglich der periinterventionellen Gabe von Tirofiban bei Patienten, welche sich auf Grund einer stabilen Angina pectoris-Symptomatik einer elektiven PCI unterziehen, existieren bisher keine Daten über einen möglichen Langzeiteffekt. Die 2000/01 durchgeführte TOPSTAR-Studie war eine monozentrische, doppelblind-randomisierte, prospektive Studie, in deren Rahmen bei 96 Patienten mit stabiler Angina pectoris eine elektive perkutane Koronarintervention durchgeführt wurde. Nach Vorbehandlung mit Aspirin und Clopidogrel erfolgte die Gabe eines Bolus und einer sich darauf anschließenden 18-stündigen Infusion von Tirofiban bzw. einem Placebo (0,9%ige NaCl-Lösung). Über einen Zeitraum von neun Monaten nach stattgehabter Intervention zeigte sich eine statistisch signifikante Senkung der Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisierung des Zielgefäßes in der Tirofiban-Gruppe (2,0%) gegenüber der Placebo-Gruppe (13,04%; p<0,05). Ziel des vorliegenden 4-Jahres-Follow-up der TOPSTAR-Studie war es, den möglichen Langzeiteffekt einer periinterventionellen Tirofiban-Gabe in elektiven perkutanen Koronarinterventionen über einen Zeitraum von mehreren Jahren hinweg zu untersuchen. Von den in die TOPSTAR-Studie eingeschlossenen Patienten wurde daher frühestens 4,0 Jahre und spätestens 4,67 Jahre nach Randomisierung (Median 4,33 Jahre) der Follow-up-Status erhoben. Als primärer Endpunkt der Follow-up-Studie wurde die Gesamtmortalität definiert, bei dem sekundären, kombinierten Endpunkt handelte es sich um das Auftreten von Tod, Myokardinfarkt oder der Notwendigkeit zu einer operativen Revaskularisierung des Zielgefäßes. In 98,96% der Fälle (95/96 Patienten) wurden die benötigten Informationen über die Studienteilnehmer erhalten. Während in Hinblick auf Kriterien wie die regelmäßige Medikamenteneinnahme, die NYHA- oder CCS-Stadien, das Auftreten von Thrombosen oder Herzrhythmusstörungen, erneute Rehospitalisierungen auf Grund kardialer Ursachen, oder hinsichtlich notwendiger nicht-operativer Revaskularisierungen des Zielgefäßes keine Unterschiede zwischen der Tirofiban- und der Placebo-Gruppe nachgewiesen werden konnten, so zeigte sich jedoch im 4-Jahres-Follow-up eine eindeutige Reduktion des primären und des sekundären, kombinierten Endpunktes in der Studiengruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Über den gewählten Beobachtungszeitraum von mindestens vier Jahren nach stattgehabter PCI betrug die Gesamtmortalität 10,87% (5/46 Patienten) in der Placebo-Gruppe gegenüber 0,0% (0/50 Patienten) in der Tirofiban-Gruppe (p = 0,0171). Der sekundäre, kombinierte Endpunkt trat in 26,08% (12/46) in der Placebo-Gruppe verglichen mit 8,0% (4/50) in der Studiengruppe auf (Hazard ratio [HR] = 3,626; 95% confidence interval [Cl]: 1,246 to 8,983; p = 0,016). Wie die Analyse der Mortalität und des kombinierten Endpunktes mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode ergab, war die Wirksamkeit von Tirofiban über den gesamten Follow-up-Zeitraum hinweg ohne Abschwächung nachzuweisen. In der 4-Jahres-Follow-up-Erhebung wurde somit gezeigt, dass die Gabe des GP IIb/IIIa – Rezeptorantagonisten Tirofiban während elektiver perkutaner Koronarinterventionen die postinterventionelle Mortalitätsrate sowie den sekundären kombinierten Endpunkt aus Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisierung des Zielgefäßes über einen Zeitraum von vier Jahren signifikant senkt.
This thesis is concerned with the statistical physics of various systems far from thermal equilibrium, focusing on universal critical properties, scaling laws and the role of fluctuations. To this end we study several models which serve as paradigmatic examples, such as surface growth and non-equilibrium wetting as well as phase transitions into absorbing states. As a particular interesting example of a model with a non-conventional scaling behavior, we study a simplified model for pulsed laser deposition by rate equations and Monte Carlo simulations. We consider a set of equations, where islands are assumed to be point-like, as well as an improved one that takes the size of the islands into account. The first set of equations is solved exactly but its predictive power is restricted to the first few pulses. The improved set of equations is integrated numerically, is in excellent agreement with simulations, and fully accounts for the crossover from continuous to pulsed deposition. Moreover, we analyze the scaling of the nucleation density and show numerical results indicating that a previously observed logarithmic scaling does not apply. In order to understand the impact of boundaries on critical phenomena, we introduce particle models displaying a boundary-induced absorbing state phase transition. These are one-dimensional systems consisting of a single site (the boundary) where creation and annihilation of particles occur, while particles move diffusively in the bulk. We study different versions of these models and confirm that, except for one exactly solvable bosonic variant exhibiting a discontinuous transition with trivial exponents, all the others display a non-trivial behavior, with critical exponents differing from their mean-field values, representing a universality class. We show that these systems are related to a $(0+1)$-dimensional non-Markovian model, meaning that in nonequilibrium a phase transition can take place even in zero dimensions, if time long-range interactions are considered. We argue that these models constitute the simplest universality class of phase transition into an absorbing state, because the transition is induced by the dynamics of a single site. Moreover, this universality class has a simple field theory, corresponding to a zero dimensional limit of direct percolation with L{\'e}vy flights in time. Another boundary phenomena occurs if a nonequilibrium growing interface is exposed to a substrate, in this case a nonequilibrium wetting transition may take place. This transition can be studied through Langevin equations or discrete growth models. In the first case, the Kardar-Parisi-Zhang equation, which defines a very robust universality class for nonequilibrium moving interfaces, is combined with a soft-wall potential. While in the second, microscopic models, in the corresponding universality class, with evaporation and deposition of particles in the presence of hard-wall are studied. Equilibrium wetting is related to a particular case of the problem, corresponding to the Edwards-Wilkinson equation with a potential in the continuum approach or to the fulfillment of detailed balance in the microscopic models. In this thesis we present the analytical and numerical methods used to investigate the problem and the very rich behavior that is observed with them. The entropy production for a Markov process with a nonequilibrium stationary state is expected to give a quantitative measure of the distance form equilibrium. In the final chapter of this thesis, we consider a Kardar-Parisi-Zhang interface and investigate how entropy production varies with the interface velocity and its dependence on the interface slope, which are quantities that characterize how far the stationary state of the interface is away from equilibrium. We obtain results in agreement with the idea that the entropy production gives a measure of the distance from equilibrium. Moreover we use the same model to study fluctuation relations. The fluctuation relation is a symmetry in the large deviation function associated to the probability of the variation of entropy during a fixed time interval. We argue that the entropy and height are similar quantities within the model we consider and we calculate the Legendre transform of the large deviation function associated to the height for small systems. We observe that there is no fluctuation relation for the height, nevertheless its large deviation function is still symmetric.
Sucrose- and H+-Dependent Charge Movements Associated with the Gating of Sucrose Transporter ZmSUT1
(2010)
Background: In contrast to man the majority of higher plants use sucrose as mobile carbohydrate. Accordingly protondriven sucrose transporters are crucial for cell-to-cell and long-distance distribution within the plant body. Generally very negative plant membrane potentials and the ability to accumulate sucrose quantities of more than 1 M document that plants must have evolved transporters with unique structural and functional features. Methodology/Principal Findings: To unravel the functional properties of one specific high capacity plasma membrane sucrose transporter in detail, we expressed the sucrose/H+ co-transporter from maize ZmSUT1 in Xenopus oocytes. Application of sucrose in an acidic pH environment elicited inward proton currents. Interestingly the sucrose-dependent H+ transport was associated with a decrease in membrane capacitance (Cm). In addition to sucrose Cm was modulated by the membrane potential and external protons. In order to explore the molecular mechanism underlying these Cm changes, presteady-state currents (Ipre) of ZmSUT1 transport were analyzed. Decay of Ipre could be best fitted by double exponentials. When plotted against the voltage the charge Q, associated to Ipre, was dependent on sucrose and protons. The mathematical derivative of the charge Q versus voltage was well in line with the observed Cm changes. Based on these parameters a turnover rate of 500 molecules sucrose/s was calculated. In contrast to gating currents of voltage dependentpotassium channels the analysis of ZmSUT1-derived presteady-state currents in the absence of sucrose (I =Q/t) was sufficient to predict ZmSUT1 transport-associated currents. Conclusions: Taken together our results indicate that in the absence of sucrose, ‘trapped’ protons move back and forth between an outer and an inner site within the transmembrane domains of ZmSUT1. This movement of protons in the electric field of the membrane gives rise to the presteady-state currents and in turn to Cm changes. Upon application of external sucrose, protons can pass the membrane turning presteady-state into transport currents.
Nitric oxide synthase modulates CFA-induced thermal hyperalgesia through cytokine regulation in mice
(2010)
Background: Although it has been largely demonstrated that nitric oxide synthase (NOS), a key enzyme for nitric oxide (NO) production, modulates inflammatory pain, the molecular mechanisms underlying these effects remain to be clarified. Here we asked whether cytokines, which have well-described roles in inflammatory pain, are downstream targets of NO in inflammatory pain and which of the isoforms of NOS are involved in this process. Results: Intraperitoneal (i.p.) pretreatment with 7-nitroindazole sodium salt (7-NINA, a selective neuronal NOS inhibitor), aminoguanidine hydrochloride (AG, a selective inducible NOS inhibitor), L-N(G)-nitroarginine methyl ester (L-NAME, a non-selective NOS inhibitor), but not L-N(5)-(1-iminoethyl)-ornithine (L-NIO, a selective endothelial NOS inhibitor), significantly attenuated thermal hyperalgesia induced by intraplantar (i.pl.) injection of complete Freund’s adjuvant (CFA). Real-time reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) revealed a significant increase of nNOS, iNOS, and eNOS gene expression, as well as tumor necrosis factor-alpha (TNF), interleukin-1 beta (IL-1b), and interleukin-10 (IL-10) gene expression in plantar skin, following CFA. Pretreatment with the NOS inhibitors prevented the CFA-induced increase of the pro-inflammatory cytokines TNF and IL-1b. The increase of the antiinflammatory cytokine IL-10 was augmented in mice pretreated with 7-NINA or L-NAME, but reduced in mice receiving AG or L-NIO. NNOS-, iNOS- or eNOS-knockout (KO) mice had lower gene expression of TNF, IL-1b, and IL-10 following CFA, overall corroborating the inhibitor data. Conclusion: These findings lead us to propose that inhibition of NOS modulates inflammatory thermal hyperalgesia by regulating cytokine expression.
Pluripotente embryonale Stammzellen (ES Zellen) sind aufgrund ihrer Selbsterneuerung- und ihrer Multiliniendifferenzierungs-Fähigkeiten interessante Zelltypen sowohl für die Grundlagenforschung als auch für die regenerative Medizin. Uniparentale Zygoten mit zwei väterlichen (androgenetisch: AG) oder zwei mütterlichen (gynogenetisch: GG; parthenogenetisch: PG) Genomen sind nicht in der Lage, lebensfähige Nachkommen zu entwickeln. Sie entwickeln sich jedoch erfolgreich bis zu Blastozysten, aus denen pluripotente ES Zellen abgeleitet werden können. Mit uniparentalen ES Zellen können zum Einen parent-of-origin-spezifische Einflüsse auf die Gewebeentwicklung untersucht und zum Anderen histokompatible und somit therapeutisch relevante Zellpopulationen generiert werden. Obwohl viele Aspekte des in vitro und in vivo Differenzierungspotenzials von PG ES Zellen aus mehreren Spezies in den zurückliegenden Jahren untersucht worden sind, ist das volle Differenzierungspotenzial von AG ES Zellen bisher nicht erschöpfend analysiert worden. Zellen der Inneren Zellmasse (ICM) von PG und AG Embryonen zeigten nach Blastozysteninjektion ortsspezifische Kontribution zur Gehirnentwicklung, wobei PG Zellen bevorzugt im Cortex und im Striatum lokalisierten, während sich AG Zellen verstärkt im Hypothalamus nachzuweisen waren. Aus AG und GG ES Zellen konnten zudem in vitro hämatopoetische Stammzellen differenziert werden, die nach Transplantation im Mausmodell tumorfrei das gesamte hämatopoetische System repopulierten. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass AG ES Zellen ein mit N ES Zellen vergleichbares in vitro und in vivo Differenzierungspotential in der frühen neuralen Entwicklung besitzen. Das Ziel meiner Arbeit war es zu untersuchen, ob murine AG ES Zellen sich zu verschiedenen neuronalen Subtypen entwickeln können und ob sie tumorfrei neurale Zelltypen nach Transplantation bilden können. In dieser Studie wurden AG ES Zellen im Vergleich zu biparentalen (N) ES Zellen in vitro über Embryoid Bodies (EBs) zunächst zu pan-neuronalen Vorläuferzellen (pNPCs) und weiter zu Neuron- und Glialzell-Marker (ß-III Tubulin (Tuj-1), NeuN, TH und GFAP) positiven Zellen differenziert.. Weiterhin wurde das dopaminerge (DA) Differenzierungspotential von AG ES Zellen näher untersucht, indem sie in einem Ko-Kultursystem mit Stromazellen gerichtet differenziert wurden. Diese DA Neurone wurden durch semiquantitative RT-PCR Analysen und immunhistochemische Färbungen für DA Neuronen-spezifische Marker (TH, PITX3, Nurr1) charakterisiert. Darüber hinaus wurde der Imprinting-Status von neun ausgesuchten Loci in AG und N ES, pNPC und DA Zellkulturen durch real-time RT-PCR Analysen untersucht. Die hier analysierten Gene, die im Gehirn allelspezifisch exprimiert werden, zeigten in pNPCs eine parent-of-origin-spezifische Genexpression mit Ausnahme von Ube3a. Nach Blastozysteninjektion wurde die Bildung von DA Neuronen in AG und N fötalen chimären Gehirnen untersucht. Hier zeigte sich, dass TH- and PITX3-positive AG DA Neurone abgeleitet aus ES Zellen im Mittelhirn von E12.5 und E16.5 Chimären detektiert werden konnten. Diese fötalen chimären Gehirne zeigten eine verbreitete und gleichmäßige Verteilung der AG Donorzellen in den Arealen Cortex, Striatum und Hypothalamus. Stereotaktische Transplantationen von AG und N pNPCs in ein „Traumatic Brain Injury (TBI) Model“ zeigten zudem, dass frühe Differenzierungsstufen von AG und N pNPC-Kulturen häufig Teratome generierten. Durch die Transplantation von langzeitdifferenzierten AG oder N pNPC-Kulturen konnte jedoch ein tumorfreies Anwachsen neuronaler und glialer Zellen erreicht werden. Die immunhistochemische Auswertung von Transplantaten bezüglich der Donorzellkontribution im Gehirn erfolgten bis zu drei Monaten nach der Injektion. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass AG ES Zellen neurales Differenzierungspotential, speziell zur Bildung von DA Neuronen, besitzen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass langzeitdifferenzierte AG und N pNPCs nach Transplantation im traumatisierte Mausgehirnmodell tumorfrei anwachsen und anschließend zu neuralen Zellen differenzieren können. Trotz unbalancierter Genexpression von imprinted Genen lässt sich feststellen, dass AG ES Zellen therapeutisch relevant für zukünftige zelluläre Ersatzstrategien von Nervengewebe sein können.
Analyse der Expression und möglicher signalinduzierender Eigenschaften des CD1d-Moleküls der Ratte
(2010)
Wie MHC Klasse I und II-Moleküle präsentieren CD1d-Moleküle dem TCR Antigene, allerdings Lipide und Glykolipide und nicht Proteinfragmente. Die Entdeckung der massiven TH1- und TH2-Zytokinproduktion von Typ I-NKT-Zellen nach CD1d-vermittelter Erkennung von α-Galactosylceramid, einem aus dem Meeresschwamm gewonnenen Glykosphingolipid, weckte großes Interesse an ihrem immunregulatorischen Potential und ihrem möglichen Nutzen für neue Immun- und Tumortherapien. Um die Funktion und die Bedeutung von CD1d besser zu verstehen, wurden in dieser Arbeit die Expressionslevel der lymphatischen Gewebe der Ratte und der Maus untersucht. Hierfür wurden die neu generierten monoklonalen Antikörper 232 und 58/4 verwendet, die die CD1d-Moleküle von Ratte und Maus binden und so den direkten Vergleich beider Spezies ermöglichen. Sowohl die isolierten Zellen des Thymus und der Milz als auch des Lymphknotens waren in der LEW- und F344-Ratte sowie in der BALB/c-Maus schwach bis stark CD1d positiv. In der LEW-Ratte und in der F344-Ratte wiesen jeweils ca. 18% der Milzzellen eine vergleichsweise erhöhte CD1d-Expression auf. Dabei handelte es sich in erster Linie um Marginalzonen-B-Zellen. Bestimmte Subpopulationen der Dendritischen Zellen und vermutlich Makrophagen stellten die restlichen CD1d stark positiven Populationen dar. Nur ca. 2% der isolierten Zellen der Lymphknoten der LEW-Ratte waren stark CD1d positiv, wohingegen der LEW-Thymus gemäß dem noch geringeren Anteil an APC kaum Zellen mit erhöhter CD1d-Expression enthielt. In der BALB/c-Maus war der Anteil CD1d stark positiver Milzzellen mit 4% deutlich geringer als in der LEW- oder F344-Milz. Abgesehen von MZ-B-Zellen konnten in der Maus kaum Populationen mit starker CD1d-Expression in den verschiedenen Färbungen festgestellt werden. Demnach stellt CD1d sowohl in der Ratte als auch in der Maus einen guten Marker für MZ-B-Zellen dar. Demgegenüber zeigten vereinzelt kleine Populationen der Milz, des Lymphknotens und des Thymus beider Spezies eine verminderte oder gar keine CD1d-Expression. Zur Analyse möglicher signalinduzierender Eigenschaften der verschiedenen Anti- CD1d-Antikörper wurden ihre Effekte auf rCD1d+ Transduktanten und primäre Zellen untersucht. 58/4 konnte im Gegensatz zu 232 spezifisch über Bindung an Ratten- CD1d Zelltod und Aggregatbildung in Tumor-B-Zellen des Menschen und der Maus, aber nicht in Tumor-T-Zellen, induzieren. Der zytoplasmatische Schwanz der CD1d-Moleküle scheint an der Aggregatbildung beteiligt zu sein. Die Bindung von 58/4 oder 232 führte in überlebenden rCD1d+ Raji-Zellen zu einer ähnlich starken Internalisierung der CD1d-Moleküle. Während nach 5-stündiger Inkubation mit 232 und erneuter CD1d-Färbung wieder die vorherige CD1d- Expression festgestellt wurde, konnte nach Inkubation mit 58/4 eine bleibende Herunterregulierung beobachtet werden. Folglich bewirkte 58/4 ein anderes bzw. stärkeres Signal in den Zellen als 232. Diese Beobachtungen stützen die Signaltransduktion als mögliche weitere Funktion der CD1d-Moleküle neben der Antigenpräsentation und definieren die monoklonalen Antikörper 232 und 58/4 als nützliche Werkzeuge für weitere Studien zur Analyse der molekularen Mechanismen der CD1d-vermittelten Signaltransduktion. Das Verständnis solcher Mechanismen bildet wiederum die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapien z. B. zur Eliminierung CD1d exprimierender Tumore.
The overarching goal of this research was to explore accurate methods of mapping irrigated crops, where digital cadastre information is unavailable: (a) Boundary separation by object-oriented image segmentation using very high spatial resolution (2.5–5 m) data was followed by (b) identification of crops and crop rotations by means of phenology, tasselled cap, and rule-based classification using high resolution (15–30 m) bi-temporal data. The extensive irrigated cotton production system of the Khorezm province in Uzbekistan, Central Asia, was selected as a study region. Image segmentation was carried out on pan-sharpened SPOT data. Varying combinations of segmentation parameters (shape, compactness, and color) were tested for optimized boundary separation. The resulting geometry was validated against polygons digitized from the data and cadastre maps, analysing similarity (size, shape) and congruence. The parameters shape and compactness were decisive for segmentation accuracy. Differences between crop phenologies were analyzed at field level using bi-temporal ASTER data. A rule set based on the tasselled cap indices greenness and brightness allowed for classifying crop rotations of cotton, winter-wheat and rice, resulting in an overall accuracy of 80 %. The proposed field-based crop classification method can be an important tool for use in water demand estimations, crop yield simulations, or economic models in agricultural systems similar to Khorezm.
The main aim of this thesis was the synthesis and structural characterization of penta and hexacoordinate silicon(IV) complexes. In the course of these studies, the neutral pentacoordinate silicon(IV) complexes 38, 39, 43−48, 54 and 55 were prepared. Furthermore, the neutral hexacoordinate silicon(IV) complexes 33−36, 49, 50, 52, 53, 56−62, 63, 64 and 65 were synthesized. All compounds were characterized by elemental analyses, NMR spectroscopy in solution (1H, 13C, 15N, 29Si) and in the solid-state (13C, 15N, 29Si VACP/MAS NMR), as well as single-crystal X-ray diffraction (except 45, 47−49, 52, 53 and 63).
En este artículo se presenta un proyecto de blog realizado y compartido entre estudiantes de alemán del Goethe Institut de Madrid y estudiantes de ELE del Centro de Lenguas de la Universidad de Würzburg.
In the framework of this thesis, new UV-patternable organic-inorganic hybrid polymers with higher refractive indices than reported in the literature for photonic applications were developed and studied with respect to their chemical structure, their optical properties, and their ability of being patterned by 1PP and 2PP. Particularly with 2PP, one could create 3D structures using the novel hybrid materials. The materials were prepared from hydrolysis and polycondensation reactions of · organo-alkoxysilanes and titanium alkoxide precursors, modified with and without CL and organo-alkoxysilanes precursors, and · organo-alkoxysilanes, titanium alkoxide and organophosphorus precursors. The major scope of this work was to increase the refractive index of ORMCER® materials based on only organo-alkoxysilanes. Thus, the parameters which influence the refractive index were investigated thoroughly. In particular, the synthesis parameters such as the introduction of titanium alkoxide and its concentration, the organo-alkoxysilanes, the catalyst concentration, the solvent used, but, also the processing parameters such as, the UV exposure dose, initiator concentration, and developer were investigated.
Synthesis and Characterization of an Oligo(Phenylene Ethynylene)-Based Perylene Bisimide Foldamer
(2010)
The present work is part of the currently only rudimentary understanding of the structure-property relationships in the self-assembly of pi-conjugated organic molecules. Such structures may reveal favorable photophysical and semiconducting properties due to the weak non-covalent pi-pi interactions between the monomer units. The specific mutual orientation of the dyes is known to evoke individual functional properties for the condensed matter, however, the related electronic processes are still not well-understood and further enhancements of functional properties are seldom triggered by rational design. The pi-pi self-assembly structures of perylene bisimide (PBI) dyes are promising, versatile materials for organic electronic devices and have been elected for this thesis as an archetype aggregate system to investigate the dye-dye interactions in more detail. In cooperation with experts in the field of spectroscopy and theory the development of reliable routines towards a better understanding of the origins of the functional properties may be feasible, and, on a longer time-line, such knowledge may enable optimization of functional organic materials. Having designed such structures entailed the challenge of developing feasible synthesis strategies, and to actually generate the targeted molecules by synthesis. Several synthesis approaches were conducted until finally a perylene bisimide foldamer was obtained based on a Sonogashira co-polymerization reaction. After purification and enrichment of the larger-sized species by means of semi-preparative gel permeation chromatography (GPC) the average size of an octamer (8500 Da) species was determined by analytical GPC. The low polydispersity index (PD) of 1.1 is indicative of a sharp size distribution of the oligomers. This average size was confirmed by performing diffusion ordered NMR spectroscopy (DOSY). Furthermore, MALDI-TOF mass analysis substantiated the structural integrity of the co-polymerization product. Solvent-dependent UV/vis spectroscopic investigations demonstrated that intramolecular PBI aggregates are reversibly formed, indicating that this oligomer is able to fold and unfold in the intended manner upon changing external conditions. In the unfolded states, the PBI moieties are closely arranged due to the short OPE bridges (< 2.4 nm), which is expressed by an exciton coupling interaction of the dyes and therefore the characteristic monomer absorption pattern of the PBI chromophore cannot be obtained in the unfolded states. More interestingly, the folded state revealed a pronounced aggregate spectrum of the PBIs, however, striking differences in the shape of the absorption spectrum compared to our previously investigated PBI self-assembly were obtained.
Arabidopsis thaliana (A.th.) mesophyll cells play a pivotal role in the regulation of the drought stress response. The signaling & transport components involved in drought stress regulation within lipid rafts of the plasma membrane were investigated by DRM isolation from highly purified plasma membranes. Detergent treatment with Brij-98 and Triton X-100 resulted in a total of 246 DRM proteins which were identified by nano HPLC-MS/MS. The majority of these proteins could be isolated by Triton X-100 treatment (78.5 %) which remains the ”golden” standard for the isolation of DRMs. Comparing in-gel and in-solution digestion approaches disclosed additional protein identifications for each method but the in-gel approach clearly delivered the majority of the identified proteins (81.8 %). Functionally, a clear bias on signaling proteins was visible – almost 1/3 of the detected DRM proteins belonged to the group of kinases, phosphatases and other signaling proteins. Especially leucine-rich repeat receptor-like protein kinases and calcium-dependent protein kinases were present in Brij-98 & Triton X-100 DRMs, for instance the calcium-dependent protein kinase CPK21. Another prominent member of DRMs was the protein phosphatase 2C 56, ABI1, which is a key regulator of the ABA-mediated drought stress response in A.th. The lipid raft localization of the identified DRM proteins was confirmed by sterol-depletion with the chemical drug MCD. Proteins which depend upon a sterol-rich environment are depleted from DRMs by MCD application. Especially signaling proteins exhibited a strong sterol-dependency. They represented the vast majority (41.5 %) among the Triton X-100 DRM proteins which were no longer detected following MCD treatment. AtRem 1.2 & 1.3 could be shown to be sterol-dependent in mesophyll cells as well as two CPKs (CPK10 & CPK21) and the protein phosphatase ABI1. AtRem 1.2 & 1.3 could be proven to represent ideal plant lipid raft marker proteins due to their strong presence in Triton X-100 DRMs and dependency upon a sterol-rich environment. When fluorescence labeled AtRem 1.2 & 1.3 were transiently expressed in A.th. leaves, they localized to small, patchy structures at the plasma membrane. CPK21 was an intrinsic member of Triton X-100 DRMs and displayed extreme susceptibility to sterol-depletion by MCD in immunological and proteomic assays. Calcium-dependent protein kinases (CPKs) have already been studied to be involved in drought stress regulation, for instance at the regulation of S-type anion channels in guard cells. Hence, further transient expression studies with the anion channel SLAH3, protein kinase CPK21 and its counterpart, protein phosphatase ABI1 were performed in Nicotiana benthamiana. Transient co-expression of CPK21 and the anion channel SLAH3, a highly mesophyll- specific homologue of the guard cell anion channel SLAC1, resulted in a combined, sterol-dependent localization of both proteins in DRMs. Supplementary co-expression of the counterpart protein phosphatase ABI1 induced dislocation of SLAH3 from DRMs, probably by inactivation of the protein kinase CPK21. CPK21 is known to regulate the anion channel SLAH3 by phosphorylation. ABI1 dephosphorylates CPK21 thus leading to deactivation and dislocation of SLAH3 from DRMs. All this regulative events are taking place in DRMs of A.th. mesophyll cells. This study presents the first evidence for a lipid raft-resident protein complex combining signaling and transport functions in A.th. Future perspectives for lipid raft research might target investigations on the lipid raft localization of candidate DRM proteins under presence of abiotic and biotic stress factors. For instance, which alterations in the DRM protein composition are detectable upon exogenous application of the plant hormone ABA? Quantitative proteomics approaches will surely increase our knowledge of the post-transcriptional regulation of gene activity under drought stress conditions.
Fragestellung: Der HNO-Chirurg ist zum ausführlichen präoperativen Aufklärungsgespräch gesetzlich verpflichtet. Es ist unklar, wie gut sich ein regelrecht aufgeklärter Patient nach einem typischen HNO-chirurgischen Eingriff an Einzelheiten aus dem Aufklärungsgespräch erinnert. Methode: In der prospektiven Studie wurden bei Patienten, die entweder eine Tympanoplastik (n=105) oder eine NNH-Operation (n=89) erhalten hatten, 6 Wochen, 6 Monate oder ein Jahr postoperativ das Erinnerungsvermögen an Risiken aus dem jeweiligen Aufklärungsgespräch mit einer standardisierten und telefonischen Befragung untersucht. Ergebnisse: Durchschnittlich erinnerten sich die Patienten an 18,9% der genannten Risiken aktiv und an 65,3% passiv, d. h. nach Vorgabe von Lösungen. Jedes fünfte passiv erinnerte Risiko war falsch. Die Erinnerung nahm mit zunehmendem zeitlichen Abstand zur Aufklärung und mit abnehmender Schulbildung der Patienten ab. Signifikante Unterschiede zwischen den Operationsarten, Ersteingriffen vs. Revisionen, dem Alter bzw. Geschlecht der Patienten ergaben sich nicht. Fazit: Das aktive und passive Erinnerungsvermögen an die im präoperativen Aufklärungsgespräch genannten Risiken ist gering. Eine Wiederholung der Aufklärung über Operationsrisiken bei Revisionseingriffen scheint damit wichtig.
Ziele der textlinguistisch-pragmatisch angelegten Arbeit sind einerseits die inhaltliche Darstellung der Stereotype, die Briten und Deutsche im Spiegel der überregionalen Printmedien voneinander haben, andererseits die Analyse der sprachlichen Mittel, mit deren Hilfe diese Stereotype ausgedrückt werden. Damit soll eine Stilistik stereotyper Ausdrucksformen erstellt werden, wobei Stereotype hier als versprachlichte Vorurteile gegenüber Mitgliedern einer Personengruppe aufgefasst werden. Da die Behauptung des Eigenen und die Abwehr des Fremden zwei untrennbare Aspekte der Gruppenidentität sind, werden Auto- und Heterostereotype in ihrem Bezug zueinander thematisiert, wodurch die Spiegelfunktion nationaler Stereotype sehr deutlich wird: Die Ergebnisse der Inhaltsanalyse und der thematischen Längs- und Querschnitte zeigen, dass die Nationenbilder weitgehend asymmetrisch strukturiert, ja über weite Strecken komplementär zueinander angelegt sind. Untersucht wird zudem, inwieweit sich die unterschiedlichen Zeitungstypen in ihrer Verwendung stereotyper Äußerungen unterscheiden. Anhand der Verteilung der Stereotype auf die Ressorts und Textsorten lassen sich schließlich Rückschlüsse auf die Funktionen dieser Strukturen in der Presse ziehen.
In der vorliegenden Studie wurde ein Präventionskonzept zur Verhinderung von Osteonekrosen bei Patienten, die zur adjuvanten Therapie Bisphosphonate erhalten, entwickelt. Untersucht wurden 8 Patienten männlichen und weiblichen Geschlechts, die alle an einem Plasmozytom erkrankt waren (100%). Ein Patient (12,5%) von 8 entwickelte im Verlauf der Studie eine BRONJ. Vor Beginn der Bisphosphonattherapie sollten alle 8 Studienteilnehmer eine zahnärztliche Untersuchung erhalten. Anschließend wurde ein halbjährliches Recall durchgeführt, welches im Zeitraum von zwei Jahren insgesamt vier Mal erfolgte. Alle anamnestischen Daten und der Befund wurden dabei kontinuierlich aktualisiert. Im Rahmen der vorliegenden Studie konnte ein Prophylaxeprogramm etabliert werden, das nun in Form einer Bisphosphonatsprechstunde an der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie des Universitätsklinikums Würzburg Anwendung findet. Die innerhalb des Prophylaxeprotokolls verwendeten Untersuchungs- und Präventionsmaßnahmen schenken den Risikofaktoren für eine Osteonekrose, insbesondere zahnärztlichen Interventionen wie Extraktionen, besondere Aufmerksamkeit.
Malaria ist eine schwerwiegende Krankheit, die jährlich über eine Million Menschen tötet. Die zunehmende Resistenzbildung gegenüber den verwendeten Medikamenten macht die Entwicklung neuer Antimalariamittel dringend notwendig. Daher sind die Vitamin B6 Synthese und der Shikimatweg von besonderem Interesse, da diese beiden Synthesewege nur im Parasiten und nicht im Menschen vorkommen. Unter der Voraussetzung, dass diese essentiell für den Parasiten sind, böten sie ideale Ansatzpunkte zur Entwicklung neuer Antimalariamittel. Voraus gegangene Studien haben gezeigt, dass Plasmodium falciparum in der Lage ist, PLP de novo mittels eines bifunktionalen Enzymkomplex, bestehend aus den Proteinen Pdx1 und Pdx2, zu synthetisieren. Pdx1 stellt dabei die eigentliche Synthase dar, während Pdx2 als Glutaminase-Partner das benötigte Ammoniumion für den heterocyclen Ring bereitstellt. Zusätzlich dazu verfügt der Parasit auch über einen salvage pathway um PLP zu „recyclen“, in dem der Pyridoxalkinase PdxK eine Schlüsselfunktion zufällt. Knockout Studien der pdx1 im Mausmalariasystem P. berghei haben gezeigt, dass PbPdx1 für eine optimale Entwicklung der Blutstadien benötigt wird, nicht jedoch für deren Überleben. Im Rahmen dieser Arbeit habe ich die Effekte eines pbpdxK(-) Knockouts in demselben System untersucht. Es konnte eine monoklonale Knockoutlinie generiert werden, was zeigte, dass PbPdxK nicht essentiell für das Überleben des Parasiten in den Blutstadien ist. Die Entwicklung während des Blutstadiums war von dem pbpdxK(-) Knockout nicht betroffen. Allerdings zeigte sich im Moskitostadium eine drastische Reduktion der Sporozoitenzahl sowohl in den Mitteldärmen als auch in den Speicheldrüsen. Dieses Ergebnis legt nahe, dass PbPdxK essentiell für das Überleben der Sporozoiten ist. Daneben wurde versucht, die Gene pfpdx1, pfpdx2 sowie pfpdxK in P. falciparum 3D7 durch Verwendung der single cross over Strategie auszuschalten. Es konnte jedoch für keines der genannten Konstrukte eine Integration in die jeweiligen Genloci anhand von PCR-Analysen nachgewiesen werden. Ebenso scheiterte der Versuch, durch Rekombination eines komplementären Genabschnitts die Funktion des Gens zu rekonstituieren. Daher bleibt es unklar, ob pfpdx1, pfpdx2 und pfpdxK durch Knockout Strategien auszuschalten sind oder nur für Genmanipulationen nicht zugänglich sind. Die Kultivierung von P. falciparum 3D7 Parasiten in Vitamin B6 depletiertem Medium hatte keinen Effekt auf deren Wachstum. Eine anschließende Analyse der Proteinextrakte zeigte eine erhöhte Expression der PfPdxK, während sich das Expressionslevel der PfPdx1 nicht veränderte. Es scheint, dass der Parasit in der Lage ist Vitamin B6 Mangel durch vermehrte Nutzung des salvage pathways vollständig zu kompensieren. Frühere Arbeiten zeigten, dass der C-Terminus der Pdx1 in die Aktivität des PLP Synthasekomplexes involviert ist. Aus diesem Grund wurden verschiedene C-terminale Deletionsmutanten der PfPdx1 konstruiert und dabei bis zu 30 Aminosäuren entfernt. Diese Analysen ergaben, dass der C-Terminus vier verschiedene Funktionen besitzt: das Assembly der Pdx1 Untereinheiten zum Dodekamer, die Bindung des Pentosesubstrats Ribose 5-Phosphat, die Bildung des Intermediats I320 und schließlich die PLP Synthese. Diese unterschiedlichen Funktionen wurden durch verschiedene Deletionsvarianten identifiziert. Darüber hinaus waren alle Deletionsvarianten in der Lage, die Glutaminase Pdx2 zu aktivieren, was zeigt, dass das Dodekamer nicht Vorraussetzung für die Glutaminaseaktivität ist. Aufgrund der geringen PLP Syntheseaktivität in vitro wurde vermutet, dass der PfPdx1/PfPdx2 Komplex durch einen zusätzlichen Faktor aktiviert wird. Daher wurde versucht, mittels Yeast 2-Hybrid, basierend auf einer PCR-amplifizierten P. falciparum 3D7 cDNA-Bibliothek als bait und PfPdx1 als prey, einen Interaktionspartner zu identifizieren. Mehrere Klone wurden gewonnen, die alle einen Bereich des Mal13P1.540, einem putativen Hsp70 Proteins, enthielten. Jedoch scheiterten alle Versuche, die Protein-Protein-Interaktion mit rekombinant exprimierten Protein zu bestätigen. Ebenso war es nicht möglich, das vollständige Mal13P1.540 rekombinant zu exprimieren sowie dessen Lokalisation in vivo zu bestimmen. Daher bleibt die Interaktion von PfPdx1 und Mal13P1.540 ungeklärt. Neben der Vitamin B6 Biosynthese konnten auch einige Gene des Shikimatweges in Plasmodium identifiziert werden. In P. berghei konnten der C-terminale Teil der 3-Dehydroquinatsynthase (2) sowie die Shikimatkinase (5) und die 5-Enoylpyruvylshikimat 3-Phosphatsynthase (6) in einem open reading frame (ORF) identifiziert werden, der dieselbe genetische Organisation aufweisen wie der Arom-Komplex der Hefen. Mit Hilfe eines Komplementationsassay wurde die Funktionalität dieses ORFs überprüft. Dazu wurden S. cerevisiae BY4741Δaro1, ein Hefestamm ohne funktionalen Arom-Komplex, mit dem Pb2_6_5_ABC Fragment transformiert. Die so transformierten Hefen waren nicht in der Lage, auf Mangelplatten ohne aromatische Aminosäuren zu wachsen, was zeigte, dass das Pb2_6_5_ABC Konstrukt den BY4741Δaro1 Phänotyp nicht komplementieren konnte. Der Versuch, mit Hilfe des Baculovirussytems rekombiant exprimiertes Protein zu erhalten, verlief erfolglos. Ebenso war es nicht möglich, Teile des Proteins für Immunisierungen zu exprimieren. Daher bleibt die Funktionalität des Pb2_6_5_ABC Konstruktes ungeklärt.
The Marketing Effect
(2010)
Implementierung und Evaluation einer integrierten E-Learning-Plattform für die Nuklearmedizin
(2010)
Zum Thema „Implementierung und Evaluation einer integrierten E-Learning-Plattform für die Nuklearmedizin“ wurde zu Beginn zunächst auf die drei existierenden Lerntheorien - Behaviorismus, Kognitivismus und Konstruktivismus - näher eingegangen, diese miteinander verglichen und in der Folge eine Verbindung zu computerunterstützten Lernprogrammen hergestellt. In Ergänzung dazu wurde der Begriff „E-Learning“ als Kernpunkt des Dissertationsthemas recherchiert und aus verschiedenen Blickwinkeln erörtert. Um feststellen zu können, ob die Einführung eines E-Learning-Angebots im Fachgebiet Nuklearmedizin für die Medizinstudenten des 6. Semesters „gewinnbringend“ ist, wurden für den Kurs „Grundlagen radiologischer Verfahren“ an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg 20 Patientenfälle aus der hiesigen Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin erstellt und diese mittels Fallplayer CaseTrain für das Internet generiert. Im Anschluss wurden zur Qualitätskontrolle des Projekts drei ausgewählte Fälle bearbeitet und evaluiert. Es wurden insgesamt 128 Beurteilungen ausgewertet, diese zeigten als wichtigstes Ergebnis, dass sich nach Einschätzung der Evaluierenden ihr Interesse und Wissen am bzw. im Fach Nuklearmedizin nach der Bearbeitung des E-Learning-Kurses signifikant erhöht haben. Aussagekräftig ist auch die Erkenntnis, dass nahezu 100% der Studierenden den Einsatz von computerunterstützten Lernmedien für das Humanmedizinstudium generell für sinnvoll erachten, nur 3% der Befragten eine künftige Benutzung des Programms ablehnten und die Benotung in Bezug auf Fallinhalt und Softwarebedienung überdurchschnittlich gut ausfiel. Aus diesem Grund erscheint es nach Ansicht der Verfasserin sinnvoll, elektronisches Lernen mit der Präsenzlehre im Sinne des „Blended Learning“ zu kombinieren. Zu diesem Zweck wird der Kurs „NUKlearn“ über die Plattform der Virtuellen Hochschule Bayern künftig öffentlich angeboten.
In dieser Studie wurde die vorsprachliche Entwicklung von Säuglingen mit orofazialen Spaltbildungen während des Zeitraumes der 13. bis zur 25. Lebenswoche untersucht. Gegenstand der Analysen waren die Melodie- und Rhythmusstruktur der vorsprachlichen Lautäußerungen. Diesbezüglich wurden Lautaufnahmen einer Untersuchungsgruppe aus 17 Säuglingen mit orofazialen Spaltbildungen ausgewertet und den jeweiligen Daten einer altersentsprechenden, sich unauffällig entwickelnden Kontrollgruppe gegenübergestellt. Melodie und Rhythmus sind wesentliche Bestandteile der Prosodie einer Sprache. Die ungestörte Entwicklung von melodisch-rhythmischen Strukturen in den vorsprachlichen Lauten ist notwendig, um wichtige Bausteine für den späteren Sprech- und Spracherwerb zur Verfügung zu stellen. Die Melodie entwickelt sich nach einem universellen Programm, nach dem angeborene einfache Melodiemuster eingeübt und modifiziert werden und diese dann als Module zu komplexeren melodisch-rhythmischen Strukturen kombiniert werden können. Es erfolgt in der vorsprachlichen Trainingsphase der Lautproduktion also eine Komplexitätszunahme der Melodiestruktur (Wermke & Mende, 1994; Wermke, 2002; Wermke & Mende, 2009). Der Untersuchungszeitraum fällt in den Beginn der „Expansionsphase“ nach Oller (2000), in der die Säuglinge nicht mehr nur Schreilaute sondern auch Übergangslaute bilden, die durch beginnende prä-artikulatorische Aktivität typische Resonanzfrequenzen aufweisen und nicht mehr den Schreilauten zugeordnet werden können. Auch weiter fortgeschrittene Lautäußerungen, so genannte Babbellaute, die aus einer Konsonant-Vokal-Kombination bestehen, treten auf. Die Analyse der vorsprachlichen Lautäußerungen bezog sich auf ihre Melodie und damit auf den Verlauf ihrer Grundfrequenz sowie auf ihren Rhythmus, der durch Segmentierungen, also phonatorische Stopps innerhalb einer Vokalisation ohne darauf folgende erneute Inspiration, gebildet wird. Die Säuglingslaute wurden damit in drei Strukturkategorien eingeteilt: (1) „Einfachbögen“, die alle Laute aus einer ansteigenden und nachfolgend wieder abfallenden Melodie umfassen; (2) „Mehrfachbögen“, die alle Laute beinhalten, die sich aus mindestens zwei aufeinander folgenden Einfachbögen zusammensetzen; und (3) „Segmentierte Laute“, die innerhalb einer Vokalisation mindestens eine Segmentierungspause enthalten. Da sich „Mehrfachbögen“ und „Segmentierte Laute“ aus mehreren Modulen zusammensetzen, wurden sie zu komplexen Strukturen zusammengefasst, während „Einfachbögen“, bestehend aus nur einem Modul, als einfache Strukturen gelten. Nach der Definition von Wermke et al. (2007) wurde der MCI bestimmt, der den Anteil an komplexen Strukturen ermittelt. Des Weiteren wurden die Laute nach ihren unterschiedlichen Vokalisationstypen differenziert und entweder den Schreilauten oder den Übergangs- und Babbellauten zugeordnet. Mit Beginn der Expansionsphase, in der erstmals Übergangs- und Babbellaute auftreten, ist die Melodieentwicklung in den Schreilauten weitgehend abgeschlossen. Der MCI der Schreilaute bleibt daher ab der 13. Lebenswoche (0,57; Medianwert) bis zum zweiten Lebenshalbjahr (0,63; Medianwert, entnommen aus der Arbeit von Steck-Walter, 2007) in der Kontrollgruppe im Wesentlichen konstant. In der Gruppe der Säuglinge mit orofazialen Spaltbildungen dagegen erfolgt hier noch während der Expansionsphase eine Komplexitätsentwicklung (0,46; Medianwert des MCI für den Zeitraum der 5.-8. Lebenswoche, entnommen aus der Arbeit von Birr, 2009/ 0,74; Medianwert des MCI für den Zeitraum der 17.-20. Lebenswoche). Die in den Schreilauten eingeübten melodisch-rhythmischen Strukturen werden auf die im Untersuchungszeitraum neu einsetzenden Übergangs- und Babbellaute übertragen. Die Koordination der melodisch-rhythmischen Strukturen mit den hier stattfindenden prä-artikulatorischen Bewegungen wird eingeübt. So erfolgt hier in der Kontrollgruppe eine Komplexitätszunahme (0,68; 0,83; 0,73; Medianwerte des MCI für die jeweiligen Zeitabschnitte) analog zur Komplexitätszunahme bei den Schreilauten in den ersten drei Lebensmonaten (Birr, 2009). Für die Gruppe der orofazialen Spaltträger dagegen wurde hier keine Komplexitätszunahme festgestellt (0,61; 0,59; 0,59; Medianwerte des MCI für die jeweiligen Zeitabschnitte); diese erfolgt nach den Untersuchungen von Steck-Walter (2007) erst im zweiten Lebenshalbjahr mit deutlicher Verzögerung (0,74; Medianwert des MCI für den Zeitraum der 26. bis zur 61. Lebenswoche). Neben dem Komplexitätsgrad wurde auch der Anteil an rhythmischen Komponenten in den Vokalisationen beider Gruppen untersucht. Dazu wurden die relativen Anteile der Strukturkategorien „Einfachbögen“, „Mehrfachbögen“ (MB) und „Segmentierte Laute“ (SL) bestimmt. Es wurde ersichtlich, dass in der Gruppe der Säuglinge mit orofazialen Spaltbildungen im Vergleich zur Kontrollgruppe der Strukturtyp der „Mehrfachbögen“ deutlich seltener gebildet wird. Besonders auffällig ist dies bei den Übergangs- und Babbellauten, da diese als neue Entwicklungsstufe im Untersuchungszeitraum auftreten und sich hier Entwicklungsbesonderheiten deutlich manifestieren. Die Säuglinge mit orofazialen Spaltbildungen produzieren bei diesem Vokalisationstyp zunächst deutlich weniger „Mehrfachbögen“ als die Kontrollgruppe und holen diese Entwicklung erst im zweiten Lebenshalbjahr, aber dafür überproportional intensiv auf (nach Werten von Steck-Walter, 2007; MB/SL: 3,2). Die Verspätung in der Melodieentwicklung schränkt die Säuglinge mit orofazialen Spaltbildungen in der Entwicklung der Artikulation ein.
Das serotonerge System des Gehirns mit seinen Projektionen ins limbische System ist an der Pathogenese der Depression und anderer neuropsychiatrischer Erkrankungen beteiligt. Bei der serotonergen Neurotransmission spielt der Serotonintransporter (5-HTT) eine wichtige Rolle und ist auch therapeutischer Angriffspunkt verschiedener Antidepressiva. Das Tiermodell der 5-HTT-Knockout(KO)-Maus dient der Untersuchung des serotonergen Systems. Diese Tiere besitzen neben einem verstärkten Angst-ähnlichen Verhalten auch erhöhte 5-HT-Konzentrationen im synaptischen Spalt. Lange Zeit war man der Meinung, dass nahezu alle Nervenzellen während der Embryogenese bis kurz nach der Geburt gebildet werden. Neuere Untersuchungen konnten Neurogenese jedoch auch im Gehirn adulter Tiere und auch des Menschen nachweisen. Eine wichtige Gehirnregion mit adulter Neurogenese (aN) bis ins hohe Alter ist der Gyrus dentatus (GD) des Hippocampus. Der Hippocampus ist zentraler Teil des limbischen Systems und hat Schlüsselfunktionen bei Lernprozessen und der Gedächtnisbildung und unterliegt durch seine serotonerge Innervation auch dem Einfluss von 5-HT. Die Zusammenfassung dieser Beobachtungen führte zu folgender Arbeitshypothese: Eine erniedrigte Zahl von 5-HTT führt zu chronisch erhöhten 5-HT-Spiegeln im synaptischen Spalt. Die damit verbundene Stimulation des serotonergen Systems führt zu einer veränderten aN. Ziel der vorliegenden Arbeit war die quantitative Bestimmung von Proliferation, Überleben und Migration neu entstandener Zellen in der KZS des GD von heterozygoten (HET) und homozygoten 5-HTT-Mäusen (KO), die mit Wildtyptieren (WT) verglichen wurden. Dabei wurden ältere Mäusen mit einem Durchschnittsalter von 13,8 Monaten verwendet. In der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation wurden die Versuchstiere (n=18) 24 h nach Injektionen mit BrdU getötet und histologische Schnitte des Hippocampus post mortem untersucht. In der Gruppe zur Untersuchung der Überlebensrate und Migration wurden die Mäuse (n=18) 4 Wochen nach den BrdU-Injektionen getötet. Im Proliferationsversuch wurde ein signifikanter Unterschied bei der Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ zwischen KO-Mäusen im Vergleich zu WT-Tieren gefunden, wobei HET-Mäuse ebenfalls eine signifikant höhere Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ gegenüber WT-Mäusen zeigten. In diesem Experiment ist somit ein positiver Einfluss des heterozygoten und homozygoten 5-HTT-KO auf die Entstehungsrate neuer Zellen im GD des Hippocampus im Vergleich zu den WT-Tieren feststellbar. Im Versuch zur Feststellung der Überlebensrate neu gebildeter Zellen im Hippocampus nach vier Wochen zeigten KO-Mäuse gegenüber WT- und HET-Mäusen keine signifikant höhere Zahl BrdU-markierter Zellkerne. Auch bei der Untersuchung der Migration war beinahe die Hälfte der BrdU-markierten Zellen von der SGZ in die KZS eingewandert. Ein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen 5-HTT-Genotypen zeigte sich nicht. Offenbar hat der heterozygote oder homozygote 5-HTT-KO keinen Einfluss auf die Überlebensrate und das Migrationsverhalten neu entstandener Zellen. Bei den in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen zur aN in 5-HTT-KO-Mäusen konnte weder bei der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen noch bei der Untersuchung der Überlebensrate oder Migration eine Abhängigkeit der ermittelten Konzentration BrdU-positiver Zellen vom Geschlecht oder Alter gefunden werden. Es zeigte sich jedoch eine signifikante negative Korrelation zwischen dem Gewicht der Tiere und dem Anteil gewanderter Zellen im Migrationsversuch, d.h. leichtere Tiere hatten tendenziell einen höheren Anteil von in die KZS eingewanderten Zellen. Zusammengefasst zeigt die vorliegende Arbeit zum einen, dass ältere KO- oder HET-Mäuse im Vergleich zu WT-Tieren eine erhöhte Proliferationsrate von neuronalen Vorläuferzellen aufweisen. Zum anderen konnte ein indirekter Zusammenhang zwischen dem Gewicht der Versuchstiere und der Anzahl von in die KZS eingewanderten Zellen nachgewiesen werden. Bei einer Vergleichsuntersuchung in unserem Hause mit zwei Gruppen jüngerer adulter 5-HTT-KO Mäuse mit einem Durchschnittalter von 7 Wochen und 3 Monaten konnte die Beobachtung einer erhöhten Proliferation nicht gemacht werden. Wir gehen deshalb davon aus, dass in diesem 5-HTT-KO Modell nur in höherem Alter eine veränderte 5-HT-Homöostase zu einer verstärkten Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen führt.
Migration of immune cells to the target organ plays a key role in autoimmune disorders like multiple sclerosis (MS). However, the exact underlying mechanisms of this active process during autoimmune lesion pathogenesis remain elusive. To test if pro-inflammatory and regulatory T cells migrate via a similar molecular mechanism, we analyzed the expression of different adhesion molecules, as well as the composition of infiltrating T cells in an in vivo model of MS, adoptive transfer experimental autoimmune encephalomyelitis in rats. We found that the upregulation of ICAM-I and VCAM-I parallels the development of clinical disease onset, but persists on elevated levels also in the phase of clinical remission. However, the composition of infiltrating T cells found in the developing versus resolving lesion phase changed over time, containing increased numbers of regulatory T cells (FoxP3) only in the phase of clinical remission. In order to test the relevance of the expression of cell adhesion molecules, animals were treated with purified antibodies to ICAM-I and VCAM-I either in the phase of active disease or in early remission. Treatment with a blocking ICAM-I antibody in the phase of disease progression led to a milder disease course. However, administration during early clinical remission aggravates clinical symptoms. Treatment with anti-VCAM-I at different timepoints had no significant effect on the disease course. In summary, our results indicate that adhesion molecules are not only important for capture and migration of pro-inflammatory T cells into the central nervous system, but also permit access of anti-inflammatory cells, such as regulatory T cells. Therefore it is likely to assume that intervention at the blood brain barrier is time dependent and could result in different therapeutic outcomes depending on the phase of CNS lesion development.
GDF-15 ist ein atypisches Mitglied der TGF-b-Superfamilie. Unter physiologischen Bedingungen kommt es nur in der Plazenta in größeren Mengen vor, während es in zahlreichen Tumoren überexprimiert gefunden wurde. Die genaue Funktion von GDF-15 im Tumorkontext ist nicht genau geklärt. Aufgrund der häufigen und hohen Expression in Tumoren scheint GDF-15 eine wesentliche Funktion im Tumorprogress auszuüben. Das Ovarialkarzinom (OvCA) nimmt die Stellung als tödlichste gynäkologische Erkrankung ein. Da der Tumor meist erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wird, sind bis heute die Heilungschancen schlecht. Häufig kommt es zum Rezidiv nach zunächst erfolgreicher Chemotherapie und mit 30% ist die 5-Jahres-Überlebenschance gering. Für die chemoresistenten Fälle gibt es bis zum heutigen Zeitpunkt keine effektive Therapie. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit, neue innovative Therapiestrategien zu entwickeln. Günstige immunologische Parameter korrelieren mit der Überlebensdauer von OvCA-Patientinnen, was die Immuntherapie beim OvCA in den Fokus der experimentellen klinischen Therapie rückt. Doch um neue immuntherapeutische Strategien entwickeln zu können, müssen zunächst immunologisch relevante Angriffspunkte identifiziert werden. Das in vielen Tumoren exprimierte GDF-15 ist mit einem der stärksten immunsuppressiven Faktoren verwandt, was die Vermutung nahe legt, dass auch GDF-15 eine immunologisch relevante Funktion im Tumorkontext ausüben könnte. Daher wurden die Expression und die mögliche Funktion von GDF-15 als Immunmodulator im Ovarialkarzinom untersucht. Expressionsanalysen von OvCA-Gewebe und primären OvCA-Zellen zeigten, dass GDF-15 das am stärksten überexprimierte Gen der untersuchten TGF-b-Familienmitglieder im OvCA ist. Auch als sezerniertes Protein wird GDF-15 in vivo und in vitro im OvCA detektiert, was auf eine funktionale Rolle von GDF-15 im OvCA hindeutet. Normalerweise eliminiert das Immunsystem entartete körpereigene Zellen. Manchmal gelingt es Tumorzellen jedoch, sich dieser Immunüberwachung zu entziehen und dem Immunsystem zu „entwischen“. Inwieweit GDF-15 bei der Koordination des „immune escape“ des OvCA eine Rolle spielt, sollte im Fokus dieser Arbeit stehen. Das Hauptaugenmerk lag dabei auf der Wirkung von GDF-15 auf NK-Zellen, da diese als frühe Effektoren und wichtige Mediatoren zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem nicht nur eine Schlüsselrolle bei der immunologische Überwachung spielen, sondern sich dadurch auch als ideale Werkzeuge für die Tumorimmuntherapie auszeichnen. Exogenes GDF-15 hemmt in vitro die Lyseaktivität von NK-Zellen gegenüber OvCA-Zellen. Endogene GDF-15-Defizienz der OvCA-Zellen sensitiviert diese für NK-Zell-Lyse und endogene GDF-15-Überexpression mindert die NK-Lyseaktivität. Die Hemmung der NK-Lyseaktivität kann durch verschiedene synergistisch wirkende Mechanismen erfolgen: durch Rezeptormodulation, durch direkte Modulation des Lysemechanismus und durch Apoptoseregulation. Wie TGF-b1 reguliert GDF-15 die Expression des aktivierenden NK-Rezeptors NKG2D von der Zelloberfläche herunter und induziert zusätzlich die Expression des inhibierenden Rezeptors CD305 und die des mit NKG2A- und NKG2C-assoziierten Rezeptors CD94. Daneben greift GDF-15 direkt in den Lysemechanismus der NK-Zellen ein, indem es die Granzym B-Expression beeinflusst. Darüber hinaus sensitiviert GDF-15 Immunzellen für die Apoptose durch die Induktion von Fas/CD95. Signaltransduktionsanalysen zeigen, dass GDF-15 in Immunzellen die SMAD-Proteine zeitverzögert zu TGF-b aktiviert, was auf eine indirekte Wirkung schließen lässt. Zusätzlich kann GDF-15 auch die die p38/MAPK in Immunzellen aktivieren. Die Genregulation von GDF-15 und TGF-b1 in NK-Zellen ist sehr verschieden. Beide Zytokine regulieren überwiegend Gene aus gleichen Funktionalitätsclustern, allerdings sind die einzelnen von TGF-b1 und GDF-15 regulierten Gene verschieden. Nur drei Gene (CD55, Caspase-8 und Apolipoprotein 6) sind durch GDF-15 und TGF-b1 gleich reguliert. Zusammengefasst zeigt sich eine funktionale Analogie von GDF-15 und TGF-b1 in NK-Zellen. TGF-b1 scheint eine stärkere Wirkung zu induzieren, dafür zeigt GDF-15 hier ein breiteres Funktionalitätsspektrum. Durch die Charakterisierung der funktionalen Rolle von GDF-15 als Immunmodulator in Tumoren ist hier ein neuer potentieller Angriffspunkt identifiziert worden, welcher Grundlage für neue Tumortherapiestrategien, nicht nur für das OvCA, sondern auch für andere GDF-15-exprimierende Tumore sein kann.
Ziel: Im Mittelpunkt dieser prospektiven Studie steht die Neubestimmung eines geschlechtspezifischen Referenzbereiches für Calcitonin-Konzentrationen, sowohl basal als auch nach Stimulation mit Pentagastrin bzw. Calcium unter Verwendung eines vollautomatischen Assays (Analyseautomat IMMULITE®2000). Aufgrund des gewählten Studiendesigns ist es möglich, die Wertigkeit des etablierten Pentagastrin-Stimulationstests im Vergleich zu einem alternativen Calcium-Stimulationstest zu beurteilen. Methodik: Insgesamt wurden 50 schilddrüsengesunde, nichtrauchende Versuchspersonen (davon 25 weiblich) im Alter von 20 bis 60 Jahren (Mittelwert: 33 Jahre) in die Studie eingeschlossen. Im Vorfeld wurde bei jedem Probanden mittels sonographischer und labortechnischer Untersuchungen (fT3, FT4, TSH, TPO-Antikörper, TG-Antikörper) das Vorliegen krankhafter Veränderungen der Schilddrüse ausgeschlossen. Um einen intraindividuellen Vergleich der intravenösen Stimulationsverfahren zu ermöglichen, erfolgten die Stimulationsversuche unter gleichen Bedingungen (Nahrungskarenz >4h) in einem zeitlichen Abstand von mehreren Wochen. Die Anzahl der Probanden, die an beiden Versuchen teilnahmen, lag bei 42 (davon 18 Frauen). Die Durchführung des Pentagastrin-Tests erfolgte nach dem in unserer Klinik etablierten Protokoll: 0,5 μg Pentagastrin/ kg Körpergewicht Injektion innerhalb von 10 sec.. Die Dosierung des Stimulans Calcium richtete sich nach Angaben der Literatur. Die Stimulation mit Calcium wurde mit Calciumgluconatlösung durchgeführt (2,5 mg Calcium/kg Körpergewicht, mit einer Injektionsgeschwindigkeit von etwa 10ml/min). Vor der Stimulation wurde jeweils der basale Calcitoninspiegel bestimmt. Weitere Blutabnahmen erfolgten direkt im Anschluss an die Injektion sowie 2, 5 und 15 Minuten nach Injektionsende. Sämtliche Calcitoninkonzentrationen wurden mit Hilfe eines Festphasen, Enzym-markierten, Sandwich, immunometrischen Chemilunineszenz Assay (IMMULITE®2000 Calcitonin) bestimmt. Ergebnisse Bei der Betrachtung der 95. Perzentile des basalen Calcitoninspiegels zeigte sich kein deutlicher geschlechtspezifischer Unterschied (95. Perzentile: Männer: 5,0 pg/ml vs. Frauen: 5,7 pg/ml; Mittelwert: Männer: 2,6±1,3 pg/ml vs. Frauen 1,6±1,3 pg/ml). Bei den Stimulationsverfahren hingegen lagen die Calcitoninkonzentrationen in der Gruppe der Männer im Vergleich zur Gruppe der Frauen jeweils signifikant höher (Pentagastrin-Test: p=0,001; Calcium-Test: p=0,004; Mann-Whitney Test). In beiden Testverfahren wurde der Calcitonin Peak nach 2 bis 5 Minuten erreicht. Bei der Gegenüberstellung des Pentagastrin-Tests und des Calcium-Tests bewirkte letzterer den größeren Calcitoninanstieg (Männer: p<0,001, Frauen: p<0,001). Im Einzelnen lag der Wert der 95. Perzentile – zum Zeitpunkt der 2-Minuten-Messung - für Männer im Pentagastrin-Test bei 37,8 pg/ml (Frauen: 26,2 pg/ml) und im Calcium Test bei 95,4 pg/ml (Frauen: 90,2 pg/ml). Die Daten zeigten keinen Anhalt für einen Einfluss von Alter oder Gewicht. Schlussfolgerung Die mit Hilfe eines verbreiteten Analyseautomaten ermittelten geschlechtsspezifischen Referenzbereiche für Calcitonin liegen unterhalb der bisherigen für andere Messverfahren erarbeiteten Angaben. Bei einem schilddrüsengesunden Kollektiv bewirkte die Stimulation mit Calcium im Vergleich zu Pentagastrin einen stärkeren Calcitoninanstieg.
Eine klassische HIV-Primärtherapie setzt sich aus einer Kombination von zwei Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) mit Protease-Inhibitoren (PI) oder Nicht-Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) zusammen. Vor allem aufgrund NRTI-assoziierter Nebenwirkungen durch mitochondriale Toxizität wird die Option eines Verzichts auf NRTI (NRTI-Sparing) untersucht. In der vorliegenden Langzeituntersuchung wurden drei therapienaive Patientenkollektive - (1) NRTI+PI [n=23], (2) NRTI+NNRTI [n=18] und (3) NNRTI+PI [n=19] - über 96 Wochen teilweise retrospektiv, teilweise prospektiv beobachtet. Die drei Kollektive wurden bezüglich Effektivität, Veränderungen von metabolischen und hämatologischen Laborparametern und kontinuierlichem Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) anhand statistischer Auswertung verglichen. Dabei zeigten sich unter den NNRTI Efavirenz (EFV) und Nevirapin (NVP) geringere Plasmaspiegelschwankungen als unter PI. Im Vergleich der Therapiegruppen wurden für absolute und relative Plasmaspiegel keine signifikanten Unterschiede zwischen EFV, NVP und LPV (Lopinavir) beobachtet. Unabhängig des Krankheitsstadiums (CDC-Klassifikation) konnte in allen Gruppen eine maximale Suppression der Viruslast unter die Nachweisgrenze von <50 HIV-RNA-Kopien/ml und ein Anstieg der CD4-Zellzahlen beobachtet werden. Bezüglich virologischem und immunologischem Therapieerfolg gab es im Verlauf über 96 Wochen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Therapiekollektiven. Im Vergleich der Laborparameter von Fett- und Leberstoffwechsel kam es zwischen den Gruppen zu signifikanten Unterschieden, wobei deutliche Anstiege und höchste Werte im NRTI-freien Kollektiv gemessen wurden. Für Hämoglobin wurde dies nicht beobachtet. NRTI-Sparing kann bei HIV-therapienaiven Patienten eine Option für eine effektive Langzeittherapie mit maximaler Virussuppression und ansteigender CD4-Zellzahl darstellen, scheint aber mit einem erhöhten Risiko für ansteigende Fettstoff- und Leberparameter assoziiert zu sein.
Background: In populations of most social insects, gene flow is maintained through mating between reproductive individuals from different colonies in periodic nuptial flights followed by dispersal of the fertilized foundresses. Some ant species, however, form large polygynous supercolonies, in which mating takes place within the maternal nest (intranidal mating) and fertilized queens disperse within or along the boundary of the supercolony, leading to supercolony growth (colony budding). As a consequence, gene flow is largely confined within supercolonies. Over time, such supercolonies may diverge genetically and, thus, also in recognition cues (cuticular hydrocarbons, CHC’s) by a combination of genetic drift and accumulation of colony-specific, neutral mutations. Methodology/Principal Findings: We tested this hypothesis for six supercolonies of the invasive ant Anoplolepis gracilipes in north-east Borneo. Within supercolonies, workers from different nests tolerated each other, were closely related and showed highly similar CHC profiles. Between supercolonies, aggression ranged from tolerance to mortal encounters and was negatively correlated with relatedness and CHC profile similarity. Supercolonies were genetically and chemically distinct, with mutually aggressive supercolony pairs sharing only 33.1%617.5% (mean 6 SD) of their alleles across six microsatellite loci and 73.8%611.6% of the compounds in their CHC profile. Moreover, the proportion of alleles that differed between supercolony pairs was positively correlated to the proportion of qualitatively different CHC compounds. These qualitatively differing CHC compounds were found across various substance classes including alkanes, alkenes and mono-, di- and trimethyl-branched alkanes. Conclusions: We conclude that positive feedback between genetic, chemical and behavioural traits may further enhance supercolony differentiation through genetic drift and neutral evolution, and may drive colonies towards different evolutionary pathways, possibly including speciation.
Protein phosphatases can be classified into at least three major families based on amino acid sequences at their active sites. A newly emerging phosphatase family contains the active site sequence DXDX(T/V), and belongs to the haloacid dehalogenase (HAD) superfamily of hydrolases, a ubiquitous and evolutionarily conserved enzyme family. Although the existence of 58 human HAD enzymes has been predicted by database analysis, our understanding of their biological functions remains rudimentary.By database mining amd phylogenetic analysis of human HAD phosphatases, we have found a marked increase in cell area of spreading cells, as well as accelerated cell spreading onfibronectin. Taken together, we have identified and characterized AUM as a novel member of the emerging family of aspartate-dependent protein tyrosine phosphatases. Our findings implicate AUM as an important regulator of Src-dependent cytoskeletal dynamics during cell adhesion and migration. a previously unidentified enzyme with homology to Chronophin, a cytoskeletal regulatory HAD phosphatase. We have cloned and characterized this novel enzyme and named it AUM,for actin remodeling, ubiquitously expressed, magnesium-dependent HAD phosphatase. By Northern blot, real-time PCR and Western blot analysis, we show that AUM is broadly expressed in all major human and mouse tissues with highest levels found in testis. Using immunohistochemistry, we can show that AUM is specifically expressed in maturing germ cells and that its expression peaks during spermiogenesis. To characterize the substrate preference of AUM, we have conducted an in vitro phosphatase substrate screen with 720 phosphopeptides derived from human phosphorylation sites. AUM exclusively dephosphorylates phosphotyrosine (pTyr)-containing peptides. Furthermore, only 17 pTyr peptides (~2% of all pTyr peptides investigated) acted as AUM substrates, indicating a high degree of substrate specificity. Putative AUM substrates include proteins involved in cytoskeletal dynamics and tyrosine kinase signaling.In accordance with the phosphopeptide screen, phosphatase overlay assays employing whole-cell extracts of pervanadate-treated HeLa cells show that AUM dephosphorylates only a limited number of tyrosyl-phosphorylated proteins.The role of AUM for cellular signaling was investigated in response to epidermal growth factor (EGF) stimulation in a spermatogonial cell line (GC-1 spg). The overexpression of AUM reduces, whereas the RNAi-mediated depletion of endogenous AUM increases EGF inducedtyrosine phosphorylation, including changes in the phosphorylation of the EGF receptor itself. Interestingly, in vitro kinase/phosphatase assays with purified Src and AUM indicate that AUM can activate Src, which in turn phosphorylates and inactivates AUM. Although it is at present unclear how Src and AUM regulate each other, our initial findings suggests that AUM enhances Src kinase activity independently of its phosphatase activity, whereas Src diminishes AUM phosphatase activity in a kinase dependent manner. On a cellular level, AUM-depleted cells are characterized by altered actin cytoskeletal dynamics and adhesion, as indicated by stabilized actin filaments, enlarged focal adhesions,a marked increase in cell area of spreading cells, as well as accelerated cell spreading on fibronectin. Taken together, we have identified and characterized AUM as a novel member of the emerging family of aspartate-dependent protein tyrosine phosphatases. Our findings implicate AUM as an important regulator of Src-dependent cytoskeletal dynamics during cell adhesion and migration.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden neuartige Distanna-ansa-Halbsandwichkomplexe mit Molybdän und Wolfram als Zentralmetallatome hergestellt und charakterisiert. Die chemischen Eigenschaften der Verbindungen wurden bestimmt, und ihr Verhalten bei Erwärmung und ihre Reaktivität gegenüber Gruppe 10-Komplexen und elementaren Chalkogenen untersucht. Als eine weitere Ausgangsverbindung wurde die dilithiierte Molybdänspezies Li[(η5-C5H4Li)(CO)3Mo] ∙ 4 THF in guten Ausbeuten dargestellt. Diese beiden hochreaktiven Verbindungen wurden durch Umsetzung mit (Me2NBBr)2 erfolgreich zur Darstellung der Diboranyl-Oxycarbin-Komplexe [M{κ1-CO-B(NMe2)-B(NMe2)-(η5-C5H4)}(CO)2] (M = W, Mo) verwendet, die jedoch nur eine geringe thermische Stabilität zeigten. Durch Reaktion mit [(Ph3P)2Pt(η2-C2H4)] konnte durch Komplexierung der W≡C-Dreifachbindung die Spannung des Moleküls signifikant reduziert und damit die µ-Diboranyl-Oxycarbin-verbrückte Platin-Komplexe [M{η1,μ-CO-B(NMe2)-B(NMe2)-(η5-C5H4)}(CO)2{Pt(PPh3)2}] (M = W, Mo) isoliert werden. Die Synthese von Distanna-ansa-Halbsandwichkomplexen mit tert-Butyl-Gruppen am Zinn führte über eine zweistufige Syntheseroute nicht zum Erfolg, obwohl mit der Synthese der Komplexe [(η5-C5H5)W{SnR2(CH2I)}(CO)3] geeignete Ausgangsverbindungen dargestellt werden konnten. Diese wurden jedoch durch die Reaktion der beiden dilithiierten Spezies mit tBu4Sn2Cl2 in guten Ausbeuten dargestellt. Beide Verbindungen wurden vollständig charakterisiert und kristallografisch untersucht. Die Verbindungen [{κ1-SntBu2-SntBu2(η5-C5H4)}M(CO)3] (M = W, Mo) zeichnen sich trotz enger Winkel innerhalb des Henkels als unter Schutzatmosphäre bemerkenswert stabile Verbindungen aus. Die an beiden Komplexen durchgeführten Polymerisationsversuche führten nicht zur erwünschten ringöffnenden Polymerisation (ROP), sondern zur Zersetzung der Verbindungen unter Spaltung der ansa-Brücke, was durch DSC- und thermogravimetrische Analyse bewiesen werden konnte. Die Reaktion mit vierfach homoleptisch koordinierten Nickel(0)-Komplexen führte selektiv zum Austausch des zur Stannylgruppe trans-ständigen Carbonylliganden durch einen Liganden der Nickelverbindung. Durch Umsetzungen mit elementaren Chalkogenen wurde jedoch gezeigt, dass der Austausch eines Carbonylliganden durch ein tert-Butylisonitril die Reaktivität im Hinblick auf eine Insertion in die Sn–Sn-Bindung entscheidend erhöht. Im Falle von drei Carbonylliganden am Zentralmetallatom war die Insertion nur für den Wolframkomplex möglich. Auf diese Weise konnten zahlreiche Insertionsprodukte dargestellt und vollständig charakterisiert werden. Die NMR-spektroskopischen Daten sowie die Strukturen im Festkörper beweisen den nahezu vollständigen Abbau der Ringspannung durch die dreiatomige Brücke. Bei Zugabe von [Pd(CNtBu)2] erfolgte spontan die Insertion in die SnSn-Bindung, wodurch die neuartigen 1,3-Distanna-2-Pallada-ansa-Halbsandwichkomplexe [{κ1-SntBu2-{Pd(CNtBu)2}-SntBu2(η5-C5H4)}M(R)(CO)2] synthetisiert wurden. Diese Reaktion ist die erste oxidative Addition einer Halbsandwichkomplex-ansa-Brücke an ein Gruppe 10-Übergangsmetall. Die Molekülstrukturen im Festkörper zeigen ein nahezu perfekt quadratisch-planares Palladiumzentrum, wodurch die Winkel innerhalb der ansa-Brücke an den Stannylgruppen bis auf fast 120° geweitet werden. Es wurde ebenfalls versucht, die Darstellung von ansa-Halbsandwichkomplexen durch die Kopplung bzw. die Verbrückung von Bis(stannyl)-Halbsandwichverbindungen zu erreichen.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Behandlungsabläufe von Patienten mit chronischer Hepatitis C unter Therapie mit Standard-Interferon (Kollektiv 1) bzw. mit pegyliertem Interferon (Kollektiv 2) ausgewertet. Die meisten Patienten erhielten eine Kombinationstherapie mit Ribavirin. Es bestand Strukturgleichheit für die Kollektive hinsichtlich Alter, Geschlecht, BMI vor Therapie, Übertragungsweg der Hepatitis, Hepatitis B-Infektion, HAI-Grading-Score und HAI-Staging-Score. Ein signifikanter Unterschied bestand für das Merkmal HIV-Koinfektion. Nach Therapiebeginn zeigte sich ein schnell einsetzendes serologisches und virologisches Ansprechen. Patienten unter Therapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin hatten die besten Chancen auf ein anhaltendes Therapieansprechen. Eine early virological Response war ein guter Prädiktor für das Erreichen einer sustained virological Response. Die meisten Patienten berichteten über Nebenwirkungen unter Therapie. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit und Schmerzen, v.a. in Form von Kopfschmerzen. Diese kamen jeweils bei ca. 70% der Patienten vor. Eine Anämie trat bei ca. 9% der Patienten auf. Hämatokrit, Hämoglobin und Erythrozyten sanken im Kollektiv 2 stärker ab als im Kollektiv 1. Unter Kombinationstherapie mit Ribavirin sank das Hämoglobin zudem mehr ab als unter Interferon- Monotherapie, was auf den hämolytischen Effekt des Ribavirins zurückzuführen ist. Thrombozyten fielen unter Kombinationstherapie im Kollektiv 1 deutlich geringer ab als im Kollektiv 2, was durch einen stärkeren myelosuppressiven Effekt des pegylierten Interferons bedingt sein könnte. Im Kollektiv 1 sanken die Thrombozyten unter Monotherapie stärker ab als unter Kombinationstherapie. Leukopenien traten häufiger unter Therapie mit pegyliertem Interferon auf. Insgesamt zeigte sich im hier analysierten Kollektiv ein geringes Risiko für eine Neutropenie oder Lymphopenie. Vor allem ältere Patienten mit niedrigen neutrophilen Granulozyten bzw. Lymphozyten vor Therapie schienen ein erhöhtes Risiko für eine Neutropenie bzw. Lymphopenie zu haben. Das Therapieansprechen und die Therapiedauer waren für Patienten mit bzw. ohne Leukopenie, Neutropenie oder Lymphopenie ähnlich. Für Infektionen fand sich ebenfalls kein signifikant erhöhtes Risiko bei Patienten mit Leukopenie, Neutropenie oder Lymphopenie. 16% der Patienten im Gesamtkollektiv hatten eine Infektion unter Therapie. Es zeigte sich kein Unterschied zwischen Kollektiv 1 und 2 für Infektionen unter Therapie. Patienten mit bzw. ohne Infektion wurden hinsichtlich der Merkmale Alter, Geschlecht, BMI, Hepatitis B-Infektion, Hepatitis G/GB-Infektion und HIV-Infektion verglichen. Zudem wurden die prätherapeutischen Laborwerte Ferritin, Viruslast, Eisen, TSH, GPT, GOT, Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozyten, neutrophile Granulozyten, Lymphozyten, Thrombozyten und Erythrozyten gegenübergestellt und Therapiedauer und Therapieansprechen für Patienten mit bzw. ohne Infektion erhoben. Für keines dieser Kriterien lag ein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit Infektion und Patienten ohne Infektion vor. Die meisten Infektionen waren unkomplizierte, respiratorische Infektionen. Diese traten für Patienten mit Neutropenie und Patienten ohne Neutropenie gleich häufig auf. HIV-Patienten hatten ein höheres Infektionsrisiko. Jedoch war der Unterschied nicht signifikant. Beim Vergleich des prozentualen Absinkens der Lymphozyten vom Ausgangswert zeigte sich ein schwach signifikanter Unterschied zwischen den Werten zu Infektionszeitpunkten und den Werte für Patienten ohne Infektion. Für die absoluten Werte war der Unterschied nicht signifikant. Für neutrophile Granulozyten und Leukozyten fanden sich keine Unterschiede zwischen den Werten für Infekt-Patienten zum Infektionszeitpunkt, den Werten zu infektfreien Zeitpunkten und den Werten für Patienten ohne Infektion. Insgesamt fand sich im hier untersuchten Kollektiv keine Assoziation von Infektionen unter Interferontherapie mit Leukopenien oder Neutropenien. Ein Absinken der neutrophilen Granulozyten scheint daher in größerem Maße ohne Dosisreduktion tolerierbar zu sein als bisher empfohlen. Ein relativer Lymphozytenmangel könnte mit dem Auftreten von Infektionen assoziiert sein. Für den absoluten Lymphozytenmangel fand sich diese Assoziation jedoch nicht.
Myokardhypertrophie stellt einen Adaptationsmechanismus des Herzens an erhöhte Belastungen wie chronische arterielle Hypertonie, Myokardinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokarditis und Kardiomyopathien dar. Sowohl biomechanische als auch neurohumorale Stimuli führen auf einer Reihe von Signalwegen zur Myokardhypertrophie, die als Größenzunahme postmitotischer Kardiomyozyten definiert ist. Zyklisches 3´5´-Guanosinmonophosphat ist ein ubiquitärer intrazellulärer Signalträger, der im kardiovaskulären System auf mindestens drei bekannten Wegen aus Guanosintriphosphat durch Abspaltung von Pyrophosphat synthetisiert wird. Die Synthese erfolgt unter anderem durch Aktivierung der partikulären, membranständigen Guanylylzyklase A durch Atriales Natriuretisches Peptid oder „B-Typ“ Natriuretisches Peptid und der Guanylyzyklase B, durch „C-Typ“ Natriuretisches Peptid. Des Weiteren wird über neuronale, endotheliale, oder induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase Stickstoffmonoxid synthetisiert, welches die lösliche, vorwiegend zytosolisch lokalisierte Guanylyzyklase aktiviert, die wiederum aus Guanosintriphosphat zyklisches 3´5´-Guanosinmonophosphat synthetisiert. Das intrazelluläre zyklische 3´5´-Guanosinmonophosphat lässt sich durch Behandlung mit Sildenafilcitrat, einem unter dem Markennamen Viagra® zur Therapie der Erektilen Dysfunktion und Revatio® zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassenem Pharmakon, erhöhen. Sildenafil hemmt die Phosphodiesterase 5A, ein unter anderem in Lunge, Kardiomyozyten, Kleinhirn und glatter Muskulatur vorkommendes Isoenzym. In der vorliegenden Dissertation wurden die kardialen Effekte des Phosphodiesterase 5-Inhibitors Sildenafil an zwei Mausmodellen mit funktionell gut kompensierter Herzhypertrophie getestet. Die mittlere Tagesdosis betrug 150 (Studie 1) bzw. 240 (Studie 2) mg/kg Körpergewicht Sildenafil, in Anlehnung an publizierte Studien mit Nagern (Takimoto et al., 2005b). Diese Dosis wurde oral über vier (Studie 1) bzw. neun Wochen (Studie 2) zugeführt. Die mittlere Plasmakonzentration von Sildenafil lag mit 60 nM weit über dessen IC 50 (3,5 nM) zur Hemmung der PDE 5 in vitro. Studie 1 In der ersten Studie wurde die Nachlast des Herzens mittels operativer transverser Aortenkonstriktion um ca. 25 - 35 mmHg über vier Wochen erhöht. Vergleichbare Anstiege des systolischen Blutdrucks werden in Patienten mit ausgeprägter essenzieller arterieller Hypertonie gemessen. Nekropsie, echokardiographische, histologische und morphometrische Untersuchungen zeigten übereinstimmend die Entwicklung einer konzentrischen Herzhypertrophie ohne interstitielle Fibrose. Echokardiographische Bestimmungen der linksventrikulären Funktion zeigten einen leichten Anstieg der Ejektionsfraktion bei unveränderter fraktioneller Verkürzung der Wand des linken Ventrikels. Proteinchemische Analysen an linksventrikulären Gewebeproben zeigen die Aktivierung von Signalwegen der Herzypertrophie, insbesondere der Mitogen-Aktivierten Protein Kinase ERK 1 / 2. Zusammengenommen belegen diese morphologischen, funktionellen und biochemischen Analysen, dass durch die moderate operative Aortenstenose die Entwicklung einer ausgeprägten, aber funktionell gut kompensierten Linksherzhypertrophie induziert wurde. Die Entwicklung dieser Herzhypertrophie wurde durch Sildenafil nicht verhindert. Im Gegenteil, es zeigte sich unter der Gabe des Pharmakons sogar eine leichte Tendenz zur funktionellen Verschlechterung des linken Ventrikels, mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion und gesteigertem Lungenfeuchtgewicht. Auch die kardiale Aktivierung des Hypertrophiesignalweges MAPK / ERK wurde durch Sildenafil nicht beeinflusst. Studie 2 In der zweiten Studie wurden die Effekte von Sildenafil an einem monogenetischen Mausmodell mit globaler Deletion der Guanylylzyklase-A (GC-A -/-), dem Rezeptor für Atriales natriuretisches Peptid, getestet. Wie zuvor in publizierten Studien gezeigt wurde, haben GC-A -/- Mäuse eine chronische arterielle Hypertonie, mit Anstiegen des systolischen Blutdrucks um 20 - 25 mmHg. Nekropsie, Echokardiographie, Histologie und Morphometrie ergaben übereinstimmend, dass diese arterielle Hypertonie von einer ausgeprägten globalen, funktionell gut kompensierten Herzhypertrophie mit leichter interstitieller Fibrose begleitet wurde. Unter der neunwöchigen Behandlung mit Sildenafil kam es zu einem signifikanten aber inkomplettem Rückgang der systemischen arteriellen Hypertonie (um ca 8 - 10 mmHg). Trotz dieser hypotensiven Effekte wurden die Rechts- und Linksherzhypertrophie und die kardiale Fibrose der GC-A -/- Tiere durch Sildenafil nicht beeinflusst. Dagegen zeigte sich auch hier mittels Echokardiographie eine leichte Verschlechterung der linksventrikulären Funktion unter Sildenafil, mit Abnahmen der Ejektionsfraktion und der fraktionellen Verkürzung des linken Ventrikels sowie einer Zunahme des endsystolischen Kammerdurchmessers. Zusammenfassend wurden die in der Literatur beschriebenen protektiven, kardialen antihypertrophen Effekte von Sildenafil in der vorliegenden experimentellen Dissertation nicht bestätigt.
BACKGROUND: Recently, members of the two-pore domain potassium channel family (K2P channels) could be shown to be involved in mechanisms contributing to neuronal damage after cerebral ischemia. K2P3.1-/- animals showed larger infarct volumes and a worse functional outcome following experimentally induced ischemic stroke. Here, we question the role of the closely related K2P channel K2P9.1. METHODS: We combine electrophysiological recordings in brain-slice preparations of wildtype and K2P9.1-/- mice with an in vivo model of cerebral ischemia (transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO)) to depict a functional impact of K2P9.1 in stroke formation. RESULTS: Patch-clamp recordings reveal that currents mediated through K2P9.1 can be obtained in slice preparations of the dorsal lateral geniculate nucleus (dLGN) as a model of central nervous relay neurons. Current characteristics are indicative of K2P9.1 as they display an increase upon removal of extracellular divalent cations, an outward rectification and a reversal potential close to the potassium equilibrium potential. Lowering extracellular pH values from 7.35 to 6.0 showed comparable current reductions in neurons from wildtype and K2P9.1-/- mice (68.31 +/- 9.80% and 69.92 +/- 11.65%, respectively). These results could be translated in an in vivo model of cerebral ischemia where infarct volumes and functional outcomes showed a none significant tendency towards smaller infarct volumes in K2P9.1-/- animals compared to wildtype mice 24 hours after 60 min of tMCAO induction (60.50 +/- 17.31 mm3 and 47.10 +/- 19.26 mm3, respectively). CONCLUSIONS: Together with findings from earlier studies on K2P2.1-/- and K2P3.1-/- mice, the results of the present study on K2P9.1-/- mice indicate a differential contribution of K2P channel subtypes to the diverse and complex in vivo effects in rodent models of cerebral ischemia.
In der hier präsentierten retrospektiven Studie wurden Daten zur prä- und posttherapeutischen Anamnese von 141 Patienten mit der Diagnose „Lärm-trauma nach Disco- bzw. Rockkonzertbesuch― analysiert und bezüglich des Alters und Geschlechts mit einem Gesamtkollektiv von 4265 Patienten, die aufgrund einer Innenohrerkrankung im Zeitraum vom 20.02.1993 bis 06.12.2003 an der Universitäts-HNO-Klinik in Würzburg stationär behandelt wurden, verglichen. Hinsichtlich des Geschlechts zeigte sich kein Unterschied in beiden Gruppen. Das Verhältnis war fast ausgeglichen (51% männlich, 49% weiblich). Da überwiegend jüngere Menschen Diskotheken oder Rockkonzerte besuchen, lag das Durchschnittsalter mit im Mittel 22,3 Jahren deutlich unter dem des Vergleichskollektivs dieser Studie (44,6 Jahre). Von den 141 Lärmtraumapatienten nach Disco- bzw. Rockkonzertbesuch erlitten 56,7% ein beidseitiges Lärmtrauma. Bis auf ein Patient litten alle unter einseitigem (42,5%) oder beidseitigem (56,7%) Tinnitus. Eine subjektive Hör-minderung lag bei 45,4% der Patienten vor, ein Druck- oder Taubheitsgefühl wurde dagegen seltener, bei ungefähr 6% der Patienten, angegeben. Schwin-delsymptome traten immerhin bei 4% der Patienten auf. Die Auswertung der Audiogramme ergab, dass der Hörverlust im Frequenzbe-reich zwischen 3-6 kHz am größten war. Er betrug im Durchschnitt 21,2 dB bei 4 kHz. Einen Unterschied zwischen den Geschlechtern konnte bezüglich des Hörverlustes nicht festgestellt werden, jedoch fiel dieser bei älteren Patienten höher aus. Als Therapie der ersten Wahl kam ein Schema zum Einsatz, das an das von Prof. Dr. Stennert ursprünglich für die Behandlung der akuten idiopathischen Fazialisparese entwickelte antiphlogistisch-rheologische Infusionsschema angelehnt war. Bei 19 Patienten (13%) sprach diese Therapie nicht an und wurde deshalb modifiziert. Anstelle des Pentoxifyllins und Prednisolons rückte die intravenöse Gabe des Lokalanästhetikums Procain (Novocain). Zum Zeitpunkt der Entlassung konnte bei 32,6% der Patienten subjektive Beschwerdefreiheit und bei 55,4% eine Besserung erreicht werden. Nur knapp 12% empfanden zu diesem Zeitpunkt keine Besserung. Es zeigte sich, dass 4 0 Patienten mit frühem Therapiebeginn signifikant häufiger Beschwerdefreiheit zum Zeitpunkt der Klinikentlassung angaben. Bei 45 von 141 Patienten (31,9%) erfolgte im Mittel 5,64 Monate nach Klinikent-lassung eine Nachkontrolle. Zu diesem Zeitpunkt gaben 71% der Patienten einen persistierenden Tinnitus und 3% eine bestehende subjektive Hörminde-rung an. Die Ergebnisse dieser Studie verdeutlichen, dass es zwar zu keiner manifesten Schwerhörigkeit, jedoch zu relevanten Schädigungen der Ohren junger Men-schen kam, die mit einer Erhöhung der Empfindlichkeit für zukünftige Hörschä-den einhergeht. Bei vier Patienten lag auch zum Zeitpunkt der Nachkontrolle noch eine messbare Hörminderung vor. Immerhin 32 Patienten klagten zu diesem Zeitpunkt über einen persistierenden Tinnitus. Frühzeitig sollte daher mit der Aufklärung über mögliche Folgen dieser irreversiblen Vorschädigung begonnen werden. Es gilt dabei, den Einfluss der Dauer, Häufigkeit und Stärke des einwirkenden Schalls auf das Gehörschadenpotential sowie die notwendi-gen Erholungsphasen für das Gehör im Rahmen der Prävention zu verdeutli-chen. Die Adressaten solcher Kampagnen sollten neben den Jugendlichen auch die Betreiber von Diskotheken oder Veranstalter von Konzerten sein. Eine staatlich geregelte Schallpegelbegrenzung, wie sie in anderen Ländern üblich ist, wäre ein erster wichtiger Schritt in die richtige Richtung.
In dieser Arbeit wurde die Etablierung und Charakterisierung einer großen Daten-, Gewebe- und DNA-Bank an einem Kollektiv von 311 Patienten mit Prostatakarzinom und bekanntem klinischem Follow-up mit einem Beobachtungszeitraum von im Durchschnitt 5 Jahren beschrieben. Sämtliche Fälle wurden von einem Beobachter einheitlich nach einem standardisierten Katalog re-klassifiziert. Die erhobenen Daten konnten durch Korrelation mit den klinischen Verläufen auf Plausibilität überprüft und dadurch validiert werden. Die untersuchten Fälle entsprachen bezüglich Häufigkeitsverteilung in Tumorstadium und Gleason-Grading den aus Literaturangaben zu erwartenden Häufigkeiten. Statistisch signifikante Risikofaktoren bezüglich eines Tumorrezidivs, das hier als postoperativer Wiederanstieg des PSA im Serum definiert wurde, waren ein hohes Tumorstadium, hoher Gleason-Score, extraprostatische Perineuralscheideninfiltrate und unvollständige Resektion, während der Nachweis von Lymphknotenmetastasen zum Zeitpunkt der Operation innerhalb des hier verfügbaren Nachbeobachtungszeitraums zwar einen Trend, jedoch keine statistische Signifikanz aufwies. In einer multivariaten Analyse war die unvollständige Tumorresektion der histologische Parameter mit der höchsten prädiktiven Aussagekraft bezüglich eines Rezidivs. Patienten mit fraglich knapp im Gesunden entfernten oder fraglich durchtrennten Karzinomen wiesen eine signifikant erhöhte Rezidivrate auf und sollten klinisch als Risikopatienten betrachtet werden. Die beschriebene Daten- und Gewebebank legt eine wichtige und wertvolle Grundlage für zukünftige wissenschaftliche Untersuchungen mittels Immunhistochemie, Immunfluoresezenz, Molekulargenetik und andere DNA-basierte Methoden. Die in diesen Untersuchungen erhobenen Befunde können mit den in der Datenbank abgelegten histopathologischen Parametern korreliert und anhand der klinischen Verläufe auf prognostische Relevanz überprüft werden.
Die Senkung des Augeninnendrucks ist die effektivste Möglichkeit die Progression des Glaukoms zu verhindern. Wird die filtrierende Glaukomchirurgie zur Augeninnendrucksenkung eingesetzt, stellt die Sickerkissenvernarbung die häufigste Komplikation dar und ist damit auch der limitierende Faktor für einen dauerhaften Operationserfolg. Es gilt die Gefahr der Sickerkissenvernarbung und damit einer unzureichenden Drucksenkung nach filtrierenden Glaukomoperation zu minimieren. Ziel dieser retrospektiven Studie war die Evaluation der prognostischen Bedeutung der Würzburger Sickerkissenklassifikation für den langfristigen Operationserfolg nach Trabekulektomie in der frühen postoperativen Phase. Retrospektiv wurden 113 Patienten (68 Männer, 45 Frauen) über durchschnittlich 444 Tage untersucht. Wir konnten eine höhere Prävalenz des Glaukoms mit zunehmendem Alter feststellen. Unsere Patienten waren im Mittel 62.6 ± 11.3 Jahre, wobei mehr Männer betroffen waren (60.18%). Das primäre Offenwinkelglaukom als häufigste Entität konnten wir bestätigen (69.91%). Ausgehend vom präoperativen IOD von 23.88 mmHg fielen die Werte unserer Patienten auf 12.4 mmHg nach einem Jahr (51,92% Senkung) und 13.6 mmHg (43% Senkung) am Tag der letzten Nachuntersuchung. Der Operationserfolg wurde durch 3 Parameter definiert. Der IOD sollte < 21 mmHg sein, mindestens 20% niedriger als der Ausgangswert (IOD präoperativ) sein und ohne drucksenkende Medikamente erreicht werden. Daraus ergibt sich ein Operationserfolg unserer Patienten von 77% nach einem Monat, 86% nach 6 Monaten, 74% nach 1 Jahr und 74% zum letzten Nachuntersuchungstermin. War der präoperative IOD hoch (25.071 mmHg), konnte man mit einer höheren Erfolgsquote rechnen als bei einem niedrigeren IOD (20.414 mmHg), (p=0.00053***). Wir konnten ebenfalls zeigen, dass ein niedriger postoperativer IOD eine höhere Erfolgsquote erwarten lässt. In Bezug auf das Alter konnten wir keinen Zusammenhang zum Verlauf des Augeninnendrucks feststellen, konnten aber eine Woche nach der Operation vermehrte Vernarbungstendenzen des Sickerkissens bei jüngeren Patienten erkennen, woraus eine signifikant erhöhte Gabe von Antimetaboliten resultierte (p=0.0072**). Die präoperative drucksenkende Medikation hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Augeninnendruckentwicklung im Verlauf (p=0.28). Im postoperativen Einjahresverlauf konnten wir eine verringerte Vaskularisation, eine Zunahme der Mikrozysten und eine Abnahme der Korkenziehergefäße verzeichnen, was für eine erfolgreiche Therapie unserer Patienten trotz leicht ansteigender Abkapselung des Sickerkissens spricht. Allgemein gesehen spricht der Einjahresverlauf der Sickerkissenparameter der jüngeren Patienten für eine geringere Vernarbung des Sickerkissens, wobei dies nur mit einer erhöhten Antimetabolittherapie erreicht werden konnte. Wir konnten keinen Zusammenhang zwischen der Art des Glaukoms, dem maximal gemessenen präoperativem IOD und dem Verlauf des Sickerkissenscores feststellen. Nur zu Beginn war der Sickerkissenscore bei den Patienten mit hohem präoperativem IOD höher (1. Tag: p = 0.023*, 1 Woche: p = 0.66, 2 Wochen: p = 0.18). Am Tag der letzten Nachuntersuchung wurden unsere Patienten nach den oben genannten Kriterien in Erfolgs und Misserfolgsgruppe eingeteilt. Der Sickerkissenscore der Erfolgsgruppe lag zu allen sieben Untersuchungsterminen über dem der Misserfolgsgruppe. Statistisch signifikante Unterschiede konnten aber zu keinem Zeitpunkt verzeichnet werden. Der Sickerkissenscore der Gruppe mit niedrigem IOD zum letzten Nachuntersuchungstermin (2-12 mmHg) war im postoperativen Verlauf insgesamt signifikant höher (Gruppenunterschied p = 0.013*, Interaktion p = 0.011*), als der der Gruppe mit hohem IOD (13-26 mmHg). Einige Verlaufsunterschiede in Bezug auf die Einzelparameter konnten wir ausmachen. Wir konnten zwar Verlaufsunterschiede der Einzelparameter abhängig von der präoperativen Medikation feststellen, der Verlaufsunterschied des Gesamtscores war aber nicht signifikant unterschiedlich. Ebenso lassen die Sickerkissenmorphologie und postoperative Medikation unserer Patienten einen negativen Effekt vorausgegangener Operationen auf den Operationserfolg erkennen. Der frühe Würzburger Sickerkissenscore scheint nach dieser Arbeit keine prognostische Bedeutung für den langfristigen Erfolg der Trabekulektomie zu haben. Wobei Patienten mit höherem Gesamtsickerkissenscore in den ersten 2 Wochen postoperativ einen günstigeren IOD-Bereich nach 12 Monaten aufzeigen. Die wesentliche Einschränkung dieser Studie stellt ihr retrospektiver Ansatz dar. Die Ergebnisse sollten in einer prospektiven Studie überprüft werden.
Zielsetzung: In einer Population im Westen der nigerianischen Stadt Kaduna wurden seit 20-30 Jahren vermehrt Kinder mit einer deformierenden Knochenerkrankung registriert. Ziel der Studie war, eine Diagnose zu stellen und Risikofaktoren für die Erkrankung zu identifizieren. Studiendesign: 26 Familien aus 20 Dörfern wurden in die Studie einbezogen. In einer nicht-randomisierten Fall-Kontroll-Studie wurden 53 erkrankte Kinder mit 48 gesunden sowie 16 fraglich erkrankten Geschwistern anhand ihrer Ergebnisse aus Anamnese, klinischer Untersuchung und Laborchemie miteinander verglichen. Ebenfalls wurden Daten von 24 Vätern und 36 Müttern ausgewertet. Weitere Untersuchungen umfassten Ernährung, Anthropometrie, Umweltfaktoren und Genetik der teilnehmenden Familien. Ergebnisse: Die betroffenen Kinder wiesen deutliche Rachitissymptome auf, bei allen lag eine Kalzium-defiziente Rachitis vor. Zwischen den Laborergebnissen von Fall- und Kontrollgruppe bestanden signifikante Unterschiede, nicht jedoch zwischen der Gruppe der fraglichen Fälle und der Kontrollgruppe. In der Fallgruppe waren die Serumspiegel von Kalzium und 25-Vit. D signifikant niedriger, die Serumspiegel von 1,25-Vit. D, ALP und PTH signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Bei den Eltern zeigten die Mütter insbesondere in der Stillzeit signifikant niedrigere Kalzium- und signifikant höhere 1,25- Vit. D- und PTH-Serumspiegel als die Väter. Als Ursache für den Kalziummangel der Studienteilnehmer konnte eine kalziumarme und phytatreiche Diät der Familien identifiziert werden. Hinweise auf einen gesunkenen Lebensstandard und eine Abnahme der Bodenqualität erklären die in den letzten Jahrzehnten stark gestiegene Prävalenz der Erkrankung. Bei weitgehend gleichen Ernährungs- und Umweltfaktoren innerhalb einer Familie konnten keine individuellen Faktoren identifiziert werden, die bei einzelnen Familienmitgliedern zum Ausbruch der Erkrankung führten. Trotz einzelner Hinweise auf eine mögliche genetische Prädisposition war kein einheitliches Vererbungsmuster in den Stammbäumen der Familien erkennbar. Schlussfolgerung: Neben dem Hauptfaktor einer kalziumarmen Ernährung müssen weitere Faktoren für eine Kalzium-defiziente Rachitis vorliegen. Mehrere Hinweise deuten auf eine multifaktorielle Genese der Erkrankung hin. Die noch offenstehenden Fragen sollten durch weitere Studien geklärt werden, um die richtigen Maßnahmen für Prävention und Therapie zu treffen.
Bekanntermaßen führt die H.pylori Infektion des Magens über eine komplexe Modulation des Chemokinsystems zur Ausbildung der H.pylori Gastritis. Die Chemokinrezeptorexpression in der H.pylori Gastritis ist jedoch bisher noch fast nicht untersucht. Das Ziel der Arbeit war die Charakterisierung der Chemokinrezeptorexpression im Magen und die Testung eines Einfluss von H.pylori auf die Expression von Chemokinrezeptoren. In vitro führt die Inkubation von neutrophilen Granulozyten mit H. pylori zu einer schnellen Herunterregulation von CXCR1 und CXCR2 auf Proteinebene durch Rezeptorinternalisation und intrazellulären Abbau. Der Effekt ist unabhängig vom cag Status von H. pylori, sowie von TNF-α- oder IL-8. Als möglicher Signaltransduktionsmechanismus für diesen Effekt wäre die direkte Interaktion von H. pylori mit „toll-like receptors“ (TLRs) denkbar. Auf mRNA Ebene kommt es in vitro bei der Inkubation von neutrophilen Granulozyten mit H. pylori zu einer Herunterregulation von CXCR1 und CXCR2 mRNA nach 3 Stunden. Dieser Effekt tritt bei Inkubation mit einem cag positiven H. pylori Stamm verstärkt auf und könnte bedingt sein durch autokrine Herunterregulation der Expression von CXCR1 und CXCR2 durch IL-8. In vivo exprimieren neutrophile Granulozyten in der H. pylori Gastritis in den Krypten ebenfalls vermindert CXCR1 und CXCR2. Sowohl die Expression der Chemokine als auch der korrespondierenden Chemokinrezeptoren wird somit durch H.pylori beeinflusst. Es lässt sich somit der folgende Pathomechanismus postulieren: Nach dem Eintritt der neutrophilen Granulozyten in die Schleimhaut, kommt es über den direkten Kontakt mit H.pylori zum Verlust der Chemokinrezeptoren. Die neutrophilen Granulozyten können somit nicht mehr auf Chemokinsignale reagieren und werden in der Magenschleimhaut immobilisiert. Dort setzen sie reaktive Sauerstoffradikale, proinflammatorische Zytokine und Chemokine frei, die zur Schleimhautschädigung führen. Magenkarzinome exprimieren die Chemokinrezeptoren CXCR4 und CCR7. Die Expression wird mit der Neigung zur Metastasierung und einer schlechten klinischen Prognose assoziiert. In unseren Untersuchungen wird CXCR4 in vivo während des Prozess der Karzinogenese im Magen ab dem Stadium der intestinalen Metaplasie exprimiert. Bei Inkubation der Zelllinien mit cagA positiven und cagA negativen H. pylori – Stämmen, kommt es zu keiner Änderung der Expression von CXCR4. Die Infektion mit H. pylori ist zwar die Voraussetzung für die Genese der intestinalen Metaplasie, scheint jedoch nicht ursächlich an der Expression von CXCR4 beteiligt zu sein. CCR7 tritt in vivo auf den Magenepithelien der H. pylori Gastritis, der intestinalen Metaplasie, Dysplasie und Magenkarzinomen auf. In vitro führt die Koinkubation von CCR7 tragenden Magenzelllinien mit H. pylori zur Hochregulation von CCR7 kommt. Die Expression von CCR7 auf Karzinomzellen wird ebenfalls möglicherweise durch eine begleitende Infektion mit H. pylori begünstigt. Der Effekt der CCR7 Induktion durch H. pylori in vitro ist unabhängig vom cag Status des für die Infektion verwendeten H. pylori Stammes. Die Hochregulation von CCR7 ist möglicherweise bedingt durch die intrazelluläre Aktivierung von NFκB infolge der H. pylori Infektion. Denkbar wäre auch eine Induktion der Expression von CCR7 in den Magenepithelzellen in TLR abhängiger Weise, äquivalent zu Mechanismen, die in dendritischen Zellen beschrieben wurden. Es lässt sich abschließend feststellen, dass die H.pylori Infektion nicht nur die Freisetzung von Chemokinen, sondern auch die Expression von Chemokinrezeptoren wesentlich beeinflusst. Neutrophile Granulozyten verlieren in direktem Kontakt zu H.pylori die Chemokinrezeptoren CXCR1 und CXCR2. Auf Epithelzellen führt der direkte Kontakt zu H.pylori zur vermehrten Expression von CCR7. Die direkte Regulation von Chemokinrezeptoren durch H.pylori scheint also sowohl bei der H.pylori Gastritis, als auch bei der Entstehung und Progression von Magenkarzinomen eine Rolle zu spielen.