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- subthreshold summation (1)
- suburethrale Schlingeninsertion (1)
- superparamagnetic iron oxide particles (1)
- supersymmetry (1)
- supramolecular chemistry (1)
- supramolekulare Chemie (1)
- surface chemistry (1)
- surface modification (1)
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- tumor progression (1)
- tunnel contacts (1)
- twist drill (1)
- two component system (1)
- two-pore domain potassium channels (1)
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- undertreatment of osteoporosis (1)
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- Ätiologie (1)
- Ödem (1)
- Öffentliches Straßenwesen (1)
- Österreich (1)
- Östrogene (1)
- Überlebensanalyse (1)
- Überlebenswahrscheinlichkeit (1)
- Übertragung (1)
Institute
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (25)
- Medizinische Klinik (bis 2004) (22)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (18)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (18)
- Klinik und Polikliniken für Zahn-, Mund- und Kieferkrankheiten (17)
- Institut für Virologie und Immunbiologie (15)
- Lehrstuhl für Orthopädie (14)
- Kinderklinik und Poliklinik (13)
- Institut für Molekulare Infektionsbiologie (10)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (10)
Das kürzlich publizierte MTUS1-Gen zeigt Eigenschaften eines Tumorsuppressor-Gens. So liegt die MTUS1-Expression in verschiedenen Tumorzelllinien vermindert vor und bei rekombinanter Expression in der schnell wachsenden Pankreaskarzinomzelllinie MiaPaCa-2 konnte die Proliferation signifikant reduziert werden. Darüber hinaus interagiert MTUS1 mit dem AT2-Rezeptor und scheint durch die Inhibierung des RTK-Signalwegs die Zellproliferation zu regulieren. Nach den Untersuchungen der MiaPaCa-2-Zelllinie konnte eine Mutation in der Exonsequenz und der vorhergesagten Promotorregion als Ursache der niedrigen MTUS1-Expression ausgeschlossen werden. Die Analyse des Promotorbereichs hinsichtlich des Methylierungsmusters der CpG- und CpNpG-Inseln brachte deutliche Methylierungsunterschiede in den CpNpG-Inseln der MiaPaCa-2-Zellen gegenüber HUVEC-Zellen zu Tage. Die anschließende Untersuchung der vorhergesagten Promotorregion mit Hilfe eines Promotor-Assays brachte die Gewissheit, dass es sich bei der untersuchten Sequenz um einen Transkription regulierenden Genabschnitt handelt. Durch die Transfektion von HUVEC-Zellen mit MTUS1-siRNA konnten nachweislich Zellen mit einem funktionellen MTUS1-Knockout hergestellt werden. Diese Zellen zeigten mit der verminderten MTUS1-Expression ein signifikant erhöhtes Wachstum. Die Ergebnisse der Zellversuche legen die Vermutung nahe, dass MTUS1 deshalb als Tumorsuppressor-Gen agieren kann, weil es die Zellproliferation reguliert und so der funktionelle MTUS1-Knockout mit einem erhöhten Zellwachstum einhergeht. Als Mechanismus der Geninaktivierung kommt die Hypomethylierung der vorhergesagten Promotorsequenz in Frage. Die Untersuchung der Colontumorgewebe und Normalgewebe von zehn Patienten mit Colonkarzinom zeigte eine deutliche Reduktion der MTUS1-Protein-Expression in 50% der Tumorgewebe. Bei diesen Patienten konnte ebenfalls eine signifikant reduzierte mRNA-Expression nachgewiesen werden. Wie bereits bei den MiaPaCa-2-Zellen nachgewiesen, zeigte sich eine Hypomethylierung der CpNpG-Inseln in den Geweben mit geringer MTUS1-Expression. Diese veränderte Methylierung könnte die Erklärung für die verminderte Transkription des MTUS1-Gens sein. Mit dem MTUS1-Knockout-Maus-Modell wurde die Grundlage für das bessere Verständnis der Funktion von MTUS1 in vivo geschaffen. Nach erfolgreicher Blastozysteninjektion und Zucht der homozygoten Knockout-Mäuse, konnte auf DNA-, mRNA- und Protein-Ebene die geglückte Ausschaltung des MTUS1-Gens bestätigt werden. Bei der Langzeituntersuchung der Tiere zeigten sich vor allem Abweichungen im Blutbild, wonach die homozygoten und heterozygoten Tiere auffallend hohe Werte an Leukozyten und Lymphozyten aufwiesen. Durch die pathologische Untersuchung konnte eine extramedulläre Hämatopoese und lymphatische Infiltrate in verschiedenen Organen nachgewiesen werden und gaben Hinweise auf eine Bluterkrankung. Nach diesen pathologischen Ergebnissen zeigten 23% der homozygoten und 17% der heterozygoten Tiere Symptome eines B-Zell-Lymphoms. Bei den Wildtyp-Tieren konnten keine pathologischen Auffälligkeiten gezeigt werden. Fast ein Viertel der homozygoten Mäuse wiesen eine Herzhypertrophie auf, oft einhergehend mit einer chronischen Glomerulonephritis und einer Atelektase der Lunge. Eine denkbare Erklärung für die blutdruckunabhängige Entstehung der Herzhypertrophie wäre eine Beeinflussung von Wachstumsfaktoren, da bereits nachgewiesen wurde, dass eine durch MTUS1 vermittelte Inhibierung von Insulin-, bFGF- und EGF-gesteuerten Signalkaskaden eine Inaktivierung von ERK2 zur Folge hatte. Mit Hilfe einer X-Gal-Färbung von verschiedenen Organen einer Wildtyp-, heterozygoten und homozygoten Maus konnten Erkenntnisse über die Genaktivität von MTUS1 in den verschiedenen Organen gewonnen werden. Zusammenfassend lässt sich von einer hohen MTUS1-Expression in den meisten Epithelzellen und Endothelzellen sprechen, außerdem weisen die Kardiomyozyten im Herz und die Purkinjefasern im Gehirn eine hohe Expression auf. Bei der Untersuchung von homozygoten und Wildtyp-Bauchhautfibroblasten wurde schließlich eine geringere Zellgröße der homozygoten Fibroblasten festgestellt. Mit der X-Gal-Färbung konnte nachgewiesen werden, dass das MTUS1-Protein vorwiegend in der Nähe des Zellkerns lokalisiert ist. Eine der untersuchten homozygoten Fibroblastenlinien zeigte gegenüber den anderen Fibroblasten eine deutlich erhöhte Proliferation. Das könnte ein Hinweis auf eine antiproliferative Wirkung von MTUS1 und eine Erklärung für die kleinere Zellgröße der homozygoten Fibroblasten sein. Als Zusammenfassung aller hier gezeigten Ergebnisse konnte die Hypothese untermauert werden, dass es sich bei MTUS1 um ein Tumorsuppressor-Gen handelt, das seine antiproliferativen Eigenschaften wahrscheinlich in Kooperation mit dem AT2-Rezeptor durch die Inhibierung des RTK-Signalwegs vermittelt.
Zusammenfassung Einleitung: Der idiopathische Klumpfuß ist die häufigste angeborene Fehlbildung der Extremitäten. Bei ca. 25% der Patienten tritt nach initialer operativer Korrektur ein Klumpfußrezidiv auf. In der vorliegenden Arbeit werden anhand einer retrospektiven klinischen Studie die Ergebnisse der operativen Korrektur residueller Deformitäten an diesem Krankengut dargestellt. Patienten und Methoden: Es wurden 43 Patienten mit 57 Rezidivklumpfüßen, die in der Zeit von 1986-2001 in der orthopädischen Klinik, König-Ludwig-Haus, operativ behandelt wurden, nach einem standardisierten Protokoll klinisch und radiologisch nachuntersucht. Die operative Behandlung erfolgte nach einem standardisierten Schema unter Berücksichtigung der individuellen Deformität der Patienten. Das Durchschnittsalter der Patienten mit einer residuellen Deformität betrug bei der Rezidivoperation 5,1 Jahre, bei der Nachuntersuchung 12,05 Jahre. Die durchschnittliche Nachuntersuchungszeit betrug 6,6 Jahre. Die konservative Vorbehandlung erfolgte bei den in dieser Arbeit evaluierten Patienten nicht einheitlich. Die Patienten wurden primär und bei der Revision nach unterschiedlichen Methoden operiert. Auch die Anzahl der Operationen vor der Revision variierte, wobei 87,7% der Füße nur einmal voroperiert waren. Die klinischen und radiologischen Ergebnisse wurden anhand verschiedener Bewertungssysteme (Simons, Mc Kay, Lehman und Würzburger Schema) ausgewertet und in Bezug auf das gesamte nachuntersuchte Patientenkollektiv und einer als Rezidivoperation durchgeführten peritalaren Arthrolyse dargestellt. Ergebnisse: Klinische Ergebnisse: Im Gesamtkollektiv der Rezidivklumpfüße wurde nach der Auswertung des klinischen Anamnesebogens durchschnittlich ein gutes Ergebnis erzielt. Im Vergleich der beiden Gruppen (Gruppe 1: Patienten mit einer peritalaren Arthrolyse als Rezidivoperation; Gruppe 2: Patienten, die keine peritalare Arthrolyse als Rezidivoperation hatten) zeigte sich sowohl bei den subjektiven als auch bei den objektiven Parametern der Trend zu einem besseren Ergebnis in der Gruppe 1, ein statistisch signifikanter Unterschied in den beiden Gruppen konnte nicht festgestellt werden. Bewertungsschemata: Die 57 nachuntersuchten Rezidivklumpfüße erreichten nach der Auswertung nach Lehman und nach Mc Kay ein zufrieden stellendes Ergebnis, im Gegensatz dazu fiel das Gesamtergebnis nach Simons’ Bewertungsschema bei 71,7% der nachuntersuchten Patienten nicht zufrieden stellend aus. Im Gruppenvergleich zeigt sich bei den Ergebnissen nach Simons und nach Mc Kay der Trend dahingehend, dass die Patienten (Füße) der Gruppe 1 besser abschnitten als die Patienten (Füße) der Gruppe 2. Radiologische Ergebnisse: Nach der Auswertung aller radiologischen Ergebnisse, war nach dem Rezidiveingriff im Durchschnitt keine statistisch signifikante Verbesserung der gemessenen Winkelwerte festzustellen. Schlussfolgerung: In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es kein Operationsverfahren gibt, welches im Vergleich zu anderen Verfahren zu einem statistisch signifikant besseren Ergebnis führt. Jeder Patient - jeder Fuß - muss individuell betrachtet werden. Eine sorgfältige klinische Untersuchung eines erfahrenen Operateurs und die Auswertung standardisierter Röntgenbilder im a.-p. und seitlichen Strahlengang sind außerdem für die Entscheidung über die weitere operative Therapie und für das Erreichen eines funktionell guten Ergebnisses von großer Wichtigkeit. Die beste Behandlung eines Rezidiv- bzw. Residualklumpfußes ist jedoch die Prophylaxe durch eine adäquate Primärbehandlung und Nachsorge.
Es wurden in einer retrospektiven Analyse die Einsatzprotokolle von 1820 First Responder-Einsätzen aus dem Bereich Stadt und Landkreis Würzburg des Jahres 2001 ausgewertet. Zum Vergleich wurden die Einsatzzeiten aus Leitstellenprotokollen von 2663 Notfalleinsätzen herangezogen. Die First Responder wurden bei einer 24– Stunden–Verfügbarkeit die ganze Woche über gleich häufig, den Wochenenden allerdings zu 5% mehr Einsätzen alarmiert. Es zeigte sich jedoch, dass auch die Häufigkeit der Notarzteinsätze am Wochenende um 3% höher war als unter der Woche und die höhere Einsatzanzahl nicht mit einer besseren Verfügbarkeit der First Responder am Wochenende zu erklären ist. Ähnlich zeigte sich die Situation bei der Verteilung der Einsätze über den Tag, bei der die meisten First Responder–Einsätze pro Stunde im Zeitraum zwischen 8 und 23 Uhr absolviert werden in Übereinstimmung mit der Anzahl der Notarzteinsätze. Das Meldebild der Leitstelle hatte keinen Einfluss auf das Eintreffen am Notfallort. Im Gegensatz dazu erreichten das NEF und der RTW nicht einmal 30% der Einsatzorte innerhalb von 7 Minuten ( 21,3%, bzw. 23,5%). Der RTH erreichte immerhin 45 % der Patienten in dieser Zeit. Durch die First Responder konnte somit eine deutliche Verkürzung des therapiefreien Intervalls erreicht werden. Die First Responder im Leitstellenbereich Würzburg hatten bei 44,8% der Einsätze einen Zeitvorteil von durchschnittlich 5,03±3,7 Minuten. Selbst First Responder–Gruppen, die in der Nähe einer Rettungswache stationiert sind, konnten in vielen Fällen einen signifikanten Zeitvorteil von 3-4 Minuten gegenüber dem Rettungsdienst erreichen. Der Zeitvorteil war in ländlichen Regionen signifikant größer als in städtischen. D.h. der Standort eines First–Responder–Systems kann nicht rein mathematisch mit einem bestimmten Radius um eine Rettungswache gezogen werden. Betrachtet man den Ausbildungskatalog der First Responder und die angetroffenen Notfälle, so scheint die Ausbildung der First Responder für die erforderliche Hilfeleistung zur Überbrückung des therapiefreien Intervalls ausreichend zu sein. 8,2% der Patienten waren bewusstlos, 14,3% hatten Atemnot, bei 4,8% lag ein isolierter Atemstillstand vor. In 12% lag ein Schock und bei 4,4% ein Kreislaufstillstand vor. 67% der ergriffenen Hilfsmaßnahmen waren allgemeiner Natur, während in 27,1% 63 spezifische notfallmedizinische Maßnahmen durchgeführt wurden. Der Anteil der Reanimationen am Gesamteinsatzaufkommen betrug 3%. Der Anteil der primär erfolgreichen Reanimationen lag bei 15,8%. Auffällig dabei war, dass es sich bei den erfolgreichen Reanimationen in allen Fällen um Kreislaufstillstände aus internistischer Ursache handelte.Der Einsatzort wurde bei den erfolgreichen Reanimationen im Durchschnitt eine Minute später erreicht, als bei den nicht erfolgreichen, wobei 77% der Einsatzorte bei erfolgreicher Reanimation innerhalb von 5 Minuten erreicht wurden. Innerhalb von 4-7 Minuten konnten jedoch nur 17,7% der NEFs und 20,5% der RTWs den Einsatzort erreichen, so dass durch den Einsatz der First Responder eine Steigerung der Reanimationschancen erreicht werden konnte. Die Effektivität des Zeitvorteils könnte durch die Ausstattung der First Responder mit AEDs um bis zu 22% gesteigert werden, da die Frühdefibrillation neben der cardiopulmonalen Reanimation das einzig probate Mittel zur Steigerung der Überlebensrate bei Kammerflimmern ist. Es sollte die Ausbildung in Frühdefibrillation allerdings nicht mehr fakultativ, sondern verpflichtend sein. Der Einsatz von First Respondern stellt damit ein wirksames Konzept zur Ergänzung des professionellen Rettungsdienstes dar und sollte deshalb weiter intensiviert werden.
Die Volkswirtschaft Griechenlands wird durch die ungleichmässige Entwicklung ihrer Wirtschaftsbereiche und Regionen charakterisiert. Im Laufe der wirtschaftlichen Entwicklung haben sich somit in den Wirtschaftssektoren und/oder -regionen des Landes ein moderner und ein traditioneller bzw. wirtschaftlich rückständiger Bereich herausgebildet. Die Auseinanderentwicklung der beiden Wirtschaftsbereiche wird zusätzlich verstärkt, weil sie weitgehend unverbunden nebeneinander bestehen und sich somit gegenseitig kaum, bzw. nur unzureichend fördern. Durch diesen Vorgang kann sich folglich keine integrierte nationale Wirtschaftsstruktur herausbilden. Man spricht in diesem Zusammenhang von dualistischen Raum- und Wirtschaftsstrukturen. In einer Analyse der griechischen Volkswirtschaft unter Berücksichtigung ihrer dualistischen Struktur, werden die einzelnen Erscheinungsformen bzw. Ausprägungen des wirtschaftlichen Dualismus erkennbar. Sie existieren sowohl innerhalb als auch zwischen der einzelnen Sektoren bzw. Regionen des Landes, sie treten allerdings im primären Sektor am deutlichsten hervor. Solche Erscheinungsformen sind der technologische Dualismus, der dualistische Arbeitsmarkt, der gespaltene Geld- und Kapitalmarkt, der finanzielle Dualismus sowie die dualistischen Märkte. Ausgehend von der vorher dargestellten Problemsituation der griechischen Wirtschaft werden in dieser Arbeit Lösungsvorschläge bzw. Massnahmen entwickelt. Die formale Trennung von Massnahmen ist heuristischer Art. Sie ist notwendig, da erst die Aufspaltung der gesamten Dualismusproblematik in Teilabschnitte eine systematische Analyse der verschiedenen Zusammenhänge und Wirkungsmechanismen ermöglicht. In der praktischen Wirtschaftspolitik müssen hingegen diese Teilbereiche insgesamt berücksichtigt werden. Eine Wirtschaftspolitik, die die Überwindung der dualistischen Wirtschaftsstrukturen als Hauptziel hat, muss logischerweise ihr Augenmerk zuerst auf strukturellen Reformen richten. In dieser Arbeit befassen wir uns mit der Reform des griechischen Verwaltungsapparates sowie mit einer notwendigen Boden- und Agrarreform. Zur Überwindung des wirtschaftlichen Dualismus ist ein uneingeschränkter Austausch von Sach- und Dienstleistungen, insbesondere zwischen den traditionellen und den modernen Bereich einer Volkswirtschaft unabdingbar. Wenn das freie Spiel der Marktkräfte schwache Ausbreitungseffekte und starke Kontereffekte in den rückständigen Gebieten hervorruft, dann ist eine organisierende und finanzierende Einwirkung des Staates auf dieses freie Kräftespiel geboten, um der tendenziellen Auseinanderentwicklung der Sektoren und Regionen entgegenzuwirken. Einen wesentlichen Beitrag zu diesem Umstrukturierungsprozess können auch die privaten Unternehmer leisten. Deshalb muss der griechische Staat mit einer Unternehmerförderungspolitik die Voraussetzungen dazu schaffen. Der Erfolg einer Wirtschaftspolitik zur Überwindung des wirtschaftlichen Dualismus hängt auch von der Frage ab, ob und inwieweit der moderne und der traditionelle Bereich einer Volkswirtschaft in ihren Wirtschaftstätigkeiten, aufeinander reagieren. Die wirtschaftliche und regionale Integration der gespaltenen Wirtschaftsstruktur und die Diffusion des technischen Fortschritts in Richtung zum traditionellen Bereich sind grundsätzlich dann möglich, wenn die wirtschaftlichen Aktivitäten beider Bereiche in komplementärer Weise und ohne Diskriminierung des traditionellen Bereichs aufeinander angewiesen sind. Deshalb muss die Wirtschaftspolitik die Diffusion des technischen Fortschritts in Richtung zum traditionellen Wirtschaftsbereich mit entsprechenden Massnahmen fördern und unterstützen. Die Kräfte der Wachstumsimpulse aus dem modernen Bereich einer dualistischen Wirtschaft sind oft zu schwach, um eine Aufwärtsbewegung im rückständigen Bereich effizient zu ermöglichen. Das liegt nicht nur in der regionalen Konzentration der Wachstumsimpulse, sondern vielmehr am Fehlen von geeigneten Organisationen. Ihre zentrale Aufgabe wäre die Wachstumsimpulse aufzufangen und an den rückständigen Wirtschaftsbereich weiter zu vermitteln. Dazu können genossenschaftliche Organisationen im rückständigen Wirtschaftsbereich Abhilfe schaffen. Die Förderung von Genossenschaften muss deshalb ein fundamentaler Bestandteil der Wirtschaftspolitik Griechenlands sein. Wesentliche Inhalte einer Förderungspolitik für den Genossenschaftssektor sind ausser den direkten finanziellen Hilfeleistungen an die Genossenschaften, der Auf- und Ausbau der Marktinfrastruktur im rückständigen Wirtschaftsbereich, die Förderung des genossenschaftlichen Integrationsprozesses, die Festlegung von genossenschaftlichen Organisationsprinzipien sowie die Förderung einer modernen genossenschaftlichen Organisationsbürokratie. Die Überwindung des wirtschaftlichen Dualismus in Griechenland kann nur in einem langfristigen Umstrukturierungsprozess erfolgen. Dazu sind seitens der Wirtschaftspolitik rahmensetzende Richtlinien und Massnahmen erforderlich. Jede wirtschaftliche Unterstützung vom Ausland bzw. von der europäischen Union für die griechische Wirtschaft wird kaum einem sichtbaren Erfolg haben, solange die wirtschaftlichen Strukturen des Landes in einem Desintegrationsprozess beharren. Eine gesunde Wirtschaftspolitik kann und muss nur von den endogenen Kräften getragen werden. Die Hilfe von aussen bzw. von der Europäischen Union kann diese Kräfte ergänzen und verstärken, und das auch nur dann, wenn man es versteht, von ihr kritisch und strategisch Gebrauch zu machen.
Die vorliegende Dissertation beschreibt Aufbau und Funktionalität der bayerischen Dialektdatenbank BAYDAT. Die Datenbank fasst die Erhebungsdaten der Teilprojekte des Bayerischen Sprachatlas (BSA) zusammen, speichert sie zukunftssicher und macht sie zentral nutzbar. Die Arbeit zeigt die Vorgehensweise bei der Aufbereitung der Quelldateien, beschreibt die einzelnen Datenbanktabellen der BAYDAT-Datenbank und widmet sich der Realisierung und Funktionalität der Onlineoberfläche, über die die BAYDAT-Datenbank einem weltweiten Nutzerkreis aus Dialektologen und interessierten Laien zur Verfügung stehen soll.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden optische Wellenleiter und Filter in zweidimensionalen photonischen Kristallen auf Indiumphosphid-Basis hergestellt, numerisch modelliert sowie experimentell im für die optische Nachrichtentechnik wichtigen Wellenlängenbereich um 1,55 µm untersucht. Photonische Kristalle weisen eine periodische Variation des Brechungsindex auf. Durch das gezielte Einbringen von Defekten in die periodische Struktur ist eine Manipulation der photonischen Zustandsdichte und somit der Lichtausbreitung möglich. Grundbaustein der durchgeführten Untersuchungen ist der lineare Defektwellenleiter in einem triangulären Gitter aus Luftlöchern in einer Halbleitermatrix, der durch das Auslassen von einer oder mehreren Lochreihen entsteht. Die Wellenführung in vertikaler Richtung wird durch eine Halbleiterheterostruktur mit einer Wellenleiterkernschicht aus InGaAsP oder InGaAlAs und Mantelschichten mit niedrigerem Brechungsindex realisiert. Die Einbettung des zweidimensionalen Lochgitters in die InP-basierte Halbleiterheterostruktur erlaubt die Integration mit aktiven optoelektronischen Bauteilen wie Sende- und Empfangselementen sowie die Verwendung bestehender Halbleiterstrukturierungstechnologien. Die photonischen Kristall-Wellenleiter wurden mit hochauflösender Elektronenstrahllithographie und einem zweistufigen Trockenätzprozess hergestellt. Damit konnten Lochradien von 100 nm und Lochtiefen von 4 µm realisiert werden. Zur experimentellen Untersuchung der hergestellten Strukturen wurden Messplätze für die optische Charakterisierung von Transmission und chromatischer Dispersion von photonischen Kristall-Wellenleitern und -Filtern aufgebaut und die Phasenverschiebungsmethode sowie die Modulationsmethode mit Offset angewendet. Damit konnte erstmals direkt die Gruppenlaufzeitdispersion eines photonischen Kristall-Wellenleiter-Filters gemessen werden. Numerische Untersuchungen wurden mit dem Verfahren der Entwicklung nach ebenen Wellen sowie mit dem FDTD-Verfahren durchgeführt. Die photonischen Kristall-Wellenleiter besitzen mehrere Wellenleitermoden, die teilweise refraktiven (auf Totalreflexion beruhenden) und teilweise diffraktiven (auf Bragg-Reflexion beruhenden) Charakter haben. Je nach Symmetrie treten zwischen den Moden Ministoppbänder auf, die sich im Transmissionsspektrum als Intensitätseinbrüche darstellen. Die spektrale Lage dieser Ministoppbänder hängt von der Wellenleitergeometrie ab. Messungen an Wellenleitern mit verschiedener Länge zeigen eine starke Variation der spektralen Breite der Ministoppbänder. Diese kann mit der Theorie der gekoppelten Moden unter Annahme unterschiedlicher Dämpfungswerte für die gekoppelten Wellenleitermoden erklärt werden. Die entscheidene Wellenleitereigenschaft für praktische Anwendungen ist die Wellenleiterdämpfung. Diese wurde mit den Verfahren der Fabry-Pérot-Resonanzen sowie der Längenvariation experimentell bestimmt. Durch Wahl eines geeigneten Schichtaufbaus und Optimierung der Herstellungsprozesse konnten die für das untersuchte Materialsystem niedrigsten Dämpfungswerte in photonischen Kristall-Wellenleitern erzielt werden. Für W7-, W5- und W3-Wellenleiter wurden Dämpfungswerte von 0,2 dB/mm, 0,6 dB/mm und 1,5 dB/mm erreicht, die schmaleren W1-Wellenleiter zeigen Verluste von 27 dB/mm. Zwei Typen optischer Wellenleiter-Filter wurden untersucht: Richtkoppler sowie Resonatoren. Photonische Kristall-Wellenleiter-Richtkoppler eignen sich als ultrakompakte Demultiplexer und Kanal-Auslasser. Bei den experimentell realisierten photonischen Kristall-Wellenleiter-Richtkopplern konnte das eingekoppelte Licht je nach Wellenlänge in den einen oder anderen Ausgangswellenleiter gelenkt werden. Bei photonischen Kristall-Wellenleitern mit Resonatoren konnten Güte-Faktoren bis zu 1,5*10^4 bei einem Kanalabstand von 100 GHz realisiert werden. Die Gruppenlaufzeitdispersion in diesen Strukturen variiert zwischen -250 ps/nm und +250 ps/nm, so dass mit einem 420 µm langen photonischen Kristall-Wellenleiter-Filter die Dispersion von 15 km Standardglasfaser bei 1,55 µm Wellenlänge kompensiert werden kann. Mit Hilfe von kleinen Temperaturänderungen kann die Resonanzkurve verschoben werden. Der demonstrierte photonische Kristall-Wellenleiter-Resonator stellt daher einen miniaturisierten durchstimmbaren Dispersionskompensator dar.
In der vorliegenden Arbeit wurde bei 30 Patienten mit einer Arthroskopie des Handgelenkes in Plexusanästhesie der analgetische Effekt von 5ml 0,5%igem intraartikulär appliziertem Bupivacain untersucht. Die Eingriffe fanden zwischen 1995 bis 1998 an der Chirurgischen Klinik der Universität Würzburg statt. Einer Gruppe von 12 Patienten wurde intraoperativ intraartikulär Bupivacain injiziert. 18 Patienten dienten als Kontrollgruppe ohne Schmerzmittelgabe während des Eingriffs. Postoperativ wurde die Analgesie in den ersten 12 Stunden und den darauffolgenden vier Tagen mittels Verbaler Ratingskala (VRS) und Visueller Analogskala (VAS) bestimmt. Zusätzlich wurde der postoperative Analgetikabedarf festgehalten. Bei der Auswertung der VRS zeigte sich in den ersten drei postoperativen Stunden ein signifikant niedrigere Schmerzintensität der Verum- gegenüber der Kontrollgruppe. Bei der Auswertung der VAS ließ sich in der Verumgruppe ein nicht signifikant niedrigeres Schmerzniveau nachweisen. Ein indirektes Maß für den Schmerzverlauf und die Schmerzintensität der Patienten ist der postoperative Analgetikabedarf. In der vorliegenden Studie waren nur bei der Hälfte des gesamten Patientenkollektivs Analgetika notwendig. Das gesamte Patientenkollektiv verspürte postoperativ nur „mäßig starke“ Schmerzen. Das postoperative Schmerzniveau bewegte sich somit in der unteren Hälfte der maximal anzugebenden Schmerzintensität. Der Einnahmezeitpunkt des ersten Schmerzmittels nach der Untersuchung war bei der Verumgruppe später als bei der Kontrollgruppe (438min +/- 173min vs. 380min +/- 210min), aber nicht signifikant. Wurden die Operationskategorien unabhängig von der intraartikulären Schmerzmittelapplikation in „kleine Eingriffe“ (reine Arthroskopie, Arthroskopie mit Biopsieentnahme, Arthroskopie mit Entfernung eines freien Gelenkkörpers) und „große Eingriffe“ (Arthroskopie mit Biopsieentnahme und Shaving, Arthroskopie mit Fensterung des DUC, arthroskopische Resektion des distalen Ulnakopfes (Wafer-Procedure)) unterteilt, zeigte sich, dass das Ausmaß der Beschwerden in den ersten 12 Stunden postoperativ in der Gruppe „große Eingriffe“ etwas höher lag als in der Gruppe „kleine Eingriffe“. In der zweiten Stunde nach Arthroskopieende war der Unterschied signifikant. Obwohl das Schmerzniveau insgesamt beim vorliegendem Patientenkollektiv niedrig war, fand sich bei den Patienten mit intraartikulärer Gabe eines Lokalanästhetikums (Bupivacain) in den ersten drei Stunden nach Operationsende eine signifikante Schmerzminderung, ein späterer Zeitpunkt der Analgetikaeinnahme und ein geringerer postoperativer Analgetikabedarf gegenüber einer Kontrollgruppe ohne diese Behandlung.
Die Dissertation "Untersuchungen von Reliefstelen aus Nordafrika. Beiträge zur Akkulturation und Romanisierung in der kaiserzeitlichen Provincia Africa Proconsularis" von Ulrike Wurnig behandelt Reliefstelen aus dem heutigen Tunesien und Algerien, die während des 1. bis 3. Jahrhunderts n. Chr. in verschiedenen Zentren der römischen Provinz entstanden sind. Eine Gruppe von größtenteils noch unpublizierten Reliefstelen, die sich heute im Rijksmuseum van Oudheden in Leiden befindet, bildet den Ausgangspunkt der Dissertation. Um die verschiedenen kulturellen Einflüsse besser fassbar zu machen, die auf die Reliefskunst des römischen Nordafrikas einwirkten, werden im ersten Hauptkapitel die Denkmäler der vorrömischen Epoche, die punischen Stelen, ausführlich vorgestellt. Hierbei wird zwischen den punischen Grabstelen und den punischen Votivstelen unterschieden. Letztere gelten als Weihegaben an die punischen Gottheiten Baal Hammon und Tanit, welche schließlich in römischer Zeit jeweils in Gestalt als eine interpretatio Romana, nämlich des römischen Saturnus Africanus und der Dea Caelestis verehrt wurden. Im zweiten Hauptkapitel werden die verschiedenen Stelengruppen vorgestellt, die in römischer Zeit in verschiedenen Zentren Nordafrikas entstanden sind. Hierbei wird zwischen Reliefstelen unterschieden, die noch stärker in punischer Tradition stehen – die so genannten neopunischen Reliefs -, und solchen, die eine deutlich römische Ausprägung erkennen lassen. Die folgenden Abschnitte sind dem Thema der "Typologie" sowie der "Ikonographie" der Reliefstelen gewidmet. Durch die Zuweisung von sowohl einem "Formtypus" als auch einem "Gliederungstypus" werden die einzelnen Monumente typologisch genau beschrieben. Dadurch können auch die einzelnen kulturellen Einflüsse besser identifiziert werden, die auf jedes Monument wirkten. Das Kapitel zur "Ikonographie" ist unterteilt in Tiermotive, Darstellungen von einzelnen Gottheiten, mythologische Szenen, das Bankettmotiv sowie bukolische Szenen.Im Anschluss daran werden Überlegungen zu den verschiedenen Funktionsbestimmungen der Monumente gegeben. Im letzten Hauptkapitel werden die Monumente als kulturhistorische Quellen ausgewertet. Am Beispiel der Stadt Mactaris wird der Prozess eines allmählichen Wandels von einer punisch-numidischen Siedlung in eine romanisierte Stadt exemplarisch ausgeführt. Anhand der Studien zur Tracht der auf den Reliefs dargestellten Porträtfiguren werden Belege ausgeführt, anhand derer sich der in den unterschiedlichen Zentren völlig unterschiedlich verlaufende Romanisierungsprozess nachvollziehen lässt. Der Arbeit ist ein Katalogteil angegliedert, in welchem die 14 Reliefstelen im Rijksmuseum van Oudheden aufgeführt sind. Hierbei werden jeweils eine ausführliche Beschreibung sowie eine Analyse der Darstellung gegeben.
Retiniert und verlagerte Zähne und deren Behandlung sind schon seit langem ein sehr interessantes und viel diskutiertes Thema in der Zahnmedizin. Häufig erfordert die Behandlung des verlagerten Zahnes ein koordiniertes und nicht selten interdisziplinäres Vorgehen. Die Zielsetzung dieser vorliegenden Studie lag in einer Erfolgsbewertung der unterschiedlichen Freilegungsmethoden (offene bzw. geschlossene Elongation) im Rahmen einer kieferchirurgisch-kieferorthopädischen Behandlung retinierter und verlagerter Zähne. Zur Klärung der Fragestellung wurden die Unterlagen von 124 Patienten, die zwischen November 1995 und Februar 2001 kieferchirurgisch auf Grund einer Freilegung eines oder mehrerer Zähne behandelt wurden, herangezogen. Das Patientenkollektiv bestand aus 57 männlichen und 67 weiblichen Patienten mit insgesamt 160 retinierten und verlagerten Zähnen. 41 Patienten konnten nachuntersucht werden. Die Patienten waren zum Zeitpunkt der chirurgischen Freilegung durchschnittlich 14 Jahre und zwei Monate alt und befanden sich bereits im Schnitt ein Jahr und zehn Monate in kieferorthopädischer Behandlung. Zusätzlich zur Verlagerung konnten Platzmangel (52,3%), enge Keimlage (15.6%) und Nichtanlagen (11,3%; exkl. Weisheitszähne) am häufigsten als Nebenbefunde diagnostiziert werden. Die Achsenneigung der retinierten und verlagerten Zähne lag zu 65,6% im „schräg“ definierten Bereich zwischen 30 und 75 Grad bzw. über 105 Grad. Das Wurzelwachstum war bei 51,9% zu 2/3 bzw. bei 42.5% komplett abgeschlossen. Die kieferorthopädische Behandlung wurde nach dem operativen Eingriff durchschnittlich nach 15 Tagen fortgesetzt und im Schnitt nach zwei Jahren abgeschlossen. 90% der Zähne wurden mit ausschließlich festsitzenden Apparaturen eingestellt. Sechs Zähne mussten vor Abschluss der Behandlung extrahiert werden, da sie sich als nicht einstellbar erwiesen. Die Ergebnisse wurden hinsichtlich der dentalen Ausgangslage, der Behandlungsergebnisse, der zeitlichen Parameter und der parodontalen Verhältnisse betrachtet. Die wesentlichen Aussagen dieser retrospektiven Studie lassen sich wie folgt darstellen: Zähne, deren Achsenneigungen stärker als 45 Grad von der Durchbruchsrichtung abweichen, können erfolgreich eingeordnet werden, auch wenn dies mit einer evtl. längeren Einstellzeit verbunden ist. Die Behandlungsergebnisse, bezogen auf Einstellung in den Zahnbogen und physiologischen Kontakt zum Antagonisten, ergaben keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der beiden Freilegungsmethoden. Somit kann mit beiden Freilegungsmethoden ein funktionell gutes Ergebnis erzielt werden. Ein Zahn lässt sich, hinsichtlich der Zeit, umso schneller in den Zahnbogen einordnen, je senkrechter er zur Okklusionsebene steht. Molaren weisen in der Regel die kürzesten Einstellungszeiten nach chirurgischer Freilegung auf. 17,5% der operierten Zähne mussten revidiert werden. Es konnten keine Wurzelverkürzungen im Vergleich zur Ausgangssituation festgestellt werden. In 22,3% der Fälle kam es zu einer Resorption der behandelten Zähne bzw. in 31,3% zu einer Resorption der benachbarten Zähne. Die parodontalen Verhältnisse nach geschlossener Elongation stellen sich geringfügig, statistisch aber nicht signifikant besser dar als nach offener Elongation. Die Einordnung retinierter und verlagerter Zähne ist bis heute eine komplexe interdisziplinäre Behandlungsaufgabe und stellt für den Behandler eine Herausforderung dar, deren Ergebnis erheblich von der Ausgangslage bei Behandlungsbeginn abhängt Mit den Ergebnissen dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die geschlossene Elongation gegenüber anderen Behandlungsmethoden einen geringen Vorteil im Hinblick auf die posttherapeutischen parodontalen Verhältnisse hat. Die vorliegende Arbeit bestätigt in wesentlichen Teilen die Aussagen der themenbezogenen wissenschaftlichen Literatur, die überwiegend der geschlossenen Methode zur Einstellung retinierter und verlagerter Zähne den Vorzug gibt.
Die aseptische Prothesenlockerung ist die bedeutendste Komplikation des künstlichen Gelenkersatzes. Eine geringere Bedeutung kommt der septischen Lockerung zu, doch diese hat schwerwiegende Folgen für den Patienten. Die aseptische und septische Prothesenlockerung können anhand charakteristischer histologischer Merkmale und mikrobiologischer Untersuchungen in den meisten Fällen voneinander unterschieden werden. So genannte low-grade Infektionen werden aber durch herkömmliche Methoden oft nicht diagnostiziert. Um diese Art von Infektion nachzuweisen, ist ein Lösungsansatz die Charakterisierung von Zytokinmustern, die eine Differenzierung auf molekularbiologischer Ebene erlauben. In der vorliegenden In-vivo-Studie wurden Pseudomembranen von 27 Patienten mit Prothesenlockerungen aseptischer (n=21, davon n=12 mit und n=9 ohne Zementfixation) und septischer Genese (n=6) auf die mRNA-Expression vorbeschriebener Zytokine IL-1α+β, IL-RA, TNF-α und ihrer Rezeptoren IL-1R1, TNFR1+R2, sowie CCR1, ein vermutlich mit der Osteolyse assoziierter Chemokinrezeptor, untersucht. Zu diesem Zweck wurde aus intraoperativ gewonnenen Gewebeproben mRNA isoliert, aus welcher cDNA synthetisiert und mit Hilfe der PCR-Reaktion amplifiziert wurde. Die sichtbar gemachten PCR-Produkte wurden gelelektrophoretisch aufgetrennt und semiquantitativ densitometrisch ausgewertet. Unsere Resultate belegen, daß sowohl in septischen als auch in aseptischen Pseudomembranen die vorgenannten Zytokine mit osteolytischer Wirkung und ihre Rezeptoren exprimiert werden, wobei die Heterogenität der Gewebeproben mit einem durchschnittlichen Variationskoeffizienten von Vr=0,22 ± 0,12 keine extremen Unterschiede aufweist. Einzelne signifikante Unterschiede bei den Mittelwerten der mRNA-Expression von IL-1α und TNF-α lassen eine Differenzierung zwischen aseptischer und septischer Genese in individuellen Fällen nicht zu. Die Möglichkeit einer Unterscheidung anhand der CCR1-Genexpression können unsere Ergebnisse nicht bekräftigen. Eine weitere Erhöhung der Fallzahl in Verbindung mit einem Genexpressionsarray könnte genauere Aussagen ermöglichen.
Krankheitsbezogenes Interesse und Schulungsbedürfnis bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz
(2006)
Thematik: Patientenschulungen haben sich für diverse Erkrankungen als effektiv und effizient erwiesen. Die individuellen Schulungsbedürfnisse von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurden bisher kaum untersucht. Methode: In Kooperation des Instituts für Psychotherapie und Medizinische Psychologie mit der Medizinischen Poliklinik und der Medizinischen Klinik der Universität Würzburg wurden 60 Patienten sowie 23 Angehörige anhand eines standardisierten Interviews bezüglich Ihrer Schulungsbedürfnisse befragt. Das Bedürfnis nach mehr Mitsprache bei der Behandlung wurde über Fallvignetten erfasst. Ergebnisse: Es besteht bei 51 % der Patienten ein klares Interesse, an einer Patientenschulung teilzunehmen, wobei das Interesse negativ mit dem Alter korreliert (p=0,00). Bei vorgegebenen Schulungsinhalten zeigt mehr als die Hälfte der Patienten Interesse für medizinische Themen wie Risikofaktoren, Funktion des Herzens sowie Symptomatik. Informationen zu gesunder Ernährung oder Bewegungsprogrammen werden von den Patienten weniger gewünscht, psychosoziale Inhalte wie Krankheits-und Stressbewältigung werden nur von einem Drittel der Patienten gewünscht. Seelisch belastete Patienten interessieren sich mehr für psychosoziale Inhalte. Die Hälfte der befragten Patienten wünscht sich ein partnerschaftliches Arzt-Patient-Verhältnis. Diese Patienten sind tendenziell jünger (p=0,01) und zeigen größeres Schulungsinteresse (p=0,00). Die Angehörigen der Patienten zeigen mit 61 % großes Schulungsinteresse. Das Interessensprofil ist jedoch anders als bei den Patienten. Schlussfolgerung: Im Rahmen einer Patientenschulung sollten in Bezug auf Alter, Inhalte und Didaktik verschiedene Gruppen gebildet werden. Die Zielvorstellungen Empowerment und Shared-Decision-Making werden nicht von allen Patienten getragen. Ein Curriculum auch für Angehörige wird gewünscht.
Der Schutz vor der Einwanderung von Immunzellen ist einerseits unter physiologischen Bedingungen wichtig für die Integrität immunprivilegierter Organe, andererseits aber auch (mit)entscheidend für die Pathogenese maligner Tumoren. Vor diesem Hintergrund wurde LEEP-CAM (Lymphocyte Endothelial EPithelial-Cell Adhesion Molecule) untersucht, ein Adhäsionsmolekül, welches in der Epidermis und den dermalen Blutgefäßen in normaler Haut konstitutiv exprimiert wird. Durch immunhistochemische Untersuchungen wurde im ersten Teil der Arbeit gezeigt, dass LEEP-CAM in Basalzellkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen und Keratoakanthomen der Haut deutlich vermindert oder gar nicht exprimiert wird. Die verminderte Expression war mit fehlender Infiltration von T-Lymphozyten in das Tumorgewebe assoziiert, was insbesondere durch zwei hinsichtlich ihrer LEEP-CAM-Expression unterschiedenen Populationen von Keratoakanthomen nahe gelegt wurde. Die Hypothese, dass LEEP-CAM in die epidermale Rekrutierung aktivierter T-Zellen involviert ist, wurde durch funktionelle Stamper-Woodruff-Experimente (Adhäsion aktivierter T-Lymphozyten an Gewebe-Gefrierschnitte) mit Basalzellkarzinomen und psoriatischer Haut gestützt. Durch metabolische Markierung mit 35(S)-Methionin und anschließende Radioimmunpräzipitation sowie durch durchflusszytometrische Untersuchungen an kultivierten Zellen wurde gezeigt, dass LEEPCAM in transformierten Keratinozyten im Vergleich zu normalen Keratinozyten deutlich vermindert synthetisiert und exprimiert wird. In zwei komplementären murinen Karzinogenese-Modellen wurde die Assoziation der verminderten LEEP-CAM-Expression mit Entdifferenzierung und invasivem Wachstum der Tumorzellen untermauert. Insgesamt kann experimentelle Evidenz für die Hypothese, dass die Herabregulation der LEEP-CAM-Expression ein (Teil)-Mechanismus ist, durch welchen sich invasiv wachsende Tumoren den Angriffen des Immunsystems entziehen können, präsentiert werden. Im Weiteren wurde die Expression und Funktion von LEEPCAM im Keimepithel des Hodens (als ein Beispiel für ein immunprivilegiertes Gewebe) untersucht. Durch immunhistochemische Untersuchungen wurde die konstitutive Expression von LEEP-CAM in den Sertoli-Zellen des Keimepithels nachgewiesen. Mittels Immun-Elektronenmikroskopie wurde dann die Lokalisation an desmosomalen Strukturen sowie entlang der Zellmembran gezeigt. Im Hinblick auf die Funktion von LEEP-CAM wurde in modifizierten Stamper-Woodruff-Experimenten erstmals gezeigt, dass aktivierte T-Lymphozyten an das Keimepithel des Hodens binden können und dass diese Adhäsion durch LEEP-CAM-gerichtete Antikörper inhibiert werden kann. Damit ist LEEP-CAM das erste Molekül, für welches direkte experimentelle Evidenz eine mögliche Rolle bei der testikulären Lymphozyten-Rekrutierung belegt. Dies könnte Relevanz für die Pathogenese von Orchitiden, den häufigsten Ursachen männlicher Infertilität, haben.
Im Fokus dieser Studien standen mit Indicaxanthin und Betanin die beiden wichtigsten Vertreter der Betalaine sowie Kaktusfeigen- (Opuntia ficus indica) Extrakt. Die Durchführung der Studien erfolgte in folgenden Schritten: - Isolierung der Referenzsubstanzen Betanin und Indicaxanthin sowie Herstellung von Kaktusfeigen-Extrakt und daraus gewonnener Fraktionen, - Untersuchung der Cytotoxizität von Betanin, Indicaxanthin und Kaktusfeigen-Extrakt in humanen permanent Zell-Linien, - Beeinflussung der Apoptose und des Zellzyklus durch Betanin, Indicaxanthin und Kaktusfeigen-Extrakt in humanen permanent Zell-Linien, - Beeinflussung von Enzymen des Fremdstoffmetabolismus durch Betanin, Indica-xanthin und Kaktusfeigen-Extrakt in humanen permanent Zell-Linien. Die Gewinnung von Indicaxanthin (aus Kaktusfeigen), Betanin (aus Rote Beete-Konzentrat) sowie Kaktusfeigen-Extrakt erfolgte anhand literaturbekannter Methoden. Zur Bestimung der Cytotoxizität wurde untersucht, ob die Testsubstanzen die Proliferation von Caco2-, HT29- und HepG2-Zellen hemmen können. Als Ergebnis wurden EC50-Werte für die antiproliferative Wirkung von Betanin in Caco2-Zellen sowie für Kaktusfeigen-Extrakt in Caco2-, HT29- und HepG2-Zellen gefunden. Ein Einfluss der Testsubstanzen auf den Zellzyklus von Caco2- und HT29-Zellen wurde nicht beobachtet. Weiterhin induzierten die Testsubstanzen keine Apoptose in Caco2- oder HT29-Zellen. In den Studien zum Fremdstoffmetabolismus wurde beobachtet, dass vor allem Kaktusfeigen-Extrakt den Substratumsatz von Phase II-Enzyme wie UDP-Glucuronosyltransferase und Glutathion-S-Transferase steigern kann.
Bei hohen Inzidenz- und Sterblichkeitsraten ist die Sepsis eine ernstzunehmende Erkrankung mit zugleich ernormer volkswirtschaftlicher Relevanz. Anhand der Vorstellung der Ergebnisse einer Teilnahme an einer europäischen Querschnittstudie zur Sepsis-Epidemiolgie, die 2002 von der ESICM initiiert wurde und an der Intensivstationen ganz Europas teilnahmen, darunter auch die ITS der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg, sollen Schwierigkeiten bei der Erfassung dieses Krankheitsbildes aufgezeigt werden. Es wird die Entwicklung in der Definition des Sepsis-Begriffes diskutiert. Ferner wird das Augenmerk auf die verschiedenen, durch die Sepsis verursachten und dem öffentlichen Gesundheitswesen entstehenden Kosten gelegt und diese werden ihrer Gewichtung nach aufgeführt.
Um den Einfluss einer Distalbissbehandlung sowie einer kombiniert kieferorthopädisch-chirurgischen Behandlung auf die Kaufähigkeit näher zu untersuchen, wurde bei 103 Probanden mit einer Kaueffektivitätsprüfung das Zerkleinerungsvermögen von Erdnüssen getestet. Hierzu wurden eine erwachsene Kontrollgruppe mit Regelbiss, eine Gruppe nach erfolgreicher Behandlung des Distalbisses mit bleibendem Gebiss, eine Probandengruppe mindestens sechs Monate nach erfolgreicher kieferorthopädisch-kieferchirurgischer Operation, Probanden im Wechselgebiss/Ruhephase mit Regelbiss und Probanden im Wechselgebiss/Ruhephase mit Distalbiss untersucht. Ausserdem wurde die Bedeutung verschiedener Einflussfaktoren wie Alter, Geschlecht, okkludierende Seitenzähne, okklusale Kontaktpunkte sowie Okklusionsfläche geprüft. Es konnte kein signifikanter Einfluss von Alter und Geschlecht auf die Kaueffektivität gefunden werden. Die Anzahl okkludierender Seitenzähne sowie die Okklusionsfläche hingegen stellten wichtige Einflussfaktoren für die Kaueffektivität dar. Der Vergleich von Probanden im Wechselgebiss mit Regelbiss und Probanden im gleichen Alter mit Distalbiss zeigte, dass dieser nicht zu einer geringeren Kaueffektivität führte. Die Kaueffektivität nach einer Distalbissbehandlung war relativ gut, erreichte aber nicht das Niveau von Probanden ohne Behandlung mit neutraler Okklusion. Nach einer kieferorthopädisch-kieferchirurgischen Behandlung blieb der Kaueffekt weiterhin niedriger als bei nicht operierten Probanden mit Regelbiss.
Eisenpartikelverstärkte Magnetresonanztomographie bei der Experimentellen-Autoimmun-Neuritis(EAN)
(2006)
In diesem experimentellen Ansatz ist es gelungen, durch Einsatz von eisenhaltigen Kontrastmittel die MRT-Spezifität bei peripheren autoimmunen Nervenentzündungen deutlich zu erhöhen. Es ist gelungen in vivo den zeitlichen Verlauf der Monozyten/Makropahgeninfiltration bei entzündliche Autoimmunerkrankungen des Peripheren Nervensystems zu demonstrieren.
Die Herzhypertrophie ist eine der bedeutendsten und schwerwiegendsten klinischen Komplikationen vieler kardiovaskulärer Erkrankungen. Sie stellt eine Anpassungsreaktion des Herzens an erhöhte kardiale Belastungen dar. Jedoch kommt es dabei an einem nicht definierten Punkt der Hypertrophie- Genese zu einer Verselbstständigung der daran beteiligten Mechanismen und die Hypertrophie ist progredient. Durch das Versagen reaktiver Kompensationsmöglichkeiten kommt es durch eine relative Koronarinsuffizienz vermehrt zu ischämischen Ereignissen und einer daraus resultierenden erhöhten Mortalität. Das Interesse viel versprechende Therapieansätze aufzuspüren ist bei Medizinern und Pharmazeuten immens groß, da die Zahl betroffener Patienten von Tag zu Tag wächst. Um die Präventionsmöglichkeiten der Herzhypertrophie zu verbessern, ist es daher essentiell, ihren molekularen und biochemischen Entstehungsmechanismus und dessen Aufrechterhaltung zu verstehen. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit dem Einfluss mechanischer Dehnung und anderer Stressoren, wie beispielsweise Phorbol-Ester an der Entstehung der kardialen Hypertrophie im humanen Myokard. Dabei wurden einige Proteinkinasen möglicher beteiligter Signaltransduktionskaskaden untersucht und besonderes Augenmerk auf den Einfluss der MAP- Kinasen gelegt. Zum ersten Mal wurde für derartige Untersuchungen mit humanem atrialen Herzmuskelgewebe gearbeitet, das im Rahmen von kardiochirurgischen Operationen gewonnen wurde. Das Modell der isolierten und intakten Muskelfaser erwies sich in der Versuchsdurchführung als überaus geeignet, da es zum einen eine elektrische Stimulation der humanen Herzmuskelstreifen ermöglichte und es zum anderen die Gelegenheit bot, dehnungsabhängige Versuche an den Muskelstreifen durchzuführen. Dabei wurden mehrere Versuchsgruppen gebildet, welche sich vor allem im Dehnungsgrad und der Versuchszeit unterschieden. Als weiteres Unterscheidungsmerkmal wurden einige Muskelstreifen- Gruppen sowohl elektrisch stimuliert und somit zur isometrischen Kontraktion gebracht und zusätzlich mechanisch gedehnt während bei anderen Muskelstreifen nur der Einfluss der mechanischen Dehnung ohne zusätzliche elektrische Stimulation untersucht wurde. Die Dehnungsgrade wurden in drei Stufen unterteilt: in den ungedehnten Zustand, den optimal vorgedehnten Zustand und den Überdehnungszustand. Die Versuchszeit differierte zwischen zehnminütigen bis hin zu sechzigminütigen Versuchen. Die dehnungsabhängigen Veränderungen der, an den untersuchten Signaltransduktionswegen beteiligten Proteinkinasen wurden in Western Blot- Analysen gezeigt. Dabei erwies sich die Stress- aktivierte p38 MAP- Kinase als ausgesprochen dehnungsabhängig im humanen Myokard. Speziell auf die Überdehnungsreize reagierte die p38 MAP- Kinase mit einer signifikanten Aktivitätssteigerung. Da es derzeit noch widersprüchliche Angaben über die Beteiligung der aktivierten p38 MAP- Kinase an der Entstehung der Herzhypertrophie gibt, handelt es sich bei den vorliegenden Ergebnissen um relevante neue Aspekte im Bereich des humanen kardialen Gewebes. Als weiteres wichtiges Ergebnis der vorliegenden Arbeit gilt die dehnungsinduzierte Aktivierung der p70S6- Kinase im humanen Myokard. Da sie eine wichtige Rolle in der Regulation der Transkription und besonders der Translation von Proteinen spielt und somit einen entscheidenden Einfluss auf die Proteinexpression in der Zelle hat, kann die p70S6-Kinase vermutlich als wichtiger Baustein in der Entstehung der Herzhypertrophie angesehen werden. Die Auswirkungen der mechanischen Dehnung auf die Aktivierung der ERKs 1/2, die in bereits veröffentlichten Untersuchungen an Kardiomyozyten als eindeutig Hypertrophie auslösend beschrieben wurden, waren in der vorliegenden Arbeit am humanen Herzmuskelgewebe nicht verifizierbar.
Der Schreibkrampf ist eine Form der fokalen Handdystonie, die durch anhaltende, unwillkürliche Verkrampfung der Hand beim Schreiben gekennzeichnet ist und zu unnatürlicher, zum Teil statischer und schmerzhafter Handhaltung führt. Bei prädisponierten Personen kann dieser nach exzessiver Wiederholung von stereotypen Bewegungen auftreten. Bewegungen und sensible Stimulation führen durch Mechanismen neuronaler Plastizität zu dynamischer Modulation sensibler und motorischer kortikaler Repräsentationen. Wird neuronale Plastizität nicht in natürlichen Grenzen gehalten, kann es zu veränderten, entdifferenzierten neuronalen Repräsentationen wie sie bei fokaler Handdystonie gefunden werden, führen. Zelluläre Kandidatenmechanismen für die Bildung neuronaler Engramme sind die Langzeitpotenzierung und –depression (LTP / LTD) neuronaler Synapsen. Wir verwendeten die als ein Modell für assoziative LTP und LTD beim Menschen entwickelte assoziative Paarstimulation (PAS). Mit dieser Methode untersuchten wir die zeitlichen und räumlichen Eigenschaften neuronaler Plastizität des Motorkortex bei Schreibkrampf-Patienten. Eine niederfrequente elektrische Stimulation eines peripheren Nerven (N. medianus (MN) oder N. ulnaris (UN)) wurde wiederholt (0,1Hz, 180 Reizpaare) mit einer transkraniellen Magnetstimulation (TMS) über dem homotopen kontralateralen Motorkortex mit einem Zeitintervall von 21,5ms (MN-PAS21.5; UN-PAS21.5) oder 10ms (MN-PAS10) kombiniert. Bei MN-PAS21.5 und MN-PAS10 wurde die optimale Spulenposition so gewählt, dass das magnetisch evozierte motorische Potential (MEP) im kontralateralen M. abductor pollicis brevis (APB) eine maximale Größe annahm, für UN-PAS21.5 wurde die Spule über dem "Hotspot" des M. abductor digiti minimi (ADM) platziert. Zehn Schreibkrampf-Patienten (Alter 39±9 Jahre; Mittelwert±Standardabweichung) und 10 gesunde bezüglich Alter und Geschlecht angepasste Probanden wurden untersucht. Veränderungen der Exzitabilität wurden mittels TMS bis zu 85 min nach der jeweiligen Intervention gemessen. Nach MN-PAS21.5 oder UN-PAS21.5 stieg die Amplitude der MEPs bei den gesunden Probanden nur in den Muskeln, die homotope externe PAS Stimulation erhalten hatten (APB Zielmuskel für MN; ADM für UN), nicht aber in Muskeln, die nicht homotop stimuliert worden waren. Im Gegensatz dazu stiegen bei Schreibkrampf-Patienten nach MN-PAS21.5 oder UN-PAS21.5 die Amplituden der APB und ADM-MEPs unabhängig von dem Ort der peripheren oder zentralen Stimulation. Bei Schreibkrampf-Patienten war eine frühere, stärkere und längere Zunahme der kortikalen Exzitabilität im Vergleich zu den Kontrollen zu verzeichnen. Qualitativ ähnliche Beobachtungen konnten in umgekehrtem Sinne (frühere und längere Abnahme der Exzitabilität im homo- und heterotopen Muskel) nach MN-PAS10 gemacht werden. LTP- und LTD-ähnliche Plastizität ist bei Schreibkrampf-Patienten demnach gesteigert und die normale strenge topographische Spezifität PAS-induzierter Plastizität aufgehoben. Diese maladaptive Plastizität könnte ein Bindeglied zwischen repetitiven Bewegungen und gestörter sensomotorischer Repräsentation darstellen, damit zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie der Dystonie beitragen und letztendlich mögliche therapeutische Konsequenzen implizieren.
Eine schwerwiegende Nebenwirkung aller Opioide in der Therapie akuter und chronischer Schmerzen ist die Hemmung der Darmmotilität. In der vorliegenden Arbeit wird untersucht, ob und ggf. über welche Mechanismen die nichtopioidergen Analgetika Paracetamol, Metamizol, Acetylsalicylsäure und das partiell opioiderge Tramadol die Darmperistaltik beeinflussen. Die Experimente wurden an Dünndarmsegmenten des Meerschweinchens in vitro durchgeführt. Ein wesentliches Ergebnis der Arbeit ist, dass Paracetamol die Dünndarmperistaltik konzentrationsabhängig vorübergehend hemmt. Durch Vorbehandlung mit Antagonisten und Inhibitoren der vermuteten Signaltransduktionswege wurden die Mechanismen der Hemmung untersucht. Durch Naloxon und Apamin konnte die hemmende Wirkung von Paracetamol reduziert werden, was zeigt, dass enterische opioiderge Transduktionswege sowie eine Aktivierung von small conductance Ca2+-activated Kaliumkanälen beteiligt sind. Enterisches Stickstoffmonoxid (NO), die Cyclooxygenase und Serotonin spielen dabei als Transduktionsmechanismen keine Rolle. Metamizol und Acetylsalicylsäure haben keinen hemmenden Einfluß auf die Dünndarmperistaltik. Razemisches Tramadol, die beiden Enantiomere (+)- und (-)-Tramadol sowie der Hauptmetabolit O-Desmethyltramadol hemmen konzentrationsabhängig die Darmmotilität; hierbei wirkt (+)-Tramadol stärker als (-)-Tramadol, beide aber deutlich geringer als O-Desmethyltramadol.. An der Wirkung von (+)- und (-)-Tramadol sind opioiderge und adrenerge Mechanismen beteiligt, die Wirkung von O-Desmethyltramadol wird durch Bindung an Opiatrezeptoren vermittelt.
Es besteht Unklarheit darüber, ob die minimal-invasive Entfernung von Phäochromozytomen intraoperativ mit einer höheren kardiovaskulären Instabilität einhergeht als die konventionell-offene Resektion. Wir haben retrospektiv die Daten von 49 Phäochromozytom-Entfernungen ausgewertet, bei denen sowohl das laparoskopische (n = 27) als auch das offene (n = 22) Operationsverfahren zum Einsatz kamen und führten einen Vergleich der intraoperativen hämodynamischen Parameter und der perioperativen Komplikationen in diesen beiden Gruppen durch. 28 Patienten, die sich aufgrund eines Nebennierenrinden-Adenoms (15 Aldosteronome, 13 hormonell-inaktive Adenome) einer laparoskopischen Adrenalektomie unterzogen, dienten uns als Vergleichskollektiv. In einem weiteren Schritt stellten wir in zuletzt genannter Gruppe die intraoperative Hämodynamik der Patienten mit hormonell stummen Nebennierenrinden-Adenom und der Aldosteronom-Patienten gegenüber. Darüber hinaus untersuchten wir bei 42 Phäochromozytom-Patienten den Effekt einer Vorbehandlung mit Phenoxybenzamin (POB) auf die intraoperative kardiovaskuläre Stabilität, indem wir diese zunächst nach der maximalen täglichen POB-Dosis einteilten und dann die Quartile mit der höchsten (n = 10) bzw. niedrigsten (n = 10) POB-Dosierung miteinander verglichen (p < 0.001). Bei den Phäochromozytomen fanden wir zwischen den offen bzw. laparoskopisch operierten Patienten keine Unterschiede bezüglich intraoperativer Hämodynamik oder Komplikationsrate. Die minimal-invasive Phäochromozytom-Entfernung ging allerdings im Vergleich zur minimal-invasiven Nebennieren-Adenom-Entfernung mit signifikant höheren maximalen systolischen Blutdruckwerten (p < 0.001), mehr hypertensiven Episoden (p < 0.001), mehr Episoden mit einem systolischen Blutdruck von mehr als 200 mmHg (p = 0.03) und einem grösseren Bedarf an intraoperativem Volumenersatz (p < 0.001) einher. Zwischen den beiden Gruppen mit der höchsten bzw. niedrigsten POB-Dosis gab es bzgl. der meisten hämodynamischen Parameter keine signifikanten Unterschiede, allerdings hatten die Patienten mit der höchsten POB-Dosis intraoperativ eine signifikant höhere Herzfrequenz (p < 0.01), am ehesten als Ausdruck einer Refleextachykardie. Offen bzw. laparoskopisch operierte Phäochromozytom-Patienten haben eine vergleichbare hämodynamische Stabilität. Bei der minimal-invasiven Entfernung eines Phäochromozytoms kommt es allerdings zu einer signifikant höheren hämodynamischen Instabilität als bei bei der minimal-invasiven Entfernung von Nebennierenrinden-Adenomen. Bzgl. der Vorbehandlung mit POB konnten wir keinen positiven Effekt auf die intraoperative kardiovaskuläre Stabilität zwischen den Gruppen mit der höchsten bzw. niedrigsten POB-Dosis nachweisen. Die potentielle hämodynamische Instabilität bei minimal-invasiven Phäochromozytom-Resektion ist kein Grund für einen primär offenen Eingriff.
Bakterielle Aufnahme, Selektivität und interne Prozessierung bei marinen Schwämmen (Porifera)
(2006)
Marine Schwämme (Porifera) gelten als die evolutionär ältesten Metazoen. Sie sind in allen Meeren verbreitet und tragen einen großen Anteil zur Invertebraten-Fauna bei. Ihrer Lebens-weise als Filtrierer entsprechend pumpen Schwämme bis zu 23.000 l Seewasser Kg-1 Schwamm Tag-1. Das enthaltene Bakterioplankton wird mit hoher Effizienz ausgefiltert und dient als Nahrung. Gleichzeitig enthalten einige Schwammspezies eine sehr hohe Anzahl phylogenetisch diverser Bakterien extrazellulär in der Mesohylmatrix, die bis zu 40% der Gesamtbiomasse ausmachen. Die als Symbionten bezeichnete Bakteriengemeinschaft weist eine hochgradig spezifische phylogenetische Zusammensetzung auf, die bei unterschiedlichen Schwammspezies, jedoch nicht im Seewasser oder Sediment, gefunden wird. Im Rahmen dieser Dissertationsarbeit wurden unterschiedliche Muster der Bakterien-haltigkeit mariner Schwämme durch Elektronenmikroskopie beschrieben. Die Gruppe der bakterienhaltigen Schwämme wies eine hohe Anzahl von Mikroben im Mesohyl auf. Aufgrund der bakteriellen Verteilung wurde zwischen stark und intermediär bakterienhaltigen Spezies unterschieden. Stark bakterienhaltige Schwämme zeigten eine gleichmäßig dichte Verteilung der Mikroben im Mesohyl, die Bakterienkonzentrationen lagen bei 109 - 1010 Zel-len g-1 Schwamm. Intermediär bakterienhaltige Schwämme enthielten lokale Anhäufungen von Mikroben, die in allen Stellen des Tieres gefunden wurden. Die Zellzahlen lagen bei 108 – 109 Bakterien g-1 Schwamm. Die Gruppe der bakterienarmen Schwämme wurde durch ein mikroskopisch bakterienfreies Mesohyl charakterisiert, die Bakterienkonzentrationen betrugen ~106 Zellen g-1 Schwamm und waren damit vergleichbar zu natürlichem Seewasser. In Korrelation zum Bakteriengehalt wurden anatomische Unterschiede des Gewebes beider Schwammgruppen beobachtet. Die bakterielle Aufnahme von Schwämmen wurde an einzelnen Individuen in Filtra-tionsexperimenten untersucht. Es wurde die Aufnahme des „Futterbakteriums“ Vibrio sp. SB177 und des schwammspezifischen Symbiontenkonsortiums gemessen. Die bakterien-haltigen Schwämme Aplysina aerophoba und Chondrosia reniformis wiesen im Vergleich zu „Futterbakterien“ eine sehr stark verminderte Aufnahme gegenüber ihren eigenen Symbionten auf, bei A. aerophoba sank die Filtrationsrate von rn = 2,76 x 106 auf 5,47 x 104 Bakterien g-1 Schwamm h-1. Die bakterienarmen Schwämme Dysidea avara und Tethya aurantium zeigten eine effiziente und undifferenzierte Aufnahme gegenüber allen Mikroben. Das nur bei bak-terienhaltigen Schwämmen gefundene Muster der stark verminderten Aufnahme von Symbi-onten ist statistisch signifikant. Untersuchungen zum Einfluss abdaubarer bakterieller Zell-wandproteine und der bakteriellen Flagelle erbrachten keine Hinweise auf eine Beteiligung dieser Faktoren am bakteriellen Filtrationsprozess der Schwämme. Zur Untersuchung einer möglichen Filtrationsselektivität gegenüber bestimmten bak-teriellen Vertretern des Seewasser- und des Symbiontenkonsortiums wurden Filtrationsexperi-mente durchgeführt. Proben des Inkubationswassers wurde während des Experiments entnom-men und die phylogenetische Zusammensetzung der Konsortien mittels Denaturierender Gradienten Gel Elektrophorese (DGGE) untersucht. Die Banden wurden anhand der Stärke über den zeitlichen Verlauf klassifiziert. Von den anfänglich 40 nachweisbaren Banden des Seewasserkonsortiums wurden nach 300 Minuten experimenteller Dauer eine als konstant, 18 als reduziert und 21 als verschwindend eingeordnet. Für das Symbiontenkonsortium wurden von den initial 65 Banden nach 300 Minuten 30 Banden als konstant, 19 als reduziert und 16 als verschwindend klassifiziert. Während für das Seewasserkonsortium eine Aufnahme fast aller bakterieller Phylotypen überwog, unterlagen nur wenige Phylotypen des Symbionten-konsortiums einer starken Aufnahme. Durch Sequenzierung und phylogenetische Zuordnung repräsentativer Banden wurde gezeigt, dass für die bakterielle Aufnahme keine Selektivität gegenüber einer bestimmten phylogenetischen Abstammungslinie besteht. So wurden z. B. Phylotypen der Chloroflexi als konstant, reduziert, als auch verschwindend beurteilt. Die interne Prozessierung und der Transport aufgenommener Partikel und Bakterien im Mesohyl wurde mikroskopisch untersucht. A. aerophoba transportierte große Aggregate aufgenommener Latex Beads in speziellen Schwammzellgruppen durch das Mesohyl. Es konnte keine Abgabe der Beads in die extrazelluläre Matrix (ECM) beobachtet werden. D. avara transportierte einzelne Beads durch das Mesohyl, nach 300 Minuten wurden zahlreiche Beads in der ECM gefunden. Die bakterielle Aufnahme wurde an dem GFP-exprimierenden „Futterbakterium“ Vibrio sp. MMW1 visualisiert. Die Bakterien wurden mit hoher Effizienz von A. aerophoba aufgenommen, konnten jedoch nicht in tieferen Mesohylbereichen nach-gewiesen werden, was auf eine zügige Lyse der Zellen hindeutete. Fluoreszenzmarkierte Symbiontenzellen wurden nicht von A. aerophoba aber, in Übereinstimung mit den Filtrationsexperimenten, von dem bakterienarmen D. avara aufgenommen. Die Ergebnisse belegen, dass bakerienhaltige Schwämme über einen komplexen Mechanismus der bakteriellen Aufnahme verfügen, durch den zwischen Futterbakterien und Symbionten unterschieden wird. Schwämme stellen deshalb ein interessantes Modellsystem zur Untersuchung von Mechanismen der generellen Phagozytose und der gleichzeitigen Tolerierung von symbiontischen Bakterienzellen im Gewebe dar.
In den letzten Jahren rückten Androgene verstärkt ins Zentrum der Diskussion, weil sie mit negativen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System assoziiert wurden. Ein methodisches Problem vieler Studien bestand jedoch darin, dass individuelle Eigenschaften (genetische Prädisposition, Alter, Ernährungs- bzw. Trainingszustand) und Umweltfaktoren (Art des Androgenderivats, eiweißreiche Kost, gleichzeitige Einnahme anderer Hormonpräparate) unberücksichtigt blieben. Zudem wurde oftmals keine Trennung nach dem Geschlecht vorgenommen. Zur Erforschung der kardiovaskulären Bedeutung von Testosteron wurden daher Untersuchungen an männlichen Ratten durchgeführt, die neutrale bis positive Effekte des Hormons Testosteron auf das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt ergaben. Dagegen ist über den Einfluss von Testosteron auf das postinfarzielle Remodeling beim weiblichen Geschlecht bis heute nicht viel bekannt. Deshalb war es das Ziel dieser Arbeit, die Effekte von Testosteron auf das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten zu untersuchen. Dazu wurden weibliche Wistar-Ratten nach Ovarektomie physiologisch mit Östradiol substituiert, selektiv mit supraphysiologischen Dosierungen von Testosteronundecanoat behandelt oder mit einer Kombination aus Östradiol und Testosteronundecanoat therapiert. In Woche 2 nach Beginn der Hormonbehandlung wurde eine Scheininfarzierung bzw. Infarzierung durchgeführt, in Woche 10 erfolgte eine Echokardiographie und in Woche 11 fanden hämodynamische Untersuchungen sowie die Perfusion der Herzen nach Langendorff statt. Im Anschluss wurden molekularbiologische Bestimmungen des α/β-MHC-Quotienten, von IGF-I und des Kollagengehalts am Herzen vorgenommen. Der Hauptbefund dieser Studie war, dass die chronisch-anabole Gabe des Hormons Testosteron bei weiblichen Ratten ein geschlechtsspezifisches Remodeling mit führender linksventrikulärer Dilatation nach Myokardinfarkt induzierte. Diese zusätzliche postinfarzielle Dilatation des linken Ventrikels unter der Behandlung mit Testosteron wurde in der Echokardiographie und der Rechtsverschiebung der linksventrikulären Druck-Volumen-Kurven bei der Langendorff-Perfusion sichtbar, die mit einer signifikant erhöhten Vorlast bis zum Erreichen der maximalen Druckamplitude des linken Ventrikels verbunden war. Unabhängig davon zeigte sich die zusätzliche testosteroninduzierte Dilatation nach Myokardinfarkt in der Planimetrie durch eine signifikante Zunahme der Innenquerschnittsfläche des linken Ventrikels. Studien in der Vergangenheit haben bereits einen Zusammenhang zwischen einer postinfarziellen Dilatation des linken Ventrikels und einer Verschlechterung der Langzeitprognose nach Myokardinfarkt belegt, weshalb die zusätzliche testosteroninduzierte Dilatation des linken Ventrikels nach Myokardinfarkt als Indiz für einen negativen Testosteroneffekt auf den Prozess des postinfarziellen Remodelings bei weiblichen Ratten gewertet werden könnte. Zudem wurden unter der Behandlung mit Testosteron versus Östradiol bei weiblichen Ratten eine signifikant stärkere Zunahme des absoluten Körper- und Herzgewichts nach Myokardinfarkt sowie eine Hypertrophie des linken Ventrikels nachgewiesen. Einen weiteren Hinweis auf einen nachteiligen Effekt von Testosteron auf das postinfarzielle Remodeling bei weiblichen Ratten gab die signifikant reduzierte Verkürzungsfraktion nach Gabe von Testosteron versus Östradiol in der Echokardiographie, wodurch eine testosteroninduzierte Verschlechterung der kardialen Funktion nach Myokardinfarkt angezeigt wurde. Zudem konnte bereits an den scheininfarzierten Versuchsreihen auf Proteinebene eine tendenzielle Abnahme des α/β-MHC-Quotienten unter der Therapie mit Testosteron im Vergleich zu Östradiol nachgewiesen werden, wodurch ein weiterer Beleg für eine Einschränkung der kardialen Leistungsfähigkeit unter supraphysiologischem Testosteroneinfluss geliefert wurde. Mittels Northern-Blot wurde bei den weiblichen scheininfarzierten Versuchsreihen unter der Behandlung mit Testosteron ein Anstieg von IGF-1 registriert, während der Kollagengehalt des linken Ventrikels durch den Hormonstatus nicht beeinflusst wurde. Zusammenfassend scheint Testosteron am Herzen von weiblichen Ratten geschlechtsspezifische Wirkungen zu entfalten, die das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt möglicherweise auch langfristig negativ beeinflussen.
Aufklärung der Struktur und Charakterisierung des ternären Komplexes aus BMP-2, BMPR-IA und ActR-IIB
(2006)
„Bone Morphogenetic Proteins“ (BMPs) kontrollieren eine Vielzahl unterschiedlichster Prozesse bei der Embryonalentwicklung und der postnatalen Gewebehomöostase. Wie TGF-betas, Activine und andere Mitglieder der TGF-beta Superfamilie vermitteln BMPs ihr Signal durch die Bildung eines aus dem Liganden und zwei Rezeptorsubtypen bestehenden Signalkomplexes. Für die Rezeptoraktivierung ist ein Zwei-Schritt Mechanismus allgemein akzeptiert. Bisher wurde nur der erste Schritt, die Bindung des Liganden an seinen hochaffinen Rezeptor, strukturell untersucht. Der molekulare Mechanismus der anschließenden Rekrutierung des niederaffinen Rezeptortyps war bisher nicht bekannt. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Präparation, Kristallisation und Strukturaufklärung des ternären Komplexes aus BMP-2 und den extrazellulären Domänen von BMPR-IA und ActR-IIB. Mit der Kristallstruktur dieses ternären Komplexes kann erstmals der Mechanismus der BMP Rezeptoraktivierung von der Bindung des Liganden bis hin zur Transaktivierung untersucht werden. Der Ligand BMP-2 präsentiert sich hier, im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der TGF-beta Superfamilie, als nahezu starre Komponente, um welche die beiden Rezeptortypen symmetrisch angelagert werden. Zwischen den extrazellulären Domänen der Rezeptoren können keine direkten Kontakte beobachtet werden. Die in Zellen beobachtete Kooperativität bei der Rekrutierung des niederaffinen Rezeptors im BMP-2 System ist folglich weder durch allosterische Effekte, noch durch direkte Rezeptor-Rezeptor-Kontakte erklärbar. Vielmehr repräsentiert die Bindung des niederaffinen Rezeptors von BMP-2 einen Minimalmechanismus, bei dem Kooperativität über die Verringerung der Freiheitsgrade durch Lokalisation des Liganden in der Zellmembran erzeugt wird. Die durchgeführten Mutations-/Interaktionsanalysen erlauben vertiefende Einblicke wie Affinität und Spezifität im BMP/Activin-System generiert werden. Es zeigt sich, dass sowohl bei der niederaffinen Interaktion von ActR-IIBecd mit BMP-2 bzw. BMP-7 als auch bei der hochaffinen Bindung von ActA mit ActR-IIBecd ein Großteil der freien Bindungsenergie von denselben hydrophoben Interaktionen getragen wird. Während polare Interaktionen bei der niederaffinen Bindung der BMPs an ActR-IIBecd kaum eine Rolle spielen, stellt die zentrale Wasserstoffbrücke zwischen ActA Ser90(OG) und ActR-IIB Leu61(N) bei der Bildung des Komplexes ActA/ActR-IIBecd eine entscheidende Determinante der hochaffinen Bindung dar. BMP-2 bindet an die Typ II Rezeptoren BMPR-II, ActR-II und ActR-IIB mit nahezu identischer Affinität, daher wird eine promiske Verwendung dieser Rezeptoren angenommen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die spezifische Erkennung und Bindung der Typ II Rezeptoren durch den Austausch einzelner Aminosäuren modulierbar ist. Mit den hier gewonnenen Kenntnissen über den molekularen Mechanismus der Typ II Rezeptorerkennung ist nun eine Generierung von BMPs mit definierter Typ II Rezeptorspezifität möglich. Diese BMP-2 Varianten können als Werkzeuge zur Aufklärung von Typ II Rezeptor-spezifischen Signalwegen verwendet werden. Ebenso wäre es denkbar, BMP-2 Varianten mit ausgeprägter Typ II Rezeptor Spezifität in vivo zur Modulation TypII Rezeptor spezifischer Signalwege zu benutzen. Beispielsweise könnte ein auf BMP-2 basierendes ActR-IIB-spezifisches Protein als Myostatin-Antagonist zur Behandlung von Muskeldystrophie eingesetzt werden.
Nicht handelbare reale Aktienoptionen sind ein beliebtes Instrument, um die variable Vergütung von Mitarbeitern mit dem Unternehmenswert zu verbinden. Für die Unternehmensseite existieren unterschiedliche Auffassungen, wie die Verpflichtung aus der Option zu bilanzieren ist. Der individuelle Wert dieser Vergütungskomponente für den begünstigten Mitarbeiter ist unter anderem auch von der Besteuerung abhängig. Da Aktienoptionspläne eine längere Laufzeit aufweisen, stellt sich die Frage nach dem zutreffenden Besteuerungszeitpunkt und damit verbunden nach der Bewertung des Vorteils. Die Vergütung von Mitarbeitern mit Aktienoptionen ist den Einkünften aus nichtselbständiger Tätigkeit zuzurechnen. Es gilt das Zuflussprinzip. Nach der allgemeinen Diskussion über den zutreffenden Besteuerungszeitpunkt und Bewertung der Option werden in der Arbeit zunächst die unterschiedlichen Rechtslagen zur Besteuerung von Aktienoptionen beim Begünstigten in den betrachteten Ländern (Deutschland, Schweiz, Österreich und Belgien) dargestellt. Die Besteuerung in der Schweiz, Österreich und Belgien erweist sich im Fall der tatsächlichen Optionsausübung grundsätzlich vergleichsweise günstiger als in Deutschland. Die differierenden steuerlichen Regelungen sind insbesondere bei grenzüberschreitenden Sachverhalten problematisch. Hauptsächlich durch abweichende Besteuerungszeitpunkte in den betrachteten Ländern ergeben sich bei Wechsel von Tätigkeits- und Wohnort, aber auch bei Grenzgängern sowohl Fälle der Doppelbesteuerung als auch der Nichtbesteuerung der Vergütung. Es werden jeweils konkrete grenzüberschreitende Sachverhalte anhand des spezifischen Doppelbesteuerungsabkommens der beteiligten Staaten beurteilt. Risiken der Doppelbesteuerung werden herausgearbeitet und Gestaltungsempfehlungen zur Vermeidung gegeben. Im Hinblick auf die meist günstigere Besteuerung in der Schweiz, in Österreich und in Belgien kann generell für die Besteuerung von Aktienoptionen bei grenzüberschreitenden Sachverhalten die Empfehlung abgeleitet werden, dass eine Tätigkeitsverlagerung in diese Staaten grundsätzlich sinnvoll ist. Selbst zwischen europäischen Staaten, die vielfältig miteinander verbunden sind, kann häufig aufgrund der unterschiedlichen Steuersysteme keine allgemeingültige Lösung gefunden werden, um eine zutreffende gerechte Besteuerung von Aktienoptionen beim Begünstigten in grenzüberschreitenden Fällen sicherzustellen. Eine Doppel- bzw. Minderbesteuerung ist mit den vorhandenen rechtlichen Möglichkeiten meist nicht zu beseitigen.
Der erste klonierte Hitzerezeptor in Säugetieren ist der TRPV1. Er wird durch noxische Hitzereize ab 43° C und durch chemische Substanzen wie das Vanilloid Capsaicin aktiviert. Die Expression des TRPV1 wird durch das Neurotrophin „Nerve Growth Factor“ (NGF) gesteuert, welches in nichtneuronalen Zellen im Innervationsgebiet der Nozizeptoren gebildet und von dort retrograd zu den Somata der Neurone transportiert wird. Im Gegensatz zu Säugern reagieren Vögel nicht auf Capsaicin, aber auf Hitze ab 42° C. Der hierfür zuständige Rezeptor im Küken wurde kloniert und cTRPV1 genannt. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob die Expression des TRPV1 von Küken ebenso wie bei Säugern von NGF reguliert wird. Hierfür erfolgte (i) eine Isolation von Spinalganglienneurone aus Ratten und Küken und deren Zellkultur für bis zu drei Tagen mit und ohne NGF und (ii) eine Ligation des Nervus ischiadicus des Kükens und die anschließende Isolation der korrespondierenden Spinalganglienneurone. Anschließend erfolgte die Stimulation mit 44 °C und der Anteil capsaicin- bzw. hitzesensitiver Neurone wurde mit Hilfe der Cobalt-Uptake-Methode ermittelt. Es zeigte sich, dass sowohl der Anteil der capsaicinsensitiven als auch der hitzesensitiven Spinalganglienneurone der Ratte bei Abwesenheit von NGF im Kulturmedium mit der Zeit in Zellkultur abnimmt. Im Unterschied dazu nimmt in Küken der Anteil hitzesensitiver Spinalganglienneurone unabhängig von der An- oder Abwesenheit von NGF im Kulturmedium mit der Zeit in Zellkultur zu. Auch unter in vivo-Bedingungen nach Ligation des Nervus ischiadicus zeigte sich beim Küken ein Anstieg der Proportion hitzesensitiver Spinalganglienneurone. Somit konnte gezeigt werden, dass der Küken-TRPV1 im Gegensatz zum TRPV1 der Ratten unabhängig von NGF reguliert wird. Die vorliegenden Ergebnisse tragen zur weiteren Charakterisierung des Küken-TRPV1 und zur Klärung pathologisch veränderter Hitzeempfindungen im Rahmen von Erkrankungen, die mit einer Änderung des NGF-Gehaltes im Innervationsgebiet von Nozizeptoren einhergehen, bei.
Die Bildung verschiedener Isomere durch Änderung der molekularen Struktur spielt eine wichtige Rolle in vielen Gebieten der Physik, Chemie und Biologie. Die Kontrolle dieser Reaktionen ist daher eine sehr interessante Herausforderung und von großer Bedeutung für viele verschiedene Bereiche. Die Entwicklung der letzten Jahre hat gezeigt, dass adaptive Femtosekunden Quantenkontrolle eine ausgesprochen geeignete Methode ist, um chemische Reaktionen zu kontrollieren. Die vorliegende Arbeit behandelt die Beobachtung und Kontrolle von solchen Isomerisierungsreaktionen in biologisch und chemisch relevanten Systemen. Dazu wurde die Reaktionsdynamik eines in Methanol gelösten Modellmoleküls mittlerer Größe mittels transienter Absorption, Fluorescence Upconversion und Anisotropie Spektroskopie untersucht. In Kooperation mit F. Santoro und R. Improta konnte eine detaillierte Beschreibung der ablaufenden Prozesse gefunden werden. In Übereinstimmung mit den von ihnen durchgeführten quantenmechanischen Simulationen hat sich herausgestellt, dass sich die Dynamik auf der ersten angeregten Potentialfläche nach der Anregung auf zwei Zeitskalen abspielt. Nach dem Passieren einer konische Durchschneidung isomerisiert das Molekül entweder zum thermodynamisch stabileren trans Isomer oder zu den instabileren Produktisomeren. An diesem System wurden nun adaptive Femtosekunden Quantenkontrollexperimente durchgeführt, mit dem Ziel den Isomerisierungsprozess zu beeinflussen. Es konnte erfolgreich gezeigt werden, dass die Isomerisierungseffizienz (die relative Menge von Edukt- zu Produktisomeren) sowohl erhöht als auch verringert werden kann. Einzel-Parameter Kontrollmechanismen wie zum Beispiel das Verwenden verschieden gechirpter Anregeimpulse oder unterschiedlicher Anregeimpulsenergien ergaben einen nur geringen Einfluss auf die Isomerisierungseffizienz. Diese Kontrollstudien über den Isomerisierungsprozess haben weiterführende Experimente an dem sehr komplexen biologischen System Retinal innerhalb des Proteins Bakteriorhodopsin motiviert. Die traditionelle Anrege-Abrege-Abfrage Technik wurde zu einem neuen Anrege-geformten-Abrege-Abfrage Konzept erweitert. Dadurch können molekulare Systeme in den Regionen der Potentialenergie-Landschaft kontrolliert werden, in denen der entscheidende Reaktionsschritt stattfinded. Verschiedene theoretische Berechnungen zum Problem der Erhöhung der Isomerisierungseffizienz stellen in Aussicht, dass Anrege-Abrege-Wiederanrege-Abfrage Mechanismen eine Möglichkeit der effektiven Beeinflussung der Reaktionsdynamik eröffnen. Mit der weiterentwickelten Methode können solche Vier-Puls-Techniken realisiert und ihr Einfluss auf den Reaktionsprozess systematisch untersucht werden. Zusätzlich wurde mittels Variation von parametrisierten spektralen Phasenfunktionen, wie verschiedene Ordnungen Chirp, die Dynamik des Abregungsprozesses beleuchtet. Durch Formen des Abregungsimpulses mittels adaptiver Femtosekunden Quantenkontrolle wurden die Informationen aus den systematische Untersuchung vervollständigt. Häufig sind die aus einem adaptiven Femtosekunden Quantenkontrollexperiment erhaltenen optimalen Laserimpulsformen sehr kompliziert. Besonders Anrege-Abrege Szenarien spielen oft eine wichtige Rolle in den ermittelten optimalen Lösungen und sollten daher gesondert untersucht werden. Dazu können verschiedenfarbige Doppelimpulse verwendet werden, bei denen man sowohl den Pulsabstand als auch die relative Amplitude oder die Phasendifferenz der beiden Einzellpulse systematisch ändert. Diese weiterentwickelte Methode wurde mittels einfacher Experimente charakterisiert. In einem weiteren Schritt wurde ein Aufbau entworfen, der Doppelimpulse erfordert, um ein maximale Ausbeute von Licht bei einer Wellenlänge von 266~nm zu erhalten. Mit dem Kontrollziel der maximalen dritten Harmonischen Ausbeute wurden adaptive Femtosekunden Quantenkontrollexperimente durchgeführt. Durch zusätzliche Messungen von verschiedenfarbigen Doppelimpuls-Kontrolllandschaften konnte die optimale Pulsform ermittelt und bestätigt werden. In einem abschließenden Experiment wurde die Abhängigkeit der Anregeeffizienz eines komplexen, in Methanol gelösten Farbstoffmoleküls auf verschiedene Impulsformen untersucht. Aus den Ergebnissen wird ersichtlich, dass sehr unterschiedliche Impulsformen ein Kontrollziel ähnlich gut erfüllen können. Verschiedenfarbige Doppelimpuls-Kontrolllandschaften können einen Einblick in Kontrollmechanismen von adaptiv gefundenen Impulsformen ermöglichen und Informationen über die Reaktionsdynamik liefern. Mittels der angewandten und weiterentwickelten Methoden mehr über verschiedene Prozesse unterschiedlicher Molekülklassen zu lernen ist ein viel versprechendes und realistisches Ziel für die Zukunft. Die präsentierten Experimente zeigen, dass es möglich ist, geometrische Änderungsreaktionen in chemisch und biologisch relevanten Systemen durch adaptive Femtosekunden Quantenkontrolle zu steuern.
Bis heute ist es mit keiner in der klinischen Routine verwendeten Untersuchungsmethode möglich, nichtinvasiv pathologische von physiologischer linksventrikulärer Herzhypertrophie zu unterscheiden. Mittels Strain Rate Imaging gelang es uns, über die Erfassung der regionalen systolischen und diastolischen myokardialen Funktion, linksventrikuläre Herzhypertrophie von Athleten und linksventrikuläre Herzhypertrophie von Hypertonikern zu unterscheiden. Wir konnten sowohl radial als auch longitudinal in Systole und Diastole eine signifikant schlechtere regionale myokardiale Funktion auf Seiten der Hypertonikern im Vergleich zu den Athleten feststellen. Strain Rate Imaging bietet eine verläßliche, kostengünstige und ubiquitär verfügbare Methode für die nichtinvasive Differentialdiagnose linksventrikuläre Herzhypertrophie.
Der Piperidin-Heterozyklus kann als wichtiger, multifunktionaler Arzneistoffbaustein angesehen werden, da eine große Anzahl derzeit eingesetzter Arzneistoffe den Piperidin-Derivaten zuzuordnen ist. Dabei kommen diese Substanzen bei einer Vielzahl verschiedenster Indikationen zum Einsatz. Aus diesem Grund wurden im Zuge dieser Arbeit ebenfalls Piperidin-Derivate synthetisiert, und zwar zum einen 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3,5-dicarbonsäurediester und 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3-carbonsäuremethylester, die auf ihre antiproliferativen Eigenschaften an Protozoen untersucht werden sollten, und zum anderen Spiropiperidinderivate, die als Liganden des Opioidrezeptors ORL1 synthetisiert worden sind. Die synthetisierten Spiropiperidin-Derivate basieren auf der Leitverbindung Ro 64-6198, einem selektiven und hochaffinen Agonisten am ORL1-Rezeptor, welcher als viertes Mitglied der Opioidrezeptor-Familie zugeordnet wurde. Die bisherigen pharmakologischen Untersuchungen konnten ein breites Wirkprofil seines endogenen Liganden Nociceptin aufdecken. Da jedoch aus der Literatur gerade im Bereich der Schmerzmodulation teilweise kontroverse Ergebnisse vorliegen und nur wenig über die Wirkmechanismen bekannt ist, ist die Synthese selektiver Agonisten und Antagonisten notwendig. Ziel dieser Arbeit war es, Derivate der Leitverbindung zu synthetisieren. Die wesentlichste Änderung stellte die Substitution des Piperidin-Grundgerüstes durch Alkylseitenketten dar. Die pharmakologischen Untersuchungen am ORL1-Rezeptor sind jedoch bislang noch nicht abgeschlossen. Unter den Infektionskrankheiten stellt vor allem Malaria eine große Belastung für die hauptsächlich in tropischen Gebieten lebende Bevölkerung dar. Das gleiche gilt für Trypanosomeninfektionen (afrikanische Schlafkrankheit und Chagas-Erkrankung). Das Hauptproblem in der Therapie dieser Infektionen besteht in der zunehmenden Resistenzbildung der Erreger gegenüber den derzeit eingesetzten Arzneistoffen. Die Aufklärung des Polyaminstoffwechsels von Protozoen bietet einen neuen Ansatzpunkt, denn die Unterbrechung dieses Metabolismus durch gezielte Hemmung der beteiligten Enzyme kann die Vermehrung der Protozoen verhindern. Polyamine wie Putrescin, Spermin und Spermidin spielen bei der Zellteilung und -proliferation von Eukaryonten eine maßgebliche Rolle. Gleiches gilt für den durch Metabolisierung des Spermidins aktivierten “eukaryotic initiaton factor“ (eIF5A). Dessen Aktivierung verläuft über die beiden Enzyme Deoxyhypusinsynthase (DHS) und Deoxyhypusin-hydroxylase (DHH). Für die Pflanzenaminosäure L-Mimosin und das Fungizid Ciclopirox ist an Plasmodien bereits eine inhibitorische Wirkung der Deoxyhypusinhydroxylase in vitro und damit verbunden die Hemmung des Plasmodienwachstums nachgewiesen. Beide entfalten ihre Wirkung über die Chelatisierung des im Enzym vorliegenden Metall-Ions Fe(II)/Fe(III). Da nur L-Mimosin in vivo eine inhibitorische Aktivität zeigt, wurde dieses als Leitstruktur für die zu synthetisierenden 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3,5-dicarbonsäurediester und 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3-carbonsäuremethylester herangezogen. Im Zuge dieser Arbeit konnten diverse Derivate beider Verbindungstypen synthetisiert werden, deren inhibitorische Aktivität in vitro an Plasmodium falciparum und Trypanosoma brucei brucei und deren Zytotoxizität an Makrophagen getestet wurden. Die Synthese erfolgte in beiden Fällen über eine Mannichreaktion. Die IC50-Werte dieser an Trypanosoma brucei brucei untersuchten Verbindungen liegen im Bereich der Aktivität der derzeit bei Trypanosomeninfektionen eingesetzten Arzneistoffe Eflornithin-HCl und Nifurtimox für die Verbindungen 10a-10n bzw. Suramin-Na und Nifurtimox für 11a-11d. Somit stellen die Monoester-Verbindungen die potentere Substanzklasse dar. Die an Plasmodium falciparum getesteten und als inhibitorisch aktiv identifizierten 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3,5-dicarbonsäurediestern sind die Derivate 10h-10k. Unter den 2,6-Diaryl-4-oxo-piperidin-3-carbonsäuremethylestern konnte 11c als aktive Verbindung identifiziert werden. Diese Monoester-Verbindung weist im Vergleich zu den aktiven Diester-Derivaten eine 10-fach höhere Potenz auf. Daher ist anzunehmen, dass die Monoester-Derivate auch an Plasmodien die aktivere Substanzklasse darstellen. Die Verbindungen 10h-10k wurden wegen ihrer guten In-vitro-Aktivität an Plasmodium falciparum weiter untersucht. Allerdings konnte in den In-vivo-Versuchen an Plasmodium berghei-infizierten Mäusen keine Hemmung der Parasitämie festgestellt werden.
Von 1989 bis 2000 wurden an der Orthopädischen Universitätsklinik in Würzburg, König-Ludwig-Haus, 16 Patienten mit rheumatoider Arthritis aufgrund einer Vorfußdeformität mit Großzehengrundgelenksarthrodese und Resektion der II.-V. Metatarsophalangealgelenke operiert. 9 Patienten (11 Füße) konnten klinisch, radiologisch und pedographisch nachuntersucht werden (Gruppe A). Das Durchschnittsalter lag zum Zeitpunkt der Operation bei 58,1 Jahren. Der Nachuntersuchungszeitraum betrug im Durchschnitt 5,3 Jahre. Zum Vergleich wurden 12 Patienten (18 Füße), die von 1986 bis 1994 an der Großzehe mit Resektionsarthroplastik operiert wurden, nachuntersucht (Gruppe B). Das Alter während der Operation betrug durchschnittlich 53,3 Jahre. Die Nachuntersuchung erfolgte im Durchschnitt 10,7 Jahre später. Der Hallux-valgus-Winkel konnte in Gruppe A auf durchschnittlich 23°, in Gruppe B auf 34° korrigiert werden. Nach dem Score nach Kitaoka erreichte die Gruppe A durchschnittllich eine Punktzahl von 67, die Gruppe B 47 Punkte. Die geringe Punktzahl in Gruppe B wurde durch erneute Fehlstellung der Großzehe (67% dorsale Luxation, 50% H.-valgus-Rezidiv), Schwielen und metatarsalgische Beschwerden hervorgerufen. In Gruppe A traten in 2 Fällen schwerwiegende Komplikationen auf, die aber nicht direkt die Großzehe betrafen. Wundheilungsstörungen kamen in Gruppe A häufiger vor als in Gruppe B. Alle Arthrodesen waren knöchern konsolidiert. Die Patientenzufriedenheit betrug in Gruppe A 91%, in Gruppe B 83%. Bei der Pedographie zeigte sich in Gruppe A ein besseres Abrollverhalten über die Großzehe. In Gruppe B traten häufig abnormal hohe Druckwerte unter den Metatarsalen auf. Bei 85% korrelierte dies mit plantaren Schwielen. Dass das Interphalangealgelenk der Großzehe nach Arthrodese des Grundgelenks häufiger arthritische Veränderungen aufweist, konnte nicht bestätigt werden. Insgesamt ist die Großzehengrundgelenks-arthrodese als bevorzugte Operationsmethode anzusehen, da sie zur Stabilität des I. Strahls führt. Auch die Resektionsarthroplastik nach Hueter-Mayo ist aufgrund der hohen Patientenzufriedenheit empfehlenswert, führt jedoch im Langzeitverlauf zu einem deutlichen Korrektur- und Funktionsverlust.
Der permanente Hypoparathyreoidismus ist charakterisiert durch eine unzureichende Produktion des Peptidhormons Parathormon. Die häufigste Ursache für einen Hypoparathyreoidismus sind Operationen im Halsbereich. Nach Schätzungen des Statistischen Bundesamtes kommen allein in Deutschland jährlich 500-4000 Neuerkrankungen hinzu. Die aus Kalzium und Vitamin D-Analoga bestehende Standardtherapie kann den Kalziumverlust durch die Niere nicht verhindern. Langfristig führt diese chronische Hyperkalzurie zur Niereninsuffizienz. Die bei anderen Hormonmangel-Erkrankungen wie Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose und Diabetes mellitus sehr erfolgreiche Hormonsubstitution befindet sich bei der Behandlung des Hypoparathyreoidismus noch im experimentellen Stadium. Einen Sonderfall der Hormonsubstitution stellt die Transplantation dar. Durch die Übertragung von Nebenschilddrüsengewebe wird die tagesrhythmische Parathormonsekretion wiederhergestellt. Im Gegensatz zur Autotransplantation, bei der nach Schilddrüsenoperationen Teile der eigenen Nebenschilddrüse vom Halsbereich in die Unterarmmuskulatur verlegt werden, kommt es bei der Allotransplantation (hier sind Transplantat und Empfänger genetisch nicht identisch) zur gefürchteten Abstoßung. Nur die dauerhafte Einnahme nebenwirkungsreicher immunsuppressiver Medikamente kann diese Immunantwort unterdrücken. Aus diesem Grund werden allogene Nebenschilddrüsentransplantationen in der Klinik auch nur in solchen Fällen durchgeführt, in denen der hypoparathyreoide Patient bereits transplantiert ist und daher ohnehin Immunsuppressiva erhält. Zur Immunologie der Abstoßung allogener Nebenschilddrüsentransplantate liegen kaum experimentelle Daten vor. In der vorliegenden Arbeit wurde insbesondere das Zusammenspiel von T-Lymphozyten und Makrophagen bei der Zerstörung von Nebenschilddrüsentransplantaten untersucht. Es scheint, dass die das Transplantat infiltrierenden Makrophagen neben ihrer Fähigkeit zur Antigenpräsentation auch als Effektorzellen an der Transplantatzerstörung beteiligt sind und dass dies durch aktivierte T-Lymphozyten gesteuert wird. In syngenen und allogenen Nebenschilddrüsentransplantaten, d.h. Transplantate, die zum Empfänger genetisch identisch bzw. nicht-identisch sind, wurden aktivierte Makrophagen nachgewiesen, die MHC-Klasse-II-Moleküle und kostimulatorische Moleküle auf der Zelloberfläche exprimieren. Zwischen Tag 3 und Tag 11 nach Transplantation befanden sich aktivierte T-Lymphozyten in den allogenen Transplantaten und zwischen Tag 4 und Tag 15 waren iNOS-positive Makrophagen als mögliche Effektorzellen nachzuweisen. Im Gegensatz dazu wurden in syngenen Nebenschilddrüsentransplantaten zwar aktivierte Makrophagen, aber keine aktivierten T-Lymphozyten nachgewiesen. Die aktivierten Makrophagen waren zudem nicht iNOS-positiv. Bei der Transplantatabstoßung handelt es sich um eine von T-Lymphozyten vermittelte Immunantwort. Um dies auch am Modell der heterotopen Nebenschilddrüsentransplantation zu untersuchen – hierzu werden die Nebenschilddrüsentransplantate unter die Nierenkapsel gelegt – wurden hypokalzämische Tiere mit dem für T-Lymphozyten immunogenen Peptid P1 sieben Tage vor Transplantation immunisiert. Wie erwartet, verkürzte sich die Transplantatfunktionszeit in diesen sensibilisierten Tieren von 15.8±1.8 Tagen auf 9.4±0.9 Tage. Das Muster der Zellinfiltration war ähnlich dem nicht-sensibilisierter Tiere. Wieder kam es kurz nach der Präsenz aktivierter T-Lymphozyten zum Auftreten iNOS-positiver Makrophagen, die bis zur vollständigen Zerstörung in den allogenen Nebenschilddrüsentransplantaten blieben. Aufgrund der Daten dieser Arbeit wird vermutet, dass die aktivierten Makrophagen bestimmte Signale von den aktivierten T-Lymphozyten erhalten, woraufhin diese das zur Produktion des zellschädigenden Stickstoffmonoxids (NO) notwendige Enzym iNOS exprimieren. Diese Ergebnisse deuten auf eine sehr eng abgestimmte Interaktion zwischen Makrophagen und T-Lymphozyten im Transplantat hin, die bisher so nicht beschrieben ist. Nebenschilddrüsentransplantate stellen somit ein attraktives Modell zur detaillierten Analyse der Immunologie der Transplantatabstoßung dar. Auch ist dieses Modell geeignet, insbesondere solche therapeutischen Strategien zu testen, die die Interaktion zwischen Makrophagen und T-Lymphozyten gezielt stören.
Heutzutage existieren verschiedene immunsuppressive Protokolle, die bei Patienten nach Nierentransplantation mit dem Ziel der Unterdrückung der immunologischen Abstoßungs-reaktion eingesetzt werden. Welche von diesen Protokollen aber seine Aufgabe am besten verwirklicht, ist bis jetzt noch offen geblieben. Das relativ neue Präparat MMF findet zu-nehmend im klinischen Alltag im Rahmen dieser Therapie seine Verwendung. In dieser Arbeit wurden die Funktionen regulatorischer T-Zellen aus Patienten nach Nierentrans-plantationen unter MMF basierter Immunsuppression untersucht. Sie wurden mit Hilfe verschiedener Verfahren mit dem Ziel charakterisiert, die günstigste immunsuppressive Kombination zu finden und ihre Wirkungen auf zellulärer Ebene zu analysieren. Insgesamt wurde festgestellt, dass die T-Zelllinien aus Patienten mit chronischer Abstoßung vom Th1-Zytokin-Profil und die aus stabilen Patienten vom Th2-Muster geprägt waren. Dies verdeutlicht die Rolle der Th1-Zellen bei der Induktion und Aufrechterhaltung der chroni-schen Abstoßung und die immunregulatorischen Eigenschaften der Th2-Zellen. Alle T-Zelllinien wiesen Spender-Peptid spezifische und signifikante Proliferationsaktivität, wo-bei die Antwort bei den Zelllinien aus chronischen Patienten viel höher ausfiel. Diese Tat-sache weist auf die besondere immunologische Aktivität der Th1-Zellen. Unter den T-Zelllinien aus stabilen Patienten unter Tacrolimus, MMF und Prednisolon wurden viel mehr CD4+CD25+ Zellen mit regulatorischen Eigenschaften beobachtet als bei stabilen Patienten unter anderen therapeutischen Kombinationen, was darauf hinweist, dass dieses Regime insbesondere die regulatorischen T-Zellen fördert. Tatsächlich hat die statistische Analyse des längerfristigen Verlaufs der Transplantatsituation von den Patienten aus dieser Studie gezeigt, dass unter Tacrolimus, MMF und Prednisolon der geringste Anteil an chro-nischen Abstoßungsreaktionen vorkam. Diese Tatsache könnte enorme Bedeutung für die Klinik haben, denn unsere Arbeit beweist erstmals auf zellulärer Ebene, dass gerade diese immunsuppressive Kombination die Toleranzmechanismen am stärksten fördert und somit am besten zum langzeitigen Transplantatüberleben beiträgt, wodurch sie in näherer Zu-kunft das Therapieregime der Wahl werden kann.
Vorsorgevollmacht und Vorsorgetreuhand in Gesundheitsangelegenheiten - Hilfe zur Selbsthilfe?
(2006)
Seit dem Betreuungsrechtsänderungsgesetz vom 25.06.1998 ist eine Bevollmächtigung auch in Gesundheitsangelegenheiten gesetzlich zulässig. Sie stellt, neben der Patientenverfügung und der Betreuungsverfügung, eine Möglichkeit für den Betroffenen dar, seine persönlichen Angelegenheiten nach Verlust der Entscheidungsfähigkeit zu regeln. Gemäß § 1896 II 2 BGB muss sie aber geeignet sein, die staatliche Betreuung zu ersetzen. Die Möglichkeit der Ersetzung der staatlichen Betreuung durch einen Bevollmächtigten sollte nach dem Willen des Gesetzgebers nicht nur das Selbstbestimmungsrecht des Betroffenen stärken, sondern auch die Gerichte entlasten. Jedoch erfüllten sich die Erwartungen des Gesetzgebers nicht. Die Versuche, die Vorsorgevollmacht mit dem zum 01.01.1999 in Kraft getretenen Betreuungsrechtsänderungsgesetz weiterhin zu stärken, erbrachten ebenfalls nicht den gewünschten Erfolg. Der Misserfolg bei der Einführung des Rechtsinstituts der Vorsorgevollmacht ist zum einen darauf zurückzuführen, dass bei den Bürgerinnen und Bürgern Unsicherheit darüber herrscht, unter welchen Voraussetzungen diese Vollmachten zu beachten sind. Wirksamkeitserfordernisse und Inhalte von Vorsorgevollmachten hat der Gesetzgeber nicht besonders geregelt. Zum anderen wurde mit Inkrafttretens des 1. Betreuungsrechtsänderungsgesetzes am 01.01.1999 der Vorsorgevollmacht in Gesundheitsangelegenheit unzweifelhaft die Attraktivität genommen. Um Missbrauchsgefahren durch den Bevollmächtigten vorzubeugen, untersteht sie in bestimmten Fällen nun auch der vormundschaftsgerichtlichen Genehmigung, so dass sie sich nicht mehr als geeignetes Mittel für den Betroffenen erweist, seinen Willen – die gänzliche Vermeidung staatlicher Einmischung – durchzusetzen. Und natürlich führt dieser Genehmigungsvorbehalt auch nicht zur Entlastung der Gerichte. Die vorliegende Arbeit widmet sich den aufgezeigten Problemen und versucht eine gangbare Lösung zu finden, die die Interessen aller Beteiligten berücksichtigt. Hierbei beschäftigt sie sich mit der Frage, welche Möglichkeiten der Rechtsgestaltung und Begründung des rechtsgeschäftlich autorisierten Handelns in Gesundheitsangelegenheiten das geltende Recht zur Verfügung stellt, um den praktischen Bedürfnissen der privaten Gesundheitsvorsorge gerecht zu werden und insbesondere dem Problem der Missbrauchsgefahr durch die Vertrauensperson am besten zu begegnen. In diesem Zusammenhang werden sowohl die Wirksamkeitsvoraussetzungen, die zur Missbrauchsprävention einen wichtigen Beitrag leisten können, herausgestellt als auch die inhaltlichen Grenzen der privaten Vorsorgeverfügung behandelt.
Der Killer cell lectin-like receptor G1 ist ein inhibitorischer Rezeptor, der auf 40-50% der NK- Zellen sowie 1-3% der CD8+ T-Zellen der Maus exprimiert wird. In dieser Arbeit konnte KLRG1 erstmals auf einer Untergruppe von ca. 1-2% der peripheren CD4 Zellen der Maus mit Hilfe durchflusszytometrischer Untersuchungen nachgewiesen werden. Diese Population ist polyklonal und weist den Phänotyp „regulatorischer“ d.h. für die Aufrechterhaltung der Toleranz essentieller T-Zellen auf. Die Anzahl dieser Zellen bleibt im Laufe des Lebens einer Maus konstant. Nur einer kleiner Teil der Zellen nämlich etwa 5% gehört zu den NKT-Zellen, wie die 4 Farbenfluoreszenzanalyse belegt hat. KLRG1+CD4+ Zellen werden im Gegensatz zu den regulatorischen CD25+CD4+ Lymphozyten nicht im Thymus gebildet, befinden sich aber in allen anderen lymphatischen Kompartimenten. T-Lymphozytenfunktionstests zeigten, dass KLRG1 eine Untergruppe von CD4+ Zellen markiert, welche die Proliferation anderer CD4+T-Zellen inhibieren kann und damit funktionelle Eigenschaften regulatorischer T-Zellen aufweist. KLRG1 ist also ein neuer nützlicher Marker zur Identifikation einer Subpopulation von regulatorischen T-Zellen.
Nach wie vor sind die Einflussfaktoren auf den Langzeiterfolg der Radioiodtherapie bei der Autoimmunthyreopathie vom Typ Morbus Basedow bei Ersttherapie umstritten. Ziel dieser Dissertation war es, den Langzeiterfolg der Radioiodtherapie bei der Autoimmunthyreopathie vom Typ Morbus Basedow bei Zweit- und Dritttherapie am Beispiel des Krankengutes der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Julius-Maximilians-Universität Würzburg zu analysieren und einen Bezug zu den weiterhin kontrovers diskutierten Einflussfaktoren bei einer Ersttherapie herzustellen. In dieser retrospektiven Studie wurden die Daten von 106 Patienten, die in der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin im Zeitraum 1998 bis 2000 mit einem Rezidiv nach einer Radioiodtherapie eines Morbus Basedow mit einer 2. bzw. 3. Radioiodtherapie behandelt wurden, uni- und multivariaten Analysen unterzogen. Als prädiktive Einflussfaktoren auf den Langzeiterfolg bei einer 2. Radioiodtherapie lassen sich Volumen, Iodumsatz und thyreostatische Medikation eruieren. Mangels ausreichender Fallzahlen wurde nicht untersucht ob ein bestimmtes Geschlecht oder Alter für ein Rezidiv und damit eine 2. bzw. eine 3. Radioiodtherapie prädisponieren. Ebenfalls hatte die thyreoidale Stoffwechsellage keine Vorraussagekraft. Aufgrund eines feststellbar erhöhten Iodumsatzes bei Hyperthyreose ist aber eine ausgeglichene Hormonlage anzustreben. Die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass weitere, zum Teil noch nicht bekannte und in dieser Dissertation nicht untersuchte Variablen den Ausgang der Radioiodtherapie wesentlich mitbeeinflussen. Als Konsequenz dieser Untersuchung scheint eine Anhebung der angestrebten Dosis bei einer 1. Radioiodtherapie auf 250 – 300 Gy sinnvoll, da dies bei einer 2. Radioiodtherapie wirksam war und somit zu einer Reduktion der Rezidivrate führen könnte.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit erfolgte eine retrospektive Analyse von 86 Patienten der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg die von 02/1995 bis 07/2002 aufgrund mesenterialer Ischämien therapiert werden mussten. Ziel der Untersuchung war eine Bewertung aktueller diagnostischer und therapeutischer Möglichkeiten und deren Einfluss auf die Erfolgsprognose der Erkrankung. Das klinische Erscheinungsbild der akuten Verschlussformen war gerade in der entscheidenden Frühphase sehr uncharakteristisch. Daher kommt der sorgfältigen Anamneseerhebung eine große Bedeutung zu. Bei der chronischen mesenterialen Ischämie kommt es zu postprandialen Schmerzen und Gewichtsverlust, meist als akute Verschlimmerung eines Dauerschmerzes etwa 10 - 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Regredienz innerhalb der nächsten Stunden. Als diagnostische Verfahren kamen Sonografie, Nativaufnahme, Duplex-, Farbduplexsonografie und Computertomografie zum Einsatz. Alleine mit Hilfe der intraarteriellen Subtraktionsangiografie gelang ein zuverlässiger Nachweis akuter oder chronischer viszeraler Ischämien. Ist die angiografische Abklärung aufgrund mangelnder apparativer Ausstattung nicht möglich, muss zügig eine diagnostische Laparoskopie durchgeführt werden. Eine typische Konstellation von Laborparametern konnte zu diesem Zeitpunkt nicht erhoben werden. Lediglich dem Serumlaktat kam eine Bedeutung zu, jedoch ließ die Höhe keine Rückschlüsse auf die Ausdehnung der ischämischen Bezirke zu. Operative Therapieverfahren haben die möglichst schnelle Strombahnwiederherstellung und Revaskularisiation der infarktbedrohten Darmabschnitte zum Ziel. Die alleinige Darmresektion ist angezeigt, wenn eine Gefäßrekonstruktion technisch nicht möglich erscheint. Arterielle Rekonstruktionsverfahren wie Embolektomie oder Methoden mit Gefäßersatz- bzw. Transplantatmaterial sind indiziert, wenn die Möglichkeit einer Restitutio nach Perfusionswiederherstellung besteht. Eine prophylaktische Rekonstruktion bei asymptomatischen Viszeralarterienverschluss scheint bei der chronischen Verlaufsform nicht sinnvoll. Die Indikation für eine second - look Operation sollte großzügig gestellt werden! Bei kurzstreckiger Verschlussmorphologie erscheinen Stenosen der Viszeralarterien auch für perkutane transluminale Angioplastie geeignet. Bei der nicht okklusiven Form der Mesenterialischämie haben kardiologisch - intensivmedizinische Maßnahmen als alleinige Therapie Vorrang. Der wichtigste prognostische Faktor für die erfolgreiche Behandlung und damit auch für die Gesamtprognose der akuten Verlaufsform ist die frühzeitige Diagnosestellung und Behandlung.
Das Forschungsgebiet der intuitiven Alltagspsychologie („Theory of Mind“) beschäftigt sich damit, wie wir das Verhalten anderer Menschen erklären und vorhersagen, indem wir Personen nicht direkt beobachtbare mentale Zustände zuschreiben. Ein grundlegendes Konzept ist hierbei das der Intentionalität, im Sinne der Gerichtetheit mentaler Zustände . Referenz (ausgedrückt mit sprachlicher und/oder gestischen Mitteln) stellt eine intentionale Relation zwischen Person (Agent) und Objekt her. Eine Fülle empirischer Evidenz zeigt, dass Kinder gegen Ende des ersten Lebensjahres zunehmend in der Lage sind, solchen Referenz anzeigende Hinweise, wie Blickrichtung und Zeigegeste, zuverlässig folgen, sie aber auch aktiv zur Aufmerksamkeitslenkung einsetzen können. Referentielle Situationen stellen also einen guten Ansatzpunkt für die Untersuchung des sich entwickelnden Verständnisses des Zusammenhangs zwischen beobachtbaren Hinweisen auf der Verhaltensebene, zugrunde liegenden intentionalen Zuständen und, darauf aufbauend, möglich werdenden Handlungsvorhersagen dar. Primäres Anliegen der vorliegenden Arbeit war es, einen Beitrag zur Klärung der Frage zu leisten, wie und basierend auf welchen Hinweisen frühe intentionale Handlungserwartungen aufgrund referentieller Gesten, wie Zeigen und Blickrichtung, gebildet werden. Die in Teil I berichteten Studien dienten zunächst der Eingrenzung des Altersbereichs durch Klärung relevanter interaktiver und sozial-kognitiver Voraussetzungen, nämlich der Fähigkeit zum Verfolgen referentieller Gesten und der Enkodierung der Agent-Objekt Relation im Blickzeitparadigma nach Woodward (1998). Darauf aufbauend beschäftigten sich die in Teil II dargestellten Studien mit der Frage nach dem Status und der kurzfristigen Beeinflussbarkeit von Handlungserwartungen auf Basis zielgerichteter vs. referentieller Verhaltensweisen (Greifen, Zeigen, Anschauen), mit besonderem Fokus auf der Interpretation der Zeigegeste. Alle Studien verwendeten Varianten eines von Phillips, Wellman, & Spelke (2002) eingeführten Paradigmas, das hier sowohl inhaltlich als auch methodisch erweitert wurde. Die Ergebnisse zeigen, dass Handlungserwartungen auf Basis aller untersuchten Verhaltensweisen gebildet werden, jedoch insbesondere für die Zeigegeste nicht resistent gegenüber kurzfristigen Störungen sind. Teil III schließlich diente der Untersuchung der relativen Bedeutung verschiedener Komponenten der beobachtbaren Hinweise, insbesondere der Kontrastierung referentieller Aufmerksamkeit und physischen Objektkontakts. Es konnte gezeigt werden, dass mindestens die Subgruppe spontan blickfolgender Kinder zuverlässig Referenz auf Basis der Aufmerksamkeit, nicht salienter Objektannäherung oder Bewegung, Handlungserwartungen bildet. Die Diskussion konzentriert sich auf die Bedeutung der gefundenen Kompetenzen für die aktuelle theoretische Diskussion über die Mechanismen der frühen Entwicklung mentalistischen Handlungsverstehens.
Die Bedeutung des oxidativen Stresses als ätiologischer Faktor in der Pathogenese der schizophrenen Psychosen und affektiven Störungen wird mehrfach diskutiert. In der vorliegenden Studie wurden die Konzentrationen zweier Isoenzyme der Superoxiddismutase (SOD), Cu/Zn-SOD und Mn-SOD, mittels ELISA in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Regionen in post mortem Gehirngewebe von Patienten mit einer Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis, mit einer depressiven Verstimmung und bei neuropsychiatrisch unauffälligen Individuen bestimmt. Die Ergebnisse dieser Arbeit stützen die Befunde anderer Studien, die auf eine Erhöhung des oxidativen Stresses hinweisen und eine Beteiligung freier Radikale in der Pathogenese der Schizophrenie und unipolaren Depression vermuten
Bisherige Projekte zur Pharmazeutischen Betreuung haben sich auf Erwachsene konzentriert. Daraus ergab sich die Fragestellung, inwiefern Kinder und Jugendliche von einer Pharmazeutischen Betreuung profitieren. In der vorliegenden Arbeit wurde diese Frage an der Modellkrankheit Asthma bronchiale untersucht. Zur Pharmazeutischen Betreuung von erwachsenen Asthmatikern lagen bereits einige Studien vor. Kinder wurden jedoch noch in keiner der Untersuchungen, die in Europa durchgeführt wurden, eingeschlossen. Folglich eröffnete sich die Möglichkeit, erstmals einen Beitrag zur Pharmazeutischen Betreuung von asthmakranken Kindern und Jugendlichen im Rahmen von öffentlichen Apotheken in Deutschland zu liefern. Der Effekt der Pharmazeutischen Betreuung von Kindern und Jugendlichen mit Asthma bronchiale wurde im Rahmen einer Studie untersucht, die in Kooperation mit Offizinapothekern durchgeführt wurde. Hauptzielkriterium der Studie war die gesundheitsbezogene Lebensqualität der asthmakranken Kinder und Jugendlichen sowie deren Eltern. Des Weiteren wurden klinische, ökonomische und intermediäre Zielkriterien erfasst. Die Pharmazeutische Betreuung erfolgte gemäß eines für die Untersuchung erarbeiteten, modifizierten TOM-Schemas. Die Treffen zwischen Apotheker und Patient fanden alle sechs bis acht Wochen über einen Zeitraum von einem Jahr statt. Es konnte eine repräsentative Patientenpopulation von 28 Kindern und Jugendlichen mit Asthma bronchiale rekrutiert werden. Da keine Kontrollgruppe erhoben werden konnte, wurde die Untersuchung als Prä-Post Studie ausgewertet. Die angestrebte Patientenzahl von 35 Patienten wurde allerdings nicht erreicht, weshalb die Untersuchung als Pilotstudie angesehen werden muss. Dennoch konnte ein statistisch und klinisch signifikanter Effekt der Pharmazeutischen Betreuung auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Eltern gezeigt werden: Der Gesamtwert des PACQLQ verbesserte sich von einem Median (Interquartil) von 5,1 (3,9–6,3) an der Basislinie auf 6,2 (5,1-6,8) (p=0,016) nach einem Jahr Pharmazeutischer Betreuung. Der für diesen Fragebogen definierte Schwellenwert für eine klinisch signifikante Verbesserung wurde von acht der vierzehn Eltern erreicht oder überschritten. Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität der asthmakranken Kinder und Jugendlichen, die mit einem generischen Fragebogen erfasst wurde, wurde keine statistisch signifikante Entwicklung beobachtet. Die Asthmakontrolle befand sich mit einem medianen Wert von 0,7 Punkten per ACQ schon an der Basislinie auf einem für Kinder und Jugendliche mit Asthma bronchiale untypisch hohem Niveau. Entsprechend konnte für diesen Endpunkt kein statistisch signifikanter Effekt der Pharmazeutischen Betreuung festgestellt werden. Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um die erste Erhebung zur Pharmazeutischen Betreuung von Asthmatikern, in der die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Eltern der asthmakranken Kinder bzw. Jugendlichen erfasst wurde. Dagegen sollte für die Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der asthmakranken Kinder und Jugendlichen auf einen krankheitsspezifischen Fragebogen zurückgegriffen werden, da diese veränderungssensitiver sind als generische Fragebögen. Für Studien zur Pharmazeutischen Betreuung von Asthmatikern ist aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Studie zu überlegen, ob anhand des seit kurzem vorliegenden Schwellenwertes für den ACQ schwerpunktmäßig Patienten mit nicht ausreichend kontrolliertem Asthma rekrutiert werden sollten. Ein weiteres Ziel der Arbeit bestand darin, den potentiellen Stellenwert des 8-iso Prostaglandin F2 alpha, das als Marker für die Bestimmung des Entzündungsgrades diskutiert wird, für die Therapieoptimierung im Rahmen von Studien zur Pharmazeutischen Betreuung von asthmakranken Kindern und Jugendlichen zu evaluieren. Voraussetzung für die Verwendung eines Markers im Rahmen von Studien bzw. von Routinediagnostik und –monitoring bei Kindern ist, ein möglichst nicht-invasiv zugängliches Spezimen zu finden, in dem der Marker zuverlässig bestimmt werden kann. Hierfür wurden im Rahmen einer Querschnittsstudie erstmals von gesunden Kindern sowie von Kindern mit Asthma bzw. Cystischer Fibrose Atemkondensat, Speichel, Serum und Urin gesammelt. Die Konzentrationen des 8-iso Prostaglandin F2 alpha, die bestimmt wurden, waren im Bereich des Detektionslimits des verwendeten ELISA und es stellte sich heraus, dass die Ergebnisse nicht reproduzierbar waren. Zudem war im Rahmen der Pilotstudie keine Korrelation zwischen den Konzentrationen in den verschiedenen Spezimen nachweisbar und es bestand kein offensichtlicher Unterschied zwischen den Konzentrationen bei gesunden und erkrankten Kindern. Folglich erscheint die Erfassung des 8-iso Prostaglandin F2 alpha für Studien zur Pharmazeutischen Betreuung von asthmakranken Kindern und Jugendlichen zum jetzigen Zeitpunkt weniger geeignet. Als Alternative ist die Messung des exhalierten NO in Erwägung zu ziehen.
Die Arbeit geht der Frage nach, ob und welchen Beitrag Fachgerichte leisten können, im Umweltrecht auftretende Mängel auf exekutiver Ebene durch Rechtsschutzgewährung zu kompensieren. Gegenstand des ersten Kapitels ist die Darstellung der Entwicklung des nationalen, internationalen und supranationalen Umweltrechts. Das zweite Kapitel widmet sich den Vollzugsdefiziten im deutschen Umweltrecht. Im dritten Kapitel werden bestehende Durch- und Umsetzungsschwierigkeiten im Rahmen internationaler und europäischer Umweltpolitik aufgezeigt. Mögliche Durchsetzungsmeachnismen stehen im Mittelpunkt des vierten Kapitels, wobei die Mechanismen des Europäischen Umweltrechts einen Schwerpunkt bilden. Den Untersuchungsgegenstand des fünften Kapitels bildet die gerichtliche Durchsetzbarkeit umweltrechtlicher Vorgaben. Daran knüpft auch das sechste Kapitel an, in welchem ein Überblick über internationale, supranationale und verfassungsrechtliche Anforderungen an die Ausgestaltung des Rechtsschutzes im Umweltrecht behandelt wird. Die Arbeit schließt mit dem Versuch, denkbare Lösungsansätze zu einer umweltschutzfreundlicheren Ausgestaltung des deutschen Verfahrens- und Prozessrechts aufzuzeigen.
Die Arbeit stellt die Grundsätze zur Bilanzierung von Software nach US-GAAP, IFRS und HGB gegenüber. Dabei werden sowohl die Bilanzierungsprobleme beim Anwender bzw. Nutzer von Software beleuchtet, als auch beim Hersteller von Software. Im Mittelpunkt stehen die Fragen der bilanziellen Ansatzfähigkeit von Software sowie die bilanzielle Bewertung von Software. Ferner werden die Kriterien zur Umsatzrealisation im Zusammenhang mit Softwareprodukten untersucht.
ZIEL: An möglichst großer Fallzahl und vergleichbarem Patientenkollektiv zu überprüfen, ob eine niedrigdosierte Heparintherapie für Patienten mit intracerebralen Blutungen schädliche oder nützliche Auswirkungen hat. METHODEN: retrospektive Analyse von 238 Patienten mit Stammganglienblutungen hinsichtlich Heparinbehandlung sowie operativer vs. konservativer Behandlung und folgende Auswirkung auf Blutungskomplikation, thrombembolische Ereignisse, Mortalität und funktionellem Outcome nach dem GOS. ERGEBNIS: kein Nachblutungsrisiko, durchweg günstigere Prognose für heparinbehandelte Patienten (86% im Kollektiv), bei tendenziell positiver Patientenselektion, weitere prospektive Studien gerechtfertigt und wünschenswert; operative Therapieindikation streng zu stellen
Die Na+,K+-ATPase ist das wichtigste Na+ und K+ transportierende integrale Membranprotein des menschlichen Körpers. Es ist verantwortlich für die Ausbildung eines transmembranären Na+ und K+ Gradienten und die Aufrechterhaltung des Membranpotentials, das für die osmotische Stabilität der Zellen, Erregbarkeit von Nerven- und Muskelzellen und diverse Transportvorgänge unerlässlich ist. Die Beschränkung der Na+,K+-ATPase auf die basolateralen Zellwandabschnitte, ermöglichen den gerichteten Transport von NaCl und Wasser durch Epithelien von Darm und Niere. Die polare Verteilung der Na+,K+-ATPase scheint durch die Bindung über Ankyrin an das Spektrinzytoskelett zustande zu kommen. Außer mit Ankyrin konnte eine Assoziation der renalen Na+,K+-ATPase mit Aktin und zwei bis dahin unbekannten Proteinen Pasin 1 und 2 nachgewiesen werden. Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, ob es sich bei dem als Pasin 2 benannten Protein um Moesin, ein Mitglied der FERM Familie (Protein 4.1, Ezrin, Radixin, Moesin) handelt. Diese Proteine fungieren als Verbindungselemente zwischen integralen Membranproteinen und dem Aktinzytoskelett. Pasin 2 wurde aus Schweinenieren isoliert und massenspektrometrisch sequenziert. Anschließend wurde die Sequenz mit der von Moesin verglichen und die Identität der beiden Proteine bestätigt. Aus Schweinenieren isoliertes Pasin 2 reagierte zudem im Immunoblot spezifisch mit anti-Moesin Antikörpern und zeigte in der Immunfluoreszenz eine Kolokalisation mit der Na+,K+-ATPase. Anschließend konnte in vitro durch Kosedimentation eine direkte Bindung von rekombinantem Moesin an die Na+,K+-ATPase nachgewiesen werden. Da sich die Bindungsstelle für andere Membranproteine auf dem aminoterminalen Anteil der ERM Proteine befindet, wurde untersucht, ob dies auch für die Na+,K+-ATPase zutrifft. Durch Bindungsstudien mit rekombinanten N-terminalen Moesin konnte dies bestätigt werden. Dies legt die Vermutung nahe, dass die renale Na+,K+-ATPase neben Ankyrin auch über Moesin mit dem Zytoskelett verbunden ist. Zusätzlich zeigte sich, dass die Bindung von Moesin an die Na+,K+-ATPase durch einen Antikörper gegen die große zytoplasmatische Domäne der Na+,K+-ATPase verhindert werden kann, was die Moesinbindung an dieser Domäne wahrscheinlich macht. Da sich sowohl die Bindungsstelle für Ankyrin als auch das aktive Zentrum des Enzyms auf dieser Domäne befinden, könnte die Moesinbindung sowohl Einfluss auf die Aktivität als auch auf die Ankyrinbindung der Na+,K+-ATPase ausüben, wie auch die Bindung des erythrozytären Anionenaustauschers (AE1) an Ankyrin durch das Protein 4.1 verändert werden kann.
Die Wundheilung im Kolon ist ein wichtiges Thema in der Medizin, da sich dieser Prozess durch die besonderen Ausgangsbedingungen, wie etwa hohe Bakterienlast, ein hoher intraluminaler Druck und niedrigere Sauerstoffspannung von der viel untersuchten kutanen Wundheilung unterscheidet. Auch sind die Folgen einer Dehiszenz im Anastomosenbereich ungleich gravierender, besteht doch das Risiko einer Peritonitis, die mit hoher Letalität verbunden ist. Ziel dieser Arbeit war es, die komplikationslose Wundheilung über einen langen Zeitraum zu beobachten. Anhand des Verlaufs einer Vielzahl von für die Wundheilung wesentlichen Zytokinen sollte die Wundheilung am Kolon möglichst ausführlich untersucht werden. Im Rahmen meiner Fragestellung wurden 100 männliche Wistarratten unter anderem mit einer Anastomose am Übergang von Kolon sigmoideum zum Rektum versehen. Die Tiere waren in verschiedene Gruppen aufgeteilt und wurden je nach Gruppe zu einem der sechs verschiedenen Zeitpunkte (0, 3, 7, 14, 30 und 90 Tage post Operationem) getötet und die Anastomose wurde entnommen. Das Anastomosengewebe wurde für immunhistologische und ELISA Untersuchungen verwendet. Durch den langen Untersuchungszeitraum konnten nicht nur die initialen Phasen der Wundheilung, sondern auch die Phase der Bindegewebsbildung erfasst werden. Es wurden immunhistochemische Färbungen und ELISA-Analysen von verschiedenen proinflammatorischen (TNF-alfa, IFN-gamma), chemotaktischen (RANTES, MIP-2, MCP-1), angiogenetischen (VEGF, PDGF-B, FGF-2) und antiinflammatorischen (IL-10, IL-13) Zytokinen und TGF-beta1 durchgeführt. Dabei wurde eine insgesamt verzögerte Wundheilung festgestellt. Es zeigte sich eine wesentlich verlängerte inflammatorische Phase sowie eine verlängerte proliferative Phase. Erst von Tag 30 bis 90 kehrten die meisten Parameter wieder auf ein mehr oder minder normales Niveau zurück. Erwartungsgemäß waren die meisten histologisch positiven Zellen in der Anastomose selbst zu finden. Die Zellzahlen der Zellmarker ließen sich gut mit den Zytokinen in Einklang bringen. Jedoch ließen sich Zellzahlen und Zytokinkonzentration meist nicht korrelieren. Es traten mit IFN-gamma und RANTES zwei Zytokine auf, die im kutanen Modell nicht beobachtet wurden. IFN-gamma hemmt die meisten Zellen, die im Rahmen der proliferativen Phase benötigt werden und könnte ein Grund für die verlängerte inflammatorische Phase sein. Aus diesen Untersuchungen lässt sich schließen, dass die komplikationslose kolonische Wundheilung grundsätzlich mit der kutanen vergleichbar ist. Die Ergebnisse und Erkenntnisse aus dieser Arbeit werden jetzt als Grundlage für ein Modell mit erhöhter Dehiszenzwahrscheinlichkeit verwendet. Damit soll ein besseres und systematisches Verständnis für die Pathogenese der Anastomoseninsuffizienz gewonnen werden. So wird es möglich, auf histologischer Ebene und auf Proteinebene die Unterschiede zwischen komplikationsloser und komplikationsbehafteter Anastomosenheilung zu beobachten, sind die klinischen Folgen bei einer Leckage doch in vielen Fällen verheerend. Zudem wird es dann möglich sein, systematischer zu ergründen, wie etwa intraoperativ eingebrachte Zytokine oder zytokingetränkte Fäden das Wundmilieu verändern und beeinflussen.
Einleitung: Mehr als 4000 Studierende der Humanmedizin in Deutschland stammen aus den Kontinenten Asien, Afrika und Süd- / Mittelamerika. Häufig sind das Krankheitsspektrum und das Gesundheitssystem in diesen Ländern im Vergleich zur Situation in Deutschland sehr verschieden. Wie bewerten Studierende aus Entwicklungsländern das Studium der Humanmedizin in Deutschland? Befähigt das Studium in Deutschland Studierende aus Entwicklungsländern die in ihrer Heimat vorherrschenden Gesundheitsprobleme zu bewältigen? Methoden: Es erfolgte mittels Fragebögen eine schriftliche Befragung von Studierenden und ehemaligen Studierenden der Humanmedizin aus Entwicklungsländern zur Bewertung des Studiums in Deutschland und zur Vorbereitung auf die Bewältigung von Gesundheitsproblemen in Entwicklungsländern. Die zurückgesandten Fragebögen wurden statistisch ausgewertet. Ergebnisse: A) Erwartungen der Studierenden an das Studium in Deutschland Ein Großteil der Studierenden aus Entwicklungsländern stellte folgende Erwartungen an das Medizinsudium in Deutschland: zu 91% wurde eine fundierte praktische Ausbildung für die spätere ärztliche Tätigkeit erwartet. Auch die Vermittlung der technischen Möglichkeiten in Diagnostik und Therapie (76%) und der grundlegenden theoretischen Kenntnisse (61%) in den wesentlichen Gebieten der Medizin gehörte für die meisten Studierenden zur Ausbildung. Eine Vorbereitung für eine Tätigkeit im Heimatland wünschten sich 55% der Studierenden. Die ÄrztInnen (ehemalige Studierende aus der Retrospektive) erwarteten sich zu 86% eine fundierte praktische Ausbildung und zu 66% eine Vorbereitung auf die Tätigkeit im Heimatland. 63% wollten in den technischen Möglichkeiten der Diagnostik und Therapie ausgebildet werden, 63% das grundlegende theoretische Wissen in den verschiedenen Gebieten der Medizin erlernen und 63% unterschiedliche Gesundheitssysteme im Vergleich kennenlernen. Zu 54% forderten sie eine Weiterbildung auf dem neuesten wissenschaftlichen Stand in den verschiedenen Gebieten der Medizin. B) Beurteilung des Medizinstudiums Das Urteil über das Ausbildungssystem im Medizinstudium in Deutschland fiel bei 78% der Studierenden „mässig“ oder „schlecht“ aus. Dabei wurde der Mangel an praktischer Erfahrung und die Struktur der Ausbildung (Trennung von Theorie und Praxis, lange Dauer des Studiums) kritisiert. Eine Vorbereitung für die Tätigkeit in der Heimat erfolgte laut 91% der Studierenden und laut 74% der ehemaligen Studierenden (ÄrztInnen) nicht. C) Verbesserungsvorschläge für das Medizinstudium in Deutschland Zur Verbesserung dieser Missstände plädierten 85% der Studierenden für mehr Praxisbezug in der Ausbildung, 51% wünschten sich eine intensivere Kopplung von theoretischer und praktischer Ausbildung. Aus der Retrospektive forderten die ÄrztInnen zu 77% mehr und frühere praktische Erfahrung, 36% erwarteten mehr Praxisbezug in der Lehre.
Untersuchungen zur Pathogenität von Helicobacter hepaticus : genomische und funktionelle Aspekte
(2006)
Helicobacter hepaticus stellt den Prototyp der enterohepatischen Helicobacter dar und führt zu einer persistenten Infektion von Mäusen. In immundefizienten Tieren kann er eine chronische Entzündung des Darmtraktes auslösen, welche den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen des Menschen, Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa, ähnelt. Deshalb wird H. hepaticus bevorzugt als Modellorganismus zur Untersuchung der immunologischen Ursachen von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen im Tiermodell eingesetzt. Ebenfalls kann eine Infektion mit H. hepaticus in suszeptiblen Mäusestämmen (z.B. Balb/c, C3H/An) zu Entzündungen der Leber und Gallengänge führen, welche sich bis zu einer Hepatitis und Leberkarzinomen ausweiten können. In den meisten Studien wurde H. hepaticus bisher aber hauptsächlich als Auslöser dieser Erkrankungen eingesetzt, während die bakterielle Seite kaum betrachtet wurde. Im Rahmen dieser Arbeit wurde in einer Kooperation mit MWG Biotech, GeneData und dem Massachusetts Institute of Technology (MIT) die Gesamtgenomsequenz des H. hepaticus Referenzstammes ATCC 51449 bestimmt und annotiert. Das Genom hat eine Größe von 1.799.146 bp und kodiert für 1.875 Proteine. Die globale Ähnlichkeit des Genoms von H. hepaticus ist etwa gleich groß zu den sequenzierten Genomen von H. pylori und C. jejuni. Es fehlen H. hepaticus aber die meisten Virulenzfaktoren von H. pylori wie Adhäsine (SabA, BabA, AlpA), VacA und die meisten Proteine der cag-Pathogenitätsinsel, während Homologe zu Pathogenitätsfaktoren von C. jejuni wie CDT und Peb1 vorhanden sind. Das Genom von H. hepaticus enthält neben vielen kleineren genomischen Inseln eine Genominsel mit einer Größe von 71 kb, welche als HHGI1 benannt wurde. Sie kodiert mutmaßlich für ein TypIV-Sekretionssystem und enthält weitere Virulenzfaktoren. In Microarray- basierten Gesamtgenomvergleichen konnte gezeigt werden, dass die Insel in sieben von 13 untersuchten Stämmen großteils oder komplett fehlt. Während Mäuse, aus denen HHGI1-positive Stämme isoliert wurden, pathologische Veränderungen der Leber aufwiesen, wies keine von den Mäusen, aus denen HHGI1-negative Stämme isoliert wurden, Auffälligkeiten in der Leber oder dem Gallentrakt auf. In einem Tiermodell wurde in Kooperation mit dem MIT gezeigt, dass zwei Insel-negative Stämme zu einer geringeren Besiedlung und einer schwächeren Entzündung der Leber als der Insel-positive Referenzstamm ATCC 51449 führen. Durch die Genomvergleiche konnte auch gezeigt werden, dass verschiedene H. hepaticus-Stämme trotz einer niedrigen Sequenzvariabilität eine hohe Variation des Genomgehalts aufweisen und dass neben der HHGI1-Insel weitere kleinere Inseln in einzelnen Stämmen fehlen. Es wurden in der vorliegenden Arbeit erstmals verschiedene isogene Mutanten von H. hepaticus in der HHGI-1-Insel hergestellt, die in vitro eine verringerte Immunstimulation in Makrophagen zeigten. Der Mechanismus dieser Immunsuppression konnte noch nicht vollständig aufgeklärt werden, sie werden jedoch derzeit in Mausmodellen weiter auf ihre krankheitsauslösenden Eigenschaften untersucht. Da bisher keine gut charakterisierten Zellkulturmodelle für die in vitro-Untersuchung von H. hepaticus vorlagen, wurden solche im Rahmen dieser Arbeit etabliert. Dazu wurden die intestinale murine epitheliale Zelllinie m-ICcl2, welche das primäre Habitat von H. hepaticus (Krypten im Dünndarm) imitiert, die murine Hepatozytenzelllinie NCTC Klon 1469, welche ein mögliches sekundäres Habitat (Lebercanaliculi) imitiert und die murine Makrophagenzelllinie J774 benutzt. Während J774 und NCTC Klon 1469 durch die meisten Liganden für Mustererkennungsrezeptoren stimuliert werden konnten, reagierten m-ICcl2- Zellen substantiell nur auf den TLR4-Liganden E. coli-LPS. Dementsprechend induzierte H. hepaticus in J774 und NCTC Klon 1469 eine starke proinflammatorische Antwort, während m-ICcl2 trotz guter Adhärenz nur schwach von H. hepaticus stimuliert wurde. Es wurde gezeigt, dass LPS und Flagelline von H. hepaticus nur eine geringe immunstimulatorische Wirkung besitzen, während Lipoproteine und vermutlich auch Peptidoglykan die wichtigsten PAMPs von H. hepaticus darstellen. Durch die Analyse der durch H. hepaticus ausgelösten globalen Genregulation in J774 und NCTC Klon 1469 wurde nachgewiesen, dass H. hepaticus nicht primär über NF-κB, sondern über MAP-Kinasen eine proinflammatorische Antwort auslöst. Außerdem wurde gezeigt, dass H. hepaticus untypisch für extrazelluläre Bakterien eher eine Wirtsantwort auslöst, welche der durch intrazelluläre Bakterien ähnelt. In diesen Modellen führten HHGI1-negative Stämme oder Mutanten der HHGI1-Insel zu einer leicht verringerten proinflammatorischen Antwort. Dies spiegelte sich auch in der transkriptionellen Regulation von Schlüsselfaktoren der angeborenen Immunantwort wie TLR2, IL-12, NOD2 oder Tollip wieder. In m-ICcl2-Zellen führte eine Koinkubation mit lebenden H. hepaticus oder Lysaten zu einer verringerten durch E. coli-LPS ausgelösten Induktion von MIP-2. Darauf basierend wurde gezeigt, dass LPS von H. hepaticus einen wesentlichen Faktor für diese Inhibierung der proinflammatorischen Antwort darstellt, nicht jedoch die HHGI-1-Insel oder andere vermutete Virulenzfaktoren. Zumindest auf mRNA-Ebene wurde durch H. hepaticus auch die Induktion anderer Cytokine wie TNF-α oder MIP-1α gehemmt. Eine primäre Koinkubation von m-ICcl2 mit E. coli-LPS führte zu einer Toleranzinduktion gegenüber einer zweiten Stimulation. Diese Toleranzinduktion wurde durch eine Inkubation mit H. hepaticus ebenfalls gehemmt. Die Hemmung der proinflammatorischen Antwort durch H. hepaticus-LPS konnte auch in NCTC Klon 1469 und unter serumfreien Bedingungen für die durch S. typhimurium- Flagellin induzierte IL-8 Sekretion in der humanen Kolonkarzinomzelllinie Caco2 nachgewiesen werden. Damit war diese Hemmung weder zellspezifisch noch spezifisch für die TLR4-abhängige Stimulation. Basierend auf dieser Arbeit wurde ein Modell für die Entstehung einer chronischen Entzündung im Intestinaltrakt entwickelt, welches Erklärungsansätze für die Entwicklung einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung im Menschen liefern könnte.
Die Vorhersagbarkeit des äußeren Erscheinungsbildes nach einer kombiniert kieferorthopädisch-kieferchirurgischen Behandlung stellt nach wie vor ein Problem dar. Die hohen Erwartungen, die innerhalb des vergangenen Jahrzehnts in die Rechnergestützte Planung und Simulation von skelettverlagernden Operationen gesetzt worden sind, zeigten nicht die erhoffte klinische Präzision. Des Weiteren wurden bestimmte Aspekte ,wie die Auswirkung der Le Fort I Osteotomie auf die Kinnprominenz, nicht nachhaltig untersucht. In der vorliegenden Untersuchung von 42 Patienten mit Le Fort I Osteotomie wurden eine prä-und posttherapeutische kephalometrische Analyse in Verbindung mit einer ästhetischen Beurteilung nach Schwarz und Gonzalez-Ulloa durchgeführt. Es konnte nachgewiesen werden, dass bedingt durch die Autorotation des Unterkiefers beträchtliche Veränderungen der Proportionen des Untergesichtes auftraten, die in direktem Zusammenhang mit dem Ausmaß und der Richtung der Impaktion des Oberkiefers standen. Im Durchschnitt kann mit einer 70-80 %igen Vorverlagerung der Kinnprominenz und einer 70%igen Verkürzung der unteren Gesichtshöhe gerechnet werden. Die Veränderungen der Weichgewebe lassen sich hingegen nur ungenau prognostizieren. Daher erscheint es aus kieferchiurgischer Sicht sinnvoll, zunächst die Auswirkung der Oberkieferimpaktion auf die Position des Unterkiefers und den Einfluß auf die Gesichtsästhetik abzuwarten und gegebenenfalls in einem Sekundäreingriff eine Kinnplastik auszuschließen.
In der Embryonalentwicklung von Insekten, Nematoden und Vertebraten reguliert der delta-notch-Signalweg vielfältige Zelldifferenzierungsvorgänge wie die laterale Inhibierung, Zelllinien-Entscheidungen und die Bildung von Grenzen. In Vertebraten aktivieren die transmembranen Liganden delta-like 1, 3 oder 4, bzw. jagged 1 oder 2 einen notch-Rezeptor (notch1, 2, 3 oder 4). Dessen intrazelluläre Domäne bildet im Zellkern mit rbp-j und weiteren Proteinen einen Aktivator-Komplex, der an den Promotor der notch-Zielgene bindet. Neben drei hes-Genen zählen dazu die Gene hey1, hey2 und heyL, die alle eng verwandt sind mit hairy und den Genen des Enhancer of Split-Komplexes (E(spl)) bei Drosophila melanogaster. Die hey-Gene sind in der Maus unter anderem während der Entwicklung von Niere, Arterien, Herz, Nervensystem, Thymus und Somiten spezifisch exprimiert. Um die Bedeutung des heyL-Gens für die Bildung dieser Organe zu untersuchen, wurden heyL-Knockoutmäuse generiert, bei denen jedoch keine morphologischen Veränderungen oder Erkrankungen erkennbar waren. Die durch entsprechende Verpaarung erhaltenen heyL/1-Doppelknockoutmäuse wiesen in der F9-Rückkreuzungsgeneration einen Ventrikel-Septum-Defekt (VSD) auf und verstarben größtenteils ein bis zwei Tage nach der Geburt. Ähnliche Krankheitssymptome zeigen die mit anderen Komponenten des delta-notch-Signalweges in Verbindung gebrachten Erbkrankheiten „Fallot´sche Tetralogie“ (ToF) und das Alagille Syndrom (AGS). Vergleichbare VSDs treten auch bei hey2-Knockoutmäusen auf. Es stellte sich daher die Frage, welche Zielgene des hey2-Transkriptionsfaktors an der Herzbildung beteiligt sind. Literaturbekannte HEY2-Zielgen-Kandidaten sind beim Menschen Follistatin (FST), Keratin 2-7 (KRT2-7) und das epitheliale V-ähnliche Antigen (EVA1). Durch antisense RNA in situ Hybridisierung von wildtypischen und hey2-Knockoutmausschnitten konnten jedoch keine unterschiedlichen Expressionsmuster entdeckt werden. Eigene Microarray-Analysen mit RNA aus hey2-überexprimierenden, humanen 293-Zelllinien identifizierten das Neurofilamentgen NEFL als HEY2-Zielgenkandidat. Bei der in situ Hybridisierung von wildtypischen und hey2-Knockoutmäusen mit einer Probe für das nefl-Gen konnten jedoch keine unterschiedlichen Expressionsmuster erkannt werden, so dass nefl in vivo vermutlich komplexer reguliert wird. Neben den Ventrikel-Septum-Defekten zeigen die heyL/1-Doppelknockoutmäuse einen zweiten abnormalen Phänotyp. Die embryonalen Thymi dieser Tiere sind kleiner als die der wildtypischen Mäuse. Die detaillierte Analyse der Thymozyten-Subpopulationen erbrachte, dass die niedrigere Zellzahl vor allem zu Lasten der doppelt positiven Thymozyten geht. Grund hierfür könnte eine teilweise Blockierung der Entwicklung zwischen der zweiten und dritten Phase des zuvor durchlaufenen doppelt negativen Stadiums sein, denn die absolute Zahl der DN3-Thymozyten ist um über 90 Prozent verringert. Die Blockierung des delta-notch-Signalweges durch Zugabe eines -Sekretase-Inhibitors führte ebenfalls zu einer Verringerung der DN3-Zellen in der gleichen Größenordnung, jedoch im Gegensatz zu den heyL/hey1-Doppelknockout-Thymi gleichzeitig zur Verdreifachung der absoluten Zahl der DN2-Zellen. Diese Unterschiede unterstreichen die Bedeutung weiterer notch-Zielgene wie beispielsweise hes1. Ob die beobachteten Veränderungen in der Entwicklung der Thymozyten Folgen für die Immunabwehr haben, wurde im Rahmen von Immunisierungen mit Trinitrophenyl (TNP)-Ovalbumin untersucht. Hierbei zeigte sich eine Erhöhung der IgG2a und IgG2b Werte und eine Reduktion der IgG1 Produktion bei den heyL/hey1-Doppelknockoutmäusen, während die IgM-Werte zwischen den verschiedenen Mausgenotypen keine signifikanten Unterschiede aufwiesen. Die IgG-Veränderungen deuten darauf hin, dass die T-Zellen vermehrt in die TH1-Zelldifferenzierungsrichtung getrieben werden und die TH2-Cytokinproduktion verringert ist. Bei den hey-Knockoutmäusen waren aufgrund des Expressionsprofils der hey-Gene nicht nur Veränderungen in der Herzentwicklung und im Thymus erwartet worden, sondern auch in der Somitogenese. Dies gilt im Besonderen für die bereits zuvor generierten hey2-Knockoutmäuse, denn hey2 ist im präsomitischen Mesoderm zyklisch exprimiert. Im Gegensatz zu den Knockoutmäusen des verwandten und ebenfalls zyklisch exprimierten hes1-Gens, litten jedoch weder die heyL/hey1-Doppelknockoutmäuse, noch die hey2-Knockoutmäuse an Defekten in der Somitogenese. Während die Bedeutung der Genexpression der hey-Gene in der Somitogenese weiterhin unklar sind, konnten Erkenntnisse über die Funktionen von heyL und hey1 in der Herzentwicklung und bei der Ausreifung der Thymozyten gewonnen werden. Die Identifizierung von hey-Zielgenen in diesen Entwicklungsprozessen kann das Verständnis des delta-notch-Signalweges erweitern, die Ursachen von Erbkrankheiten aufklären helfen und möglicherweise Therapiestrategien aufzeigen.
Innerhalb der Verkehrsinfrastrukturen ist das Straßenwesen mit seinen individualistischen und flexiblen Kraftfahrzeugen der große Gewinner des letzen Jahrhunderts. Trotz seines individualistischen Nutzungscharakters und privatwirtschaftlichen Beispielen in anderen Ländern ist in Deutschland heute keine andere Verkehrsinfrastruktur so weit von einer Deregulierung entfernt wie die Straßen. Den Ausgangspunkt der Erklärung dieser Rigidität bildet eine Situationsaufnahme der bestehenden Marktorganisation. Prägnant erweist sich die tiefe Integration der Straßenbereitstellung in die öffentliche Verwaltung und Entscheidungen über den politischen Prozess unter Beteiligung aller Gesellschaftsgruppierungen. Fragen wirft dabei unter anderen die kontroverse Diskussion um die Externalitäten der Straßen und ihres Verkehrs auf. Die Klärung verweist auf eine Effizienzbetrachtung des bestehenden Bereitstellungssystems. Problematisch zeigt sich hier aufgrund der politischen Heterogenität der Gesellschaftsgruppierungen insbesondere der politische Entscheidungsprozess. Die Suche nach einer Lösung verweist auf privatwirtschaftliche Bereitstellungsalternativen. Es zeigt sich, dass hierfür sowohl in rechtlicher wie auch technischer Hinsicht die notwendigen Rahmenbedingungen für eine privatwirtschaftliche Organisation ebenso bestehen wie auch erhebliche Effizienzgewinne zu erwarten wären. Als eigentliches Hindernis identifiziert sich auch hier eine Neuordnung, die notwendigerweise über den politischen Prozess stattfindenden muss. Der eigene Erfolg der Straßen mit seiner gewachsenen verkehrs- und fiskalpolitischen Bedeutung blockiert damit heute mehr denn je Hoffnungen auf eine Lösung der aufgelaufenen Probleme im Straßenwesen.