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Das Bestreben, den Aufbau, die Funktion sowie die Entwicklung des Immunsystems zu verstehen, steht schon lange Zeit im Zentrum des Interesses vieler Forschungsarbeiten, insbesondere um auf Grundlage der gewonnenen Erkenntnisse neue Behandlungsansätze für immunologisch relevante Krankheitsbilder zu entwickeln.
Stillen könnte ein wichtiger Faktor sein, der bei der Entwicklung und Differenzierung von T-Zell-Subpopulationen und Zytokinmustern im Säuglings- und Kindesalter eine bedeutende Rolle spielt.
Die Zielsetzung der hier vorgelegten Promotionsarbeit war es, den potentiellen Effekt des Faktors Stillen auf die Entwicklung, die Verteilung und die Differenzierung von Zell-populationen sowie die Expression von Zytokinen bei gesunden Kindern zu untersuchen. Dies geschah insbesondere im Hinblick auf einen möglicherweise vorhandenen Shift der relativen Verteilung der TH1- und TH2-Zytokinen, da in retrospektiven Kohortenstudien bereits gezeigt werden konnte, dass gestillte Kinder eine geringere Anfälligkeit gegenüber schwerwiegenden bakteriellen Infektionen (BACHRACH ET AL., 2003) sowie einer verminderten Inzidenz von Autoimmunerkrankungen (KOLETZKO ET AL., 1989; PISACANE ET AL., 1994) aufweisen.
Die Studienkohorte bestand aus 196 gesunden Kindern im Alter zwischen 26 Tagen und 12 Jahren und 352 Tagen. Diese wurde in vier Altersgruppen unterteilt (<1, 1- <3, 3- <6 und 6-<13 Jahre) und mittels eines Fragebogens im Hinblick auf ein möglicherweise vorhandenes Bias bezüglich exogener Einflussfaktoren wie Impfungen, Nikotinexposition (FELESZKO ET AL., 2006) und allergische Erkrankungen in der Familie (HRDÝ ET AL., 2010), die in diesem Zusammenhang diskutiert werden, überprüft. Dabei zeigten sich keine signifikanten Unter-schiede zwischen den Gruppen.
Alle immunologischen Parameter wurden in peripherem, heparinisiertem Blut ermittelt. Zunächst wurde mittels Durchflusszytometrie (FACS) eine Phänotypisierung, anhand von antikörpermarkierten Oberflächenantigenen der T-, B- und NK-Zellpopulationen („Immun-status“), durchgeführt. Des Weiteren wurden die mononuklearen Zellen des peripheren Blutes (PBMC) mittels PMA und Ionomycin stimuliert und die Zytokinsekretion durch Brefeldin blockiert. Durch FACS-Analyse wurde die nach 20-24 stündiger Anregung in der Kultur vorhandene intrazellulärer Zytokinexpression von IL2, IFNγ, TNFα, IL4, IL10, TGFβ und IL17 in den T-Zellpopulationen ermittelt. In einem zweiten Schritt wurde der Quotient aus IFNγ und IL4 berechnet, um das Verhältnis zwischen TH1 und TH2 zu analysieren.
Das Datenmaterial zeigt die Entwicklung der T-Zell-Subpopulationen mit dem Alter. Junge Kinder zeigen eine durch regulatorische T-Zellen (Treg) bzw. TH0-Zellen vorherrschende TGFβ und IL2-Expression, während ältere Kinder das gesamte Repertoire an TH1 (IFNγ, TNFα) und TH2-Zytokinen (IL4), insbesondere durch T-Gedächtniszellen, exprimieren. Diese Ergebnisse bestätigten bereits zuvor beschriebene – vom Faktor Stillen unabhängige – altersabhängige Veränderungen der Zellpopulationen und der Zytokinexpression. Aus diesem Grund konnte von einer „normalen Verteilung“ der Studienkohorte ausgegangen werden.
Zwischen gestillten und nicht-gestillten Kindern hat sich gezeigt, dass sich die Größe und das Verhältnis der übergeordneten Zellpopulationen (T-Helferzellen, zytotoxische T-Zellen) sowie die Reifung der T-Zellen (naive T-Zellen, T-Gedächtniszellen) bezogen auf das Alter nicht unterscheiden. Hingegen zeigt der Faktor Stillen in der Tat einen Einfluss auf die TH1/TH2-Balance. Bei gestillten Kindern lässt sich eine stärkere Gewichtung in Richtung der TH2-Zytokine feststellen (niedrigere IFNγ/IL4-Ratio), so dass davon auszugehen ist, dass Stillen einen so genannten TH2-Shift induziert. Dieses gegenüber nicht-gestillten Kindern „verschobene“ Gleichgewicht bleibt bis zur Altersgruppe der 6-13 Jährigen konstant. Gestillte Kinder haben zudem, im Vergleich zu Formula-ernährten Kindern, ein höheres Vermögen TH1-Zytokine wie TNFα und IFNγ zwischen dem dritten und sechsten Lebensjahr zu bilden.
Diese Daten entsprechen nicht einem vorherrschenden TH2-Muster und einer Allergiedisposition, aber sie können die geringere Inzidenz von bakteriellen Infektionen im Vorschulalter (TH1-Antworten benötigt) und von TH1-vermittelten Autoimmunerkrankungen bei gestillten Kindern erklären.
Aufgrund der Ergebnisse wird deutlich, dass Muttermilch einen bedeutenden Einfluss auf das Immunsystem hat. Insbesondere konnte gezeigt werden, dass der Einfluss der Muttermilchernährung über den eigentlichen Zeitraum des Stillens hinausreicht. Eine Prägung des Immunsystems durch die Muttermilch, während der frühen Kindheit, erscheint deshalb sehr wahrscheinlich. Diese Ergebnisse sollten selbstverständlich durch weiterreichende Studien, die eventuell vorhandene weitere Störgrößen wie genetische Prädispositionen oder auch Umwelttoxine einschließen, verifiziert werden.
Zudem wäre es von Interesse welche in der Muttermilch enthaltene Stoffe zu diesem TH2-Shift beitragen oder ob es sich bei den Einflussfaktoren vielmehr um in der Muttermilch nicht enthaltene Stoffe handelt, die in Formula-Nahrung enthalten sind, wie zum Beispiel Kuhmilchantigene.
Schlussendlich bleibt festzuhalten, dass Muttermilch erwiesene positive Vorteile mit sich bringt, wie geringere Infektionsraten (Atemwegsinfektionen, Otitis media) und eine Risiko-verminderung für bestimmte Erkrankungen (Diabetes mellitus Typ1, Morbus Crohn, Multiple Sklerose) im späteren Leben. Die Ergebnisse dieser Arbeit können bestätigen, dass das Stillen mit Muttermilch tatsächlich einen Einfluss auf die Entwicklung des individuellen Immunsystems hat, der auch nach dem Abstillen weiter anhält.
Eine wichtige Rolle kann diese Erkenntnis bei der Beratung werdender Mütter spielen, gerade in Hinblick auf ein gegebenenfalls erhöhtes endogenes familiäres Risiko für beispielsweise Autoimmunerkrankungen. Folgearbeiten sind sicher wünschenswert, um den pathophysiologischen Hintergrund dieser beobachteten Daten besser zu verstehen.
Zielsetzung: In einer Population im Westen der nigerianischen Stadt Kaduna wurden seit 20-30 Jahren vermehrt Kinder mit einer deformierenden Knochenerkrankung registriert. Ziel der Studie war, eine Diagnose zu stellen und Risikofaktoren für die Erkrankung zu identifizieren. Studiendesign: 26 Familien aus 20 Dörfern wurden in die Studie einbezogen. In einer nicht-randomisierten Fall-Kontroll-Studie wurden 53 erkrankte Kinder mit 48 gesunden sowie 16 fraglich erkrankten Geschwistern anhand ihrer Ergebnisse aus Anamnese, klinischer Untersuchung und Laborchemie miteinander verglichen. Ebenfalls wurden Daten von 24 Vätern und 36 Müttern ausgewertet. Weitere Untersuchungen umfassten Ernährung, Anthropometrie, Umweltfaktoren und Genetik der teilnehmenden Familien. Ergebnisse: Die betroffenen Kinder wiesen deutliche Rachitissymptome auf, bei allen lag eine Kalzium-defiziente Rachitis vor. Zwischen den Laborergebnissen von Fall- und Kontrollgruppe bestanden signifikante Unterschiede, nicht jedoch zwischen der Gruppe der fraglichen Fälle und der Kontrollgruppe. In der Fallgruppe waren die Serumspiegel von Kalzium und 25-Vit. D signifikant niedriger, die Serumspiegel von 1,25-Vit. D, ALP und PTH signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Bei den Eltern zeigten die Mütter insbesondere in der Stillzeit signifikant niedrigere Kalzium- und signifikant höhere 1,25- Vit. D- und PTH-Serumspiegel als die Väter. Als Ursache für den Kalziummangel der Studienteilnehmer konnte eine kalziumarme und phytatreiche Diät der Familien identifiziert werden. Hinweise auf einen gesunkenen Lebensstandard und eine Abnahme der Bodenqualität erklären die in den letzten Jahrzehnten stark gestiegene Prävalenz der Erkrankung. Bei weitgehend gleichen Ernährungs- und Umweltfaktoren innerhalb einer Familie konnten keine individuellen Faktoren identifiziert werden, die bei einzelnen Familienmitgliedern zum Ausbruch der Erkrankung führten. Trotz einzelner Hinweise auf eine mögliche genetische Prädisposition war kein einheitliches Vererbungsmuster in den Stammbäumen der Familien erkennbar. Schlussfolgerung: Neben dem Hauptfaktor einer kalziumarmen Ernährung müssen weitere Faktoren für eine Kalzium-defiziente Rachitis vorliegen. Mehrere Hinweise deuten auf eine multifaktorielle Genese der Erkrankung hin. Die noch offenstehenden Fragen sollten durch weitere Studien geklärt werden, um die richtigen Maßnahmen für Prävention und Therapie zu treffen.