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Advanced Glycation Endproducts (AGEs) akkumulieren bei zunehmendem Alter. Die Haut ist das einzige Organ der durch ultraviolettes Licht ausgelösten Vitamin D Synthese. Die Akkumulation von AGEs in der Haut könnte die Synthese von Vitamin D stören, während Mikroinflammation und oxidativer Stress (beides mit Vitamin D-Mangel assoziiert), sowohl die toxischen Effekte der AGEs, als auch deren Bildung selbst verstärken könnten. Wir untersuchten zunächst potentielle Zusammenhänge zwischen zirkulierendem Vitamin D3, AGEs im Blut und AGEs in der Haut mit Markern für Inflammation und oxidativem Stress bei Nichtdiabetikern. In der vorliegenden Studie untersuchten wir 146 Probanden (119 gesunde Probanden und 27 Patienten mit arterieller Hypertonie; 73 Männer und 73 Frauen; durchschnittliches Alter 57.0 ± 15.5 Jahre). Mit Hilfe des AGE-Readers wurden die Advanced Glycation Endproducts in der Haut (SAF) gemessen. Außerdem wurde Vitamin D3, AGE-assoziierte Fluoreszenz (AGE-Fl) im Plasma, hoch-sensitives C-reaktives Protein (hs-CRP), Advanced Oxidation Protein Products (AOPPs) und die Nierenfunktion bestimmt. Außerdem wurden in einer Untergruppe von 61 Probanden N-Carboxymethyllysin (CML), der lösliche Rezeptor für AGEs (soluble RAGE) und das lösliche Vascular Adhesion Protein-1 (sVAP-1) bestimmt. Der durchschnittlich gemessene Vitamin D-Spiegel betrug 22.5 ± 8.9 ng/ml. Eine Vitamin D-Insuffizienz (20 – 29 ng/ml) lag bei 43% und ein manifester Vitamin D-Mangel bei 37% vor. Der altersabhängige Anstieg der Haut-AGEs war bei Rauchern und Patienten mit arterieller Hypertonie stärker ausgeprägt. Einen Zusammenhang zwischen der Hautfluoreszenz (SAF) und Vitamin D-Mangel fand sich nicht. Bei Rauchern konnte eine inverse Beziehung zwischen Vitamin D3 und Plasma AGE assoziierter Fluoreszenz sowie dem Soluble Vascular Adhesion Protein-1 nachgewiesen werden. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass bei Probanden mit nichtdiabetischer Stoffwechsellage ein Vitamin D-Mangel nicht zu einer vermehrten Toxizität und Akkumulation der Advanced Glycation Endproducts führt. Nur bei Rauchern wäre solch eine Wechselwirkung denkbar.
Weil bei Diabetes mellitus die Akkumulation von Advanced Glycation Endproducts mit vermehrter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität in Zusammenhang steht, fragten wir uns außerdem ob ein Vitamin D-Mangel mit vermehrter AGE-Bildung und Toxizität bei Diabetikern einhergeht. Hierzu untersuchten wir 276 Diabetiker (160 Männer und 116 Frauen; Alter 65 ± 13.4 Jahre; 43 Typ 1-Diabetiker, 233 Typ 2-Diabetiker) und 121 Nichtdiabetiker (60 Männer und 61 Frauen; Alter 58.6 ± 15.5 Jahre). Die gleichen Parameter wie zuvor wurden bestimmt. Diabetiker zeigten höhere Werte an SAF und AGE-Fl als die Kontrollen. SAF und AGE-Fl korrelierte mit Alter, Diabetesdauer und Einschränkung der Nierenfunktion. Bei den Typ 2-Diabetikern korrelierte der altersabhängige AGE-Anstieg direkt mit hs-CRP und sVAP-1. Die Vitamin D-Spiegel der Diabetiker und Nichtdiabetiker waren beide gleich erniedrigt und lagen im Durchschnitt bei 22.5 ng/ml. Eine Beziehung zwischen Vitamin D und den erhobenen Parametern fand sich außer mit sVAP-1 (bei den Diabetikern) nicht. Zusammenfassend scheint ein Vitamin D-Mangel bei Diabetikern nicht mit vermehrter AGE-Akkumulation und einem Anstieg der Marker für Mikroinflammation und oxidativem Stress, mit Ausnahme von sVAP-1, einherzugehen.
In der vorliegenden Studie wurde der Zusammenhang des depressiven Syndroms mit dem Vitamin D-Spiegel an einer Stichprobe gerontopsychiatrischer Patienten (n = 140) der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik Würzburg untersucht. Die Depressivität der Patienten zu Beginn und im Verlauf der Behandlung wurde zum einen mittels der ICD-10-Klassifikation, zum anderen mittels des Scores auf der GDS- und Hamilton-Skala zu Beginn und Ende des Aufenthalts in der Tagesklinik sowie bei einer poststationären Kontrolle bestimmt. Der Vitamin D-Spiegel wurde bei Behandlungsbeginn bestimmt und im Falle eines Mangels 1000 IU Vitamin D am Tag oral substituiert. Hierbei zeigte sich kein Zusammenhang zwischen der Ausprägung des depressiven Syndroms und dem Vitamin D-Spiegel zu Beginn der Behandlung. Dagegen stellte sich heraus, dass Patienten mit einem höheren Spiegel eine deutlichere Verbesserung der depressiven Symptome auf der GDS im Verlauf der Behandlung erfuhren. Außerdem bestand eine signifikante negative Korrelation zwischen BMI und Vitamin D-Spiegel sowie eine Abhängigkeit der Spiegelhöhe von der Jahreszeit. Vitamin D könnte nach den Ergebnissen dieser Studie möglicherweise eine wirkungssteigernde und nebenwirkungsarme Komedikation in der antidepressiven Therapie von älteren psychisch erkrankten Menschen darstellen. Es bedarf weiterer ausführlicher Forschung über den neurophysiologischen Zusammenhang zwischen Vitamin D und der Schwere einer depressiven Erkrankung. Besonders hinsichtlich der Verwendung von Vitamin D als Komedikation gilt es, weitere intensive Forschung in Form von gut designten, randomisierten Fall-Kontroll-Studien und prospektiven Interventionsstudien zu betreiben, um die Therapie von depressiven Patienten im höheren Lebensalter weiter zu verbessern.
Morbus Fabry ist eine multisystemische Erkrankung, die zahlreiche Komplikationen mit sich bringt. Eine verminderte Aktivität des Enzyms α-Galactosidase führt zu einer Anreicherung von Globotriaosylceramiden in verschiedenen Organen und Geweben. Betroffene Patienten entwickeln häufig eine linksventrikuläre Hypertrophie und eine renale Fibrose. Wegen Hitzeintoleranz und Hypohidrosis vermeiden Patienten häufig eine Sonnenexposition. Wir stellten die Hypothese auf, dass ein Vitamin D-Mangel an der Ausprägung einer Fabry-kardiomyopathie beteiligt ist.
In dieser Querschnittstudie wurde der Einfluss des Vitamin D-Status auf die typischerweise auftretenden Komplikationen der Erkrankung an 111 Patienten mit gesichertem Morbus Fabry vor Beginn einer Enzymersatztherapie untersucht. Dafür bestimmten wir das 25(OH)D und teilten die Patienten anhand dieser Werte in drei Gruppen ein: Vitamin D-defizient (25(OH)D<15 ng/ml), Vitamin D-insuffizient (25(OH)D 15-30 ng/ml und Vitamin Dsuffizient (25(OH)D >30 ng/ml). Es erfolgten Magnetresonanztomographie- und echokardiographische Untersuchungen zur Bestimmung der linksventrikulären Masse und einer möglichen Kardiomyopathie. In Querschnittsanalysen wurden Assoziationen zwischen auftretenden klinischen Symptomen und dem Vitamin D-Status durch lineare bzw. binäre logistische Regressionsanalysen bestimmt und nach Alter, Geschlecht, BMI und Jahreszeit der Messung adjustiert. Die Patienten waren im Durchschnitt 40,1±12,5 Jahre alt (42% männlich) und hatten einen durchschnittlichen 25(OH)D-Wert von 23,5±11,4 ng/ml. Patienten der defizienten 25(OH)D-Gruppe hatten ein adjustiertes 6-fach erhöhtes Risiko für eine hypertrophe Kardiomyopathie verglichen mit der suffizienten Kontrollgruppe (p=0,04). Die durchschnittliche linksventrikuläre Masse unterschied sich signifikant: 170±75 g in der defizienten, 154±60 g in der insuffizienten und 128±58 g in der suffizienten Gruppe (p=0,01). Mit dem Schweregrad der Vitamin D-Defizienz stieg der Median einer vorhandenen Proteinurie sowie die Prävalenz von Hitzeintoleranz, Ödemen, Cornea
verticillata, Diarrhoen und dem Bedarf einer Schmerzmedikation. Unsere Studie hat gezeigt, dass Patienten mit niedrigen Vitamin D-Werten gehäuft an Komplikationen leiden.75 Dazu gehören die progressive Fabry-Nephropathie, hypertrophe Kardiomyopathie und die Krankheit typischerweise begleitende klinische Symptome. Zum jetzigen Zeitpunkt können wir allerdings eine Vitamin D-Therapie, basierend auf unseren Daten noch nicht grundsätzlich empfehlen obwohl eine Vitamin D-Supplementierung über Vitamin D angereicherte Nahrungsmittel im Allgemeinen empfohlen wird. Unsere Ergebnisse sind bisher nur Beobachtungen und können einen kausalen Zusammenhang nicht beweisen.
Funktionelle Analyse des Polymorphismus im Promotor des 24-Hydroxylase-Gens Ziel dieser Arbeit war es, in der Arbeitsgruppe eindeutig nachgewiesene Polymorphismen im Promotor des 24Hydroxylasegens, auf eine funktionelle Relevanz zu untersuchen. Die Substrate des Enzyms CYP24 sind 1,25(OH)2D3 und 25(OH)D3. Die entsprechenden Produkte der Katalyse sind 1,24,25(OH)3D3 und 24,25(OH)2D3. Über das erste Produkt wird das hochpotente 1,25(OH)2D3 im Sinne einer negativen Rückkopplung abgebaut. Dem zweiten Produkt 24,25(OH)2D3, konnte die Funktion als Botenstoff in der Knochenheilung und -entstehung nachgewiesen werden. Detailliertere Ergebnisse gibt es insbesondere für Chondrozyten in der Ruhezone der Epiphysefuge. Der Promotor des CYP24-Gens ist mit zwei Vitamin D-responsiven Elementen (VDREs) ausgestattet, welche die Transkriptionsrate des Gens in Anwesenheit von 1,25(OH)2D3 schnell und deutlich steigern. In einer poly-A-Strecke, die 488bp upstream des Transkriptionsstarts auffiel, konnte ein Polymorphismus nachgewiesen werden, die häufigsten Allele wurden als +A, +2A, und +C5AC bezeichnet. Mittels PCR wurden aus humaner, genomischer DNA, 672-680bp lange Promotorfragmente mit TATA-box, den beiden bekannten VDREs und dem polymorphen Bereich hergestellt. Diese Promotorfragmente wurden in den pGL3 Basic Vektor (ein für Luziferase kodierendes Plasmid ohne Promotor) kloniert und die Sequenz dieser Vektor-Promotorkonstrukte durch Fragmentanalyse und Sequenzierung kontrolliert. Die Vektor-Promotorkonstrukte wurden dann mittels Elektroporation in hFOB und T/C28 Zellen transfiziert. Es wurden Versuchsreihen unter basalen Bedingungen und unter Stimulation mit1,25(OH)2D3 durchgeführt. Anhand von Kontrollkonstrukten konnte die Spezifität der Promotoraktivität gezeigt werden. Für die Promotoren, die das Allel +A enthielten, konnte eine Verdoppelung und für die mit dem Allel +2A eine Verdreifachung der Luziferaseaktivität gezeigt werden. Das Allel +C5AC wies ähnliche Promotoraktivitäten wie der Wildtyp auf. Unter Stimulation mit 1,25(OH)2D3 war in allen Konstrukten mit einem Promotor in korrekter Orientierung eine mindestens dreifache Steigerung der Luziferaseaktivität zu messen. Sowohl Abwesenheit als auch in Anwesenheit von 1,25(OH)2D3 wird die Aktivität des Promotors des CYP24-Gens durch die Allele +A und +2A signifikant (p<0,001) gesteigert. Demzufolge könnte der Polymorphismus auch unter physiologischen Bedingungen Einfluss auf die Transkriptionsrate des CYP24-Gens haben. Da die CYP24-Aktivität vor allem über die Transkription reguliert wird, müsste durch den beschriebenen Polymorphismus die Aktivität des Enzyms in vivo gesteigert werden. In Folge könnte es lokal oder systemisch zu niedrigeren 1,25(OH)2D3- oder erhöhten 24,25(OH)2D3-Spiegeln kommen. Potentielle Bedeutung hat dieser Befund in der Pathogenese von Osteoporose, dem Prostatakarzinom oder anderen Erkrankungen die mit veränderten 1,25(OH)2D3 Aktivitäten einhergehen. Gegenwärtig wird bereits nach SNPs gefahndet die mit dem beschriebenen Polymorphismus assoziiert sind, um Untersuchungen von größeren Kollektiven auf diesen Polymorphismus hin zu erleichtern. Bell et al. konnten Veränderungen von CYP24-aktivitäten in Fibroblastenkulturen in Abhängigkeit von ethnischer Herkunft zeigen. Möglicherweise könnte das CYP24-Gen eines von zahlreichen Kandidatengenen sein, die bei der Entstehung von Osteoporose von Relevanz sind, und in ein System zur Risikoanalyse mit einfließen. Es könnten zum Beispiel über den Einsatz von zu entwickelnden „Single Nucleotid Polymorphims Gen-Chips“ solche Risikoprofile relativ einfach erstellt werden. In Folge könnten sowohl in der Prophylaxe als auch in der Therapie von Osteoporose neue Möglichkeiten geschaffen und neue Perspektiven eröffnen werden.