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Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und biologischen Testung von Anti-Alzheimer-Substanzen, die nicht nur auf einen Angriffspunkt der Krankheit abzielen, sondern an mehreren krankheitsauslösenden bzw. krankheitsfördernden Punkten inhibierend wirken können. Als Leitstruktur dienten bereits bekannte Acetylcholinesteraseinhibitoren der DUO-Reihe, welche sukzessive abgewandelt wurden, bis die entscheidenden Strukturmerkmale für eine Acetylcholinesterasehemmung herausgefiltert waren. Wichtig für die Interaktion mit der Acetylcholinesterase ist ein quartärer Stickstoff sowie aromatische Reste in seiner näheren Umgebung. Durch die Pyridylen-Hydrazone ist dies gewährleistet. Aufgrund dessen wurde eine Substanzbibliothek synthetisiert, die nun die Acetylcholinesterasehemmung mit einer Inhibition der Fibrillenbildung verbindet. Synthese: Aus 4-Chlorpyridin-Hydrochlorid wurde zuerst die freie Base freigesetzt und diese mit Hydrazin-Hydrochlorid zu 4 Hydrazinylpyridin-Hydrochlorid umgesetzt. Dieses reagierte im nächsten Schritt mit dem entsprechenden Aldehyd in einer SN2-Reaktion zu den Zwischenstufen 2-14, die nun einen variablen Rest an der Hydrazinylgruppe tragen. Im letzten Schritt erfolgte die Quarternisierung mit Hilfe des entsprechenden Alkylbromids, wodurch am Pyridylrest derivatisiert wurde und schlussendlich die Verbindungen 2A-14O erhalten wurden. Dieser letzte Schritt, welcher anfangs durch klassische Erhitzung zum Rückfluss in DMF durchgeführt wurde, konnte zuerst durch die Durchführung im Bombenrohr zeitlich verkürzt werden und schließlich in der Mikrowelle optimiert werden, was zu einer Reduktion der Reaktionszeit von 500 h auf 3 h führte. Die Testung der Substanzen bezüglich ihrer AChE- und BuChE-Hemmung erfolgte mittels Ellman’s Test. Für die Testung der hemmenden Wirkung bezüglich der Fibrillen wurde zuerst das Testsystem mit Aβ (1-42) aufgebaut und anschließend auf ein verkürztes, elf Aminosäuren langes Peptid (HHQKLVFFAED), das mit Hilfe eine Peptidsynthesizers hergestellt wurde, übertragen. Nimmt man nun wieder Bezug auf den „Multi-target-Ansatz“, so lassen sich folgende Ergebnisse festhalten: Die Verbindung eines elektronen-ziehenden Substituenten am Phenylring an der Hydrazonseite mit einem Propylrest zwischen dem Phenylring und dem Pyridinrest ist vorteilhaft für die Kombination der Hemmung der Acetylcholinesterase und der Inhibiton der Aβ-Fibrillen (vgl. 13C). Während viele Substanzen selektiv gegenüber der Acetylcholinesterase sind, gibt es nur wenige, die selektiv die Butyrylcholinesterase hemmen. Eine Hemmung aller drei Angriffspunkte im niedrigen mikromolaren Bereich zeigten nur wenige Substanzen, und zwar die Verbindung mit jeweils einem Naphthylrest sowohl an der Hydrazon- als auch der Pyridin-Seite (14K: IC50 (AChE) = 1.12 µM; IC50 (BuChE) = 2.32 µM; IC50 (Fibrillen) = 2.5 µM). Zusätzlich wurden die Substanzen auf eine mögliche ROS-Hemmung von Kooperationspartnern getestet. Sie zeigten einen kleinen aber signifikanten Beitrag zur Reduzierung der ROS. Um erfolgreiche Wirkstoffe gegen die Alzheimer-Krankheit zu entwickeln, ist deren Blut-Hirn-Schrankengängigkeit von entscheidender Bedeutung. Deshalb wurde von den Substanzen mittels HPLC der logP-Wert bestimmt. Die logP-Werte der Substanzen liegen in einem Bereich von 3.2 bis 4.4. Aufgrund dieser Ergebnisse und der berechneten pKS-Werte, welche im Bereich von 8.3 bis 10.2 liegen, kann davon ausgegangen werden, dass die Substanzen auf Grund der „sink“-Bedingungen die Blut-Hirn-Schranke überqueren können. Um eine definitive Aussage zur Blut-Hirn-Schrankengängigkeit treffen zu können, wurde ein Transwell-System mit cerebralen Endothelzellen entwickelt, die die Blut-Hirn-Schranke simulieren. Die Endothelzellen bilden hierbei eine dichte Monoschicht auf dem Filter aus, wobei die Substanzen nicht zwischen den Zellen hindurch diffundieren können, sondern den Weg durch die Zelle nehmen müssen. Die Messungen ergaben, dass die Substanzen zu ca. 90 % durch die Zellen diffundieren können und somit erfolgreich die Blut-Hirn-Schranke überqueren können.