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- B-1911-2015 (1)
- C-2593-2016 (1)
- D-1221-2009 (1)
- N-2030-2015 (1)
- N-3741-2015 (1)
No abstract available.
Mittels der basalen narratologischen Kategorie der Handlungsmotivierung wird gezeigt, inwiefern sich antike Tragödientheorien und das moderne Tragikverständnis unterscheiden. Während Aristoteles und Seneca den Sturz ins Unglück kausal begründen und dem Helden selbst die Verantwortung zuschreiben, ist die Katastrophe bei Hegel, aber auch schon bei Boethius final motiviert und kann nicht verhindert werden. Wie verschiedene Erklärungsansätze innerhalb eines frühneuhochdeutschen Prosaromans miteinander konkurrieren, beleuchtet die Autorin an der ‘Melusine’ des Thüring von Ringoltingen. Wird das Unglück der Protagonisten auf das Strukturschema der gestörten Mahrtenehe oder einen Plan Gottes zurückgeführt, erscheint die Handlung final motiviert. Die reuevollen Klagen des Ehemanns, der einen Tabubruch begangen hat und sich selbst eines Fehlverhaltens bezichtigt, weisen jedoch in eine andere Richtung. Vor allem die paradigmatischen Bezüge zu anderen Normverstößen belegen, dass Thüring von Ringoltingen das Unglück hauptsächlich kausal erklärt und wie Seneca auf den Affekt des Zorns zurückführt.
Durch Untersuchungen zur Reaktivität von Boryl- und Boridverbindungen konnten deren Bindungssituationen aufgeklärt und neuartige Koordinationsmotive von Übergangsmetall-Bor-Verbindungen erhalten werden. Die erhaltenen Verbindungen wurden mittels NMR-Spektroskopie, IR-Spektroskopie, Elementaranalyse und Röntgendiffraktometrie untersucht und zusätzlich wurden DFT-Rechnungen angefertigt.
An verschieden substituierten Eisenborylkomplexen wurden Reaktivitätsuntersuchungen gegenüber Halogenidabstraktionsmitteln und Reduktionsmitteln durchgeführt und im Falle der Boridkomplexe wurden Verbindungen mit bis dato unbekanntem Strukturmotiv erhalten.
Les sécheresses des années 1970 et 1980 ont occasionné des changements remarquables dans les paysages et écosystèmes sahéliens. Au Niger, les milieux dunaires sont les plus affectés par la dégradation des paysages aux conséquences parfois irréversibles. Cette étude tente de montrer que, malgré les modifications climatiques et les pressions anthropiques, une régénération des sols dunaires serait possible, dans cette dynamique complexe. Cela a été démontré à travers l’analyse micromorphologique des matériaux des parties superficielles des sols (0-20 cm). L’étude des caractéristiques particulières des croûtes (organisations pelliculaires de surface des sols) offre des pistes de recherches pouvant proposer des moyens et méthodes de fixation des dunes dégradées. Elle propose également des alternatives de lutte contre l’érosion éolienne et hydrique dans les écosystèmes sahéliens. Ceci cadre parfaitement avec la situation au Niger, où les phénomènes de désertification et d’ensablement des cuvettes interdunaires constituent une préoccupation majeure en matière de protection de l’environnement.
Les sécheresses des années 1970 et 1980 ont occasionné des changements remarquables dans les paysages et écosystèmes sahéliens. Au Niger, les milieux dunaires sont les plus affectés par la dégradation des paysages aux conséquences parfois irréversibles. Cette étude tente de montrer que, malgré les modifications climatiques et les pressions anthropiques, une régénération des sols dunaires serait possible, dans cette dynamique complexe. Cela a été démontré à travers l’analyse micromorphologique des matériaux des parties superficielles des sols (0-20 cm). L’étude des caractéristiques particulières des croûtes (organisations pelliculaires de surface des sols) offre des pistes de recherches pouvant proposer des moyens et méthodes de fixation des dunes dégradées. Elle propose également des alternatives de lutte contre l’érosion éolienne et hydrique dans les écosystèmes sahéliens. Ceci cadre parfaitement avec la situation au Niger, où les phénomènes de désertification et d’ensablement des cuvettes interdunaires constituent une préoccupation majeure en matière de protection de l’environnement.
In 2013, three hundred years had passed since the foundation of the Real Academia Española (RAE). The celebrations accompanying this anniversary were extended across the year and came to a closure with the publication of the 23rd edition of the Diccionario de la lengua española in 2014. Spanish media followed the above-mentioned festivities with a detailed coverage. The purpose of this article is to study the image of the RAE conveyed through the media and the Internet, which can be subsumed under the three terms ‘diverse, democratic and modern’. This form of representation is put into a broader context by considering the linguistic politics pursued by the RAE and the Asociación de Academias de la Lengua Española (ASALE) under the keyword of panhispanism. Finally, a closer look is taken at El buen uso del español, a student manual published by the RAE and the ASALE in 2013, in relation to panhispanism and prescriptivism.
No abstract available.
This article seeks to analyse the volume of poems Vapor de foto (2006) written by the young contemporary poet Luciana Romano from Buenos Aires. Romano is also an activist of the politically engaged artist collective Etcétera… founded in the late nineties. Her poetry reveals a certain correlation with the aesthetics of the actions and interventions developed by Etcétera… in the streets and public spaces not only of Argentina but also of Europe. Furthermore, the creation of Vapor de foto is based on the collective’s experiences and practices. Using a methodological approach that combines close reading and a cultural and socio-critical focus, several poems will be exemplarily analysed in order to examine the interrelation between Romano’s style of writing and her activism. Assuming that her poetry, as well as the work of Etcétera…, belongs to a postdictatorial contemporary aesthetics characterized by the complex interplay between dadaistic and surrealistic dis/continuities, this article will focus on the analysis of different forms of relations between text and image.
No abstract available.
Der Artikel fragt zunächst nach Konzepten, die in klassischer Zeit von Außenpolitik existierten. Überlegungen zu diesem Thema sind in den antiken philosophischen Schriften greifbar, wobei Vorstellungen von der Funktionsweise des Oikos und der Polis auf den griechischen Raum übertragen wurden. Ähnliche Kategorien, um polisübergreifende Beziehungen zu beschreiben, griff die politische Rhetorik auf. Bezogen sich antike Autoren jedoch in allgemeinen Abhandlungen auf die Außenpolitik, wurde der Krieg als bestimmendes Element identifiziert. Das theoretische Konzept von Außenpolitik konnte demnach für die Zeitgenossen in der Praxis wenig Wirkung entfalten. Ursachen hierfür waren sowohl die unsteten Verhältnisse des 4. Jahrhunderts als auch die konkrete Konzeption der Außenpolitik, da die Interaktion im griechischen Raum anders funktionierte als in kleineren sozialen Einheiten. Zudem wurden real existierende Mechanismen zur Befriedung von Hellas nur unzureichend in die Konzeption integriert.
Much research on first language (L1) acquisition carried out in the last decades has proven that language acquisition is based on a biological endowment, the language faculty, which is triggered by the exposure to linguistic data. The language acquisition process undergoes similar stages in the same time span, independently of the specific language. Non-native acquisition differs from L1 acquisition, as the speaker already has an internal grammar with all parameters set. Transfer should therefore take place, bringing the learner to analyse the new input according to the properties of the L1, but a reanalysis is possible because of the availability of UG (Schwartz/Sprouse 1996). This article explores a syntactic domain, namely the properties of the functional categories constraining the verb position in main and subordinate clauses, by means of empirical data from Italian L1-speakers acquiring German as a second language (L2). It will be shown that the interlanguage grammars reflect properties of L1 and that resetting can be achieved, although optionality still exists and full convergence to the target language cannot be guaranteed.
In der nuklearmedizinischen Therapie werden Radiopharmaka meist systemisch verabreicht. Primär werden dafür, wegen der kurzen Reichweite, beta-Strahler eingesetzt. Als Folge davon verteilt sich das Radiopharmakon im Körper, reichert sich in Organen und Zielstrukturen an und bestrahlt somit den Körper intern, im Gegensatz zur externen Bestrahlung bei der Strahlentherapie.
Das Verteilungsmuster der verabreichten Aktivität im Körper wird durch die chemischen und physikalischen Eigenschaften des Radiopharmakons bestimmt. Außerdem sind die Aktivität und die Art der Anreicherung ausschlaggebend für die durch ionisierende Strahlung deponierte Energie im Körper, der Energiedosis.
Gemeinsam haben externe und interne Bestrahlungsverfahren, dass der Patient ionisierender Strahlung ausgesetzt ist, die nicht nur die kranken Zellen zerstört, sondern auch gesunde Zellen schädigen kann. Dies geschieht durch direkte oder indirekte Wechselwirkung der Strahlung mit der DNA, die zur Schädigung der DNA-Struktur führt. Am häufigsten sind dabei Einzelstrangbrüche und Basenschäden. Die Doppelstrangbrüche sind im Vergleich zu Einzelstrangbrüchen und Basenschäden sehr selten aber sehr viel schädlicher für die Zelle, da die Reparatur komplizierter ist. Somit sind diese primär für den Zelltod oder für die Folgen nach fehlerhafter Reparatur verantwortlich.
Eine sehr schnelle Antwort auf strahleninduzierte oder durch andere Stoffe, wie z.B. zytotoxische Substanzen, induzierte Doppelstrangbrüche ist die Phosphorylierung der Histon H2 Variante H2AX, die gamma-H2AX genannt wird. Zusätzlich reichert sich das Protein 53BP1 nach dem Erkennen eines Doppelstrangbruches durch Sensorproteine sofort am Chromatin, das den Doppelstrang umgibt, an. Damit ist 53BP1 ein weiterer Biomarker, der strahleninduzierte Doppelstrangbrüche sehr effektiv nachweisen kann und der auf sehr verlässliche Weise mit gamma-H2AX kolokalisiert. Mittels Immunfluoreszenzfärbung lassen sich gamma-H2AX und 53BP1 als umschriebene „Foci“, im Zellkern mikroskopisch darstellen und zählen. Unter der Annahme, dass ein Focus einem Doppelstrangbruch entspricht, kann die Anzahl der Foci im Zellkern als quantitativer Biomarker für DNA Doppelstrangbrüche und damit für die Strahlenexposition und Strahlenwirkung verwendet werden.
Zudem zeigen Studien der Induktion von gamma-H2AX nach externer Bestrahlung von unterschiedlichen Gewebearten Linearität zwischen der Energiedosis und der Zahl der Foci im Zellkern. Weitere Studien beschäftigen sich mit den Auswirkungen externer Bestrahlung auf Patienten, aber nur wenige mit offenen radioaktiven Substanzen. Ziele dieser Arbeit waren daher:
1. Die Generierung einer bisher noch nicht beschriebenen in-vitro Kalibrierkurve nach interner Bestrahlung von Vollblut mit den in der Therapie eingesetzten beta-Strahlern.
2. Die gleichzeitige Bestimmung der physikalischen Dosis sowie der strahleninduzierten Anzahl der Foci in Lymphozyten, gewonnen aus Blutproben von Patienten nach Radiopeptidtherapie mit Lu-177 und Radioiodtherapie mit I-131.
3. Eine umfassende Beschreibung der Induktion und der Abnahme der Foci in den Lymphozyten aus den Blutproben der Patienten unter Einbeziehung der in-vitro Kalibrierung, um den dosis- und zeitabhängigen Verlauf der Anzahl der strahleninduzierten Foci zu bestimmen.
Für die in-vitro Kalibrierung mit I-131 und Lu-177 wurden bei Probanden Blutproben gewonnen und mit unterschiedlichen Aktivitätskonzentrationen ergänzt. Das Ziel war, eine Energiedosis bis 100mGy zu erhalten. Das Ergebnis war, dass sich die Zahl der strahleninduzierten Foci in Abhängigkeit von der Energiedosis gut durch eine lineare Funktion beschreiben lässt, so wie es auch für die externe Bestrahlung bereits gezeigt wurde.
Die Patientenstudien befassten sich mit dem Zusammenhang zwischen der im Blut deponierten Energiedosis und der Anzahl und dem zeitlichen Verlauf der induzierten Doppelstrangbrüche im peripheren Blut von Patienten unter Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie mit Lu-177 DOTATATE/-TOC und Patienten unter Radioiodtherapie mit I-131 bei Ablationstherapien nach Operation eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms.
Die durchschnittliche Anzahl induzierter DSB-Foci zeigte in den frühen Zeitpunkten einen linearen dosisabhängigen Anstieg. In den ersten Stunden nach Therapie stimmten die in-vitro Kalibrierung und die Zahl der strahleninduzierten Foci sowohl für Lu-177 als auch für I-131 für die Patientendaten gut überein.
Die späteren Zeitpunkte werden durch eine Abnahme der Dosisrate und der Foci-Anzahl, bedingt durch Reparatur der DNA-Schäden, charakterisiert. Überstiegen die Blutdosiswerte in der ersten Stunde jedoch 20mGy (nur nach I-131-Gabe beobachtet), dann war die Induktion eines schnellen Reparaturprozesses festzustellen.
Diese experimentellen Ergebnissen und Modellierungen beschreiben erstmalig die Dosisabhängigkeit und den zeitlichen Verlauf der in-vitro und in-vivo DNA-Schadensantwort nach Inkorporation von beta-emittierenden Radionukliden.
Einwandige Kohlenstoffnanoröhren weisen aufgrund ihrer besonderen Struktur viele für ein rein kohlenstoffhaltiges Makromolekül ungewöhnliche Eigenschaften auf. Dies macht sie sowohl für die Erforschung grundlegender Phänomene in eindimensionalen Nanostrukturen als auch für potenzielle Anwendungen äußerst interessant. Da alle Atome einer SWNT Oberflächenatome sind, führt dies zu einer besonders ausgeprägten Empfindlichkeit ihrer elektronischen Eigenschaften auf Wechselwirkungen mit der Umgebung. Lokale zeitabhängige Änderungen in diesen Wechselwirkungen führen daher zu Phänomenen wie dem Photolumineszenz-Blinken und spektraler Diffusion. Die Erforschung und Kontrolle der Parameter, die für die Beeinflussung der elektronischen Eigenschaften von SWNTs durch Umgebungseinflüsse entscheidend sind, wird neben der spezifischen Synthese eine maßgebliche Rolle dabei spielen, ob und in welcher Form SWNTs in optoelektronischen Bauteilen zukünftig Anwendung finden. Die vorliegende Arbeit liefert einen Beitrag zum Verständnis dieser Wechselwirkungen, indem die Dynamik von Energietransferprozessen innerhalb von SWNTs und zwischen SWNTs untersucht wurde.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden homogene und inhomogene Beiträge zur Linienverbreiterung von in einer Matrix eingebetteten SWNTs bestimmt. Dabei wurde erstmals beobachtet, dass die spektrale Diffusion sowohl bei Raumtemperatur als auch bei 17 K auf einer ultraschnellen Zeitskala, d. h. innerhalb von weniger als 1 ps abläuft. Mittels transienter Lochbrennspektroskopie konnte gezeigt werden, dass die homogene Linienbreite von (6,5)-SWNTs mit 3.6 meV nur den geringsten Beitrag zur Absorptionslinienbreite liefert, während die größte Verbreiterung mit mehr als 99 % inhomogen ist. Die inhomogene Linienbreite wurde aus inkohärenten 2D-Spektren, welche durch spektrale Lochbrennexperimente bei Variation der Anregungswellenlänge erhalten werden konnten, zu \(54\pm5\)meV bestimmt. Die Dynamik der spektralen Diffusion wird mit einer Exzitonendiffusion in einer durch lokale Umgebungswechselwirkungen verursachten inhomogenen Energielandschaft entlang der Nanorohrachse erklärt. Durch zeitaufgelöste Lochbrennexperimente unter nichtresonanter Anregung konnte gezeigt werden, dass die Populationsumverteilung innerhalb dieser Energielandschaft für eine energetisch abwärts gerichtete Relaxation ein spontaner Prozess ist. Im umgekehrten Fall ist sie dagegen thermisch aktiviert. Mögliche Einflüsse von Artefakten wurden anhand von Referenzmessungen diskutiert und die Bestimmung der homogenen Linienbreite durch komplementäre CW-Lochbrennexperimente ergänzt.
Durch Monte-Carlo-Simulationen konnten erstmals Informationen über die Form der Potenzialenergielandschaft entlang einer SWNT erhalten und die Größenordnung der Plateaubreite mit nahezu konstanter Energie innerhalb der Potenziallandschaft zu 5.8-18.2nm ermittelt werden. Dies gelang durch eine Kalibrierung der Simulationszeit anhand experimenteller transienter Absorptionsspektren. Im Rahmen dieses Modells wurde darüber hinaus die Zeit für einen Sprung zu einem benachbarten Gitterplatz der Energielandschaft zu 0.1 ps bestimmt.
Inter- und intraband-Relaxationsprozesse von SWNTs wurden mittels Photolumineszenzspektroskopie untersucht. Die Ergebnisse deuten auf eine temperaturunabhängige Effizienz der internen Konversion und die photostimulierte Generierung von Löschzentren hin. Anhand temperaturabhängiger PL-Messungen, die erstmals bei Anregung des \(S_1\)-Zustands durchgeführt wurden, konnte die Energiedifferenz zwischen dem hellen und dunklen Exziton für (6,5)-SWNTs im Rahmen des Modells eines Dreiniveausystems zu \(\delta = (3.7\pm0.1)\)meV bestimmt werden. Aus der guten Übereinstimmung des temperaturabhängigen Trends der PL-Intensität unter \(S_1\)-Anregung mit in früheren Studien erhaltenen Ergebnissen unter \(S_2\)-Anregung konnte geschlussfolgert werden, dass die Effizienz der internen Konversion nicht ausgeprägt temperaturabhängig ist. Für SWNT-Gelfilme wurde unter \(S_2\)-Anregung eine deutliche Abweichung zur \(S_1\)-Anregung in Form eines Bleichens der Photolumineszenz beobachtet. Dieses Phänomen ist in der Literatur wenig diskutiert und wurde daher in leistungsabhängigen PL-Experimenten weiter untersucht. Dabei wurde für die \(S_2\)- im Vergleich zur \(S_1\)-Anregung eine stärker ausgeprägte sublineare Leistungsabhängigkeit gefunden. Die Abweichung vom linearen Zusammenhang der PL-Intensität mit der Leistung trat hier schon bei um eine Größenordnung geringeren Leistungsdichten auf als in früheren Studien und kann mit einer Exziton-Exziton-Annihilation allein nicht erklärt werden. Möglicherweise ist die Öffnung zusätzlicher Zerfallskanäle durch metastabile Löschzentren für dieses Verhalten verantwortlich. Die PL-Experimente zeigten zudem ein zeitabhängiges irreversibles Bleichen unter \(S_2\)-Anregung, welches bei 30 K stärker ausgeprägt war als bei Raumtemperatur. Dessen Abhängigkeit von der eingestrahlten Photonenzahl lässt auf eine Akkumulation von Löschzentren schließen. Daher wird eine mögliche Redoxreaktion mit Wasser, ausgelöst durch die intrinsische p-Dotierung der SWNTs, als Quelle der Löschzentren diskutiert.
Das Verzweigungsverhältnis für die Relaxation nach \(S_2\)-Anregung von SWNTs wurde in Form der relativen Quantenausbeute bestimmt und eine nahezu quantitative interne Konversion des \(S_2\)-Exzitons gefunden. Dieses Ergebnis hat eine wichtige Bedeutung für potenzielle Anwendungen von SWNTs in der Photovoltaik, da die Verluste durch die interband-Relaxation bei einer Anregung des zweiten Subband-Exzitons <3% zu sein scheinen. Die Herausforderung des Experiments wird hier durch die geringe Stokes-Verschiebung von SWNTs verursacht, die eine quantitative Trennung von PL- und Streulicht unmöglich macht. Daher wurde ein Aufbau realisiert, in dem ein großer Teil des Streulichts bereits räumlich entfernt wird und die PL unter \(S_1\)- bzw. \(S_2\)-Anregung quantifizierbar und ohne eine Annahme über Streulicht-Anteile direkt vergleichbar ist. Sowohl für SDS- als auch für Polymer-stabilisierte SWNTs wurde eine relative Quantenausbeute von \(\xi \approxeq 1\) erhalten, was eine nahezu quantitative interne Konversion von \(S_2\)- zu \(S_1\)-Exzitonen innerhalb der PL-Lebensdauer nahelegt.
Anregungsenergietransferprozesse zwischen Kohlenstoffnanoröhren in mono- und bidispersen SWNT-Netzwerkfilmen definierter Zusammensetzung wurden mittels zeitaufgelöster Polarisationsanisotropie untersucht. Dabei wurden neben einem ultraschnellen Energietransfer in weniger als 1 ps auch Hinweise auf Beiträge des \(S_2\)-Exzitons an diesem Prozess gefunden. Die Ergebnisse der Experimente mit bidispersen SWNT-Netzwerkfilmen bestätigen den auch in PLE-Spektren beobachteten energetisch abwärts gerichteten Energietransfer von SWNTs mit großer zu solchen mit kleiner Bandlücke und liefern darüber hinaus eine Zeitskala von weniger als 1 ps für diesen Prozess. Die umgekehrte Transferrichtung konnte weder aus dem \(S_1\)- noch aus dem \(S_2\)-Exziton beobachtet werden. Eine Beschleunigung der Anisotropiedynamik bei \(S_2\)- im Vergleich zu S\uu1-Anregung deutet auf einen Beitrag des \(S_2\)-Exzitons am Energietransferprozess in Konkurrenz zur internen Konversion hin. Durch Referenzexperimente mit monodispersen Netzwerkfilmen konnte eine Beteiligung von Energietransferprozessen zwischen SWNTs der gleichen Chiralität auf einer Zeitskala von 1-2ps nachgewiesen werden. Dadurch konnten Beobachtungen von zeitabhängigen Anisotropieänderungen, die einen energetisch aufwärts gerichteten Energietransfer suggerieren, mit einem intra-Spezies-Transfer erklärt werden - Hinweise auf energetisch aufwärts gerichtete EET-Prozesse wurden nicht gefunden. Eine wichtige Erkenntnis aus diesen Experimenten ist die Tatsache, dass die Überlappung von Signalbeiträgen zu einer Verfälschung der Anisotropie und damit zu fehlerhaften Interpretationen führen kann. Darüber hinaus wurde auf den Einfluss der Probenheterogenität und der Alterung von SWNT-Netzwerkfilmen hingewiesen. Diese Untersuchungen legen nahe, dass ein effizienter Exzitonentransfer in SWNT-Netzwerkfilmen auch zwischen den einzelnen Röhrensträngen erfolgen kann und es somit möglich ist, die Effizienz entsprechender Solarzellen zu verbessern.
Im letzten Teil der Arbeit wurden erstmals transiente Absorptionsexperimente im Femtosekundenbereich mit SWNTs unter \(Gate-Doping\) durchgeführt. In ersten Experimenten konnte gezeigt werden, dass analog zur chemischen Dotierung von SWNTs die Dynamik des \(S_1\)-Bleichens eines (6,5)-SWNT-Netzwerkfilms nach \(S_2\)-Anregung unter \(Gate-Doping\) eine Beschleunigung durch zusätzliche Zerfallskanäle erfährt. Die elektrochemische Bandlücke wurde für (6,5)-Nanoröhren zu 1.5 eV bestimmt. Eine Verringerung der Photoabsorptionsamplitude mit zunehmendem Potenzial lässt Vermutungen über die Natur dieses in transienten Absorptionsexperimenten beobachteten PA-Merkmals in Form der Absorption einer dotierten SWNT-Spezies zu. Diese Untersuchungen liefern erste Einblicke in die Art und Weise, wie eine elektrochemische Modifizierung von SWNTs die elektronische Bandstruktur und Ladungsträgerdynamik verändert.
Die klinische Symptomatik verschiedener erblicher Muskelerkrankungen verläuft oft erstaunlich ähnlich mit Muskelschwäche und -schwund als den hervorstechenden Alltagsproblemen. Dem gegenüber sind die genetischen Grundlagen sehr vielfältig mit > 250 bisher identifizierten Genen (musclegenetable.org). Auch innerhalb eines definierten Krankheitsbildes werden verschiedene genetische Ursachen nebeneinander gefunden, was durch die Verknüpfung in einem gemeinsamen Pathomechanismus begründet sein kann. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit verschiedenen Aspekten dieser genetischen Heterogenität am Beispiel der beiden häufigen Muskelerkrankungen Myotone Dystrophie (DM) und Facioscapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD), bei denen alternative genetische Ursachen, sowie anknüpfende Fragestellungen untersucht wurden.
Das erste Projekt dieser Arbeit beschäftigt sich mit Fragestellungen, welche die DM betreffen. Die DM Typ 1 und Typ 2 (DM1 und DM2) bilden zusammen die häufigste Muskelerkrankung im Erwachsenenalter. Sie ist durch die gemeinsamen Symptome Myotonie, Muskelschwäche und Katarakt sowie die Beteiligung weiterer Organsysteme gekennzeichnet, was sie zu einer multisystemischen Erkrankung macht. Die genetische Ursache liegt für beide Formen in einer Repeatexpansion eines Mikrosatelliten in der untranslatierten Region zweier Gene (DMPK in DM1, CNBP in DM2). Dem gemeinsamen Pathomechanismus liegt eine toxische Funktionsgewinn-Mutation des expandierten RNA-Transkripts zugrunde.
Die beiden bekannten Formen der DM sind phänotypisch häufig nicht unterscheidbar, weshalb in vielen Fällen beide Erkrankungen molekulargenetisch untersucht werden müssen. Dabei ist die Diagnostik der DM durch die Notwendigkeit des Nachweises von sehr großen Repeatexpansionen recht aufwändig und die Bestimmung der Repeatlänge im Fall der DM2 nur eingeschränkt möglich. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Test zum Nachweis der Repeatexpansionen auf der Basis der Methode des Molecular Combing entwickelt, welche den gleichzeitigen Nachweis der beiden Loci von DM1 und DM2 erlaubt und zusätzlich eine direkte Messung der Repeatlänge ermöglicht. Das Molecular Combing ist eine fluoreszenz-mikroskopische Einzelmolekül-Analysemethode, durch die es erstmals möglich wurde, die vermutete somatische Instabilität bei DM2 darzustellen.
Das zweite DM-Teilprojekt beschäftigt sich mit der Identifikation möglicher alternativer genetischer Ursachen für die Erkrankung. Dies wurde anhand einer Kohorte von 138 DM1- und DM2-negativen Indexpatienten mit dem typischen DM-Phänotyp untersucht. Ausgehend von dem gemeinsamen Pathomechanismus wurden die primären Krankheitsgene DMPK und CNBP, sowie CELF1 und MBNL1, welche wichtige Rollen auf sekundärer Ebene des Pathomechanismus spielen, mittels Next Generation Sequencing untersucht. Dabei wurde eine auffällige Variante in DMPK gefunden, keine Varianten in CNBP oder CELF1 und drei Varianten in MBNL1, was auf MBNL1 als Kandidatengen einer alternativen Ursache für DM hinweist. MBNL1 ist ein gewebespezifischer Spleißregulator, welcher einen Wechsel von einem fetalen zu einem adulten Spleißmuster im Muskel steuert. Die Pathogenität einer der Varianten wurde in einem RNA-Spleißassay mit MBNL1-Targetgenen untersucht. Dabei konnten keine spezifischen Spleiß-Effekte festgestellt werden, aber eine Verminderung des Expressionsniveaus im Sinne einer Haploinsuffizienz. Die 3D-Modellierung dieser Variante deutet auf Änderungen der Oberflächenladungen in MBNL1 hin. Der Nachweis der Pathogenität der Varianten und somit die Ursächlichkeit von MBNL1-Mutationen für DM konnte hiermit nicht abschließend geklärt werden. Die gefundenen Ergebnisse regen jedoch hoffentlich zu nachfolgenden Studien an.
Das zweite Projekt dieser Arbeit beschäftigt sich mit Fragestellungen um die FSHD. Diese bildet die dritthäufigste Muskelerkrankung, charakterisiert durch eine oft asymmetrische Schwäche der Muskulatur von Gesicht, Schultergürtel und Oberarmen. Genetisch ist die FSHD Typ 1 (FSHD1) mit einer Kontraktion des Makrosatelliten D4Z4 verknüpft, was eine Relaxation der Chromatinstruktur der Region mit sich bringt und damit die ektopische Expression des apoptotisch wirkenden Proteins DUX4 ermöglicht. Die pathogene Ausprägung dieser Funktionsgewinn-Mutation findet dabei nur in Verbindung mit einem FSHD-permissiven Haplotyp statt.
Auf der Grundlage des gleichen Pathomechanismus wurde eine zweite Form der FSHD (FSHD2) vorgestellt, bei der die Chromatinrelaxation unabhängig von der Länge von D4Z4 durch einen Defekt in dem an der DNA-Methylierung beteiligten Gen SMCHD1 assoziiert sein soll. Die Vererbung von FSHD2 verläuft digenisch mit Mutationen in SMCHD1 und dem FSHD-permissiven Haplotyp auf zwei unabhängigen Loci. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Kohorte von 55 FSHD1-negativen Patienten mit dem typischen FSHD-Phänotyp untersucht. Dabei wurden der Haplotyp, die Methylierung von D4Z4 sowie das SMCHD1-Gen analysiert. Es konnten neun Patienten mit einem Defekt in SMCHD1 identifiziert werden. In einer zweiten Kohorte von 45 FSHD1-positiven Patienten wurde untersucht, ob SMCHD1-Mutationen auch in Kombination mit einer Kontraktion von D4Z4 vorkommen. Dieser Fall von FSHD1+2 konnte für drei Patienten gezeigt werden, welche außerdem einen auffällig schweren Phänotyp zeigten. SMCHD1 kann also als Modifier-Gen für die Schwere der Erkrankung bei FSHD1 angesehen werden. Damit wurden insgesamt zwölf SMCHD1-Mutationsträger identifiziert, davon sind zehn der Varianten noch nicht beschrieben worden. Für alle erkrankten Mutationsträger konnte eine Methylierung von D4Z4 ≤ 20 % ermittelt werden, was als diagnostisches Kriterium verwendet werden kann. Mit einem Anteil von 16,3 % Mutationsträger in der FSHD1-negetiven Kohorte bildet FSHD2 einen bedeutenden Anteil an dem Krankheitsbild der FSHD, weshalb die entwickelten Analysen in die Routinediagnostik eingegliedert wurden.
Das zweite Teilprojekt der FSHD beschäftigt sich mit der Funktion des SMCHD1-Gens bei der X-Inaktivierung (XI). Es ist bekannt, dass SMCHD1 bei weiblichen Mäusen an der Aufrechterhaltung der XI mitwirkt. Die Untersuchung der XI bei FSHD2-Frauen ergab eine extreme Verschiebung der erwarteten XI von 50:50 auf 0:100 oder 100:0 bei sechs von 13 Patientinnen. Die übrigen sieben zeigten eine XI im Normalbereich von > 20:80 oder < 80:20. Der Befund der einseitigen Verschiebung könnte auf einen negativen Selektionsdruck gegenüber Zellen mit unvollständiger XI hindeuten. Es wäre interessant zu untersuchen, ob sich der gleiche Effekt auch in einer größeren Kohorte wiederfindet und ob er sich mit der Art der Mutation korrelieren lässt.
Abstract
In the past, there have been contradictory statements about the acquisition of the Bremer Papyri, particularly in respect of their relationship to the “Deutsches Papyruskartell”. The article reconstructs in detail the history of the Bremen collection and the beginning of the Gießen collection by publishing the relevant documents held by Deutsches Archäologisches Insitut in Cairo and the state and university library Bremen.
Einen Satz syntaktisch zu analysieren heißt, ein Satzverstehen nach bestimmten Kriterien offenzulegen. Jeder Satzanalyse geht ein grundsätzliches, voranalytisch verborgenes Verstehen ebenso voraus, wie der Prozess der Analyse ein solches Verstehen konkretisiert und ausdrücklich festzurrt: Ohne Verstehen keine Analyse. Für Analysen, die ein Satzverstehen syntaktisch explizieren sollen, benötigt man einen theoretischen Hintergrund, der die Analysewerkzeuge bereitstellt: Ohne Beschreibungsmittel keine Analyse. Schließlich braucht jede Analyse auch noch eine Darstellungsmethode: Ohne Festhalten der Ergebnisse kein Zugriff auf die Analyse.
Der vorliegende Band versteht sich als eine Explikation von Satzverstehen anhand eines konkreten, valenzorientierten Beschreibungsinventars. Im Vordergrund stehen dabei die Visualisierungen der Analyse-Ergebnisse durch Baumgraphen. Über 100 Bäumchen sind hier zu einem Wald versammelt. Damit ist insbesondere (aber nicht nur) für Studierende, die nach dieser Methode Sätze analysieren, eine Möglichkeit gegeben, einen valenz- und dependenzgrammatischen Zugriff auf verschiedene syntaktisch beschreibbare Phänomene authentischen Sprachvorkommens zu erproben. Darüber hinaus stellt der „Würzburger Wald“ unter Beweis, dass die in diesem Band intensiv angewandte Analysemethode ein stabiles Instrument für adäquate syntaktische Analysen sprachlicher Einheiten aus der freien Wildbahn journalistischer Textproduktion ist.
Herpes simplex virus 1 (HSV-1) is an important human pathogen and a paradigm for virus-induced host shut-off. Here we show that global changes in transcription and RNA processing and their impact on translation can be analysed in a single experimental setting by applying 4sU-tagging of newly transcribed RNA and ribosome profiling to lytic HSV-1 infection. Unexpectedly, we find that HSV-1 triggers the disruption of transcription termination of cellular, but not viral, genes. This results in extensive transcription for tens of thousands of nucleotides beyond poly(A) sites and into downstream genes, leading to novel intergenic splicing between exons of neighbouring cellular genes. As a consequence, hundreds of cellular genes seem to be transcriptionally induced but are not translated. In contrast to previous reports, we show that HSV-1 does not inhibit co-transcriptional splicing. Our approach thus substantially advances our understanding of HSV-1 biology and establishes HSV-1 as a model system for studying transcription termination.
Most RNAs within polarized cells such as neurons are sorted subcellularly in a coordinated manner. Despite advances in the development of methods for profiling polyadenylated RNAs from small amounts of input RNA, techniques for profiling coding and non-coding RNAs simultaneously are not well established. Here, we optimized a transcriptome profiling method based on double-random priming and applied it to serially diluted total RNA down to 10 pg. Read counts of expressed genes were robustly correlated between replicates, indicating that the method is both reproducible and scalable. Our transcriptome profiling method detected both coding and long non-coding RNAs sized >300 bases. Compared to total RNAseq using a conventional approach our protocol detected 70% more genes due to reduced capture of ribosomal RNAs. We used our method to analyze the RNA composition of compartmentalized motoneurons. The somatodendritic compartment was enriched for transcripts with post-synaptic functions as well as for certain nuclear non-coding RNAs such as 7SK. In axons, transcripts related to translation were enriched including the cytoplasmic non-coding RNA 7SL. Our profiling method can be applied to a wide range of investigations including perturbations of subcellular transcriptomes in neurodegenerative diseases and investigations of microdissected tissue samples such as anatomically defined fiber tracts.
The incidence of malignant melanoma continues to increase each year with poor prognosis for survival in many relapse cases. To reverse this trend, whole body response measures are needed to discover collaborative paths to primary and secondary malignancy. Several species of fish provide excellent melanoma models because fish and human melanocytes both appear in the epidermis, and fish and human pigment cell tumors share conserved gene expression signatures. For the first time, we have examined the whole body transcriptome response to invasive melanoma as a prelude to using transcriptome profiling to screen for drugs in a medaka (Oryzias latipes) model. We generated RNA-seq data from whole body RNA isolates for controls and melanoma fish. After testing for differential expression, 396 genes had significantly different expression (adjusted p-value <0.02) in the whole body transcriptome between melanoma and control fish; 379 of these genes were matched to human orthologs with 233 having annotated human gene symbols and 14 matched genes that contain putative deleterious variants in human melanoma at varying levels of recurrence. A detailed canonical pathway evaluation for significant enrichment showed the top scoring pathway to be antigen presentation but also included the expected melanocyte development and pigmentation signaling pathway. Results revealed a profound down-regulation of genes involved in the immune response, especially the innate immune system. We hypothesize that the developing melanoma actively suppresses the immune system responses of the body in reacting to the invasive malignancy, and that this mal-adaptive response contributes to disease progression, a result that suggests our whole-body transcriptomic approach merits further use. In these findings, we also observed novel genes not yet identified in human melanoma expression studies and uncovered known and new candidate drug targets for further testing in this malignant melanoma medaka model.
The present approach exploits the biomechanical connection between articulation and ingestion-related mouth movements to introduce a novel psychological principle of brand name design. We constructed brand names for diverse products with consonantal stricture spots either from the front to the rear of the mouth, thus inwards (e.g., BODIKA), or from the rear to the front, thus outwards (e.g., KODIBA). These muscle dynamics resemble the oral kinematics during either ingestion (inwards), which feels positive, or expectoration (outwards), which feels negative. In 7 experiments (total N = 1261), participants liked products with inward names more than products with outward names (Experiment 1), reported higher purchase intentions (Experiment 2), and higher willingness-to-pay (Experiments 3a-3c, 4, 5), with the price gain amounting to 4-13% of the average estimated product value. These effects occurred across English and German language, under silent reading, for both edible and non-edible products, and even in the presence of a much stronger price determinant, namely fair-trade production (Experiment 5).
Background
In Europe, men have lower rates of attempted suicide compared to women and at the same time a higher rate of completed suicides, indicating major gender differences in lethality of suicidal behaviour. The aim of this study was to analyse the extent to which these gender differences in lethality can be explained by factors such as choice of more lethal methods or lethality differences within the same suicide method or age. In addition, we explored gender differences in the intentionality of suicide attempts.
Methods and Findings
Methods. Design: Epidemiological study using a combination of self-report and official data. Setting: Mental health care services in four European countries: Germany, Hungary, Ireland, and Portugal. Data basis: Completed suicides derived from official statistics for each country (767 acts, 74.4% male) and assessed suicide attempts excluding habitual intentional self-harm (8,175 acts, 43.2% male).
Main Outcome Measures and Data Analysis. We collected data on suicidal acts in eight regions of four European countries participating in the EU-funded "OSPI-Europe"-project (www.ospi-europe.com). We calculated method-specific lethality using the number of completed suicides per method * 100 /(number of completed suicides per method + number of attempted suicides per method). We tested gender differences in the distribution of suicidal acts for significance by using the \(\chi\)\(^{2}\)-test for two-by-two tables. We assessed the effect sizes with phi coefficients (φ). We identified predictors of lethality with a binary logistic regression analysis. Poisson regression analysis examined the contribution of choice of methods and method-specific lethality to gender differences in the lethality of suicidal acts.
Findings Main Results
Suicidal acts (fatal and non-fatal) were 3.4 times more lethal in men than in women (lethality 13.91% (regarding 4106 suicidal acts) versus 4.05% (regarding 4836 suicidal acts)), the difference being significant for the methods hanging, jumping, moving objects, sharp objects and poisoning by substances other than drugs. Median age at time of suicidal behaviour (35-44 years) did not differ between males and females. The overall gender difference in lethality of suicidal behaviour was explained by males choosing more lethal suicide methods (odds ratio (OR) = 2.03; 95% CI = 1.65 to 2.50; p < 0.000001) and additionally, but to a lesser degree, by a higher lethality of suicidal acts for males even within the same method (OR = 1.64; 95% CI = 1.32 to 2.02; p = 0.000005). Results of a regression analysis revealed neither age nor country differences were significant predictors for gender differences in the lethality of suicidal acts. The proportion of serious suicide attempts among all non-fatal suicidal acts with known intentionality (NFSAi) was significantly higher in men (57.1%; 1,207 of 2,115 NFSAi) than in women (48.6%; 1,508 of 3,100 NFSAi) (\(\chi\)\(^{2}\) = 35.74; p < 0.000001).
Main limitations of the study
Due to restrictive data security regulations to ensure anonymity in Ireland, specific ages could not be provided because of the relatively low absolute numbers of suicide in the Irish intervention and control region. Therefore, analyses of the interaction between gender and age could only be conducted for three of the four countries. Attempted suicides were assessed for patients presenting to emergency departments or treated in hospitals. An unknown rate of attempted suicides remained undetected. This may have caused an overestimation of the lethality of certain methods. Moreover, the detection of attempted suicides and the registration of completed suicides might have differed across the four countries. Some suicides might be hidden and misclassified as undetermined deaths.
Conclusions
Men more often used highly lethal methods in suicidal behaviour, but there was also a higher method-specific lethality which together explained the large gender differences in the lethality of suicidal acts. Gender differences in the lethality of suicidal acts were fairly consistent across all four European countries examined. Males and females did not differ in age at time of suicidal behaviour. Suicide attempts by males were rated as being more serious independent of the method used, with the exceptions of attempted hanging, suggesting gender differences in intentionality associated with suicidal behaviour. These findings contribute to understanding of the spectrum of reasons for gender differences in the lethality of suicidal behaviour and should inform the development of gender specific strategies for suicide prevention.
Das "Ventilabrum medico-theologicum" (1666) von Michael Boudewyns ist eines der ersten medizinethischen Werke überhaupt. Darin werden sämtliche ethische Fragestellungen aus ärztlicher und theologischer Sicht behandelt. Vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit den Kapiteln über Abtreibung, Empfängnisverhütung und weibliche Schönheitspflege. Die lateinischen Texte wurden übersetzt und kommentiert.
Boudewyns orientiert sich in seinen ethischen Entscheidungen vorwiegend an der kirchlichen Lehrmeinung, findet aber aufgrund seiner medizinischen Erfahrung zu einem eigenständigen, kritischen Urteil und leitet daraus Handlungsempfehlungen für die ärztliche Praxis ab.
Previous research showed that priming effects in the affective misattribution procedure (AMP) are unaffected by direct warnings to avoid an influence of the primes. The present research examined whether a priming influence is diminished by task procedures that encourage accurate judgments of the targets. Participants were motivated to categorize the affective meaning of nonsense targets accurately by being made to believe that a true word was presented in each trial and by providing feedback on (allegedly) incorrect responses. This condition produced robust priming effects. Priming was however reduced and less reliable relative to more typical AMP conditions in which participants guessed the meaning of openly presented nonsense targets. Affective judgments of nonsense targets were not affected by advance knowledge of the response mapping during the priming phase, which argues against a response-priming explanation of AMP effects. These findings show that affective primes influence evaluative judgments even in conditions in which the motivation to provide accurate responses is high and a priming of motor responses is not possible. Priming effects were however weaker with high accuracy motivation, suggesting that a focus on accurate judgments is an effective strategy to control for an unwanted priming influence in the AMP.
While French Enlightenment seems philosophically dominated by a pejorative idea of the medieval past as the ‘Dark Ages’, this is only one conception among others. This article focuses on a different, a positive, representation of the Middle Ages in eighteenth-century literature, analyzing the chivalric novella Bliombéris (1784) by Jean-Pierre Claris de Florian. On the one hand, the eponymous hero is considered a ‘noble savage’ who develops into an ideal knight by education and successful learning – two central ideas of the Enlightenment period. On the other hand, the study shows how the medieval topic of the Matière de Bretagne, exclusively required by English literature for a long time, is finally regained by the French and is reintegrated into their national memory.
Kohlenhydrat-Protein-Wechselwirkungen sind häufig entscheidend beteiligt an verschiedenen einer Infektion oder malignen Erkrankung zugrunde liegenden molekularen Erkennungs-prozessen, die zu Adhäsion, Zell-Zell-Interaktion sowie Immunreaktion und -toleranz führen. Trotz der hohen Relevanz für Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen sind die betreffenden Strukturen und Mechanismen bisher nur ungenügend untersucht und verstanden. Ziel dieser stark interdisziplinär angelegten Arbeit war es daher, Methoden der Fachbereiche Chemie und Pharmazie, Biologie und Medizin, aber auch Physik zu kombinieren, um Kohlenhydraterkennungsprozesse im Detail zu untersuchen und auf dieser Basis strukturell neuartige diagnostische und therapeutische Anwendungen zu entwerfen.
Die hochkomplexe Zusammensetzung einer Zelloberfläche wurde zunächst auf ihren Glycan-anteil reduziert und stark vereinfacht auf der Oberfläche sogenannter Glycochips imitiert. Die verwendeten Systeme auf Basis einer Gold- bzw. Glasoberfläche ergänzen sich optimal in ihrer Eignung für komplementäre analytische Methoden wie Massenspektrometrie sowie quantifizierbare Fluoreszenzspektroskopie.
Der Übergang auf die lebende Zelloberfläche gelang mit Hilfe des Metabolic Glyco-engineering, das die kovalente Präsentation definierter Motive durch eine Cycloaddition zwischen zwei bioorthogonalen Reaktionspartnern (z.B. Azid und Alkin) ermöglicht.
Auf diese Weise wurden in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Sauer (Universität Würzburg) zunächst die Dichte und Verteilung verschiedener Oberflächenglycane auf humanen Zellen mittels hochauflösender Fluoreszenzmikroskopie (dSTORM) bestimmt. Diese Parameter zeigten im Modell des Glycochips einen entscheidenden Einfluss auf Bindungsereignisse und multivalente Erkennung und zählen auch auf natürlichen Zelloberflächen – in engem Zusammenhang mit der lateralen und temporalen Dynamik der Motive – zu den wichtigen Faktoren molekularer Erkennungsprozesse.
Die gezielte Modifikation zellulärer Oberflächenglycane eignet sich aber auch selbst als Methode zur Beeinflussung molekularer Wechselwirkungsprozesse. Dies wurde anhand des humanpathogenen Bakteriums S. aureus gezeigt, dessen Adhäsion auf Epithelzellen der Blasenwand durch Metabolic Glycoengineering partiell unterdrückt werden konnte.
In einem ergänzenden Projekt wurden zwei potentielle Metabolite eines konventionellen Antibiotikums – des Nitroxolins – mit bakteriostatischer sowie antiadhäsiver Wirksamkeit dargestellt. Diese dienten als Referenzsubstanzen zur Verifizierung der postulierten Struktur der Derivate, werden aber auch selbst auf ihr Wirkprofil hin untersucht. Gleichzeitig stehen sie zusammen mit der Grundverbindung zudem als Referenz für die Wirkstärke potentieller neu entwickelter Antiadhäsiva zur Verfügung.
Zusammenfassung
Im Rahmen einer HIV-Infektion treten bei etwa der Hälfte aller Infizierten im Verlauf der Erkrankung neurokognitive Störungen auf. Zwar ist seit der Einführung der ART die Prävalenz der schweren HIV-Demenz zurückgegangen, aber vor allem mildere Formen sprechen nicht zufriedenstellend auf diese Therapie an und spielen auf Grund der insgesamt verbesserten Lebenserwartung von HIV-Patienten eine immer größere werdende Rolle. Um eine wirksame Therapie gegen HAND entwickeln zu können, sind detaillierte Kenntnisse über die Pathogenese und die Identifizierung von Risikofaktoren notwendig. In der vorliegenden Arbeit sollten daher drei unterschiedliche Faktoren auf ihren Zusammenhang mit HAND überprüft werden: der HIV-Protease Subtyp, die Höhe der Immunaktivierung und der DAT-Polymorphismus.
Hierfür standen Blut- und Plasmaproben von 112 HIV-Patienten und 30 Kontrollpersonen aus Tansania zur Verfügung, bei denen zuvor im Rahmen einer anderen medizinischen Doktorarbeit verschiedene neuropsychologische Tests durchgeführt worden waren. Zur Bestimmung des HIV-Protease Subtyps wurde die Virus-RNA aus dem Patienten-Plasma isoliert, in DNA umgeschrieben, gereinigt und anschließend sequenziert. Die Sequenz wurde mit Hilfe der Stanford University Database in Hinblick auf den HIV-Subtyp analysiert. Die Höhe der Immunaktivierung wurde durch Konzentrationsbestimmung der Immunaktivierungsmarker suPAR und human LBP mittels ELISA erfasst. Die Bestimmung des DAT-Polymorphismus erfolgte durch Isolation der Patienten-DNA aus den Blutproben, nachfolgender PCR und anschließender Agarosegelelektrophorese.
Die Untersuchung dieser drei Faktoren auf ihren Zusammenhang mit der neuropsychologischen Performance ergaben folgende Ergebnisse: 1. Der HIV-Protease Subtyp A und rekombinante Formen, die Subtyp A enthalten, gehen mit signifikant schlechteren Testergebnissen einher als die anderen HIV-Protease Subtypen. 2. Eine höhere Immunaktivierung korreliert ebenfalls mit schlechteren Testergebnissen. 3. Der DAT-Polymorphismus zeigt keine signifikanten Zusammenhänge mit HAND. Des Weiteren geht der HIV-Protease Subtyp C mit einer niedrigeren Immunaktivierung einher als die anderen Subtypen.
Diese Beobachtungen führen zu der Überlegung, dass der HIV-Protease Subtyp A sowie eine hohe periphere Immunaktivierung Risikofaktoren für die Entwicklung von HAND darstellen könnten und eventuell für die Pathogenese von Bedeutung sind. Der DAT-Polymorphismus scheint hierbei hingegen keine Rolle zu spielen. Bei dem Vorliegen des Subtyps A bzw. einer hohen Immunaktivierung sollte demnach über einen früheren Zeitpunkt für den Therapiebeginn mit ART nachgedacht werden, um die Entstehung von HAND zu verzögern oder sogar zu verhindern. Auf Grund der hohen Immunaktivierung als Risikofaktor für neuropsychologische Beeinträchtigungen sollte auch der Einsatz von immunmodulierenden Substanzen diskutiert werden. Die niedrigere Immunaktivierung, die bei einer Infektion mit dem HIV-Protease Subtyp C nachgewiesen werden konnte, könnte ein Hinweis auf eine niedrigere Pathogenität infolge einer Anpassung dieses Subtyps an den Menschen sein.
Da es sich bei all den durchgeführten Untersuchungen um Post-hoc-Analysen handelt, sind dringend weitere Studien zur Überprüfung der gefundenen Zusammenhänge notwendig.
Stammzellbasierte Therapieverfahren versprechen neue Lösungen für bisher nur unzureichend behandelbare Erkrankungen. In der Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde ist die Herstellung von Knorpel im Rahmen des Tissue Engineering von besonderem Interesse. Die mesenchymalen Stammzellen des Fettgewebes (ASC) stellen eine vielversprechende Zellpopulation als Ausgangspunkt für die Erzeugung von Gewebe dar. Auf Grund der hohen Zahl an Zellteilungen, oxidativem und mechanischem Stress sowie enzymatischer Verdauung steigt im Rahmen der in vitro Expansion das Risiko für DNA-Schäden. Diese können wiederum der Ausgangspunkt für die maligne Transformation einer Zelle sein.
Ziel unserer Studie war es, zu zeigen, ob die Expansion und mehrfache Passagierung zu einer zunehmenden genetischen Instabilität der ASC führt.
Es wurden frische ASC aus Liposuktionsaspirat von 8 verschiedenen Patienten isoliert. Mit ASC der Passagen 1, 2, 3, 5 und 10 wurde zur Detektion von Schäden auf DNA-Ebene jeweils eine alkalische Einzelzellgelelektrophorese(Comet Assay) und ein Mikrokerntest durchgeführt. Zur Erfassung von Schäden auf Chromatidebene erfolgte darüber hinaus mit Zellen der selben Passage ein Chromosomenaberrationstest.
Mit dem Comet Assay und dem Mikrokerntest konnte keine signifikante Progression der genetischen Instabilität mit zunehmender Passage nachgewiesen werden. Beim Chromosomenaberrationstest zeigte sich im Friedman-Test eine signifikante Zunahme an strukturellen Chromosomenaberrationen mit steigender Passage. Der Wilcoxon-Test hingegen erbrachte kein signifikantes Ergebnis.
Die im Rahmen dieser Arbeit gewonnen Daten zeigen, dass eine zunehmende genetische Instabilität der ASC mit zunehmender Dauer der Expansion und steigender Passage nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Aus diesem Grund sollten vor einer Transplantation regelhaft Untersuchungen wie beispielsweise ein Chromosomenaberrationstest oder ein Screening auf typische malignitätsfördernde Mutationen erfolgen.
In der S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn“ von 2008 war lediglich die Sonographie als primär bildgebendes Verfahren verankert; der Einsatz der Dünndarm-MRT blieb optional und ohne feste Position im Diagnostik-Algorithmus der CED. Im Unterschied hierzu stärkt die 2014 aktualisierte entsprechende S3-Leitlinie den Stellenwert der MRT als bildgebende Modalität. Weiterhin bestehen bleibt die Sonographie als primäre Bildgebung; eine MRT soll jedoch ebenfalls erfolgen: zur Primärdiagnostik, zur Erkennung extraintestinaler Komplikationen und zur Beurteilung endoskopisch nicht einsehbarer Darmabschnitte. Darüber hinaus kann sie in Verlaufskontrollen angewendet werden, falls erforderlich. Da sich diese jungen Patienten bei langer Krankheitsdauer in der Regel einer hohen Zahl an Untersuchungen unterziehen, sollte die Möglichkeit, dies strahlenexpositionsfrei durchführen zu können, unbedingt gewährleistet werden. Andernfalls ist mit einer erhöhten Rate an Malignomen im späteren Lebensalter zu rechnen.
Daraus ergibt sich die Bedeutung einer Korrelation von mittels Ultraschall wie MRT erhobenen Befunden bei kindlicher CED. Hierzu liegen bislang nur wenige Untersuchungen vor, die zumeist auf den additiven Wert der Sonographie zur MRT und/oder dem additiven Wert der MR-Perfusionsanalyse fokussieren. Der hier vorgestellte Ansatz einer direkten Korrelation der Parameter Wanddicke und Perfusionsmarker zwischen Sonographie und MRT sowie gegenüber klinischen Aktivitätsmarkern (shPCDAI) ist innovativ.
Für das MRT konnten wir eine signifikante Korrelation von Wanddicke und Signalintensitätszunahme zwei Minuten nach Kontrastmittelgabe für das terminale Ileum, der Prädilektionsstelle des Morbus Crohn, nachweisen. Ein Zusammenhang zwischen Wanddicke und klinischem Aktivitätsindex konnte nicht gezeigt werden, jedoch zwischen Signalintensitätszunahme und short PCDAI. Die Perfusionsanalyse sollte daher unserer Ansicht nach bei MRT-Untersuchungen zur Beantwortung der Frage „aktive Entzündung“ herangezogen werden.
Für die Sonographie konnten wir keinen Zusammenhang von Wanddicke und Perfusion, jedoch eine signifikante Korrelation von Wanddicke und short PCDAI nachweisen. Die Perfusion korrelierte wiederum nicht mit dem klinischen Aktivitätsindex. Die morphologische Wanddickenanalyse sollte daher für Sonographie-Untersuchungen zur Beantwortung der Frage „aktive Entzündung“ herangezogen werden.
Bei der Korrelation der MRT- und Sonographie-Ergebnisse zeigte sich ein gutes Übereinstimmen der Daten der Darmwanddicken-Messungen, die höchste Korrelation ergab sich im terminalen Ileum. Auch für Signalintensitätszunahmen (MRT) und Perfusion (FKDS) zeigte sich ein gutes Übereinstimmen – mit Ausnahme des Rektosigmoids (späte KM-Phase). Die größte Korrelation war auch hier im terminalen Ileum zu finden. Dies belegt die gute Vergleichbarkeit beider Modalitäten. Eine Korrelation von MRAIs – USAI – shPCDAI ließ sich nicht nachweisen. Dies könnte an einer divergenten Einschätzung der Erkrankungsaktivität, jedoch auch an der kleinen Fallzahl liegen. Zur Erstellung des shPCDAI waren die retrospektiv erhobenen Variablen teils nicht ausreichend. Hauptlimitation für den USAI war die – teils durch Darmgasüberlagerung bedingte – unvollständige Dokumentation. Die Stärke des MRAI lag dagegen bei konstant vorliegenden Messungen in fünf Darmabschnitten.
Trotz dieser Limitationen belegt die vorliegende Arbeit die Gleichwertigkeit beider Methoden in der Beurteilung von Darmwanddicken und eine bessere Korrelation wie Aussagekraft der MRT bei der Perfusionsanalyse. Aktuelle Publikationen belegen die Bedeutung Diffusionsgewichteter-MR-Bildgebung bei der CED-Diagnostik. Die DWI wurde im Rahmen unserer Untersuchung nicht angewendet, wird aber in Zukunft als vielversprechender, additiver Baustein oder sogar Ersatz für die Kontrastmittelgabe (Perfusionsanalyse) für MRT bei CED zu evaluieren sein.
Bei der Behandlung solider Tumoren spielen systemisch verabreichte Chemotherapeutika eine wich- tige Rolle. Allerdings akkumulieren diese Therapeutika besser in normalem Gewebe als in Tumoren. Als Ursache für diesen unzureichenden Transport von Medikamenten in den Tumor wurde bisher vor allem die dysfunktionale Tumorvaskulatur diskutiert. Diese befindet sich in einem chaotischen und unreifen Zustand ohne ausreichende Bedeckung der Gefäße mit stabilisierenden Perizyten. Aus dem Zustand der Vaskulatur resultierend erreichen Medikamente den Tumor nur in geringem Ausmaß und werden dort heterogen verteilt. Als Grund für den Zustand der Vaskulatur wur- de ein großer Überschuss an pro-angiogenetischen Faktoren im Tumor ausgemacht. Durch eine anti-angiogenetische Behandlung konnte in präklinischen Modellen für einen gewissen Zeitraum die Tumorvaskulatur „normalisiert“ werden. Dies zeichnete sich vor allem durch Veränderung von zwei wichtigen Parametern für die Medikamenteneinbringung aus: zum Einen kommt es zu einer Reduktion der Gefäßdichte. Zum Anderen zu einer Reifung der Blutgefäße. In einem Teil von Pati- enten scheint dabei der Effekt der Gefäßverbesserung zu überwiegen und es kann eine verbesserte Perfusion detektiert werden. Mutmaßlich führt dies auch zu einer verbesserten Einbringung von Therapeutika in den Tumor und so zu einer erhöhten Effizienz der Therapie. In einem weiteren Teil der Patienten scheint jedoch der Effekt der Gefäßreduktion zu überwiegen und die detektierte Perfusion im Tumor wird durch die Behandlung verringert.
Das in dieser Arbeit verwendete MT6-Fibrosarkom-Modell reagierte auf eine anti-angiogenetische Therapie nicht mit einer sonst in murinen Modellen beobachteten Wachstumsreduktion. Die- se ermöglichte eine so bisher nicht mögliche Untersuchung der sekundären Effekte einer anti- angiogenetischen Therapie wie die Medikamenteneinbringung in den Tumor. Die Vaskulatur in MT6-Tumoren zeigte dabei nach einer anti-angiogenetischen Vorbehandlung, die erwarteten Merk-male einer „normalisierten“ Vaskulatur wie eine Reduktion der Gefäßdichte bei gleichzeitiger Rei- fung der verbleibenden Gefäße. Dies führte jedoch nicht zu einer verbesserten Effizienz einer subsequenten Chemotherapie. Durch Vergleich mit einem weiteren Tumor-Modell, dem 4T1-Modell für ein metastasierendes Mammakarzinom, konnten signifikante Unterschiede im Gefäßbild beider Modelle ausgeschlossen werden. Durch mikroskopische Methoden konnte dabei beobachtet werden, dass die Diffusion von Medikamenten aus den Blutgefäßen des MT6-Modells im Vergleich zum 4T1-Modell verringert war. Weitere Untersuchungen deuten auf eine Differenz in der Qualität der extrazellulären Matrix der verwendeten Tumor-Modelle. Durch mRNA-Expressionsanalysen konnte die Enzymfamilie der Lysyloxidasen als mögliche Ursache für diesen Diffusionsunterschied identi- fiziert werden. Lysyloxidasen katalysieren vor allem die Quervernetzung von Proteinen der Extra- zellulärmatrix. Im Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Quervernetzung von Matrixproteinen durch Lysyloxidasen ursächlich für die Diffusions-Inhibierung kleiner Moleküle wie das Chemo- therapeutikum Doxorubicin sein kann. Durch spezifische Inhibition der Lysyloxidasen mittels des Inhibitors βAPN konnte diese Diffusions-Inhibition sowohl in vitro als auch im MT6-Tumor-Modell nahezu vollständig verhindert werden. Die hohe Aktivität von Lysyloxidasen im MT6-Modell stell- te allerdings kein Alleinstellungsmerkmal dieses Modells dar. In weiteren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Lysyloxidasen in einer Vielzahl von murinen und humanen Tumorzelllinien überexprimiert wird. Die Inhibition von Lysyloxidasen durch βAPN konnte dabei in allen unter- suchten Modellen die Einbringung von Medikamenten in den Tumor erhöhen und könnte so eine sinnvolle adjuvante Maßnahme zur Verbesserung bestehender Chemotherapien darstellen.
Verbalkomplexe im \(Jarama\)
(2015)
No abstract available.
Velocity-Map-Imaging Studien an reaktiven Intermediaten: Fulvenallen, C3H2 Isomere und Alkylradikale
(2015)
In der vorliegenden Dissertation wurde die Photodissoziationsdynamik einer Reihe reaktiver Intermediate mittels Velocity-Map-Imaging Spektroskopie untersucht. Diese sind vor allem im Kontext von Verbrennungsprozessen sowie der Chemie im interstellaren Raum von Interesse. Die wichtigsten Erkenntnisse dieser Arbeit sollen nun kurz zusammengefasst werden.
Fulvenallen stellt einen wichtigen Verzweigungspunkt in der Verbrennung von Toluol dar. Die Photodissoziationsdynamik von Fulvenallen, welches pyrolytisch aus Phthalid generiert wurde, konnte im Wellenlängenbereich von 245 - 255 nm aufgeklärt werden. Dabei ist die ermittelte Dissoziationsrate (kH ≈ 107 s-1) in guter Übereinstimmung mit der mittels RRKM vorhergesagten Rate. In VMI-Experimenten zeigten die, durch Photodissoziation abstrahierten, Wasserstoffatome eine isotrope Winkelverteilung, wobei diese einen Anteil an der Überschussenergie von <fT>= 0:09 in Form von kinetischer Energie besaßen. Die Photodissoziation von Fulvenallen erfolgt statistisch ohne nennenswerte Rückbarriere. Sowohl Winkel- als auch Energieverteilung sprechen für den folgenden Dissoziationsmechanismus: Fulvenallen wird durch ein Photon in den D1A1 Zustand angeregt, aus dem es durch interne Konversion schnell in den elektronischen Grundzustand relaxiert, aus dem es anschließend in einem statistischen Prozess dissoziiert.
Spezies der Zusammensetzung C3H2 wurden im interstellaren Raum und in Flammenexperimenten beobachtet. In dieser Arbeit wurden zwei Isomere, Propargylen und Cyclopropenyliden, untersucht.
Die Photodissoziation von Propargylen wurde bei einer Anregungswellenlänge von 250 nm untersucht. In den VMI-Experimenten wurden Wasserstoffatome mit einem Erwartungswert der kinetischen Energie von <ET>= 0.53 eV beobachtet, was einem Anteil an der Überschussenergie von <fT>= 0.48 entspricht. Diese von Propargylen abstrahierten H-Atome waren trotz der hohen Translationsenergie mit einem Anisotropieparameter von = -0.05 nur leicht anisotrop verteilt. Durch den Vergleich mit quanten-klassischen Dynamik Simulationen ließ sich folgendes Bild der Dissoziation gewinnen: Propargylen wird mit 250 nm in den sechsten angeregten Triplett-Zustand T6 angeregt. Die anschließende Dissoziation ist direkt und erfolgt in ca. 200 fs aus T4 - T6. Der geringe Anisotropiegrad wurde durch einen Dissoziationsprozess erklärt, bei dem µT und die gebrochene C-H Bindung annähernd im magischen Winkel zueinander angeordnet sind.
Die Photodissoziation von Cyclopropenyliden wurde bei einer Anregungswellenlänge von 271 nm untersucht. Dabei wurden die Experimente an zwei unterschiedlichen Radikalvorläufern, 3-Chlorcyclopropen und einem Quadricyclanderivat, durchgeführt. Diese führten im Wesentlichen zu denselben Ergebnissen. Die VMI-Experimente zeigen, dass in der Photodissoziation von Cyclopropenyliden die Hälfte der Überschussenergie in die Translation der Wasserstoffatome fließt (<fT>= 0:50). Aus der Winkelverteilung der abstrahierten Wasserstoffatome ergab sich eine isotrope Verteilung ( = 0). Der Vergleich mit quantendynamischen Simulationen erlaubt folgende Aussagen über den Dissoziationsmechanismus: Cyclopropenyliden wird mit einem Photon mit 271 nm in den zweiten angeregten Singulett-Zustand angeregt. Durch zwei konische Durchschneidungen relaxiert es in den elektronischen Grundzustand. Dabei kann die zyklische Struktur aufgebrochen und ein lineares Isomer gebildet werden. Die Berechnungen sagen ein Verhältnis cyklischer zu offenkettiger Struktur (Bruch der C=C Doppelbindung) von ca. 75 : 20 voraus. Die Dissoziation erfolgt annähernd ideal statistisch aus dem elektronischen Grundzustand. Für beide Isomere ergab sich eine sehr gute Übereinstimmung zwischen Theorie und Experiment.
Alkylradikale spielen ebenfalls eine wichtige Rolle in der interstellaren und der Verbrennungschemie und können als prototypische offenschalige Systeme angesehen werden. In der vorliegenden Arbeit wurde die Photodissoziationsdynamik des i-Propyl- und des t-Butylradikals untersucht und die Ergebnisse mit früheren VMI-Studien am Ethylradikal verglichen. Die Translationsenergieverteilung der in der Photodissoziation erzeugten H-Atome ist für alle drei Radikale bimodal. Dabei sind die Wasserstoffatome, welche ihr Maximum in der Translationsenergieverteilung bei niedrigen kinetischen Energien erreichen, isotrop verteilt. Die H-Atome mit hoher kinetischer Energie sind anisotrop verteilt. Aus dem Vergleich mit älteren Arbeiten wurde ein möglicher Dissoziationsmechanismus für die Alkylradikale erarbeitet. Dieser basiert auf Rydberg-Valenz-Wechselwirkungen und kann beide beobachteten Wasserstoffatomkanäle erklären. Außerdem kann damit ein möglicher C-C Bindungsbruch und die Bildung eines Methylradikals erklärt werden, welche für t-Butyl in der Literatur bereits beobachtet wurde. Für eine solide theoretische Basis sind jedoch weitere umfassende quantenchemische und quantendynamische Studien erforderlich.
Methyliodid zählt, was die Photodissoziation anbelangt, zu den am besten untersuchten
Molekülen. Die in dieser Arbeit durchgeführten VMI-Experimente bezüglich der Photodissoziation von Methyliodid dienten in erster Linie als Kalibrierexperimente der Apparatur für schwerere Massen als Wasserstoff. Dabei zeigten die Experimente eine qualitativ gute Übereinstimmung mit früheren Studien, wodurch die Kalibrierparameter ermittelt werden konnten. Außerdem wurde die große Absorption bei 266 nm genutzt um die neue Photolysequelle in Betrieb zu nehmen. Damit ist es zukünftig möglich, pyrolytisch nicht zugängliche Radikale, wie z.B. Radikale, deren ungepaartes Elektron an einem Sauerstoffatom lokalisiert ist, zu erzeugen. Des Weiteren wurden pyrolytisch und photolytisch erzeugte freie Radikale miteinander verglichen. Dabei zeigte sich, dass die Photolyse Radikale mit geringerer interner Energie generiert, wobei die Pyrolyse eine deutlich höhere Konversionseffizienz besitzt. Aufgenommene Images bei unterschiedlichen Pyrolyseleistungen erlaubten die Abschätzung der effektiven Temperatur des Molekularstrahls. Diese Erkenntnis ist besonders im Hinblick auf die Diskussion zukünftiger Pyrolyseexperimente interessant.
1. Forschungsproblem
Heterogene wie normative Orientierungsmuster im Kontext individueller Lebensverläufe bilden den Ausgangspunkt der qualitativ-empirischen Studie zur Lebensgestaltung von Frauen mit ländlich-katholischer Herkunft. Während innerhalb der pädagogischen Biographieforschung gegenwärtige Lebensführung als biographische Eigenleistung gefasst wird (vgl. Alheit, 1990), werden von der soziologischen Lebenslaufforschung vor allem Verflechtungsprozesse hervorgehoben, die den Lebenslauf offen oder verdeckt strukturieren (vgl. Born/Krüger/Lorenz-Meyer, 1996). Gegenwärtige Lebensführung ist im Kontext vervielfältigter und zugleich normativer Orientierungsmuster zu sehen.
Angesichts ländlich-religiöser Beharrungsstrukturen (vgl. Becker, 1997a/b) wie geschlechts- und generationsspezifischen Strukturierungsprozesse (vgl. Dausien, 1996; 1997) tritt das Verflechtungspotential über Struktur und Norm im Lebensverlauf zweier Frauengenerationen mit ländlicher und katholischen Herkunft verstärkt zu Tage, weshalb die hier untersuchte biographische Eigenleistung in der Auseinandersetzung mit ländlicher, intergenerativer und kirchlich-religiöser Traditionenverhaftung untersucht wird.
2. Fragestellung
In der Studie wird der Forschungsfrage nachgegangen, wie Frauen zweier Generationen mit ländlich-katholischer Herkunft ihre Lebensgestaltung im Kontext heterogener und normativer Orientierungsmuster bewerkstelligen. Dabei wird sowohl die Rolle geschlechtsspezifischer, ländlicher, intergenerativer sowie religiös konnotierter Orientierungsmuster im Kontext gegenwärtiger Lebensführung erforscht als auch nach biographischen Ressourcen gefragt.
3. Methode
Die Studie verwendet ein qualitativ-empirisches Verfahren, das auf leitfadengesteuerten Interviews beruht und in der Auswertung dem methodischen Vorgehen der `Revised Grounded Theory´ (Strauss/Corbin, 1996) folgt. Die Befragung umfasst vierzehn Frauen mit ländlicher und katholischer Herkunft zweier Generationen. Dabei wurden sieben Mutter-Tochter-Paare jeweils getrennt voneinander interviewt.
Die qualitative Erhebung individueller Lebensführung im Kontext heterogener wie normativer Orientierungsmuster wurde über Erzählungen biographischer Diskrepanzerfahrungen eingeholt. Die Konzeptualisierung biographischer Eigenleistungen im Kontext sozialer Strukturierung erfolgte mit Hilfe handlungstheoretischer und soziologischer Konzepte, die im Auswertungsprozess zur Typenbildung biographischer Organisation geführt wurden.
Die Rolle ländlich- oder religiöskonnotierter sowie geschlechtsspezifischer oder intergenerativer Orientierungsmuster wurde über die Rekonstruktion verflechtender Prozesse im Umgang mit Diskrepanzerfahrungen ermittelt.
4. Empirische Erkenntnisse
Biographische Eigenleistungen der Befragungsgruppe lassen sich in vier verschiedene Formen differenzieren (selbstbestimmt, rational, vereinfacht, zufallshaft), wobei die subjektive Einstellung zur Handlungs- oder Lösungsorientierung eine maßgebliche Rolle bei der Ausgestaltung spielt. Die ermittelten Typen unterscheiden sich über das zugrunde liegende Selbstkonzept, die subjektiv wahrgenommene Handlungskapazität sowie über verschiedene zum Tragen kommende biographische Gestaltungsmodi.
Die Rekonstruktion relevanter Orientierungsmuster ergab sowohl in Form von subjektiven Wertmaßstäben als auch über die Relevanz sozialer Beziehungen zum Teil eine strukturwirksame Rolle in den untersuchten Lebensverläufen. Ebenso nehmen vor allem geschlechtsspezifisch konnotierte Orientierungsmuster in biographischen Entscheidungssituationen mitunter eine diskrepanzbehaftete Rolle ein.
5. Einordnung in den Forschungskontext
Angesichts der ermittelten Selbstkonzepte, die biographischen Eigenleistungen zugrunde liegen, liefert die Studie empirisches Anschauungsmaterial vielfältiger und variabler Selbstbilder, von denen in der gegenwärtigen Selbstkonzeptforschung ausgegangen wird.
Darüber hinaus konnten subjektive Einstellungen zur Handlungs- und Lösungsorientierung als wesentliche Parameter biographischer Eigenleistungen für die Biographieforschung identifiziert werden.
Ebenso leisten die Ergebnisse einen Beitrag zur Diskussion biographischer Ressourcen gegenwärtiger Lebensführung. Im Umgang mit biographischen Diskrepanzerfahrungen wurden ein authentisches Selbstkonzept, die Arbeit am Selbst sowie die Fähigkeit zur diskursiven Reflexivität als biographische Ressourcen ermittelt.
Im Kontext der Geschlechterforschung weisen die vier Typen biographischer Organisation auf reproduzierende wie modifizierende Prozesse gesellschaftlicher Verhältnisse über den Lebensverlauf hin.
Background
Although 5-HTTLPR has been shown to influence the risk of life stress-induced depression in the majority of studies, others have produced contradictory results, possibly due to weak effects and/or sample heterogeneity.
Methods
In the present study we investigated how age, type and intensity of life-stressors modulate the effect of 5-HTTLPR on depression and anxiety in a European population cohort of over 2300 subjects. Recent negative life events (RLE), childhood adversity (CHA), lifetime depression, Brief Symptoms Inventory (BSI) depression and anxiety scores were determined in each subject. Besides traditional statistical analysis we calculated Bayesian effect strength and relevance of 5-HTTLPR genotypes in specified models.
Results
The short (s) low expressing allele showed association with increased risk of depression related phenotypes, but all nominally significant effects would turn to non-significant after correction for multiple testing in the traditional analysis. Bayesian effect strength and relevance analysis, however, confirmed the role of 5-HTTLPR. Regarding current (BSI) and lifetime depression 5-HTTLPR-by-RLE interactions were confirmed. Main effect, with other words direct association, was supported with BSI anxiety. With more frequent RLE the prevalence or symptoms of depression increased in ss carriers. Although CHA failed to show an interaction with 5-HTTLPR, in young subjects CHA sensitized towards the depression promoting effect of even mild RLE. Furthermore, the direct association of anxiety with the s allele was driven by young (\(\leq\)30) individuals.
Limitations
Our study is cross-sectional and applies self-report questionnaires.
Conclusions
Albeit 5-HTTLPR has only weak/moderate effects, the s allele is directly associated with anxiety and modulates development of depression in homogeneous subgroups.
The thesis focuses on the valuation of firms in a system context where cross-holdings of the firms in liabilities and equities are allowed and, therefore, systemic risk can be modeled on a structural level. A main property of such models is that for the determination of the firm values a pricing equilibrium has to be found. While there exists a small but growing amount of research on the existence and the uniqueness of such price equilibria, the literature is still somewhat inconsistent. An example for this fact is that different authors define the underlying financial system on differing ways. Moreover, only few articles pay intense attention on procedures to find the pricing equilibria. In the existing publications, the provided algorithms mainly reflect the individual authors' particular approach to the problem. Additionally, all existing methods do have the drawback of potentially infinite runtime.
For these reasons, the objects of this thesis are as follows. First, a definition of a financial system is introduced in its most general form in Chapter 2. It is shown that under a fairly mild regularity condition the financial system has a unique existing payment equilibrium. In Chapter 3, some extensions and differing definitions of financial systems that exist in literature are presented and it is shown how these models can be embedded into the general model from the proceeding chapter. Second, an overview of existing valuation algorithms to find the equilibrium is given in Chapter 4, where the existing methods are generalized and their corresponding mathematical properties are highlighted. Third, a complete new class of valuation algorithms is developed in Chapter 4 that includes the additional information whether a firm is in default or solvent under a current payment vector. This results in procedures that are able find the solution of the system in a finite number of iteration steps. In Chapter 5, the developed concepts of Chapter 4 are applied to more general financial systems where more than one seniority level of debt is present. Chapter 6 develops optimal starting vectors for non-finite algorithms and Chapter 7 compares the existing and the new developed algorithms concerning their efficiency in an extensive simulation study covering a wide range of possible settings for financial systems.
A series of combustion relevant species like radicals, carbenes and polycyclic aromatic hydrocarbons were characterized in the gas phase by vacuum UV synchrotron radiation and their ionization energies (IE) and further spectroscopic details of the respective cations were retrieved from threshold photoelectron spectra. The reactive intermediates were generated by flash vacuum pyrolysis from stable precursor molecules. Furthermore three polycyclic aromatic hydrocarbons were investigated by threshold photoelectron spectroscopy, too. The experiment was performed at the VUV beamline of the Swiss Light Source in Villigen/Switzerland and the iPEPICO (imaging photoelectron photoion coincidence) setup was applied to correlate ions and electrons from the same ionization event. From the threshold photoelectron spectra and from quantum chemical computations the vibrational structure of the molecule cations and the geometry changes upon ionization were assigned. The ionization energies of the two C4H5 isomers 2-butyn-1-yl and 1-butyn-3-yl were assigned to 7.94±0.02 eV and 7.97±0.02 eV, respectively. The isomerization between the two isomers was computed to have a barrier of 2.20 eV, so a rearrangement between the two radicals cannot be excluded. From the threshold photoelectron spectra of the two constitutional C4H7 isomers 1-methylallyl and 2-methylallyl the ionization energies were assigned to 7.48±0.02 eV and to 7.59±0.02 eV for 1-E-methylallyl and 1-Z-methylallyl, as well as to 7.88±0.01 eV for 2-methylallyl. The two radicals 9-fluorenyl, C13H9, and benzhydryl, C13H11, were observed to ionize at 7.01±0.02 eV and 6.7 eV. The threshold photoelectron spectrum of benzhydryl also incorporated the signal of the diphenylmethyl carbene, C13H10, which has an IE at 6.8 eV. In addition, the head-to-head dimers of 9-fluorenyl and benzhydryl were observed as products in the pyrolysis. C26H18 has an IE at 7.69±0.04 eV and C26H22 has an IE at 8.13±0.04 eV. The three polycyclic aromatic hydrocarbon DHP (C14H16) 1-PEN (C18H22) and THCT (C22H16) were investigated in an effusive beam. The ionization energies were determined to IE(DHP)= 7.38±0.02 eV, IE(1-PEN)=7.58±0.05 eV and IE(THCT)=6.40±0.02 eV. Furthermore the thermal decomposition and the dissociative photoionization of diazomeldrum’s acid was investigated. The pyrolysis products yielded beside several other products the two not yet (by photoelectron spectroscopy) characterized molecules E-formylketene, C3O2H2 and 2-diazoethenone, N2C2O. The dissociative photoionization showed the Wolff rearrangement to occur at higher internal energies.
One of the most popular extensions of the SM is Supersymmetry (SUSY). It is a symmetry relating fermions and bosons and also the only feasible extension to the symmetries of spacetime. With SUSY it is then possible to explain some of the open questions left by the SM while at the same time opening the possibility of gauge unification at a high scale. SUSY theories require the addition of new particles, in particular an extra Higgs doublet and at least as many new scalars as fermions in the SM. Much in the same way that the Higgs boson breaks SU (2)L symmetry, these new scalars can break any symmetry for which they carry a charge through spontaneous symmetry breaking.
Let us assume there is a local minimum of the potential that reproduces the correct phenomenol- ogy for a parameter point of a given model. By exploring whether there are other deeper minima with VEVs that break symmetries we want to conserve, like SU (3)C or U (1)EM , it is possible to exclude regions of parameter space where that happens. The local minimum with the correct phenomenology might still be metastable, so it is also necessary to calculate the probability of tunneling between minima.
In this work we propose and apply a framework to constrain the parameter space of models with many scalars through the minimization of the one-loop eff e potential and the calculation of tunneling times at zero and non zero temperature.After a brief discussion about the shortcomings of the SM and an introduction of the basics of SUSY, we introduce the theory and numerical methods needed for a successful vacuum stability analysis. We then present Vevacious, a public code where we have implemented our proposed framework. Afterwards we go on to analyze three interesting examples.
For the constrained MSSM (CMSSM) we explore the existence of charge- and color- breaking (CCB) minima and see how it constraints the phenomenological relevant region of its parameter space at T = 0. We show that the regions reproducing the correct Higgs mass and the correct relic density for dark matter all overlap with regions suffering from deeper CCB minima.
Inspired by the results for the CMSSM, we then consider the natural MSSM and check the region of parameter space consistent with the correct Higgs mass against CCB minima at T /= 0. We find that regions of parameter space with CCB minima overlap significantly with that reproducing the correct Higgs mass. When thermal eff are considered the majority of such points are then found to have a desired symmetry breaking minimum with very low survival probability. In both these studies we find that analytical conditions presented in the literature fail in dis- criminating regions of parameter space with CCB minima. We also present a way of adapting our framework so that it runs quickly enough for use with parameter fit studies.
Lastly we show a different example of using vacuum stability in a phenomenological study. For the BLSSM we investigate the violation of R-parity through sneutrino VEVs and where in parameter space does this happen. We find that previous analyses in literature fail to identify regions with R-parity conservation by comparing their results to our full numerical analysis.
Tumor-induced angiogenesis is of major interest for oncology research. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is the most potent angiogenic factor characterized so far. VEGF blockade was shown to be sufficient for angiogenesis inhibition and subsequent tumor regression in several preclinical tumor models. Bevacizumab was the first treatment targeting specifically tumor-induced angiogenesis through VEGF blockade to be approved by the Food and Drugs Administration (FDA) for cancer treatment. However, after very promising results in preclinical evaluations, VEGF blockade did not show the expected success in patients. Some tumors became resistant to VEGF blockade. Several factors have been accounted responsible, the over-expression of other angiogenic factors, the noxious influence of VEFG blockade on normal tissues, the selection of hypoxia resistant neoplastic cells, the recruitment of hematopoietic progenitor cells and finally the transient nature of angiogenesis inhibition by VEGF blockade. The development of blocking agents against other angiogenic factors like placental growth factor (PlGF) and Angiopoietin-2 (Ang-2) allows the development of an anti-angiogenesis strategy adapted to the profile of the tumor.
Oncolytic virotherapy uses the natural propensity of viruses to colonize tumors to treat cancer. The recombinant vaccinia virus GLV-1h68 was shown to infect, colonize and lyse several tumor types. Its descendant GLV-1h108, expressing an anti-VEGF antibody, was proved in previous studies to inhibit efficiently tumor induced angiogenesis. Additional VACVs expressing single chain antibodies (scAb) antibodies against PlGF and Ang-2 alone or in combination with anti VEGF scAb were designed.
In this study, VACV-mediated anti-angiogenesis treatments have been evaluated in several preclinical tumor models. The efficiency of PlGF blockade, alone or in combination with VEGF, mediated by VACV has been established and confirmed. PlGF inhibition alone or with VEGF reduced tumor burden 5- and 2-folds more efficiently than the control virus, respectively.
Ang-2 blockade efficiency for cancer treatment gave controversial results when tested in different laboratories. Here we demonstrated that unlike VEGF, the success of Ang-2 blockade is not only correlated to the strength of the blockade. A particular balance between Ang-2, VEGF and Ang-1 needs to be induced by the treatment to see a regression of the tumor and an improved survival. We saw that Ang-2 inhibition delayed tumor growth up to 3-folds compared to the control virus. These same viruses induced statistically significant tumor growth delays. This study unveiled the need to establish an angiogenic profile of the tumor to be treated as well as the necessity to better understand the synergic effects of VEGF and Ang-2. In addition angiogenesis inhibition by VACV-mediated PlGF and Ang-2 blockade was able to reduce the number of metastases and migrating tumor cells (even more efficiently than VEGF blockade).
VACV colonization of tumor cells, in vitro, was limited by VEGF, when the use of the anti-VEGF VACV GLV-1h108 drastically improved the colonization efficiency up to 2-fold, 72 hours post-infection. These in vitro data were confirmed by in vivo analysis of tumors. Fourteen days post-treatment, the anti-VEGF virus GLV-1h108 was colonizing 78.8% of the tumors when GLV-1h68 colonization rate was 49.6%. These data confirmed the synergistic effect of VEGF blockade and VACV replication for tumor regression.
Three of the tumor cell lines used to assess VACV-mediated angiogenesis inhibition were found, in certain conditions, to mimic either endothelial cell or pericyte functions, and participate directly to the vascular structure. The expression by these tumor cells of e-selectin, p-selectin, ICAM-1 and VCAM-1, normally expressed on activated endothelial cells, corroborates our findings. These proteins play an important role in immune cell recruitment, and there amount vary in presence of VEGF, PlGF and Ang-2, confirming the involvement of angiogenic factors in the immuno-modulatory abilities of tumors.
In this study VACV-mediated angiogenesis blockade proved its potential as a therapeutic agent able to treat different tumor types and prevent resistance observed during bevacizumab treatment by acting on different factors. First, the expression of several antibodies by VACV would prevent another angiogenic factor to take over VEGF and stimulate angiogenesis. Then, the ability of VACV to infect tumor cells would prevent them to form blood vessel-like structures to sustain tumor growth, and the localized delivery of the antibody would decrease the risk of adverse effects. Next, the blockade of angiogenic factors would improve VACV replication and decrease the immune-modulatory effect of tumors. Finally the fact that angiogenesis blockade lasts until total regression of the tumor would prevent the recovery of the tumor-associated vasculature and the relapse of patients.
Use of polyhexanide and nanomedicine approach for effective treatments of cutaneous leishmaniasis
(2015)
Despite huge suffering caused by cutaneous leishmaniasis (CL), there is no effective and affordable treatment strategy against CL and no licensed vaccines. The current treatments show limited efficacy and high toxicity. Improved therapies through discovery of novel drugs and/or an alternative treatment approaches are/is urgently needed. We aimed at identifying a novel antileishmanial agent and developing an innovative nanoparticle (NP) based platform for safe and effective treatments against CL. We discovered that polyhexanide (PHMB), a widely used antimicrobial polymer and wound antisepsis, shows an inherent antileishmanial activity at submicromolar concentrations. PHMB appears to kill L. major parasites via a dual mechanism involving disruption of membrane integrity and selective chromosome condensation. However, host chromosomes binding appear to be limited by exclusion from mammalian cell nuclei. Moreover, we attempted to establish effective drug delivery systems that overcome the various shortcomings in the present treatment of CL. In this scenario, we initially studied the cellular interactions of NPs and their uptake mechanisms into mammalian cells before applying them in drug delivery system. We obtained clear evidence for the involvement of multiple endocytic routes to internalize NPs. Physicochemical properties of NPs, cell type, temperature and pathogenesis of the target diseases were shown to be determinant factors. Thereafter, a mechanism based host- and pathogen-directed combination therapy comprising PHMB and CpG ODN immunomodulator was established for overall synergistic effect against CL. It simultaneously targets the pathogen and the host immunity with effective delivery system. The results show that PHMB binds to CpG ODN and form stable nanopolyplexes for efficient cell entry and therapy. The nanopolyplexes displayed enhanced cellular uptake and antileishmanial potency while drastically reducing the toxicity against mammalian cells. In conclusion, our findings clearly indicate that PHMB can be used as effective candidate drug against CL and as non-viral delivery of immunomodulatorynucleic acids. Moreover, our proof-of concept study showed nanomedicine approaches are effective strategy to challenge CL and other human diseases.
Schistosomiasis is a widespread water-based disease that puts close to 800 million people at risk of infection with more than 250 million infected, mainly in sub-Saharan Africa. Transmission is governed by the spatial distribution of specific freshwater snails that act as intermediate hosts and the frequency, duration and extent of human bodies exposed to infested water sources during human water contact. Remote sensing data have been utilized for spatially explicit risk profiling of schistosomiasis. Since schistosomiasis risk profiling based on remote sensing data inherits a conceptual drawback if school-based disease prevalence data are directly related to the remote sensing measurements extracted at the location of the school, because the disease transmission usually does not exactly occur at the school, we took the local environment around the schools into account by explicitly linking ecologically relevant environmental information of potential disease transmission sites to survey measurements of disease prevalence. Our models were validated at two sites with different landscapes in Côte d’Ivoire using high- and moderateresolution remote sensing data based on random forest and partial least squares regression. We found that the ecologically relevant modelling approach explained up to 70% of the variation in Schistosoma infection prevalence and performed better compared to a purely pixelbased modelling approach. Furthermore, our study showed that model performance increased as a function of enlarging the school catchment area, confirming the hypothesis that suitable environments for schistosomiasis transmission rarely occur at the location of survey measurements.
Introduction The fast, precise, and accurate measurement of the new generation of oral anticoagulants such as dabigatran and rivaroxaban in patients' plasma my provide important information in different clinical circumstances such as in the case of suspicion of overdose, when patients switch from existing oral anticoagulant, in patients with hepatic or renal impairment, by concomitant use of interaction drugs, or to assess anticoagulant concentration in patients' blood before major surgery. Methods Here, we describe a quick and precise method to measure the coagulation inhibitors dabigatran and rivaroxaban using ultra-performance liquid chromatography electrospray ionization-tandem mass spectrometry in multiple reactions monitoring (MRM) mode (UPLC-MRM MS). Internal standards (ISs) were added to the sample and after protein precipitation; the sample was separated on a reverse phase column. After ionization of the analytes the ions were detected using electrospray ionization-tandem mass spectrometry. Run time was 2.5 minutes per injection. Ion suppression was characterized by means of post-column infusion. Results The calibration curves of dabigatran and rivaroxaban were linear over the working range between 0.8 and 800 mu g/L (r > 0.99). Limits of detection (LOD) in the plasma matrix were 0.21 mu g/L for dabigatran and 0.34 mu g/L for rivaroxaban, and lower limits of quantification (LLOQ) in the plasma matrix were 0.46 mu g/L for dabigatran and 0.54 mu g/L for rivaroxaban. The intraassay coefficients of variation (CVs) for dabigatran and rivaroxaban were < 4% and 6%; respectively, the interassay CVs were < 6% for dabigatran and < 9% for rivaroxaban. Inaccuracy was < 5% for both substances. The mean recovery was 104.5% (range 83.8-113.0%) for dabigatran and 87.0%(range 73.6-105.4%) for rivaroxaban. No significant ion suppressions were detected at the elution times of dabigatran or rivaroxaban. Both coagulation inhibitors were stable in citrate plasma at -20 degrees C, 4 degrees C and even at RT for at least one week. A method comparison between our UPLC-MRM MS method, the commercially available automated Direct Thrombin Inhibitor assay (DTI assay) for dabigatran measurement from CoaChrom Diagnostica, as well as the automated anti-Xa assay for rivaroxaban measurement from Chromogenix both performed by ACL-TOP showed a high degree of correlation. However, UPLC-MRM MS measurement of dabigatran and rivaroxaban has a much better selectivity than classical functional assays measuring activities of various coagulation factors which are susceptible to interference by other coagulant drugs. Conclusions Overall, we developed and validated a sensitive and specific UPLC-MRM MS assay for the quick and specific measurement of dabigatran and rivaroxaban in human plasma.
The worldwide demand for food has been increasing due to the rapidly growing global population, and agricultural lands have increased in extent to produce more food crops. The pattern of cropland varies among different regions depending on the traditional knowledge of farmers and availability of uncultivated land. Satellite images can be used to map cropland in open areas but have limitations for detecting undergrowth inside forests. Classification results are often biased and need to be supplemented with field observations. Undercover cropland inside forests in the Bale Mountains of Ethiopia was assessed using field observed percentage cover of land use/land cover classes, and topographic and location parameters. The most influential factors were identified using Boosted Regression Trees and used to map undercover cropland area. Elevation, slope, easterly aspect, distance to settlements, and distance to national park were found to be the most influential factors determining undercover cropland area. When there is very high demand for growing food crops, constrained under restricted rights for clearing forest, cultivation could take place within forests as an undercover. Further research on the impact of undercover cropland on ecosystem services and challenges in sustainable management is thus essential.
Die Blut-Nerven-Schranke stellt eine Barriere zwischen den Axonen und dem Gewebe, das sie umgibt, dar. Durch verschiedene Mechanismen wird die intraneurale Homöostase aufrecht erhalten, welche für die Funktion der Axone essentiell ist. Auf der einen Seite stellt die Blut-Nerven-Schranke einen Schutzmechanismus für Nerven dar. Auf der anderen Seite erschwert sie die Applikationen von Pharmaka, z.B. Analgetika, sodass bis dato Lokalanästhetika die einzige Substanzklasse darstellen, welche zur gezielten örtlichen, analgetischen Therapie in der breiten Verwendung ist. Das Netzwerk der Tight junctions im Perineurium ist eine Schlüsselkomponente für die Funktion der Blut-Nerven-Schranke. Es konnte experimentell gezeigt werden, dass durch pharmakologische Interaktion mit den Tight Junctions eine Schrankenöffnung erzielt werden kann. Dieser Effekt wurde durch unsere Arbeitsgruppe nachgewiesen für das von der N-terminalen Schleife des Claudin-1 abgeleitete Peptid C1C2, hypertone Substanzen, wie HTS und den Gewebeplasminogenaktivator tPA. Durch Anwendung solcher Wirkstoffvermittler könnte das Axon für andere Substanzklassen erreichbar werden. Die Fragestellung dieser Arbeit war, ob sich durch die lokale Anwendung dieser Pharmaka am N. ischiadicus von Wistar Ratten toxische Effekte ergeben. Hierzu wurden immunhistochemische Färbungen mit einem Anti-CD68- Antikörper zur Darstellung von endoneuralen Makrophagen als Zeichen einer lokalen Entzündungsreaktion verwendet. Weiterhin wurden die Nerven mit Hilfe histomorphometrischer Analysen auf morphologische Veränderungen hin untersucht. Keine der untersuchten Substanzen bewirkte eine Zunahme von endoneuralen Makrophagen im Vergleich zur scheinbehandelten Kontrollgruppe. Die Positivkontrolle eines N. ischiadicus nach chronischer Konstriktionsläsion (CCI) zeigte hingegen eine massive Vermehrung endoneuraler Makrophagen. Bei der morphometrischen Analyse zeigte sich nur bei der mit tPA behandelten Gruppe eine Abnahme der g-Ratio, welche das Verhältnis von Myelinschicht zu Faserdurchmesser wiederspiegelt. Die anderen Teilaspekte der Untersuchung blieben unauffällig. Aus dieser Arbeit kann geschlossen werden, dass sich mit den verwendeten Untersuchungsmethoden für keine der untersuchten Substanzen eine lokal toxische Wirkung nachweisen lässt. Um die Aussagekraft bezüglich der Anwendungssicherheit weiter zu erhöhen, wären im weiteren Verlauf Versuchsreihen mit Blick auf mögliche Langzeitwirkungen und etwaige systemtoxische Wirkungen von besonderer Bedeutung
Medulloblastome (MB) gehören zu den häufigsten Tumorerkrankungen des Kindes- und Jugendalters, in der Gruppe der intrakraniell und intraspinal gelegenen Tumoren stellen sie gar die häufigste Entität in dieser Altersgruppe dar. Die Einteilung der nach WHO Grad IV klassifizierten Medulloblastome erfolgt derzeit hauptsächlich in vier Subgruppen entsprechend der jeweils vorherrschenden molekulargenetischen Veränderungen. Aberrationen der Chromosomen 7 und 17 sind dabei die häufigsten molekulargenetischen Veränderungen der als Hochrisiko-MB eingestuften Tumoren der Gruppe 3 und 4.
Das LIM- und SH3-Domänen-Protein „LASP-1“ ist auf Chromosom 17 in der Region q11 – q21.3 codiert und wird im humanen Organismus ubiquitär exprimiert. LASP-1 wurde in vergleichenden mRNA-Analysen als eines der am stärksten hochregulierten Transkripte in MB mit Chromosom 17q – Zugewinn identifiziert. Als ein Aktin – bindendes Gerüstprotein spielt LASP-1 eine wichtige Rolle in der Zytoskelettorganisation humaner Zellen. Die pathophysiologische Bedeutung einer LASP-1-Überexpression wurde bereits unter anderem in Brustkrebs- und Ovarialkrebszellen demonstriert, in denen ein LASP-1-silencing die Migration und Proliferation der Zellen hemmte.
Die Ergebnisse dieser Dissertation unterstreichen bisherige Annahmen, dass eine LASP-1-Überexpression eine wichtige Rolle in der Tumorigenese und Metastasenbildung humaner Tumoren spielt. Mittels Immunfluoreszenz konnte die Ko-Lokalisation von LASP-1 und F-Aktin in MB bestätigt werden. Aufgefallen ist dabei eine besonders starke Akkumulation der phosphorylierten Variante von LASP-1 in MB-Zellkernen. Funktionelle Untersuchungen zu LASP-1 in MB erbrachten zudem folgende Ergebnisse: ein LASP-1 silencing mittels small-interfering-RNA (siRNA) führte zu einer signifikant verringerten Proliferations- und Migrationsfähigkeit der untersuchten Tumorzellen. Die Adhäsionsfähigkeit der MB-Zellen konnte durch ein LASP-1-silencing hingegen signifikant gesteigert werden – ein erstmaliger direkter Nachweis des möglichen Einflusses von LASP-1 auf die Adhäsionsfähigkeit humaner Tumorzellen.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen bisherige Erkenntnisse zur Funktion von LASP-1 in humanen Tumorzellen und übertragen diese auf das humane Medulloblastom. Parallel zu dieser Dissertation durchgeführte immunhistochemische Untersuchungen (DKFZ, Heidelberg) stellten eine signifikante Korrelation einer hohen LASP-1-Expression in humanen MB und einem Zugewinn auf Chromosom 17q, einer fortgeschrittenen Metastasierung sowie schlechterem progressfreien und schlechterem Gesamtüberleben her. Nicht zuletzt im Kontext individualisierter Therapieansätze, basierend auf jeweiligen molekulargenetischen Veränderungen der Tumoren, könnte LASP-1 somit als ein prognostischer Marker in humanen Medulloblastomen dienen und zum Beispiel eine Therapie-(De)Eskalation stützen.
Medulloblastome (MB) gehören zu den häufigsten Tumorerkrankungen des Kindes- und Jugendalters, in der Gruppe der intrakraniell und intraspinal gelegenen Tumoren stellen sie gar die häufigste Entität in dieser Altersgruppe dar. Die Einteilung der nach WHO Grad IV klassifizierten Medulloblastome erfolgt derzeit hauptsächlich in vier Subgruppen entsprechend der jeweils vorherrschenden molekulargenetischen Veränderungen. Aberrationen der Chromosomen 7 und 17 sind dabei die häufigsten molekulargenetischen Veränderungen der als Hochrisiko-MB eingestuften Tumoren der Gruppe 3 und 4.
Das LIM- und SH3-Domänen-Protein „LASP-1“ ist auf Chromosom 17 in der Region q11 – q21.3 codiert und wird im humanen Organismus ubiquitär exprimiert. LASP-1 wurde in vergleichenden mRNA-Analysen als eines der am stärksten hochregulierten Transkripte in MB mit Chromosom 17q – Zugewinn identifiziert. Als ein Aktin – bindendes Gerüstprotein spielt LASP-1 eine wichtige Rolle in der Zytoskelettorganisation humaner Zellen. Die pathophysiologische Bedeutung einer LASP-1-Überexpression wurde bereits unter anderem in Brustkrebs- und Ovarialkrebszellen demonstriert, in denen ein LASP-1-silencing die Migration und Proliferation der Zellen hemmte.
Die Ergebnisse dieser Dissertation unterstreichen bisherige Annahmen, dass eine LASP-1-Überexpression eine wichtige Rolle in der Tumorigenese und Metastasenbildung humaner Tumoren spielt. Mittels Immunfluoreszenz konnte die Ko-Lokalisation von LASP-1 und F-Aktin in MB bestätigt werden. Aufgefallen ist dabei eine besonders starke Akkumulation der phosphorylierten Variante von LASP-1 in MB-Zellkernen. Funktionelle Untersuchungen zu LASP-1 in MB erbrachten zudem folgende Ergebnisse: ein LASP-1 silencing mittels small-interfering-RNA (siRNA) führte zu einer signifikant verringerten Proliferations- und Migrationsfähigkeit der untersuchten Tumorzellen. Die Adhäsionsfähigkeit der MB-Zellen konnte durch ein LASP-1-silencing hingegen signifikant gesteigert werden – ein erstmaliger direkter Nachweis des möglichen Einflusses von LASP-1 auf die Adhäsionsfähigkeit humaner Tumorzellen.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen bisherige Erkenntnisse zur Funktion von LASP-1 in humanen Tumorzellen und übertragen diese auf das humane Medulloblastom. Parallel zu dieser Dissertation durchgeführte immunhistochemische Untersuchungen (DKFZ, Heidelberg) stellten eine signifikante Korrelation einer hohen LASP-1-Expression in humanen MB und einem Zugewinn auf Chromosom 17q, einer fortgeschrittenen Metastasierung sowie schlechterem progressfreien und schlechterem Gesamtüberleben her. Nicht zuletzt im Kontext individualisierter Therapieansätze, basierend auf jeweiligen molekulargenetischen Veränderungen der Tumoren, könnte LASP-1 somit als ein prognostischer Marker in humanen Medulloblastomen dienen und zum Beispiel eine Therapie-(De)Eskalation stützen.
Untersuchungen zur Autophagieinduktion in Leishmania major-infizierten Knochenmarksmakrophagen
(2015)
Die von der WHO zu den 17 wichtigsten NTDs gezählte Leishmaniose wird durch intrazelluläre Parasiten der Gattung Leishmania hervorgerufen. Der Lebenszyklus der Parasiten besteht aus zwei Phasen. Die länglichen und beweglichen Promastigoten kennzeichnen die Phase in der Sandmücke – der Vektor der Leishmaniose. Hingegen ist die Phase im Säugerwirt durch runde unbewegliche Amastigoten charakterisiert. Aufgrund des Mangels an potenten antileishmanialen Therapien wurde in der vorliegenden Arbeit die Interaktion zwischen L. m. Parasiten und der Hauptwirtszelle, der Makrophage, v. a. in Hinblick auf autophage Prozesse in den infizierten Makrophagen näher untersucht, um demgemäß neue Erkenntnisse zu gewinnen, welche bei der Herstellung zukünftiger anti-leishmanialer Medikamente helfen könnten.
Bei der Autophagie handelt es sich um einen katabolen Prozess, wodurch Zellen bei Nahrungsmangel oder zellulärem Stress ihre Homöostase erhalten können. Durch diesen Prozess können überflüssige oder beschädigte Organellen recycelt werden, um die Funktionen der Zelle aufrechtzuerhalten. Daneben übernimmt Autophagie auch eine essenzielle Rolle bei der Abwehr von ins Zytosol eindringenden Pathogenen.
Mittels des neu etablierten totalen Autophagiescore konnte festgestellt werden, dass Autophagie in L. m.-infizierten BMDM induziert wird. Die intrazellulären Amastigoten werden durch Autophagie in den BMDM verdaut. Die erhöhte autophage Aktivität konnte zudem durch Western-Blot-Analysen der autophagierelevanten Proteine ATG5, LC3B und UB bestätigt werden. Die molekulargenetischen Untersuchungen von L. m.-infizier-ten BMDM mithilfe von Affymetrix Microarrays führten zu einem Netzwerk aus autophagierelevanten und infektionsspezifischen Genen, welches als LISA bezeichnet worden ist. Hier hat sich ebenfalls eine starke Verknüpfung von autophagierelevanten Genen und den Genen der Glykolyse, einem zweiten katabolen Prozess, gezeigt. Zudem konnten zwei weitere autophagierelevante und infektionsspezifische Gene außerhalb von LISA identifiziert werden, nämlich Bnip3 und Ctse, welche im Anschluss genauer untersucht worden sind. Bei beiden Genen konnte auf Proteinebene gezeigt werden, dass sie in L. m.-infizierten BMDM signifikant erhöht sind. Durch siRNA-Analysen konnte überdies beobachtet werden, dass beide für die erfolgreiche Elimination der Amastigoten essenziell sind.
Somit konnte mit den Proteinen BNIP3 und CTSE zwei potenzielle neue Ansatzpunkte für mögliche zukünftige antileishmaniale Therapien gefunden werden. Auch die in LISA enthaltenen Gene stellen prinzipiell vielversprechende Ziele für künftige Medikamente gegen Leishmaniose dar. Durch all diese Untersuchungen kommt man dem Ziel einer neuen, gezielten und nebenwirkungsärmeren Behandlung der Leishmaniose einen Schritt näher.
Weltweit zählt die Tuberkulose zu den tödlichsten und am weitesten verbreiteten Infektionskrankheiten. Missstände in der ohnehin komplexen Therapie einerseits und fehlende Entwicklung neuartiger adäquater Wirkstoffe andererseits, führten zur Entstehung von multi- und sogar total-resistenten Keimen. Der Haupterreger ist das Mycobacterium tuberculosis. Charakteristisch für Mykobakterien ist eine dicke und undurchlässige wachsartige Zellwand mit einem großen Anteil an bestimmten Fettsäuren. Die mykobakterielle Biosynthese dieser Fettsäuren unterscheidet sich stark von eukaryotischen Zellen. Die selektive Beeinflussung dieses Systems führt zu nicht überlebensfähigen Mykobakterien und stellt somit ein idealer Angriffspunkt für Arzneistoffe dar.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Entwicklung neuartiger direkter Hemmstoffe von InhA, einem für den Zellwandaufbau des Mycobacterium tuberculosis essenziellem Enzym.
Es wurden zwei photometrische gekoppelt-enzymatische Assay-Systeme im 96-Well-Format entwickelt, die sich das Absorptions- bzw. Fluoreszenzverhalten des Coenzyms NADH zu Nutze machen.
Das hierzu benötigte Enzym InhA wurde überexprimiert und aufgereinigt. Mehrere Synthesemethoden für das im Testverfahren verwendete Substrat 2-trans-Octenoyl-CoA (2toCoA) wurden etabliert.
Die etablierten Assay-Systeme wurden mit Hilfe von Positivkontrollen validiert. Grundlegende Experimente zur Errichtung einer substratunabhängigen orthogonalen Methode mittels MST wurden getätigt.
Basierend auf den Ergebnissen eines in Vorarbeiten durchgeführten virtuellen Screenings wurden erste potenzielle Inhibitoren kommerziell erworben und getestet. Nachfolgend wurde mit der Synthese von Derivaten begonnen, welche auf iterativem Wege optimiert wurden (Testung – Docking – Synthese neuer Derivate). Hierdurch wurde eine umfassende Substanzbibliothek bestehend aus insgesamt 254 Verbindungen aufgebaut. Diese setzte sich aus unterschiedlich substituierten Thiazolidin-2,4-dionen- und Thiazolin-2-on-Derivaten, Derivaten der ähnlich strukturierten Fünfring-Heterozyklen Rhodanine, Thiohydantoine und Hydantoine und weiteren Strukturklassen bestehend aus Biphenylether-, Pyrrolidoncarboxamid-, Pyridon- und Sulfonamid-Derivaten zusammen. Die Verbindungen wurden entweder selbst synthetisiert, kommerziell erworben oder von Kooperationspartnern bezogen. Neben der Etablierung zuverlässiger und effizienter Syntheserouten stand hierbei ebenso die strukturelle Aufklärung der stereochemischen Verhältnisse der Produkte im Mittelpunkt.
Die Verbindungen der aufgebauten Substanzbibliothek wurden mit dem etablierten InhA-Testsystem auf ihre inhibitorischen Eigenschaften gegenüber InhA untersucht. Soweit möglich wurden Struktur-Aktivitätsbeziehungen abgeleitet. Insbesondere einige disubstituierte Thiazolidindione zeigten eine schwache Hemmung von bis zu 25 %. Die zur Aufklärung des Inhibitionsmechanismus durchgeführten Experimente deuten auf eine unkompetitive Hemmung hin. Bei den direkten Testungen an Mykobakterien konnten die inhibitorischen Eigenschaften hingegen nicht bestätigt werden.
Weiterhin wurden Testungen an Cystein- und Serin-Proteasen von Erregern anderer Infektionskrankheiten durchgeführt. Das Thiazolinon SV102 wurde hierbei als nicht-kompetitiver Hemmstoff von Cathepsin B mit einem Ki-Wert von 1.3 µM identifiziert. Die Synthese und Testung weiterer Thiazolin-2-on-Derivate sowie Cokristallisationsversuche mit Cathepsin B sind somit in Betracht zu ziehen. Die getesteten Thiazolidindion-Derivate der Substanzbibliothek zeigten hierbei mittelstarke bis gute Hemmeigenschaften, die ebenfalls an den Erregern beobachtbar waren. Relativiert werden diese vielversprechenden Ergebnisse allerdings durch eine ebenfalls zu beobachtende Zytotoxizität. Weiterhin konnte eine antibakterielle Wirkung der untersuchten Verbindungen in zellulären Assay-Systemen nicht gezeigt werden.
Abschließend wurde die Eignung der Thiazolidindione und verwandter Fünfringheterozyklen als Leitstruktur für potenzielle InhA-Inhibitoren, aber auch die Eignung dieser Verbindungsklasse als potenzielle Leitstruktur per se diskutiert.
In dieser Arbeit wurden Einzelmolekültechniken zur Untersuchung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) und G-Proteinen in der Zellmembran lebender Zellen etabliert und angewendet. GPCR stellen die größte Familie membrangebundener Rezeptoren dar und leiten Signale über heterotrimere G-Proteine in das Zellinnere weiter. Auch wenn jüngst sowohl inaktive, als auch aktive Konformationen von GPCR und G-Proteinen mittels Röntgenstrukturanalyse aufgelöst werden konnten, sind die Dynamiken ihrer Aktivierung und Deaktivierung bisher nur bruchstückhaft bekannt. In der Vergangenheit wurden die Schritte der Signalkaskade, beginnend mit der Bindung des Rezeptorliganden bis hin zur Bildung von sekundären Botenstoffen, erfolgreich mit Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer-Techniken aufgeklärt. Diesen experimentell bestimmten Aktivierungszeiten stehen Daten aus Modellierungsstudien gegenüber, die sehr viel schnellere Konformationsänderungen vorhersagen, welche bereits in Studien mittels Kernspinresonanzspektroskopie nachgewiesen werden konnten. Folglich ist anzunehmen, dass die Zeitdomäne, innerhalb der die Aktivierung der GPCR stattfindet, sehr breit gefächert ist.
Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war es, diese mehrere Größenordnungen umfassenden Zeitskalen der GPCR-Aktivierung, welche in der Literatur beschrieben werden, mittels bildgebender Einzelmolekülverfolgung (SPT) und Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie (FCS) zu untersuchen. Beide Verfahren liefern durch Einzelmolekülspuren oder Korrelationskurven eine Art Fingerabdruck des dynamischen Verhaltens des untersuchten Systems, was jeweils mit Vor- und Nachteilen verbunden ist. Die Stärke der Techniken zeigte sich bei dem vorliegenden Projekt vor allem in ihrer Kombination: Die klassische FCS bietet die Möglichkeit, Dynamiken über einen weiten Zeitraum von Mikrosekunden bis Sekunden auszuwerten, allerdings nur innerhalb eines kleinen, optisch definierten Detektionsvolumens. Die bildgebende Einzelmolekülverfolgung liefert hingegen ein großes Sichtfeld und ermöglicht somit die parallele Analyse vieler Einzelmolekülereignisse über die Zelle verteilt, jedoch auf Kosten der Zeitauflösung.
Durch die Anwendung von SPT und FCS konnte in dieser Arbeit ein Zeitbereich der Rezeptor- (und G-Protein-) Dynamiken von Mikrosekunden bis Sekunden gefunden und diskutiert werden. Um die selektive Anregung der Plasmamembran zu gewährleisten, wurde die Interne Totalreflexionsfluoreszenzanregung verwendet. Diese eignet sich ideal als Grundlage für die spätere Analyse mittels SPT und FCS, welche komplementär nutzbar sind und mit dem gleichen zellulären Assay und unter Verwendung der gleichen Fluoreszenzmarker betrieben werden können.
Die Studie am Beispiel der α2A- und β2-adrenergen Rezeptoren sowie des Gαi1-Proteins demonstrierte das enorme Potential dieser Einzelmolekültechniken für die Untersuchung von GPCR und skizziert die Komplexität deren Dynamik, wie sie auch durch neueste Modellierungsstudien vorhergesagt wird.
B-Zellen spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis. Seit dem Jahr 2006 ist der Anti-CD20-Antikörper Rituximab, welcher eine passagere B-Zell-Depletion induziert, zur Therapie der Rheumatoiden Arthritis zugelassen. In dieser Arbeit wurde das variable Kappa- und Lambda-Leichtkettenrepertoire der CD19+CD27+ B-Gedächtniszellen bei einer Patientin mit aktiver Rheumatoider Arthritis vor und nach B-Zell-Depletion durch Rituximab verglichen. Hierzu wurden nach der Einzelzellsortierung von mononuklären Zellen des peripheren Blutes die Rearrangements des Kappa- und Lambda-Leichtkettenrepertoires amplifiziert, sequenziert und analysiert. Die gefundenen Daten sprechen für die Neubildung eines diversen, polyklonalen und hochmutierten Kappa- und Lambda-Leichtkettenrepertoires. Somit ist davon auszugehen, dass nach der CD20+ B-Zell-Depletion ein funktionsfähiges Repertoire entsteht, welches keine Restriktion für die Infektabwehr aufweist.
Untersuchung der Rolle von Rhodopsin 7 und Cryptochrom im Sehprozess von Drosophila melanogaster
(2015)
Ausgangspunkt für die Detektion von Licht ist im gesamten Tierreich die Absorption von Photonen durch photorezeptive Proteine, die sogenannten Opsine und in geringerem Ausmaß die Typ 1 Cryptochrome. Die Taufliege Drosophila melanogaster besitzt sechs eingehend charakterisierte, auch als Rhodopsine bezeichnete Opsine (Rh1-Rh6) und ein Cryptochrom (CRY). Neben den Ocellen und den Hofbauer-Buchner Äuglein werden die Rhodopsine in erster Linie in den Photorezeptorzellen der Komplexaugen, den Hauptorganen der Lichtperzeption exprimiert, wo sie der Vermittlung der visuellen Wahrnehmung dienen. Basierend auf Sequenzvergleichen wurde im Jahr 2000 ein neues Protein namens Rh7 zur Gruppe der Drosophila Opsine hinzugefügt. Bis heute fehlt allerdings jeglicher experimentelle Beleg für die photorezeptive Funktion dieses Proteins.
Im Gegensatz dazu wird Cryptochrom in erster Linie in einigen Uhrneuronen des Drosophila Gehirns exprimiert, wo es diesen Neuronen die Fähigkeit zur Lichtdetektion verleiht und das Photoentrainment der inneren Uhr lenkt. Neueren Untersuchungen zu folge spielt CRY allerdings auch bei der visuellen Wahrnehmung der Augen eine Rolle.
Die vorliegende Arbeit zielte nun darauf ab die potentielle Funktion von Rh7 als neuen Photorezeptor in Drosophila sowie die Rolle von CRY bei der visuellen Lichtperzeption zu untersuchen.
Die Aufnahmen der Elektroretinogramme (ERGs) von transgenen Fliegen, die Rh7 anstelle von oder zusammen mit dem dominanten Photorezeptor Rh1 in den Komplexaugen exprimieren, zeigen, dass Rh7 die Phototransduktionskaskade bei Belichtung mit Weißlicht nicht aktivieren kann. Die Abwesenheit von Rh7 sorgt allerdings trotzdem für eine Beeinträchtigung der lichtinduzierten Antwort der Rezeptorzellen im Komplexauge. So zeigen die Intensitäts-Response Kurven der ERG Rezeptorpotentialamplitude von rh7 Knockout-Fliegen unter Weißlicht niedriger und mittlerer Intensität nach einer anfänglichen Dunkeladaptation von 15min eine insgesamt, im Vergleich zur Kontrolle erhöhte Rezeptorpotentialamplitude. Der Verlauf dieser Kurven deutet außerdem darauf hin, dass die Zunahme der Rezeptorpotentialamplitude mit steigender Lichtintensität größer wird. Zudem
zeigt das Aktionsspektrum für die Rezeptorpotentialamplitude der rh7 Knockout-Fliegen, dass diese Empfindlichkeitszunahme im gesamten Bereich von 370-648nm auftritt. Diese Beeinträchtigung scheint jedoch zu fehlen, wenn die Fliegen vor Experimentbeginn nur 1min dunkeladaptiert wurden, oder wenn intensives Blaulicht zur Belichtung verwendet wird. Des weiteren ist auch das 4s nach Ende des Lichtpulses im ERG gemessene Nachpotential bei fehlendem Rh7 reduziert.
Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Rh7, wenn auch nicht als Photorezeptor, bei Belichtung mit Weißlicht niedriger und mittlerer Intensität die Lichtantwort in den Rezeptorzellen des Komplexauges in Abhängigkeit von Intensität und Adaptationszustand beeinflusst und dass dieser Einfluss scheinbar nicht durch Licht eines eng begrenzten Wellenlängenbereichs induziert wird. Des weiteren legt die Untersuchung des ERG Nachpotentials nahe, dass Rh7 möglicherweise für eine normale Beendigung der Lichtantwort benötigt wird. Die allgemeine Funktion von Rh7 als Photorezeptor in Drosophila sowie die Eigenschaften der endogenen Funktion von Rh7 werden diskutiert.
Unabhängig davon wird in der vorliegenden Arbeit auch gezeigt, dass Fliegen ohne CRY zwar nach 15-minütiger, nicht jedoch nach 1-minütiger Dunkeladaptation bei Belichtung mit Weißlicht niedriger Intensität eine insgesamt geringere ERG Rezeptorpotentialamplitude aufweisen. Dies könnte auf eine Beeinträchtigung der Dunkeladaptationsprozesse bei Abwesenheit von CRY hindeuten.
Ziel:
In dieser Arbeit wurden die Auswirkung der milden und moderaten Hyponatriämie (125-133 mmol/l) auf das Befinden der betroffenen Patienten im Hinblick auf neurokognitive Funktion und klinische Symptomatik untersucht. In mehreren Studien wurde über eine erhöhte Sturzneigung sowie eine Minderung der Konzentrationsfähigkeit bei einem nur leicht erniedrigten Serumnatriumspiegel berichtet.
Methoden:
Die Testungen fanden im Longitudinalvergleich mit jeweils den gleichen Patienten vor und nach Anhebung des Serumnatriumspiegels statt, sodass bis auf das Serumnatrium keine Beeinflussung gegeben war. Die Patienten waren im Durchschnitt 61 Jahre alt und besaßen einen durchschnittlichen Serumnatriumwert von 128,7 mmol/l; die Ätiologie der Hyponatriämie war heterogen (normovolämische und hypervolämische Hyponatriämie).
Um die Aufmerksamkeitsdefizite aufzudecken, fanden Testungen der Patienten (n=16) mit vier verschiedenen Untertests der TAP, einem Standardprogramm der Psychologie, statt: „Alertness“ mit „phasischer Alertness“, „Daueraufmerksamkeit“, „Geteilte Aufmerksamkeit“ und „Go/Nogo“. Um die Konzentrationsfähigkeit gegen eine Störung wie Stress beurteilen zu können, wurde die „Wiener Form A“, ein Subtyp des Wiener Testsystems verwendet, ein ebenfalls in der Psychologie genutzter Test (n=12).
Verwendet wurde außerdem ein selbst designter Fragebogen (n=18), der auf die in der Literatur berichteten Symptome einer leichten Hyponatriämie zugeschnitten war. Ein und dieselben Patienten wurden jeweils vor und nach Anhebung des Serumnatriumwertes getestet.
Ergebnisse:
Es zeigte sich, dass bei verschiedenen klinischen Symptomen wie Krämpfen (p= 0,018) und Gangunsicherheit (p= 0,092) signifikante Verbesserungen gefunden wurden. Auch bei dem unspezifischeren Symptom Müdigkeit (p= 0,04) konnte eine Tendenz zur Besserung nach Anhebung des Serumnatriumspiegels verzeichnet werden. In den Aufmerksamkeitstests war – im Gegensatz zu einer Vorstudie, in der ebenfalls die TAP zur Beurteilung der neurokognitiven Funktion herangezogen worden war - weder die „Alertness“, also die Reaktionsgeschwindigkeit, noch die Reaktions-Selektionsleistung beim Test „Go/Nogo“ signifikant alteriert. Auch die „Daueraufmerksamkeit“ und „Geteilte Aufmerksamkeit“ wurden nicht signifikant beeinflusst.
Ebenso wenig wie die verschiedenen Aufmerksamkeitfunktionen beeinflusst werden, ist die Reaktionsfähigkeit unter Stress wesentlich herabgesetzt. Denn der Stressreiz im Test „Wiener Form A“ führte bei den Patienten in Hyponatriämie zu keinem signifikant schlechteren Ergebnis als der gleiche Test mit denselben Patienten bei angehobenem Serumnatriumwert.
Zusammefassung:
Zusammenfassend kann aus der vorliegenden Studie gefolgert werden, dass eine milde und moderate Hyponatriämie keine Auswirkungen auf die neurokognitive Funktion hat und insofern die Sturzneigung bei älteren Patienten wohl nicht beeinflusst. Bei bestimmten klinischen Symptomen konnte eine teilweise signifikante Verbesserung verzeichnet werden, jedoch gibt es zu viele mögliche Einflussfaktoren, als dass man eine endgültige Aussage treffen könnte. Die Ergebnisse aus Vorstudien müssen in Frage gestellt werden. Um den tatsächlichen Einfluss einer milden und moderaten Hyponatriämie auf die Aufmerksamkeitsfunktion zu klären sowie die Beeinträchtigung bei bestimmten klinischen Symptomen beweisen zu können, bedarf es weiterer Studien in randomisiertem Doppelblinddesign mit höherer Patientenzahl.