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- D-3057-2014 (1)
- N-7500-2014 (1)
- N-8985-2015 (1)
Ziel dieser klinisch-experimentellen Studie war die Untersuchung
elektromyographischer Kaumuskelprofile von beschwerdefreien Probandinnen
unterschiedlichen Bruxismusgrades nach sensomotorischem Training. Die aufgestellte
Hypothese postulierte signifikante Unterschiede der EMG-Parameter nach
sensomotorischem Training. Nach einer Ruhephase ohne Intervention sollten die
Unterschiede in den Ausgangszustand zurückkehren. Hierzu wurden 40 Probandinnen
mit einem Durchschnittsalter von 24,58 ± 2,72 Jahren über einen Zeitraum von fünf
Wochen untersucht. Die Probandinnen wurden mittels zufälliger Verteilung und
altersentsprechend gematcht in zwei gleichgroße Gruppen eingeteilt. Sowohl die
Teilnehmerinnen der Kontrollgruppe, als auch die der Interventionsgruppe absolvierten
im Verlauf der Studie drei elektromyographische Messungen. Nach einer einwöchigen
Voruntersuchungsphase fand die erste Messung (T1) statt. Nach drei Wochen und nach
fünf Wochen erfolgten die zweite (T2) und die dritte Messung (T3). Während der
Messungen führten die Probandinnen kraftkontrollierte Übungen mit drei
submaximalen Kraftleveln und maximalen Kräften aus. Zusätzlich absolvierte die
Interventionsgruppe zwischen T1 und T2 ein sensomotorisches Training mit dem
RehaBite®-Gerät. Die bipolaren Oberflächen-EMG-Ableitungen erfolgten für beide Mm.
masseteres und Mm. temporales. Insgesamt wurden acht Muskelareale aufgezeichnet.
Sechs für die Mm. masseteres und zwei für die Mm. temporales. Die submaximalen
Kräfte wurden als RMS %MVC und die maximalen Kräfte als RMS MVC verglichen. Die
statistischen Vergleiche erfolgten anhand von T-Tests und Mixed ANOVAs. Nach
Beurteilung der Ergebnisse konnte kein signifikanter Effekt des sensomotorischen
Trainings identifiziert werden. Die aufgestellte Hypothese muss daher abgelehnt
werden. Für das erste der drei submaximalen Kraftlevel konnte für die Initialmessung
(T1) ein signifikanter Unterschied zwischen Probandinnen mit und ohne Schlafbruxismus
in zwei der acht Muskelareale festgestellt werden. Für zukünftige Folgeuntersuchungen
zur Wirksamkeit des sensomotorischen Trainings bei Bruxismus ist die Verlängerung des
Interventionsintervalls sowie eine Vergrößerung des Studienkollektivs samt Einschluss
männlicher Probanden empfehlenswert.
Zweck: Obwohl Bruxismus im Wesentlichen als Verhalten mit multifaktorieller Genese gilt, konnten bisher nicht eindeutig die damit assoziierten Komorbiditäten aufgeklärt werden. Die Zielsetzung war, anamnestische und psychosoziale Unterschiede zwischen Proband(inn)en mit und ohne möglichem bzw. definitivem Bruxismus zu ermitteln. Darüber hinaus sollte die Übereinstimmung verschiedener Instrumente zur Bruxismus-Diagnostik und der Effekt von zwei Interventionen (bedingte elektrische Stimulation (CES) und Kautraining) analysiert werden.
Methoden: In dieser klinischen, explorativen Studie wurden 76 Proband(inn)en untersucht. Die Proband(inn)en wurden in die drei Gruppen Kontrollgruppe, aktive Interventionsgruppe und Rehabite Interventionsgruppe eingeteilt. Die Kontrollgruppe trug ein portables EMG-Gerät (GrindCare) jede Nacht über einen Beobachtungszeitraum von 5 Wochen inaktiv. Die aktive Interventionsgruppe trug es die erste Woche inaktiv, dann 2 Wochen aktiv mit CES und anschließend erneut 2 Wochen inaktiv. Die RehaBite Interventionsgruppe verwendete das GrindCare eine Woche inaktiv, darauf folgte ein zweiwöchiges Kautraining mit einer Bissgabel namens RehaBite aber ohne EMG-Begleitung und die letzten zwei Wochen verliefen ohne Rehabite und GrindCare. Zu Beginn und am Ende des Beobachtungszeitraums füllten alle drei Gruppen die gleichen Fragebögen, u.a. die Oral Behavior Checklist (OBC) und verschiedene Fragebögen zu körperlichen und psychologischen Parametern, aus. Das GrindCare misst die Episoden und ermöglicht damit die Diagnose eines definitiven Schafbruxismus (SB).
Ergebnisse: Es existierten signifikante Unterschiede zwischen Proband(inn)en mit und ohne Bruxismus (möglicher und definitiver SB, möglicher Wachbruxismus (WB), möglicher kombinierter SB und WB) in diversen anamnestischen und psychosozialen Parametern. Außerdem bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen erhöhter Kieferaktivität (diagnostiziert mittels OBC) und SB- sowie WB-Selbstangabe sowie zwischen den Selbstangaben von SB und WB untereinander, nicht jedoch zwischen Fragebögen und apparativer Diagnostik. Die CES bewirkte keine Reduktion der Episoden, dafür verbesserten sich jedoch einzelne körperliche und psychosoziale Parameter in der aktiven bzw. in der Rehabite Gruppe im Laufe des Beobachtungszeitraums.
Fazit: Personen mit und ohne möglichem bzw. definitivem Bruxismus unterschieden sich in verschiedenen anamnestischen, körperlichen und psychosozialen Eigenschaften voneinander. Außerdem bestehen signifikante Korrelationen zwischen SB und WB laut Selbstangabe, nicht jedoch bezüglich der apparativen Bruxismus-Diagnostik mit dem GrindCare. Während die Episoden nicht durch die CES gesenkt wurden, verringerten sich -eventuell durch RehaBite bzw. CES bedingt- bestimmte Beschwerden. Weiterer Forschungsbedarf besteht, um auf der Basis größerer Stichproben die gefundenen Auffälligkeiten statistisch abzusichern.
Spielfilme gelten im Sinne einer „Visual History“ als wertvolle medizinhistorische Quellen. Dass die Arztfilme der DDR-Zeit ebenfalls als solche zu betrachten sind, da sie realhistorische Parallelen aufweisen, soll dieses Projekt zeigen. Anhand dreier Spielfilme aus den verschiedenen Jahrzehnten, in denen die DDR Bestand hatte, werden für die damalige Zeit typische Konflikte und Themen des Arztseins in der DDR näher beleuchtet. Die drei Hauptfilme dieses Projekts – „Ärzte“ (1960), „Dr. med. Sommer II“ (1970) und „Ärztinnen“ (1983/84) – wurden hinsichtlich ihrer Hauptfiguren, Filmtechnik und -musik analysiert und mittels Filmkritiken, Werbematerial und Aufsätzen aus der damaligen Zeit in einen realhistorischen Kontext gesetzt. Außerdem wurden zur besseren filmgeschichtlichen Einordnung weitere Arztfilme aus der DDR in die Arbeit miteinbezogen. Das Medium Film spielte in Zeiten der DDR auch zur allgemeinen gesellschaftlichen Beeinflussung eine wichtige Rolle. Durch die Analyse der Filme unter Einbeziehung von historischen Zeitungsartikeln und Werbematerial wird das Bild eines sozialistischen Idealmenschen und -arztes, wie von der SED propagiert, dargestellt und untersucht.
Die vorliegende Arbeit widmet sich der wissenschaftlichen Untersuchung der Drittbeteiligung im Verfahren vor dem EGMR. Die Arbeit unterscheidet dabei zwischen vier potentiellen Drittbeteiligungsakteuren und setzt sich spezifisch mit den verschiedenen, bislang wenig behandelten Fragestellungen der Drittbeteiligung anderer Personen als derjenigen des Beschwerdeführers und dem gegnerischen Konventionsstaat auf der Grundlage des Art. 36 Abs. 2 EMRK auseinander. Als Herzstück der Arbeit wird der Einfluss der Stellungnahmen Drittbeteiligter auf die Judikatur des EGMR untersucht. Im Wege eines Vergleichs mit der verfahrensrechtlichen Ausgestaltung der Drittbeteiligung vor anderen internationalen Spruchkörpern erfolgt abschließend eine wertende Betrachtung des derzeitigen Rechtsrahmens der Drittbeteiligung vor dem EGMR.
Mit der EEG-Umlage wurden bis zum Jahr 2023 die Förderkosten für den Ökostromausbau auf die Stromverbraucher umgelegt. Ursprünglich knüpfte die Umlagepflicht an eine Stromlieferung an, weshalb der eigenerzeugte Strom nicht erfasst war. Das sog. Eigenstromprivileg wurde mit dem EEG 2014 grundsätzlich abgeschafft. Allerdings führten diverse Ausnahmetatbestände dazu, dass ein Großteil der Eigenverbrauchsmengen weiterhin privilegiert waren.
Die Arbeit untersucht, in welchem Maße dieser Flickenteppich an unterschiedlichen Regelungen auf die verfassungs- und europarechtlichen Rahmenbedingungen zurückzuführen ist. Neben einer systematischen Erfassung des einfachgesetzlichen Rechtsrahmens erfolgt eine Analyse, inwiefern das Verfassungs- und Europarecht den gesetzlichen Gestaltungsspielraum für staatlich veranlasste, jedoch privatrechtlich ausgestaltete Umlagesysteme einschränkt.
In der vorliegenden Arbeit wurden erstmalig laryngeale Konstriktionen quantitativ und qualitativ in den frühesten Lautäußerungen von Säuglingen mit angeborenen Lippen-Kiefer-Gaumen-Segelspalten (LKGS) in den ersten 3 Lebensmonaten im Längsschnitt untersucht. Als theoretische Grundlage diente Eslings Modell des Laryngealen Artikulators, wonach artikulatorische Entwicklungsvorgänge bereits in den ersten Lebensmonaten der Säuglinge mit der Erzeugung einer Vielzahl laryngealer Lautphänomene beginnen. Potenzielle Einflüsse auf diese präartikulatorischen Vorgänge durch den Ausprägungsgrad der Spaltbildung, das Lebensalter und die kieferorthopädische Frühbehandlung mit Gaumenplatte wurden mittels deskriptiver und interferenzstatistischer Verfahren analysiert.
Von einer sorgfältig ausgewählten Stichprobe, bestehend aus 27 Säuglingen, wurden mehr als 10.000, im Rahmen der interdisziplinären Spaltsprechstunde routinemäßig aufgezeichneten Einzelsignale, retrospektiv untersucht.
Das regelhafte Auftreten von laryngealen Konstriktionen konnte im Untersuchungszeitraum nachgewiesen werden und bestätigt, dass präartikulatorische Übungen primitiver Artikulationsmuster bei Säuglingen mit LKGS in gleicher Weise erfolgen wie bei Säuglingen ohne LKGS.
Die Bedeutung der propriozeptiven Rückkopplung für die Erzeugung von laryngealen Konstriktionen wurde herausgearbeitet und potenzielle marginale Einflüsse der Vokaltraktmalformation diskutiert. Es wird ein früher artikulatorischer Substitutionsmechanismus für die präartikulatorische Entwicklung der Säuglinge mit ausgeprägten Spaltbildungen postuliert.
Hinsichtlich der temporalen Eigenschaften laryngealer Konstriktionen bestätigte ein Vergleich mit Silbenlängen aus der Fachliteratur die Annahme, dass laryngeale Konstriktionen möglicherweise ein konstantes Element zur Rhythmisierung von Lauten im Sinne der artikulatorischen Silbenentwicklung sein könnten.
71 Studierende nahmen am Universitätsklinikum Würzburg in der Abteilung für Zahnärztliche Prothetik an einem freiwilligen Übungsseminar zum Aufpassen von Kronen mit Störstellen, die im 3D-Druckverfahren hergestellt wurden, teil. Das Übungsseminar fand an zwei Terminen statt. Zum Identifizieren der Störstellen standen Xantopren und Okklusionsspray zur Verfügung. Nach dem praktischen Teil der Übung wurde ein Fragebogen ausgefüllt. Zusätzlich wurden die aufgepassten Kronen mittels Laborscanner digitalisiert und mit einer Krone ohne Störstellen überlagert. Dadurch konnten positive und negative Oberflächenabweichungen für die Bereiche der Störstellen sowie der Gesamtinnenfläche der Kronen ermittelt werden.
Die flächenbezogenen Abweichungswerte zeigten einen signifikanten Lernerfolg – gemessen anhand der Passungsparameter - zwischen den beiden Terminen des Übungsseminars. Hierbei erreichten Kronen, die mit Okklusionsspray aufgepasst wurden, signifikant geringere flächenbezogene Abweichungswerte im Vergleich zu Kronen, die mit Xantopren aufgepasst wurden.
Die Auswertung der mit Schulnoten skalierten Fragen ergab signifikante Unterschiede bei der Bewertung der Härte, eines realitätsnahen Gefühls beim Einschleifen bzw. beim Aufpassen und Details wie Randschluss. Beim Vergleich der Aufpassmethoden im Fragebogen ergaben die Einfachheit beim Aufpassen, das Identifizieren der Störstellen und das präferierte Material signifikante Unterschiede. Der subjektive Lernerfolg mit den Materialien zeigte ebenfalls signifikante Unterschiede. Insbesondere die Materialeigenschaften und die Randgenauigkeit der Druckkronen wurden häufig kritisiert, die schnelle und einfache Möglichkeit zur Herstellung von Übungsmaterialien sowie deren Reproduzierbarkeit wurden von den Studierenden hingegen begrüßt.
Die Fragestellung, ob Question-Prompt-Lists (QPLs) interaktionales Empowerment fördern, wurde nach derzeitigem Kenntnisstand noch nicht untersucht. Bei QPLs handelt es sich um kurze Fragensets oder Kernfragen bezüglich der eigenen Erkrankung oder der Behandlung, die Patient:innen beispielsweise unmittelbar vor einem Aufklärungsgespräch erhalten, um sich aktiv auf dieses vorzubereiten. Der Nutzen einer solchen QPL konnte bereits in zahlreichen Studien belegt werden. Ebenso kommt der Thematik Empowerment bei der Behandlung von Krebspatient:innen eine wichtige Rolle zu: die Betroffenen sollen dahingehend ermutigt und bestärkt werden, sich aktiv mit der eigenen Erkrankung, deren Folgen und Behandlung auseinanderzusetzen, um so schließlich ein höheres Maß an Kontrolle und Lebensqualität zu erlangen. Ziel der Studie war es, den positiven Effekt einer QPL bezüglich des Empowerments der Teilnehmer:innen aufzuzeigen.
Die Fragestellung dieser prospektiv randomisiert kontrollierten Studie war es, ob eine QPL einen signifikanten Effekt auf das Empowerment von Krebspatient:innen haben kann. Die Datenerhebung erfolgte in der Ambulanz für Strahlentherapie des Universitätsklinikums Würzburgs. Insgesamt konnten 279 Patient:innen in die Studie eingeschlossen werden, 140 Teilnehmer:innen in der Interventionsgruppe und 139 Teilnehmer:innen in der Kontrollgruppe, die nach Randomisierung jeweils ihrer Gruppe zugeteilt wurden. Die Patient:innen der Interventionsgruppe erhielten unmittelbar vor dem Gespräch mit dem behandelnden Arzt/ der behandelnden Ärztin eine QPL, anhand derer sie sich individuelle Fragen als Vorbereitung auf das Aufklärungsgespräch überlegen konnten, wohingegen die Teilnehmer:innen der Kontrollgruppe keine solche QPL erhielten. Die aufklärenden Ärzte/ Ärztinnen wussten jeweils nicht, welche Patient:innen zuvor eine QPL erhalten hatten. Nach dem Aufklärungsgespräch füllten beide Gruppen von Teilnehmer:innen dann einen Fragebogen aus, mit Hilfe dessen nach Addition der einzelnen Fragewerte zu einem Summen-Score das Maß an Empowerment gemessen werden sollte. Hierbei konnte gezeigt werden, dass sich der
Mittelwert des Summen-Scores signifikant zwischen der Interventionsgruppe (M=21,7;
SE=0,22; SD=2,65) und der Kontrollgruppe (M=20,8; SE=0,26; SD=3,08) bei einem
Signifikanzlevel von alpha=0,05 und einer Effektgröße von d=0,29 (r=0,16): t(277)=2,71; p=0,007, 95% CI [-1,61, -0,26] unterschied. Außerdem konnte beim Vergleich der einzelnen Fragen des Auswertungsbogens selbst bei 4 von 8 Frageitems ein signifikanter Unterschied zwischen Interventionsgruppe und Kontrollgruppe gezeigt werden. Hierbei handelte es sich um Fragen, die den Fokus auf die relationale, also die beziehungsorientierte Komponente des Aufklärungsgesprächs legten, im Gegensatz zu den Fragen, die den Fokus auf den reinen Zuwachs von Informationen, also die informative Komponente des Aufklärungsgesprächs legten. Somit kann abschließend von einem signifikanten Effekt der Intervention, dem Gebrauch einer QPL, in Bezug auf das Konstrukt Empowerment bei Krebspatient:innen ausgegangen werden. Mit der QPL konnte ein einfaches, gut durchführbares Instrument in den klinischen Alltag der Strahlenambulanz des Universitätsklinikums Würzburg implementiert werden, das von einem Großteil der Patient:innen gut angenommen und als hilfreich bewertet wurde.
Die Zahl invasiver Pilzinfektionen ausgelöst durch C. glabrata steigt zunehmend und auch die Ausbildung multipler Resistenzen wird immer häufiger registriert. In dieser Arbeit wurden zwei klinische MDR-C. glabrata-Stämme systematisch analysiert, um den Ursprung der Mehrfachresistenz zu finden. Aufgefallen waren jene Isolate in vorhergehenden Untersuchungen von Aldejohann et. al., die 176 Stämme, die dem Referenzzentrum NRZ-Myk zugesandt wurden, auf ihr Resistenzverhalten gegen Echinocandine analysierten und auf FKS-Mutationen untersuchten. Die Isolate CG22 und CG56 zeigten ein Resistenzverhalten gegen Anidulafungin ohne eine FKS-Mutation aufzuweisen. In Mehrfachtestungen wurde das einheitliche Verhalten von CG56 in zehn Einzelkolonien verifiziert, um Mischkulturen oder heterogenes Verhalten innerhalb des Isolates ausschließen zu können. Nach Analyse der gesamten Genomsequenz von CG56 zeigte sich eine Mutation kurz vor der HS-Region von FKS2, die eine Erklärung für das Resistenzverhalten zu liefern scheint. Neben der Mutation in FKS2 wurde ebenfalls eine Mutation in FKS1 und in ERG3 bestätigt. Die Mutation in ERG3 führt zu einer Verschiebung im Sterolsynthesepathway und zu einer Neuverteilung der Zellmembranbestandteile. Das klinische Isolat CG22 fällt mit Resistenzen gegen Azole, Echinocandine und Amphotericin B auf und zeigte ebenfalls eine Mutationen in ERG3. Zusätzlich dazu ergab sich eine Loss-of- Function-Mutation in ERG4 und damit verbunden einen massiv reduzierten Ergosterolgehalt der Zellmembran. Die seltene Kombination aus ERG3 und ERG4 Mutation scheint die Erklärung für die außergewöhnliche Amphotericin B-Resistenz von CG22 zu liefern und wird hier als erstmals bei einem C. glabrata Isolat beschrieben. Dieser besondere Stamm, der sogar als panresistent bezeichnet werden kann, sollte Bestandteil weiterer Forschung werden. Der Sterolsynthesepathway dient als Angriffspunkt vieler Antimykotika und kann durch seine vielen Intermediate und abweichenden Abläufen zu unterschiedlichen Stoffwechselendprodukten führen. Der Ergosterolgehalt der Zellmembran eines C. glabrata-Stammes kann weitere Rückschlüsse auf die Empfindlichkeit des Isolates geben und somit die Chancen des Therapieerfolges der Antimykotikagabe besser vorhersagen und könnte somit einen vielversprechenden Beitrag zur Behandlung lebensbedrohlicher Candidosen leisten.
Die Letalität des Myokardinfarktes ist in Deutschland rückläufig, die Bedeutung von Folgeerkrankungen des Myokardinfarktes nimmt daher zu. Durch pathologische Umbauprozesse (Remodeling) nach Myokardinfarkten kann die Mechanik des linken Ventrikels beeinträchtigt werden, sodass eine ischämische Kardiomyopathie entsteht. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss von Myokardinfarkten auf die Wandbewegungsgeschwindigkeit des linken Ventrikels mittels Tissue Phase Mapping untersucht. Tissue Phase Mapping ist eine MRT-basierte Untersuchungstechnik, welche die Wandbewegung des linken Ventrikels als Gewebegeschwindigkeit mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung in drei Dimensionen quantifiziert. Bisher durchgeführte Tissue Phase Mapping-Studien bei Infarktpatienten werden in ihrer Aussagekraft durch eine veraltete Sequenztechnik und ein heterogenes Patientenkollektiv limitiert. In dieser Arbeit wurden daher selektiv Patienten mit stattgehabtem Vorderwandinfarkt mit einem bisher unveröffentlichten aktuellen Tissue Phase Mapping-Protokoll untersucht und mit einer Kontrollgruppe verglichen. Hierbei wurden statistisch signifikante pathologische Veränderungen der lokalen myokardialen Rotation und der diastolischen Expansion in radialer Richtung in postischämisch vernarbten Segmenten identifiziert. Aus anderen MRT-basierten Messmethoden (unter anderem Strain-Encoded Magnetic Resonance und Displacement Encoding With Stimulated Echos) ist bereits bekannt, dass die Rotationsbewegung in postischämisch vernarbten Segmenten pathologisch verändert ist. In dieser Arbeit wurde jedoch erstmals eine Reduktion und zum Teil eine Umkehr der lokalen myokardialen Rotation in vernarbten Segmenten mittels Tissue Phase Mapping nachgewiesen. Limitationen dieser Arbeit sind insbesondere die hohe Messzeit und die Anfälligkeit der Untersuchungstechnik für Bewegungsartefakte. Zudem konnten in anderen Studien Veränderungen der linksventrikulären Mechanik in vernarbten Segmenten mittels Strain-Parametern mit höherer Sensitivität erfasst werden. Nichtsdestotrotz könnten Weiterentwicklungen des Tissue Phase Mappings in Zukunft dazu beitragen, die linksventrikuläre Mechanik im Rahmen des Remodelings besser zu verstehen und die ischämische Kardiomyopathie früher zu diagnostizieren.
Immersive Technologien, wie Augmented und Virtual Reality, können bestehende Geschäftsmodelle entweder verbessern oder gefährden. Jedoch kann sich das förderliche Potential nur entfalten, wenn die Anwender:innen die Technologien akzeptieren und letztendlich auch nutzen. In dieser Arbeit wird beschrieben, was Akzeptanz ist und welche Einflussgrößen (Faktoren) für die Akzeptanz von Virtual Reality besonders relevant sind. Anschließend ist, basierend auf der diskutierten Fachliteratur, ein neuartiges, holistisches Akzeptanzmodell für Virtual Reality entworfen und mit drei Studien überprüft worden.
In der ersten Studie wurden 129 Personen gebeten entweder in Augmented oder Virtual Reality ein Schulungsszenario oder ein Mini-Spiel auszuprobieren (2x2-Design). In beiden Anwendungen sollten Flaschen von einem virtuellen Fließband entfernt werden. Im Fokus der Untersuchung stand die Immersion, die Nützlichkeit, das empfundene Vergnügen (Hedonismus) und die Zufriedenheit. Die Ergebnisse ergaben zum einen, dass sich die Immersion zwischen Augmented und Virtual Reality unterscheidet, und zum anderen, dass das empfundene Vergnügen und die Nützlichkeit signifikante Prädiktoren für die Zufriedenheit darstellen. An der zweiten Studie nahmen 62 Personen teil. Sie wurden gebeten das Schulungsszenario erneut zu absolvieren, wobei dieses mit auditiven Inhalten und animierten Figuren angereicht wurde, sowie über eine etwas bessere Grafikqualität verfügte. Die Daten wurden mit den Virtual Reality Szenarien aus der ersten Studie verglichen, um den Einfluss der Präsenz auf den Hedonismus zu untersuchen. Obwohl kein relevanter Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt wurde, konnte nachgewiesen werden, dass Präsenz Hedonismus signifikant vorhersagt. An der dritten Studie beteiligten sich insgesamt 35 Personen. Untersuchungsgegenstand der Studie war die virtuelle Darstellung der eigenen Person in der virtuellen Realität (Verkörperung) und dessen Einfluss auf den Hedonismus. Die Versuchspersonen wurden gebeten das Schulungsszenario erneut zu durch-laufen, wobei sie diesmal das Eingabegerät (Controller) der Visieranzeige (head-mounted display) zur Steuerung benutzen. In der ersten Studie erfolgte die Bedienung über eine Gestensteuerung. Die Analyse dieser Manipulation offenbarte keinerlei Auswirkungen auf die Verkörperung. Allerdings stellte die Verkörperung einen signifikanten Prädiktor für den Hedonismus dar.
Im Anschluss an die Studien ist das Modell mit den Daten aus den Virtual Reality Gruppen der ersten Studie beurteilt worden, wobei es sich weitgehend bestätigt hat. Abschließend werden die Befunde in Bezug auf die Fachliteratur eingeordnet, mögliche Ursachen für die Ergebnisse diskutiert und weitere Forschungsbedarfe aufgezeigt.
Die Dissertation beschäftigt sich mit dem Zusammenhang von Wortschatzentwicklung und phonologischen Arbeitsgedächtnis bei bilingual deutsch-spanischen Vorschulkinder. Es werden die Benennleistungen in den Einzelsprachen erhoben und mit einer monolingualen Kontrollgruppe vergleichen. des Weiteren werden die Einflussfaktoren auf die Wortschatzentwicklung und das phonologische Arbeitsgedächtnis untersucht und der entsprechende Zusammenhang zwischen beiden. Außerdem wird die Prognosemöglichkeit der Wortschatzentwicklung über die Leistungen des phonologischen Arbeitsgedächnis untersucht in den Einzelsprachen sowie den unterschiedlichen Altersgruppen.
Die Na+ /K+ -ATPase (NKA) ist maßgeblich an der Regulation der kardialen Na+ -Homöostase beteilligt. Im Myokard werden hauptsächlich zwei Isoformen exprimiert: die α1 (NKA-α1) und die α2-Isoform (NKA-α2). Diese beiden Isoformen unterscheiden sich sowohl in ihrer Lokalisation als auch in ihrer zellulären Funktion. So ist die NKA-α1 recht homogen entlang des Sarkolemms zu finden und ist verantwortlich für die Regulation der globalen intrazellulären Na+ -Konzentration ([Na+ ]i). Die NKA-α2 hingegen konzentriert sich hauptsächlich in den T-Tubuli und beeinflusst über Veränderung der lokalen [Na+ ]i die Ca2+ -Transienten und die Kontraktilität. Im Rahmen einer Herzinsuffizienz wurde eine verminderte Expression und Aktivität der NKA beobachtet. Gleichzeitig werden Inhibitoren der NKA, sogenannte Digitalisglykoside, in fortgeschrittenen Herzinsuffizienz-Stadien eingesetzt. Die Studienlage über den Einsatz dieser Therapeutika ist recht uneinheitlich und reicht von einer verringerten Hospitalisierung bis hin zu einer erhöhten Mortalität. Ziel dieser Arbeit war es die Folgen einer NKA-α2 Aktivierung während einer Herzinsuffizienz mit Hilfe eines murinen Überexpressionsmodells zu analysieren. 11-Wochen alte Mäuse mit einer kardialen NKA-α2 Überexpression (NKA-α2) und Wildtyp (WT) Versuchstiere wurden einem 8-wöchigen Myokardinfarkt (MI) unterzogen. NKA-α2 Versuchstiere waren vor einem pathologischem Remodeling und einer kardialen Dysfunktion geschützt. NKA-α2 Kardiomyozyten zeigten eine erhöhte Na+ /Ca2+ -Austauscher (NCX) Aktivität, die zu niedrigeren diastolischen und systolischen Ca2+ -Spiegeln führte und einer Ca2+ -Desensitisierung der Myofibrillen entgegenwirkte. WT Versuchstiere zeigten nach chronischem MI eine sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation, die in NKA-α2 Kardiomyozyten ausblieb. Gleichzeitig konnte in der NKA-α2 MI Kohorte im Vergleich zu den WT MI Versuchstieren eine erhöhte Expression von β1-adrenergen Rezeptoren (β1AR) beobachtet werden, die eine verbesserte Ansprechbarkeit gegenüber β-adrenergen Stimuli bewirkte. Zudem konnte in unbehandelten Versuchstieren eine Interaktion zwischen NKA-α2 und dem β1AR nachgewiesen werden, welche in der WT Kohorte größer ausfiel als in der NKA-α2 Versuchsgruppe. Gleichzeitig zeigten unbehandelte NKA-α2 Kardiomyozyten eine erhöhte Sensitivität gegenüber β-adrenerger Stimulation auf, welche nicht mit einer erhöhten Arrhythmie-Neigung oder vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies einherging. Diese Untersuchungen zeigen, dass eine NKA-α2 Überexpression vor pathologischem Remodeling und einer kardialen Funktionbeeinträchtigung schützt, indem eine systolische, diastolische und sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation verhindert wird. Gleichzeitig wird die β1AR Expression stabilisert, wodurch es zu einer verminderten neurohumoralen Aktivierung und einer Durchbrechung des Circulus vitiosus kommen könnte. Insgesamt scheint eine Aktivierung der NKA-α2 durchaus ein vielversprechendes Target in der Herzinsuffizienz Therapie darzustellen.
Therapie darzustellen.
Die COVID-19 Pandemie ist die bisher verheerendste Pandemie des 21. Jahrhunderts. Durch die Einführung neuer mRNA-basierter Impfstoffe sowie der hohen Rate natürlicher Infektionen konnte die weltweite SARS-CoV-2-Immunität gesteigert werden. Trotz aller Erfolge zur Eindämmung der Pandemie kann eine Infektion auch heute noch zu schweren Verläufen und Tod führen. Eine adäquate COVID-19-Therapie ist folglich auf potente Virostatika angewiesen. Eine durch Umgehung zeitaufwändiger klinischer Studien schnell verfügbare Alternative zu neu entwickelten Arzneimitteln ist die Anwendung etablierter Medikamente. Wir isolierten und charakterisierten ein von einem Patienten stammendes SARS-CoV-2-Virus. Dieses Virusisolat wurde bisher in elf Publikationen verwendet. Mittels quantitativer Echtzeit-Polymerasekettenreaktion untersuchten wir eine Substanzbibliothek mit mehr als 300 neuen und bereits zugelassenen Wirkstoffen auf ihre Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2. Dabei konnten wir zeigen, dass der selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin die SARS-CoV-2-Replikation ab einer Dosis von 0,8 μg/ml signifikant inhibiert, einer bei der Behandlung von Depressionen häufig angewandten Dosierung. Der EC50-Wert lag bei 387 ng/ml. Die Behandlung mit Fluoxetin resultierte in einer reduzierten Zahl an Virusprotein-produzierenden Zellen, was darauf hindeutet, dass es die virale Reinfektion und/oder Proteinexpression inhibiert. Fluoxetin ist ein racemisches Gemisch, wobei das (S)-Enantiomer der potentere Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ist. Wir konnten zeigen, dass beide Enantiomere einen vergleichbaren antiviralen Effekt gegen SARS-CoV-2 aufweisen, wodurch das (R)-Enantiomer bei virologischer Indikation gegebenenfalls präferiert werden sollte. Fluoxetin hat keinen Einfluss auf die Replikation des Tollwut-Virus und des Humanen Respiratorischen Synzytial-Virus, was auf eine Virusspezifität hindeutet. Weitere aus der Bibliothek stammende signifikante Inhibitoren der SARS-CoV-2-Replikation sind die am Institut für Organische Chemie Würzburg entwickelten Substanzen AKS 232 und AKS 128. Neben der medikamentösen Therapie ist die akkurate Bestimmung neutralisierender Antikörper gegen SARS-CoV-2 zur Quantifizierung des bestehenden (Re-) Infektionsschutzes sowie zur Planung zukünftiger Impfstrategien von großer Bedeutung. Im Rahmen dieser Arbeit entwickelten wir unter Verwendung der quantitativen Echtzeit-Polymerasekettenreaktion erfolgreich ein zuverlässiges Testverfahren zur Detektion neutralisierender anti-SARS-CoV-2 Antikörper.
Fusarium (F.)-Infektionen des Auges zeigen oft einen schwerwiegenden Verlauf und sind am häufigsten mit Spezies des Fusarium solani species complex assoziiert. Dabei sind das Tragen von weichen Kontaktlinsen sowie Traumata die wichtigsten prädisponierenden Faktoren. Vorangegangene Untersuchungen des Nationalen Referenzzentrums für invasive Pilzinfektionen hatten ergeben, dass Infektionen durch F. petroliphilum mit der Nutzung von Kontaktlinsen, Infektionen durch F. falciforme jedoch überwiegend traumaassoziiert uns vor allem aus tropischen und subtropischen Ländern bekannt sind.
Das Ziel dieser Arbeit war es daher zu untersuchen, ob F. falcifomre und F. petroliphilum physiologische Merkmale aufweisen, die für die Unterschiede in den Risikofaktoren für Keratitiden durch die beiden Arten verantwortlich sein könnten.
Die ESWT ist eine nichtoperative Option, kann aber auch ergänzend zur operativen Therapie zur Behandlung von verzögerter (Knochen-)Heilung (VH) und Pseudarthrosen (PA) eingesetzt werden. Ihre Wertigkeit sowie beeinflussende Faktoren wurden an der oberen Extremität bisher nicht ausreichend quantifiziert. Sechzig Patienten wurden retrospektiv nach Anwendung einer ESWT hinsichtlich Ausheilungsrate und Konsolidierungszeit untersucht.
Bei 70 % der Patienten kam es zur Ausheilung. Das Durchschnittsalter der Geheilten und Nichtgeheilten unterschied sich nicht signifikant. Das Rauchverhalten und die Zeit zwischen Trauma/OP und ESWT war bei Geheilten und Nichtgeheilten ohne signifikanten Unterschied. Die Ausheilungsrate war am höchsten an Mittelhandknochen/Finger/Daumen (91 %), gefolgt von Unterarmschaft (88 %), Epi-/Metaphyse des Unterarms (67 %) und zuletzt Handwurzelknochen (59 %). Nach konservativer Vorbehandlung heilten 55 %, bei > 2 Voroperationen 67 %, ohne Vorbehandlung 73 % und nach 1 Voroperation 75 %. Die weitere Analyse hinsichtlich der operativen Vorversorgung ergab nach alleiniger ORIF 85 %, ohne Voroperation 64 % und nach ORIF mit Knochenanfrischung/-transplantation 57 % Heilungsrate. Bei intraoperativer ESWT kombiniert mit Knochendebridement/-transplantation + ORIF heilten 67 %, kombiniert mit einer alleinigen ORIF 86 %. Bei alleiniger ESWT oder mit nur minimalen Maßnahmen konsolidierten 70 %.
Die ESWT ist in jedem Stadium der Knochenheilungsstörung gleich wirksam. Die Prinzipien von Stabilität und Auffüllung bei vorhandenen Knochendefekten müssen auch bei der Anwendung der ESWT berücksichtigt werden, dann wirkt die ESWT alleinig oder kombiniert mit einer Operation gleichermaßen. Der negative Einfluss von Knochendefekten/-resorption ist auch mit ESWT noch nachweisbar. Ebenso ist die Behandlung des Kahnbeins problematischer als übrige Lokalisationen. Eine vorangegangene Operation stellt keinen negativen Faktor dar, auch wenn Fremdmaterial einliegt.
Aufgrund der Beeinträchtigung eines oder beider Beine sind viele Menschen zur selbstständigen Fortbewegung im Alltag auf ein Hilfsmittel angewiesen. Gehstützen sind das aufgrund hoher Nutzerfreundlichkeit am häufigsten eingesetzte Hilfsmittel bei kurz oder langandauernder Funktionseinschränkung.
Die im Vergleich zum normalen Gang erhöhte Belastung der oberen Extremitäten kann in schwerwiegenden Komplikationen wie Thrombosen, Gewebe- und Nervenschäden resultieren. Um diese möglichst gering zu halten, wurden im Laufe der Zeit verschiedene Gehstützenmodelle entwickelt.
Ziel der durchgeführten Studie war es, die Belastung der Hände bei verschiedenen hier zu Lande häufig genutzten Gehstützenmodellen und verschiedenen Entlastungen zu erfassen und diese miteinander zu vergleichen. Hierfür zogen wir 26 gesunde Probanden heran, die mit ergonomischen UAG, Arthritis-Gehstützen und anatomischen UAG eine definierte Strecke in festgesetzter, für alle gleicher Reihenfolge liefen. Die zwischen der Hand und dem Gehstützengriff angebrachten Sensormatten erfassten im ersten Studienteil die auf die komplette Hand einwirkende Last und im zweiten Studienteil die Belastung der radialen und ulnaren Hohlhandhälfte separat. Sensorsohlen erfassten zeitgleich die Bodenreaktionskraft.
Die Studie zeigte, dass die mit bis zu 70% des Körpergewichts (KG) beim Gehen mit UAG stark belastete Hand mit Arthritis-Gehstützen deutlich entlastet werden kann. Die Belastung konnte auf 16% verringert werden. Eine schwierigere Handhabe muss jedoch in Kauf genommen werden.
Bei Beschwerden der Hand, besonders im ulnaren Bereich, sollten anatomische UAG gegenüber ergonomischen UAG bevorzugt werden. Die Belastung der ulnaren Handfläche lag hiermit mit 17% des KG deutlich unter der Belastung mit ergonomischen UAG mit 23% des KG. Die Belastung der radialen Hälfte unterschied sich nicht.
Da die Belastung der Hand mit steigender Beinentlastung stieg, sollte die Entlastung möglichst gering und zeitlich kurzgehalten werden.
Ziele: Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist eine standardisierte Analyse der Patientenzufriedenheit mit dem Aufklärungsgespräch und die mögliche Einflussfaktoren, die hier eine Rolle spielen können, zu bieten.
Methodik: Es wurden 189 Fragebögen bzw. Aufklärungsgespräche in den Kliniken für Anästhesie und Innere Medizin im St. Josef Krankenhaus und Chirurgie und Kinder- und Jugendpsychiatrie im Leopoldina Krankenhaus in Schweinfurt untersucht.
Ergebnisse: Der Fragebogen, der verwendet wurde, war reliabel. Es zeigte sich eine schlechte Item-Selektivität. Die Kriteriumsvalidität konnte bestätigt werden jedoch nicht die diskriminante Validität. Die Patienten waren zufriedener mit Ärzten, die Deutsch als Muttersprache angaben, mit längeren Aufklärungsgesprächen und mit Fachärzten im Vergleich zu Assistenzärzten. Eine höhere allgemeine Lebenszufriedenheit war mit höherer Patientenzufriedenheit mit dem Aufklärungsgespräch assoziiert. Der moralistische Bias kann einen Störfaktor der Validität der Messungen darstellen.
Zusammenfassung: Eine angemessene Gesprächdauer, die deutsche Muttersprache und der Facharztstatus des aufklärenden Arztes haben einen positiven Einfluss auf die Patientenzufriedenheit mit dem Aufklärungsgespräch. Um sicher zu stellen, welche von diesen drei Faktoren besondere Wichtigkeit besitzt, werden weitere Untersuchungen benötigt.
In der vorliegenden Dissertation wurde erstmalig systematisch
untersucht, wie häufig und in welcher Ausprägung laryngeale Konstriktionsphänomene in vorsprachlichen Vokalisationen von Säuglingen mit orofazialen Spalten in den Lebensmonaten 4 bis 6 auftraten. Eine statistische Analyse zur zeitlichen Dauer der laryngealen Konstriktionen wurde ebenfalls vorgenommen. Dabei wurde der potenzielle Einfluss der Spaltausprägung, der kieferorthopädischen Frühbehandlung mit einer Gaumenplatte, des Alters sowie des biologischen Geschlechts berücksichtigt.
Die Analyse von 9.345 vorsprachlichen Vokalisationen von 23 Säuglingen mit einer orofazialen Spalte, die im Rahmen der kieferorthopädischen Frühbehandlung eine Gaumenplatte erhielten, erfolgte vor dem theoretischen Hintergrund des Modells des laryngealen Artikulators (LAM) (Esling, 2005). Das LAM postuliert, dass die Entwicklung artikulatorischer Fähigkeiten bereits mit Lautmodifikationen im Larynx beginnt, den laryngealen Konstriktionen. Je nach Ausprägungsgrad führen laryngeale Konstriktionen zu unvollständigen oder vollständigen Unterbrechungen des glottalen Luftstroms und damit zu rhythmisch segmentierten Phonationen. Für die Stichprobe konnte mit Hilfe der angewandten Methodik gezeigt werden, dass Säuglinge mit einer orofazialen Spalte bereits vor den bekannten supralaryngealen Artikulationsstörungen Auffälligkeiten in laryngeal erzeugten präartikulatorischen Funktionen zeigen.
Es konnte gezeigt werden, dass die Dysfunktion mit dem Spalttyp im direkten Zusammenhang steht, wobei Säuglinge mit der größten oronasalen Malformation, die Träger bilateraler Lippen-Kiefer-Gaumen-Segelspalten, am stärksten betroffen waren.
Das vermehrte Auftreten von laryngealen Konstriktionen wurde auf Substitutionseffekte zurückgeführt, die die eingeschränkte Erzeugung supralaryngealer Laute ausgleichen könnte.
Hinsichtlich der Untersuchung des Einflusses der Plattentherapie auf vorsprachliche Vokalisationen von Säuglingen mit orofazialen Spalten ließen sich erste Hinweise finden, dass die Gaumenplatte einen Effekt auf das artikulatorische Explorationsverhalten haben könnte.
Die geringe Variabilität der Konstriktionslängen deutet auf regelhafte Prozesse hin und stützt vorhergehende Studien.
Um die tatsächliche artikulatorische Entwicklung der Patientinnen und Patienten mit orofazialen Spalten prä- und postoperativ besser verstehen zu können, genügt der alleinige Blick auf die Konsonantenentwicklung nicht. Nur wenn diese gemeinsam mit den laryngealen Konstriktionsphänomenen als artikulatorische Vorstufen betrachtet werden, wird es möglich sein, in Zukunft diagnostische Risikomarker für die Sprech- und Sprachentwicklung bei Säuglingen zu identifizieren.
Begleitend zu einer Herzinsuffizienz vorliegende Komorbiditäten haben sowohl auf den Krankheitsverlauf als auch auf die Behandlung und Prognose solcher Patienten einen entscheidenden Einfluss.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) anhand von elf begleitend zur Herzinsuffizienz vorliegenden Komorbiditäten einer von sechs Phänogruppen zuzuteilen und diese Phänogruppen prognostisch einzuschätzen. Dies wurde nach Vorlage der polytomen latenten Klassenanalyse (poLCA) von David Kao et al., veröffentlicht im Jahr 2015 im European Journal of Heart Failure, durchgeführt. Mithilfe einer poLCA können innerhalb einer Population Subgruppen mit ähnlichen Merkmalsausprägungen identifiziert werden. Die Patienten der vorliegenden Arbeit stammten aus dem Kollektiv des AHF (Acute-Heart-Failure-) Registers der Universitätsklinik Würzburg. Zusätzlich wurde mit denselben elf Variablen eine von der Vergleichspublikation unabhängige poLCA für die Patienten des AHF-Registers erstellt, sowie eine dritte poLCA, die zusätzlich die Höhe des NT-proBNP berücksichtigte.
Die Ergebnisse der Arbeit zeigten, dass die poLCA von Kao et al. durchaus auf andere Studienpopulationen übertragen werden kann, um Patienten mit HFpEF im klinischen Alltag mit wenig Aufwand prognostisch einschätzen zu können. Mehr statistisch signifikante Ergebnisse wurden allerdings bei Anwendung einer eigenen poLCA für das AHF-Register erzielt. Die Höhe des NT-proBNP hatte signifikanten Einfluss auf die Prognose und Klassenzuteilung eines Patienten.
Zusammenfassend kann davon ausgegangen werden, dass die späte Rezeption Landstei-ners und seiner Entdeckung der Blutgruppen sowie die langsame Entwicklung der flä-chendeckenden Anwendung der Bluttransfusion als lebensrettende medizinische Maß-nahme auf mehreren Problematiken beruhte. Diese sollen hier nochmal einzeln kurz be-leuchtet werden.
Einer der Gründe für die verspätete Rezeption kann sicherlich in Karl Landsteiners zu-rückhaltenden und etwas sperrigen Persönlichkeit gesehen werden, aufgrund derer die Gruppe seiner Anhänger in Österreich eher klein blieb. Nur wenige kamen mit seiner Ar-beitsweise und dem Klima, das in seinem Laboratorium vorherrschte, zurecht. Es dauerte eine Weile, bis der Großteil der Wissenschaftler über Landsteiners komplexe Persönlich-keitsstruktur, mit der er vielfach aneckte, hinwegsahen und ihn für den genialen Forscher-geist feierten, den er besaß. Seine Scheu vor Aufmerksamkeit führte dazu, dass er seine Entdeckung der Blutgruppen nicht aktiv und nachdrücklich publik zu machen versuchte. Er war zwar ein herausragender Wissenschaftler, strebte aber nicht nach einem Leben im Rampenlicht. Hätte er das gewollt, wäre seine Entdeckung mutmaßlich nicht nur in einem einzigen Artikel von ihm publiziert worden, sondern Landsteiner hätte daraufhin weiter nachgeforscht und seine Ergebnisse noch mehr mit der Entwicklung der Transfusionsme-dizin in Verbindung gestellt. Stattdessen wechselte er das Forschungsgebiet und beauf-tragte seine Assistenten, das Thema weiterzuverfolgen. Dies führte erst dazu, dass er mit der Entdeckung der vierten Blutgruppe schon gar nicht mehr in Verbindung gebracht wurde und öffnete schließlich in den Folgejahren anderen Medizinern das Tor zu weiterer Forschung auf diesem Gebiet. Es gab neue Blutgruppen-Nomenklaturen von verschiede-nen Wissenschaftlern und die Errungenschaften bei der Entwicklung der Bluttransfusion standen letztendlich scheinbar in keiner Verbindung mehr mit Karl Landsteiner.
Mit Sicherheit spielte jedoch Landsteiners Wahl bei der Entscheidung für sein Institut in Wien eine Rolle, durch die er in einen alten wissenschaftlichen Streit hineingezogen wur-de. Die Ursprünge des Konflikts zwischen Max Gruber und Paul Ehrlich hatten die Sci-entific Community in zwei Lager entzweit. Durch Landsteiners Tätigkeit am Hygiene-Institut und die Unterstützung Grubers, hatte er sich in Bezug auf die Aussicht auf wis-senschaftlichen Erfolg für die falsche Seite entschieden. Da es in Landsteiners Natur lag, nur wissenschaftlichen Tatsachen zu vertrauen und er sich nicht von Opportunitätsdenken abhalten ließ, die Wahrheit ans Licht zu bringen, stellte er durch seine Handlungen die gegenüberstehende Konfliktpartei bloß. Dass dies ausgerechnet die Gruppe um Paul Ehr-lich war, der den Rückhalt des Großteils der Wissenschaftsgesellschaft genoss und zudem das Gebiet der Immunologie, das Landsteiner erforschte, bis dahin beherrschte, machte es dem Blutgruppenentdecker fast unmöglich, in der österreichischen Universitätslandschaft Erfolge zu feiern.
Auch der Verdacht, Karl Landsteiners Erfolg sei von antisemitischen Vorurteilen beein-trächtigt worden, darf nicht vernachlässigt werden. Landsteiner fühlte sich sein Leben lang von seinen jüdischen Wurzeln regelrecht verfolgt, wie an dem Gerichtsprozess gegen die jüdische Enzyklopädie zu erkennen ist. Er schien sich geradezu dafür zu schämen, sonst hätte er wohl seinen Sohn in diesen Teil der Familiengeschichte eingeweiht. Ob es sich dabei eher um ein Selbstbewusstseinsproblem Landsteiners handelte, oder ob es hier-für triftige Gründe in Form von antisemitischen Anfeindungen während seiner Zeit in Wien gab, konnte aufgrund der mangelhaften Quellenlage nicht abschließend geklärt wer-den. Deutlich wird aber, dass der zunehmende Antisemitismus und der Mangel an Auf-stiegschancen in Wien ihn aus seiner Heimat vertrieben.
Der am stärksten zu gewichtende Grund für die verspätete Rezeption der Entdeckung der Blutgruppen und deren Bedeutung waren die Hemmungen vor der Anwendung aufgrund von etlichen ungelösten technischen Problemen. Hinzu kamen die Berichte über schwer-wiegenden Folgereaktionen auf Bluttransfusionen, die in der Zeit vor Entdeckung der Blutgruppen verzeichnet wurden, weshalb die breite Masse der Ärzteschaft sich von die-ser Technik abgewandt hatte. Es brauchte eine gewisse Zeit und eine Reihe vertrauens-würdiger Studien, aus denen hervorging, dass diese schweren Reaktionen eben genau auf dem fehlenden Wissen über die Blutgruppen beruhten, bis sich die breite Masse wieder an diese therapeutische Maßnahme herantraute. Da, wie heute bekannt ist, die Einteilung nach dem AB0-System noch nicht alle Gefahren der Bluttransfusion aus dem Weg ge-räumt hat, sondern weitere Faktoren wie der Rhesusfaktor und eventuelle unregelmäßige Blutgruppen eine Rolle spielten, kam es trotz Landsteiners bahnbrechender Entdeckung doch weiterhin zu Zwischenfällen, mit teilweise tödlichem Ausgang nach Bluttransfusio-nen nach dem AB0–System. Des Weiteren spielte das Fehlen einer einfachen, für den Arzt in der Praxis geeigneten Technik eine Rolle. Außer der, aufgrund von Landois Be-obachtungen, unpopulären Möglichkeit der Transfusion von defibriniertem Blut gab es mehr als ein Jahrzehnt nach Landsteiners Entdeckung nur die Möglichkeit der direkten Transfusion. Hierfür mussten sich nicht nur Spender und Empfänger im selben Raum befinden, sondern es bedurfte auch ausgezeichneter chirurgischer Fähigkeiten für eine Gefäßnaht oder benötigte später, nach Erfindung zahlreicher Apparaturen, zumindest viel Personal und Zeit für das aufwändige Verfahren. Diese Voraussetzungen waren aus-schließlich in großen Kliniken gegeben und auch hier nicht als Standardverfahren. Als 1914 die gerinnungshemmende Wirkung von Natriumcitrat entdeckt wurde, verhalf dies der Bluttransfusion in vielen Ländern zum Durchbruch. Die neu entdeckte Möglichkeit der Konservierung von Blut kam rechtzeitig zum Beginn des Ersten Weltkrieges, der, mit der Vielzahl an Verwundeten und der Notwendigkeit der Kompensation großer Blutver-luste, den medizinischen Fortschritt auf diesem Gebiet deutlich vorantrieb. Jedoch gab es auch hier noch viele Gegner, vor allem in Deutschland und Landsteiners Heimat Öster-reich, die vermuteten, dass der gerinnungshemmende Zusatz das Blut krankhaft verändern würde und eine Transfusion dieses Blutes gesundheitsschädlich sei. Sie zogen weiterhin die direkte Bluttransfusion vor oder suchten vergeblich weiter nach einer unkomplizierten Methode der Bluttransfusion, die sich flächendeckend anwenden ließ.
Während der Durchführung dieser Studie wurde offenbar, dass keiner der soeben ange-führten Aspekte als alleiniger Grund für die verspätete Rezeption der landsteinerschen Blutgruppen angesehen werden kann. Vielmehr war es ein Zusammenspiel der politischen Situation in Europa, der Rivalitäten unter Kollegen, die den Universitätsalltag beherrschten und nicht zuletzt die dargelegten Charakterzüge Landsteiners, die es ihm erschwerten, ein wissenschaftlich-soziales Netzwerk aufzubauen, das notwendig gewesen wäre, um seine Kollegen von der Bedeutung seiner Entdeckung zu überzeugen.
Das zeitgleiche Auftreten eines ischämischen Schlaganfalls sowie eines Takotsubo-Syndroms (TTS) scheint eine relevante, bisher nicht ausreichend verstandene klinische Konstellation zu sein. Die Pathologien können als über die Hirn-Herz-Achse gekoppelt verstanden werden, in die die Blut-Hirn-Schranke (BHS) als funktionale Komponente integriert ist. Das klinisch-neurologische Outcome dieses Patient:innen-Kollektivs scheint signifikant schlechter zu sein als nach solitärem ischämischen Insult. Es wurde hypothetisiert, dass die BHS in besonderem Maße kompromittiert sein könnte. Das vorwiegend weibliche, postmenopausale Patient:innenkollektiv präsentierte laborchemisch elevierte Katecholaminspiegel sowie Entzündungsparameter. Diese Konditionen wurden unter Sauerstoff-Glucose-Entzug (OGD) in vitro simuliert und resultierende Alterationen eines etablierten BHS-Modells aus murinen cEND-Zellen der cerebralen Mikrozirkulation untersucht. Die Evaluation der BHS-Integrität erfolgte anhand von spezifischen Junktionsproteinen sowie Integrinuntereinheiten. Alle Versuche wurden parallel unter Östrogen-Applikation (E2) durchgeführt, um die mögliche BHS-Protektion durch das weibliche Sexualhormon zu untersuchen. Die getrennte Applikation von Katecholaminen (KAT) sowie Entzündungsmediatoren (INF) führte gegenüber der simultanen Applikation zu einem geringeren BHS-Schaden. Dieser erschien zeitgebunden, wobei sich das Ausmaß gewissermaßen proportional zur Einwirkdauer verhielt. Auswirkungen von OGD sowie einer Reoxygenierung, im Sinne einer simulierten Reperfusion, potenzierten sich mit den Effekten von KAT/INF. Überwiegend kompromittierten OGD und KAT/INF die BHS-Integrität, wobei nach Reoxygenierung eine „Erholung“ oder ein „Reperfusionsschaden“ vorlag. Eine Protektion durch E2 war morphologisch nachweisbar, speziell gegenüber OGD, KAT/INF sowie einem „Reperfusionsschaden“. Auf Ebene der Gen- sowie Proteinexpression konnte dies nicht gezeigt werden. Die Homöostase des ZNS würde in vivo beeinträchtigt, Katecholamine sowie Entzündungsmediatoren könnten ungehindert das bereits durch die Ischämie geschädigte neuronale Gewebe erreichen. Insgesamt trägt diese Arbeit zu einem Verständnis der molekularen BHS-Veränderungen im Kontext des zeitgleichen Auftretens von TTS und einem ischämischem Insult bei. Es wurde eine experimentelle Grundlage geschaffen, um zukünftig pathogenetische Hintergründe weiter erforschen zu können. Darauf aufbauend könnten, nach weiterer in vitro- sowie in vivo-Forschung, klinische Therapiekonzepte optimiert werden.
Avulsionsfrakturen des Kalkaneus sind seltene Verletzungen und machen mit 0,03 % bis 0,1 % einen sehr kleinen Anteil aller Frakturen aus. (13, 20-23, 25) Allerdings sind sie mit einer hohen Rate an Komplikationen verbunden. (27, 30, 73) Neben der prekären Weichteilsituation (17, 24, 30, 43, 44, 49) stellt vor allem eine ausreichende Stabilität der osteosynthetischen Versorgung eine Herausforderung dar. (30, 73) In dieser biomechanischen Studie wurden drei verschiedene kanülierte Schraubentypen, sowie zwei winkelstabile Plattenosteosynthesen zur Versorgung von Kalkaneusfrakturen bezüglich ihrer biomechanischen Stabilität in einer Materialprüfmaschine unter optischem Tracking mithilfe einer 3D-Kamera getestet und verglichen. Dazu wurden für jede der fünf Gruppen Avulsionsfrakturen vom Typ II nach Beavis an je zehn Kalkaneusmodellen aus Kunststoff erzeugt und diese anschließend unter Verwendung der jeweiligen Osteosynthese versorgt. Unter den drei Schraubentypen gab es zwei kanülierte Schrauben unterschiedlicher Größe mit Unterlegscheiben, die auch in der klinischen Praxis bereits Verwendung finden. Außerdem wurden versenkbare, kanülierte Doppelgewinde Schrauben verwendet, deren Einsatz bei dieser Verletzung nach unserem Wissen bisher nicht in der Literatur beschrieben ist. Das winkelstabile Plattensystem wurde bis jetzt nach eigener Literaturrecherche ebenfalls nicht in der hier angewandten Art und Weise zur Versorgung derartiger Frakturen verwendet. Alle Versuchsmodelle wurden, sofern es nicht während der Testung zum Versagen kam, auf drei verschiedenen Kraftniveaus (100 N, 200 N, 300 N) zyklisch und anschließend mit einer Maximalkrafttestung getestet. Dabei wurden das Peak to Peak Displacement bei 100 N, 200 N und 300 N, das maximale Displacement, die plastische Deformation bei 100 N, 200 N und 300 N, die Maximalkraft, die Steifigkeit bei 100 N, 200 N und 300 N und die Art des Fixationsversagens erfasst. Ziel der Studie war es, Unterschiede zwischen den Versorgungsformen aufzudecken. Die Ergebnisse zeigen, dass die winkelstabile Plattenosteosynthese Stabilitätsdefizite bei der Versorgung von „beak“ Frakturen aufweist. Außerdem konnte gezeigt werden, dass beim Vergleich der versenkbaren, kanülierten Doppelgewinde Schrauben mit 5,0 mm Durchmesser mit den kanülierten Schrauben mit 6,5 mm Durchmesser und Unterlegscheiben keine statistisch signifikanten Unterschiede bestehen, außer bezüglich der Steifigkeit bei 300 N. Somit ist eine vergleichbare biomechanische Stabilität wahrscheinlich. Die versenkbaren, kanülierten Doppelgewinde Schrauben besitzen eine hohe biomechanische Stabilität und bieten die Möglichkeit, den Schraubenkopf im Knochenniveau zu versenken, wodurch weniger Weichteilirritationen und Wundheilungsstörungen zu vermuten sind. Sie scheinen deshalb eine attraktive Alternative zu kanülierten Schrauben mit Unterlegscheiben zu sein. Ob versenkbare, kanülierte Doppelgewinde Schrauben z.B. auch im Kadaverversuch eine ausreichende biomechanische Stabilität zeigen, bleibt allerdings nachfolgenden biomechanischen Studien vorbehalten. Ebenso muss der mögliche postoperative Vorteil hinsichtlich der Schonung der Weichteile in klinischen Studien untersucht werden.
Das triple negative Mamma-Karzinom stellt eine Tumorart dar, welche besonders junge Frauen betrifft und eine schlechte Prognose aufweist. Unterstützende und pro- gnoseverbessernde Therapien sind deshalb Gegenstand aktueller Forschung. Eine mögliche unterstützende Therapie stellt hierbei die ketogene Diät dar. Diese Arbeit untersuchte die Fragestellung, ob β-Hydroxybutyrat (3OHB), welches als Hauptme- tabolit unter ketogener Diät oder beim Fasten erhöht ist, Einfluss auf das Zellwachs- tum triple-negativer Brustkrebszellen ausübt. Außerdem wurde eruiert, ob 3OHB die üblichen Behandlungsformen - Chemotherapie und Strahlentherapie - positiv oder negativ beeinflusst. In vitro wurden Versuche mit drei triple-negativen Brust- krebszellreihen unter möglichst physiologischen Bedingungen durchgeführt. Hierbei konnte durch 3OHB weder ein wachstumsfördernder noch ein wachstumshemmender Effekt beobachtet werden. Genauso zeigte sich bei den Chemo- oder Strahlenthera- pieversuchen keine durch 3OHB induzierte Wechselwirkung. In vivo durchgeführte Studien über den Einfluss einer ketogenen Diät finden sich nur vereinzelt. Um be- lastbare Daten zu erhalten werden deshalb weitere Studien in Zukunft vonnöten sein. Eine ketogene Diät könnte hierbei im Rahmen eines multimodalen Therapie- konzeptes eine unterstützende Rolle spielen, wofür erste Einzelfallstudien Hinweise geben
Die C1q/tumor necrosis factor-related proteins (CTRPs) sind eine Ligandenfamilie aus sezernierten Plasmaproteinen, welche sich in ihrem Grundbauplan ähneln.
Daten aus der Literatur deuten darauf hin, dass sie zum Teil positive Effekte auf den Stoffwechsel und das Herz-Kreislaufsystem besitzen und somit eine mögliche therapeutische Zielstruktur darstellen. Während für manche CTRPs bereits Rezeptoren identifiziert werden konnten, ist für andere immer noch nicht geklärt, an welche Rezeptoren sie binden oder über welche sie diese Wirkungen erzielen. Um die CTRPs zukünftig therapeutisch nutzen zu können, muss die Wirkung der CTRPs auf verschiedene Zellen weiter analysiert werden. Dafür wurden in dieser Arbeit Zellen, auf die Expression bereits bekannter CTRP-Rezeptoren hin, untersucht. Des Weiteren wurden die durch CTRP2, CTRP3, CTRP4, CTRP9A, CTRP10, CTRP11, CTRP13 und CTRP14 induzierten Änderungen in der ATP- und Laktatproduktion als Surrogatparameter für Kardiotoxizität in den Kardiomyozytenzelllinien H9c2 und AC16 getestet, um potenziell kardiotoxische Wirkungen frühzeitig erkennen zu können. Es konnte gezeigt werden, dass die CTRPs sicher für Kardiomyozyten zu sein scheinen, was eine wichtige Grundlage für die therapeutische Nutzbarkeit darstellt.
Was vor einigen Jahren undenkbar erschien, könnte zukünftig möglich sein: Krankes Gewebe mit Gesundem ersetzen, das in vitro mit modernsten Biofabrikationstechniken hergestellt wird. Dabei werden bisherige Grenzen überschritten: Während lichtbasierte Biodruckverfahren wie die Zwei-Photonen-Polymerisation Auflösungen bis in den Nanometerbereich erzielen, ermöglicht der Volumetrische Biodruck (VB) den Druck zentimetergroßer Konstrukte in wenigen Sekunden. Diese Geschwindigkeiten erweisen sich unter Biodruckverfahren als konkurrenzlos und werden erreicht, da das Bioharz nicht konsekutiv, sondern zugleich vernetzt wird. Einschränkend gilt bislang nur der Mangel an geeigneten Bioharzen für den VB. Daher beschäftigt sich vorliegende Arbeit mit der Charakterisierung und Modifikation eines dafür geeigneten Bioharzes: Gelatine-Methacrylat (GelMA). Dank seiner Zusammensetzung ähnelt das etablierte Hydrogelsystem der Extratrazellularmatrix: Der Gelatine-Anteil ermöglicht Biokompatibilität und Bioaktivität durch zelladhäsive sowie degradierbare Aminosäure-Sequenzen. Zugleich können durch photovernetzbare Methacryloyl-Substituenten Konstrukte mit einer Formstabilität bei 37 °C erzeugt werden.
Zunächst wurde das Bioharz zellbiologisch charakterisiert, indem mit der embryonalen Mausfibroblasten-Zelllinie NIH-3T3 beladene GelMA-Zylinder gegossen, photopolymerisiert und kultiviert wurden. Im Verlauf einer Woche wurde die Zytokompatibilität der Gele anhand der Proliferationsfähigkeit (PicoGreen-Assay), des Metabolismus (CCK-8-Assay) und der Vitalität (Live/Dead-Assay) der Zellen beurteilt. Dabei wurden Polymerkonzentrationen von 6 – 8 % sowie GelMA-Harze zweier verschiedener Molekulargewichte verglichen. Alle hergestellten Gele erwiesen sich als zytokompatibel, 6 % ige Gele ließen im Inneren jedoch zusätzlich eine beginnende Zellspreizung zu und ein niedriges GelMA-Molekulargewicht verstärkte die gemessene Proliferation. Die sich anschließende mechanische und physikalische Charakterisierung belegte, dass höher konzentrierte Gele einen größeren E-Modul aufwiesen und damit steifer waren. Eine Modifikation der Gele mit Fibronektin beeinflusste die Zellverträglichkeit weder positiv noch negativ und die Zugabe von Kollagen war wegen Entmischungseffekten nicht bewertbar. Es liegt die Vermutung nah, dass eine weitere Reduktion der Polymerkonzentration und damit Verringerung der Gelsteifigkeit der Schlüssel für mehr Zellspreizung und -wachstum ist. Da jedoch die Druckbarkeit des Bioharzes die weitere Senkung des GelMA-Gehalts limitiert, sollten zunächst Methoden entwickelt werden, welche die Netzwerkdichte des GelMAs anderweitig herabsetzen.
Postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen (PONV) sind eine der häufigsten und für Patient*innen unangenehmsten Nebenwirkungen einer Allgemeinanästhesie. Trotz jahrzehntelanger Forschung und der Vielfalt an mittlerweile bekannten Maßnahmen und Substanzen zur PONV-Prophylaxe und -Therapie gibt es noch keine Strategie, die eine sichere Vermeidung oder stets wirksame Therapie von PONV garantieren kann. In vorangegangenen Studien zeigte Amisulprid als Dopaminantagonist an den Rezeptortypen D2 und D3 vielversprechende Ergebnisse zur PONV-Prophylaxe und -Therapie.
Die dieser Arbeit zugrunde liegende prospektive, randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie untersuchte die Wirksamkeit einer Einzeldosis APD421 5 mg bzw. 10 mg zur Therapie von manifestem PONV nach fehlgeschlagener PONV-Prophylaxe. „Complete Response“ (CR) wurde definiert als das Ausbleiben jeglicher weiterer emetischer Episoden im Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden nach Applikation des Studienmedikaments sowie keine Gabe von antiemetischer Rescue-Medikation im gesamten Zeitraum bis 24 Stunden nach Applikation des Studienmedikaments. Die CR-Raten lagen bei 41,7% für APD421 10 mg, 33,8% für APD421 5 mg und 28,5% für Placebo, wobei die Studienarme jeweils 230, 237 bzw. 235 Patient*innen umfassten. Eine Dosis APD421 10 mg zeigte somit statistisch signifikante Überlegenheit in der PONV-Therapie gegenüber Placebo. Auch hinsichtlich sekundärer Studienendpunkte wie Auftreten bzw. Stärke von Übelkeit, Würgen oder Erbrechen und Bedarf an Rescue-Medikation war APD421 10 mg gegenüber Placebo überlegen. Eine Dosis von 5 mg APD421 zeigte für die meisten Endpunkte hingegen keine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo.
Limitationen der Studie liegen im Ausschluss von Patientengruppen wie beispielsweise Kindern oder bestimmten Vorerkrankungen und dem mit über 90% sehr hohen Anteil weiblicher Patient*innen. Es bleiben weitere Studien abzuwarten, die APD421 einem direkten Vergleich mit bislang etablierten Substanzen zur PONV-Therapie unterziehen, um den künftigen Stellenwert der Substanz im klinischen Alltag einschätzen zu können.
CQ und HCQ werden häufig zur Behandlung von Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis wie z.B. SLE oder RA eingesetzt. Die lange Anwendung birgt das Risiko der Entwicklung einer CQ/HCQ-assoziierten Makulopathie. Diese ist charakterisiert durch den irreversiblen Verlust von Photorezeptoren und RPE und im Verlauf progredienten Visusverlust.
Die QAF-Bildgebung ist eine nicht-invasive, innovative Methode zur Diagnostik krankhafter Netzhautveränderungen. Durch entsprechende technische Modifikationen eines cSLO sind inzwischen quantitative Aussagen bei Verlaufskontrollen der FAF derselben Patienten und Patientinnen sowie interpersonelle Vergleiche möglich.
In der vorliegenden Studie wurden 32 CQ/HCQ Patienten und Patientinnen über den Zeitraum von einem Jahr mittels multimodaler Bildgebung (IR-, FAF bei 488 nm und 787 nm, QAF bei 488 nm, rotfreie Aufnahmen sowie SD-OCT Bilder) auf BEM-typische Veränderungen am Augenhintergrund gescreent bzw. Verlaufskontrollen bei bekannter BEM durchgeführt.
Die QAF Entwicklung innerhalb eines Jahres wurde quantitativ und räumlich analysiert. Hierbei zeigte sich eine den erwarteten Alterseffekt übersteigende Erhöhung der QAF. Dies könnte durch eine erhöhte Lipofuzingenese oder metabolische Aktivität der Netzhaut erklärt werden.
Die vorgestellten Methoden könnten zukünftig eine nützliche Erweiterung zu den bereits bestehenden Diagnostik-Tools für Screening auf BEM sein. Bei CQ/HCQ Patienten und Patientinnen zeigt sich eine grundsätzlich erhöhte QAF gegenüber der Kontrollgruppe ohne das Medikament. Im Ein-Jahres-Verlauf gab es einige Patienten und Patientinnen, die einen überdurchschnittlich starken Anstieg der QAF zeigen. Es bleibt zu klären, ob diese Ausreißer Hinweise auf die spätere Entwicklung einer BEM liefern. So könnte die QAF im klinischen Alltag Anwendung finden und vor allem bei Verlaufskontrollen zusätzliche Informationen bieten.
Die cGvHD ist eine relevante Komplikation der aHSCT. Sie hat Einfluss auf die Morbidität und Mortalität nach der aHSCT. Die genaue Pathogenese ist unbekannt. Ein Einfluss dendritscher Zellen als Schlüsselzellen immunologischer Prozesse auf die Entstehung einer cGvHD ist wahrscheinlich.
In dieser Studie erfassten wir patient:innen und aHSCT-bezogene Daten 61 stammzelltransplantierter Kinder und Jugendlicher sowie deren möglichen Einfluss auf das Auftreten einer cGvHD. Zudem wurde die Rekonstitution der Immunzellen, insbesondere der DCs, nach der aHSCT evaluiert.
Die Rekonstitution der Lymphozyten sowie die Zytokinexpression der T-Zellen während der Rekonstitution verhielt sich ähnlich zu vorherigen Studien. Signifikante Unterschiede zwischen Patient:innen mit oder ohne cGvHD zeigten sich nicht konsistent. Die Rekonstitution der DCs erfolgte innerhalb von 60-100 Tagen. Stabile Werte zeigten sich jedoch frühestens ein Jahr nach der aHSCT. Während des Engraftments war der Anteil CCR7+ DCs bei Patient:innen erhöht, die eine TBI erhalten hatten. Ein hoher Anteil CCR7+ DCs wirkte sich zu jedem Zeitpunkt positiv auf das Gesamtüberleben aus. Trat eine höhergradige aGvHD auf, konnte eine verminderte absolute und relative Zellzahl 60-365 Tage nach der aHSCT für DCs insgesamt und mDCs erfasst werden, für pDCs 60-100 Tage nach aHCST. Zwischen der Rekonstitution der DCs und dem Auftreten einer cGvHD konnten wir vier Korrelationen beobachten. Der absolute und relative Zahlenwert an mDCs war während des Engraftments bis Tag 60-100 vermindert. Der absolute und relative Zahlenwert an DCs insgesamt war ab Tag 101-365 vermindert. Ein erhöhter Anteil an pDCs konnte ab Tag 101-365 sowie zu Beginn einer cGvHD bestimmt werden. Der Anteil monozytärer DCs war ab Tag 60-100 erhöht.
Die Pathogenese der cGvHD bleibt weiter teilweise unklar. Unsere Daten suggerieren einen Einfluss der DCs auf die Entstehung einer cGvHD.
Die vorliegende Arbeit widmet sich den Reaktionsmöglichkeiten, welche die Rechtsordnung der Europäischen Union ihren Organen zur Sicherung der in Artikel 2 EUV kodifizierten Werte zur Verfügung stellt. Die Europäische Union wird hierbei in ihrer Eigenschaft als Wertegemeinschaft, die sich insbesondere auf demokratischen, rechtsstaatlichen und menschenrechtlichen Zielen und Vorstellungen gründet, beleuchtet. Neben der Analyse der Werteklausel nach Artikel 2 EUV setzt sich die Dissertation im Kern sowohl mit den präventiven als auch repressiven Instrumenten des unionalen Primär- und Sekundärrechts zur Sicherung des Wertekanons auseinander. Im Wege eines systematischen Vergleichs erfolgt abschließend eine Bewertung der verschiedenen Handlungsmechanismen.
Trotz des breiten, klinischen Einsatzes des Propofols haben sich aufgrund bestehender Nebenwirkungen zunehmend Bestrebung entwickelt, alternative Formulierungen zur Lipidemulsion zu finden. In dieser Arbeit wurden die Substanzen Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD als alternative Formulierungen des Propofols mittels 1H-NMR-Spektroskopie, molekularer Modellierungen, DSC-Messungen, Zytotoxizitätstests (MTT-Test, LDH-Assay, EZ4U-Test) und dem Comet-Assay als Genotoxizitätstest auf biologische, chemische und physikalische Eigenschaften untersucht. Die Frage nach der Komplexbildung zwischen Propofol und HPβCD lässt sich nicht allein auf Basis des 1D-1H-NMR-Spektrums beantworten. Allerdings lässt sich mit Hilfe der 1H-NMR-Spektroskopie für Na-Propofolat/HPβCD das Vorliegen als deprotonierte Form nachweisen. Anderseits legen aber die DSC-Messungen eine Komplexbildung zwischen Propofol und HPβCD nahe. Zum einen ergibt sich das aus den unterschiedlichen Glasübergangstemperaturen der Substanzen. Zum anderen zeigt der Kurvenverlauf für HPβCD als auch für Na-Propofolat/HPβCD und Propofol/HPβCD keinen Verdampfungspeak bis zu der untersuchten maximalen Temperatur von 280 °C trotz des Propofol-Siedepunktes von 256 °C. Die molekularen Modellierungen legen nahe, dass die Bindung zwischen Propofol und Cyclodextrin über die Isopropylgruppen des Propofols erfolgt, wobei der aromatische Ring nicht in die Cavität des Cyclodextrinringes eindringt. Aus den molekularen Modellierungen ergeben sich Enthalpiewerte, die in ihrer Größenordnung schwachen Wasserstoffbrückenbindungen entsprechen. Für das Na-Propofolat/HPβCD lässt sich eine leichtere Abspaltung des Propofols aus dem Komplex voraussagen, wohingegen für Propofol/HPβCD die Abspaltung langsamer, aber über einen längeren Zeitraum erfolgen dürfte. Im Vergleich zu der hohen Zytotoxizität des Propofols als Lipidemulsion ergibt sich aus den an der CerebEND-Zelllinie durchgeführten Zyotoxizitätstests für HPβCD, Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD kein Nachweis einer Zytotoxizität nach 24-stündiger Exposition. Die Resultate zeigen für die drei Testverfahren die jeweils gleiche Reihenfolge mit der höchsten Zellvitalität für die mit Na-Propofolat/HPβCD behandelten Zellen und der niedrigsten Zellvitalität für HPβCD. In dem Comet-Assay zeigt sich nach 24-stündiger Exposition bei 37 °C für HPβCD, Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD keine genotoxische Wirkung an der HL-60-Zelllinie. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen für die Fortsetzung der Untersuchungen von Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD als aussichtsreiche Option der Propofol-Formulierungen.
Die ängstliche Depression stellt einen Subtypus der Depression dar, der noch nicht ausreichend erforscht ist und somit eine Herausforderung im klinischen Alltag darstellt. Laut der bisherigen Literatur sind genetische Unterschiede sowie Kindheitstraumatisierungen an der Pathophysiologie von Depressionen beteiligt und mitverantwortlich für die Ausprägung des Subtypus ängstliche Depression.
In dieser Untersuchung wurde erforscht, ob es unterschiedliche Genexpressionslevel des Gens NR3C1 zwischen ängstlich-depressiven und nicht-ängstlich-depressiven Personen gibt. Zusätzlich wurde geprüft, ob Kindheitstraumatisierungen einen weiteren Einfluss auf die Genexpression der beiden Subtypen der Depression haben.
Es zeigte sich, dass ängstlich-depressive Personen in Woche 1 bis 4 höhere HAM-D-Summenwerte erzielten, mit zusätzlichen Kindheitstraumatisierungen wurden die höchsten HAM-D-Werte festgestellt. Diese Gruppe hatte gehäuft Kindheitstraumata im Fragebogen angegeben, die Traumata Emotionale Misshandlung und Körperliche Vernachlässigung kamen signifikant häufiger vor.
Anhand dieser durchgeführten Studie konnten zusammengefasst werden, dass sich die Genexpressionslevel von NR3C1 zwischen den beiden Subtypen als unterschiedlich erwies. Zusätzlich scheinen die beiden Kindheitstraumata Emotionale Misshandlung und Körperliche Vernachlässigung einen weiteren Einfluss auf die Genexpression von NR3C1 zu haben.
Die unterschiedliche Genexpression von NR3C1 deutet auf verschiedene Funktionsweisen des GR zwischen den Subtypen hin. Dies könnte für die Verlaufsbeurteilung und Therapieansätze der Erkrankung von Bedeutung sein. Die häufiger vorkommenden Kindheitstraumatisierungen bei ängstlich-depressiven Personen können als ein pathophysiologischer Baustein für die Entstehung der ängstlichen Depression gesehen werden. Daher ist es umso wichtiger, das Überprüfen von erlebten Kindheitstraumata bei initialer Befragung in den klinischen Alltag mitaufzunehmen. Da auch der Depressionsschweregrad durch Kindheitstraumatisierungen in dieser Studie zunahm, ergeben sich daraus mögliche Konsequenzen für die therapeutische Planung.
Die im Rahmen der Arbeit erzielten Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über einen neuen Sternzellsubtyp der murinen Leber. Bei Gewebeverletzung differenzieren Sternzellen im Allgemeinen zu Myofibroblasten, welche Extrazellulärmatrix produzieren. Des Weiteren sind Sternzellen die Perizyten der Leber und spielen eine Rolle in der Angiogenese und Gefäßremodellierung.
Der in präliminären Untersuchungen identifizierte Sternzellsubtyp zeichnet sich durch die Expression von tdTomato in Abhängigkeit des SMMHC-Promotors aus (SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen). In dieser Arbeit wurden SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen immunhistochemisch unter physiologischen und fibrotischen Bedingungen untersucht.
Mit Hilfe von Lineage Tracing konnte zunächst die Zellmauserung der SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen gezeigt werden. Durch Leberzonen-spezifische Marker wurde daraufhin nachgewiesen, dass SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen in Zone 1 des Leberazinus lokalisiert sind, weswegen diese Zellen im Weiteren „Zone 1-HSC“ genannt wurden. Als potenzielle Progenitorzellnische der Zone 1-HSC wurde das Portalfeld eingegrenzt.
Außerdem wurde die Funktion der Zone 1-HSC in der CCl\(_4\)-induzierten Leberfibrose untersucht. Es stellte sich heraus, dass Zone 1-HSC bereits früh in der Fibrose die Zonierung verlieren und diese auch nach Regenerationszeit nicht wiederhergestellt wird. Es wurde nachgewiesen, dass Zone 1-HSC nicht zu Myofibroblasten differenzieren. Stattdessen spielen Zone 1-HSC möglicherweise eine Rolle in der sinusoidalen Kapillarisierung in Folge einer CCl\(_4\)-induzierten Fibrose.
Chondrozyten stellen die zelluläre Komponente von hyalinem Knorpel dar, der die Gelenkflächen diarthrotischer Gelenke bedeckt. Über die perizelluläre Matrix (PZM) sind sie mit der extrazellulären Matrix des Knorpelgewebes, die im Wesentlichen aus Wasser, Kollagen-Typ-II (Koll-II) und Glykosaminoglykan (GAG) gebildet wird, verbunden. Die PZM gilt als wichtiges modulatorisches und protektives Element in der Signal- und Mechanotransduktion sowie für die Homöostase innerhalb des Knorpelgewebes. Degenerative und inflammatorische Prozesse führen zu irreparablen Schäden der Gewebearchitektur und -funktionalität. Die Regenerative Medizin strebt den Ersatz destruierter Gelenkflächen durch mittels Tissue Engineering hergestellten Neoknorpel an. 3D-Bioprinting gilt hier als attraktive Methode, nimmt jedoch über Scherkräfte während des Druckvorgangs auch schädigenden Einfluss auf das Überleben oder die Funktionalität der Zellen.
Zielsetzung dieser Arbeit war es, den möglichen protektiven Einfluss der PZM während des Druckvorgangs zu untersuchen. Aus porcinem Frischknorpel isolierte Chondrozyten wurden nach cast bzw. 3D-Bioprinting in Agarose-Biotinte hinsichtlich ihres Überlebens und ihrer Syntheseleistung von knorpelspezifischem Koll-II und GAG untersucht. Chondrozyten ohne PZM wurden mit Chondrozyten verglichen, die nach enzymatischer Isolation noch perizellulär Kollagen-Typ-VI als Marker der PZM aufwiesen. Chondrozyten mit PZM zeigten allgemein eine stärkere Produktion von Koll-II als Chondrozyten ohne PZM. Nach 3D-Bioprinting konnte für Chondrozyten ohne PZM eine signifikant geringere Produktion von GAG nachgewiesen werden als in der cast-Vergleichsgruppe, während dies für Chondrozyten mit PZM nicht gezeigt werden konnte.
Der gezeigte protektive Einfluss der PZM gegenüber Scherkräften während des Druckvorgangs eröffnet neue Methoden für das Cartilage Tissue Engineering. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um dies zu bestätigen und die Translation in die klinische Forschung ermöglichen.
Bereits in Vorstudien konnte dargelegt werden, dass eine signifikante Korrelation zwischen der T-Zell-Zytokin-Antwort und der berufs- bzw. umweltbedingten Schimmelpilzbelastung besteht. Ziel der vorliegenden Studie war, eine mögliche Kombination von Biomarkern ausfindig zu machen, die veränderte T-Zell-Antworten auf A. fumigatus- Antigene bei beruflich Exponierten im Vergleich zu Kontrollprobanden/-innen vorhersagen kann. Um geeignete Marker für das Bio-Monitoring zu finden, wurden zur T-Zell-Aktivierung ein myzeliales A. fumigatus - Lysat und 12 proteinogene Antigene in ELISpot-Versuchen für die Signaturzytokine IFN-γ (TH1), IL-5 (TH2) und IL-17A (TH17) der Haupt-TH-Subpopulationen getestet.
Es zeigten sich bei den Biolandwirten/-innen erwartungsgemäß erhöhte TH1- und TH2-Antworten auf die Mehrzahl der verwendeten spezifischen A. fumigatus-Antigene, die möglicherweise eine Schimmelpilzbelastung serologisch nachweisbar machen. Insbesondere die spezifischen A. fumigatus-Antigene Aspf22, CatB und CipC konnten eine Trennschärfe zwischen den beiden Kohorten hinsichtlich ihrer IFN-γ- und IL-5-Zytokinantwort erzielen. Unterschiede in der TH17-Antwort aufgrund chronischer beruflicher Sporenbelastung ohne Krankheitskorrelat konnten nicht explizit festgestellt werden. Weiterhin ergab sich, dass erhöhte TH2-Immunreaktionen, sofern sie mit einer adäquaten TH1-gerichteten Immunantwort einhergehen und damit eine ausgeglichene TH2/TH1-Balance besteht, nicht zwangsläufig zu Hypersensitivitätserkrankungen führen. Im Vergleich zu Langzeitexponierten wurden teilweise überlappende TH-Zellfrequenzen bei beruflich exponierten Biolandwirten/-innen ermittelt. Welche entscheidende Rolle Treg-Zellen bei der Eindämmung überschießender Immunantworten einnehmen, kann hieraus erahnt werden.
Hypophosphatasie (HPP) beschreibt eine seltene Erbkrankheit, die hauptsächlich durch heterozygote Mutationen im ALPL-Gen verursacht wird. Diese führen zu einer verminderten Aktivität der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (TNAP). Neben skelettalen Symptomen sind Zahnanomalien wie der vorzeitige Verlust von Milchzähnen ohne resorbierte Wurzel sowie eine gestörte Mineralisierung der Zahnhart-substanzen ein typisches Merkmal der HPP. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind bisher noch nicht vollständig verstanden.
In der vorliegenden Arbeit wurden Zelllinien des parodontalen Ligaments mit Mutationen im ALPL-Gen charakterisiert, um anschließend mögliche Therapiestrategien für die HPP auf molekularer Ebene zu untersuchen.
Im Rahmen der basalen Charakterisierung wurden die Zelllinien hinsichtlich der TNAP-Expression (Immunhistochemie, Western Blot), des Stoffwechselprofils (ATP-Assay) und des osteogenen Differenzierungspotenzials (Alizarin-Färbung) analysiert. Von Interesse war auch, ob durch CRISPR/Cas9-basiertes Genediting Off-Target Mutationen entstanden sind. Zur Untersuchung der molekularen Auswirkungen von PTH, welches die ALPL-Expression steigern kann, wurden zwei Protokolle etabliert, die eine kontinuier-liche, kurzzeitige bzw. intermittierende Präsenz von PTH in-vitro imitieren. Anschließend wurde die ALPL-Expression (qPCR) sowie TNAP-Aktivität (CSPD-Assay) ermittelt.
Die basale TNAP-Expression war variabel und reichte vom völligen Fehlen in den Zell-linien mit Deletionen bis hin zu einer starken TNAP-Expression in der Zelllinie mit einer heterogenen Punktmutation. Eine niedrige Expression ging mit einer verringerten Zell-proliferation sowie extrazellulären ATP einher. Es zeigte sich ein unterschiedliches Mineralisierungspotenzial, das hauptsächlich das TNAP-Expressionsniveau in den verschiedenen Zelllinien widerspiegelt, während die PTH-Stimulation keine Wirkung auf die Differenzierung hatte. Im Gegensatz zu klinischen Beobachtungen deuten die Ergebnisse auf eine hohe Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp in-vitro hin, die in-vivo noch bestätigt werden müssen. Die Sequenzierung bestätigte, dass durch die Geneditierung keine Off-Target Mutationen aufgetreten sind, welche somit keinen limitierenden Faktor hinsichtlich der Differenzierungskapazität darstellen können.
Die Stimulation mit PTH führte zwar nicht zu einer gesteigerten ALPL-Expression, doch konnte die TNAP-Aktivität in den ALPL-defizienten Zelllinien punktuell gesteigert werden und bildet somit eine solide Basis für weitere Experimente, die zur Therapieentwicklung für die Odonto-HPP beitragen können.
Einleitung:
In dieser Arbeit wurde die Auswirkung der Fettgewebesurrogate Halsumfang (HU), Taillenumfang (TU) und Body Mass Index (BMI) auf die Prognose bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht.
Methoden:
Datengrundlage dieser Arbeit war die German Chronic Kidney Disease (GCKD) Beobachtungsstudie. Eingeschlossen wurden Erwachsene mit GFR 30-60 ml/min/1,73m² oder GFR > 60 ml/min/1,73m² mit offensichtlicher Proteinurie. Ausschlusskriterien waren: nicht-kaukasische Ethnie, Organtransplantation, Malignome und Herzinsuffizienz NYHA IV. Untersuchte kombinierte Endpunkte (EP) waren: 1) 4P-MACE (Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod, pAVK-Ereignis) 2) Tod jeglicher Ursache 3) Nierenversagen (Dialyse, Transplantation). Es wurden Cox-Regressionen mit HU, TU, und BMI für jeden EP, adjustiert für Alter, Geschlecht, Nikotinkonsum, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, LDL-Cholesterin, GFR, Urin-Albumin/Kreatinin Ratio (UACR) und CRP berechnet. Interaktionsterme des jeweiligen Surrogats mit dem Geschlecht wurden eingeschlossen.
Ergebnisse:
Von den 4537 analysierten Studienteilnehmern, waren 59% Männer mit einem Durchschnittsalter von 60 (±12) Jahren, einer mittleren GFR von 50 (±18) ml/min/1,73m² und einem UACR-Median von 49 (10–374) mg/g. Der mittlere HU war 42,7 (±3,6) cm bei Männern und 37,2 (±3,7) cm bei Frauen, der mittlere TU 107,6 (±13,6) cm bei Männern und 97,0 (±16,3) cm bei Frauen und der mittlere BMI 29,7 (±5,9) kg/m². Die mittlere Beobachtungszeit betrug 6,5 Jahre. Der TU war signifikant mit Tod assoziiert, mit einer HR von 1,014 pro cm (95% KI 1,005–1,024). HU war signifikant mit Tod bei Frauen assoziiert, Interaktionsterm HR 1,080 pro cm (95% KI 1,009–1,155). Der BMI hatte keinen signifikanten Einfluss auf untersuchte EP.
Schlussfolgerung:
Bei Patienten mit mittel- bis schwergradig eingeschränkter Nierenfunktion steigern ein erhöhter TU (bei beiden Geschlechtern), sowie bei Frauen ein erhöhter HU das Risiko für Tod jeglicher Ursache.
Der Glycin-Rezeptor ist Teil der inhibitorischen liganden-gesteuerten Ionenkanäle im ZNS und wird am stärksten im adulten Rückenmark sowie im Hirnstamm exprimiert. In der Nerv-Muskel-Synapse sind GlyR für die rekurrente Hemmung der Motoneuronen wichtig und steuern das Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung der Muskelzellen. Für die glycinerge Neurotransmission sind neben den präsynaptischen GlyR 𝛼1 insbesondere postsynaptische GlyR 𝛼1/𝛽 verantwortlich. Durch Mutationen des GlyR entsteht das Erkrankungsbild der Hyperekplexie mit übersteigerter Schreckhaftigkeit, Muskelsteifheit und Apnoe. Hauptursächlich dafür sind Mutationen im GLRA1-Gen. Die shaky Maus stellt ein gutes Modell zur Erforschung dieser seltenen Erkrankung dar.
Die shaky Missense-Mutation Q177K in der extrazellulären 𝛽8-𝛽9 Schleife der Glycin- Rezeptor-𝛼1-Untereinheit zeigte strukturell ein gestörtes Wasserstoffbrückennetzwerk. Funktionell konnten eingeschränkt leitfähige Ionenkanäle identifiziert werden. Der letale Phänotyp äußert sich beim homozygoten shaky Tier durch Schrecksymptome mit einem einhergehenden zunehmenden Gewichtsverlust. Die Quantifizierung der Oberflächenexpression deutete auf einen Verlust synaptischer GlyR 𝛼1/𝛽 hin. Aussagen bezüglich der GlyR-𝛽-Untereinheit, die Teil des synaptischen GlyR Komplexes ist, waren aufgrund fehlender stabiler Antikörper bisher nicht möglich. Das neuartige KI- Mausmodell Glrb eos exprimiert endogen fluoreszierende 𝛽 -Untereinheiten und ermöglicht damit erstmalig eine Betrachtung der GlyR- 𝛽-Expression in Tiermodellen der Startle Erkrankung.
Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen der shaky Mutation auf die Interaktion mit der 𝛽 -Untereinheit und Gephyrin zu erforschen. Dafür wurden Markerproteine der glycinergen Synapse in Rückenmarksneuronen der Kreuzung Glrb eos x Glra1 sh gefärbt und quantifiziert. Die durchgeführte Gewichtsbestimmung der Nachkommen im zeitlichen Verlauf zeigte keinen Einfluss der eingefügten mEos4b-Sequenz auf das Körpergewicht der Tiere und schließt damit funktionelle Einschränkungen bedingt durch die mEos4b-Sequenz aus. Zur Verstärkung des 𝛽 eos-Signals wurde ein Antikörper verwendet. Die Quantifizierung der GlyR- 𝛽- Untereinheit an Rückenmarksneuronen zeigte für homozygote shaky Tiere im Vergleich zum Wildtyp signifikant reduzierte 𝛽eos Oberflächenexpressionen in Gephyrin Clustern sowie signifikant erniedrigte Kolokalisationen von Gephyrin/𝛼1, 𝛽eos/𝛼1 und 𝛽eos/Gephyrin. Die mutierte GlyR-𝛼1- Untereinheit wurde hingegen vermehrt an der Oberfläche in shaky Tieren exprimiert. Die Ergebnisse der Rückenmarksschnitte unterstützen diese Befunde aus den Primärneuronen. Die Untersuchung der Präsynapse erbrachte für Glrb eos/eos x Glra1 sh/sh eine signifikant verminderte Synapsin und Synapsin/𝛼1 Expression.
Die Ergebnisse dieser Arbeit erweitern die Daten früherer Arbeiten zur shaky Maus und zeigen einen starken Verlust synaptischer GlyR 𝛼 1/ 𝛽 an der Oberfläche von Motoneuronen. Ein möglicher kompensatorischer Versuch durch erhöhte 𝛼1 Expression bleibt infolge der Funktionsbeeinträchtigung dieser mutierten GlyR- 𝛼 1 Rezeptoren erfolglos mit letalem Ausgang. In vorherigen Arbeiten wurde vermutet, dass die Mutation in der extrazellulären Bindungsstelle in der Lage ist, Konformationsänderungen in die TM3-TM4-Schleifenstruktur zu übertragen und dadurch die Gephyrin Bindung und synaptische Verankerung zu stören. Die Daten dieser Arbeit stützen diese Annahme und weisen darüber hinaus auf eine gestörte Rezeptorkomplexbindung hin. Die vorliegende Arbeit trägt somit zum besseren Verständnis der Startle Erkrankung auf synaptischer Ebene bei.
Schwangerschaft und Stillzeit gehen mit erheblichen metabolischen Veränderungen des mütterlichen Organismus einher. Bis dato ist über die Pharmakokinetik von Psychopharmaka in dieser Zeit wenig bekannt. In unserer naturalistischen Beobachtungsstudie untersuchten wir 61 Frauen hinsichtlich der Dynamik psychotroper Medikamente innerhalb der Schwangerschaft und Stillzeit im Serum und teils in der Muttermilch. Zudem erhoben wir Eckdaten der Entwicklung der exponierten Kinder innerhalb des ersten Lebensjahres.
Bis auf Citalopram stellten wir bei allen analysierten Medikamenten Spiegelabfälle in der Schwangerschaft fest: vom ersten zum zweiten Trimenon fielen die Spiegel bei Escitalopram, Sertralin, Duloxetin, Amitriptylin, Clomipramin und Quetiapin. Während wir in der Spätschwangerschaft bei Escitalopram, Venlafaxin, Clomipramin, Mirtazapin, Aripiprazol und Quetiapin eine weitere Reduktion der Serumkonzentrationen protokollierten, blieben die Spiegel von Amitriptylin stabil, die Sertralin-Spiegel erholten sich sogar partiell. Citalopram zeigte keine Änderung der Serumspiegel. Direkt postpartal kam es bei allen Medikamenten zu einem Spiegelanstieg. Im postpartalen Verlauf zeigten die einzelnen Medikamente widersprüchliche Dynamiken. Hohe Penetrationsraten in die Muttermilch wiesen Escitalopram und Venlafaxin auf; Duloxetin, Clomipramin und Quetiapin gingen kaum bzw. nicht in die Muttermilch über. Wir fanden keine signifikanten Unterschiede zwischen in utero nicht exponierten zu exponierten Kindern bezüglich Geburtsparametern wie Schwangerschaftswoche, Körpermaße oder APGAR-Wert. Während die nicht exponierten Kinder vermehrt unter leichten Auffälligkeiten direkt postpartal litten, wiesen die exponierten Neugeborenen mehr mittelschwere Auffälligkeiten auf. Hinsichtlich der Entwicklung innerhalb des ersten Lebensjahres (gemessen an groben Entwicklungsmeilensteinen) ergaben sich keine signifikanten Unterschiede.
Im klinischen Alltag trägt das Therapeutische Drug Monitoring als indirekte Methode zur Kontrolle aller an der Metabolisierung beteiligten Faktoren enorm zur Steigerung der Sicherheit und Effektivität der individuellen Pharmakotherapie bei. Die pharmakokinetische Dynamik fällt bei manchen Medikamenten jedoch interindividuell sehr unterschiedlich aus (insbesondere bei Sertralin); hier stellt eine initiale Genotypisierung der Cytochrom-P450-Enzyme ein großes Potential dar, um bereits zu Beginn einer Schwangerschaft über die voraussichtliche pharmakokinetische Dynamik im Bilde zu sein und möglicher Unter- bzw. Überdosierung mit potentiell fruchtschädigender Wirkung vorbeugen zu können.
Die Maus mit progressiver motorischer Neuropathie (PMN) ist ein Modell für eine vererbte motorische Neuropathie mit progressiver Neurodegeneration. Die Degeneration der Axone geht mit homozygoten Mutationen des TBCE- Gens einher, das für das Tubulin-Chaperon-E- Protein kodiert. TBCE ist für die korrekte Dimerisierung von Alpha- und Beta-Tubulin verantwortlich. Auffallend ist, dass die PMN-Maus nach dem normalen Beginn des Hörens auch einen progressiven Hörverlust entwickelt, der durch die Degeneration des Hörnervs und den Verlust der äußeren Haarzellen (OHC) gekennzeichnet ist. Die Entwicklung dieser neuronalen und cochleären Pathologie ist
Wirkung von peg-IGF-1 auf das auditorische System durch Behandlung ab dem 15. postnatalen Tag (p15). Die histologische Analyse ergab positive Auswirkungen auf die OHC-Synapsen der medialen olivocochleären (MOC) neuronalen Fasern und eine kurzfristige Abschwächung des OHC-Verlustes. Peg-IGF-1 war in der Lage, die Desorganisation der OHC-Synapsen bedingt wiederherzustellen und die Bereitstellung von cholinerger Acetyltransferase in den Präsynapsen aufrechtzuerhalten. Zur Beurteilung der auditorischen Funktion wurden frequenzspezifische Hirnstammreaktionen und otoakustische Emissionen mit Verzerrungsprodukten bei Tieren mit p21 und p28 aufgezeichnet. Trotz der positiven Auswirkungen auf die MOC-Fasern und die OHC konnte jedoch keine Wiederherstellung des Hörvermögens erreicht werden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die synaptische Pathologie der efferenten MOC-Fasern in PMN-Mäusen eine besondere Form der "efferenten auditorischen Neuropathie" darstellt. Peg-IGF-1 zeigte eine otoprotektive Wirkung, indem es die Degeneration von OHCs und efferenten Synapsen verhinderte. Es sind jedoch verstärkte Anstrengungen zur Optimierung der Behandlung erforderlich, um nachweisbare Verbesserungen der Hörleistung zu erzielen.
Wie diese und auch weitere Studien gezeigt haben, ist die Prävalenz der PatientInnen mit einer LVEF zwischen 36-49% und einem begleitenden LSB nicht zu unterschätzen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, zu untersuchen, ob ein LSB einen signifikanten Einfluss auf die Mortalität und kardiovaskuläre Sterblichkeit bei sowohl HFmrEF- als auch HFrEF-PatientInnen hat und zum anderen, ob es einen Zusammenhang zwischen einem LSB und der Nierenfunktion gibt.
Methoden: Unsere retrospektive Studie untersuchte 2152 PatientInnen mit echokardiographisch bestätigter HI, die sich zwischen 2009 und 2017 in der Universitätsklinik Würzburg vorstellten. Das mittleres Alter betrug 69 Jahre (±13 Jahre) und 72,5% der HFmrEF-Gruppe und 75,7% der HFrEF-Gruppe waren männlich. Jeder Patient erhielt ein durchschnittliches Follow-Up-von 25 Monaten (13-39 Monate). Zunächst wurden beide Gruppen direkt bezüglich des Vorhandenseins eines LSB miteinander verglichen. Die mit in die Studie aufgenommenen PatientInnen wurden anschließend in zwei größere Gruppen eingeteilt. Dabei konnten 1011 PatientInnen der HFmrEF-Gruppe zugeteilt werden, 125 PatientInnen mit und 886 ohne LSB. In der HFrEF-Gruppe befanden sich 1141 PatientInnen, 281 mit und 860 ohne LSB. Die HFrEF-Gruppe wurde zudem erneut hinsichtlich der Nierenfunktion aufgeteilt. Von den 1141 HFrEF-PatientInnen wurden 648 in die Gruppe mit erhaltener Nierenfunktion aufgeteilt und 493 HFrEF-PatientInnen in die Gruppe mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Ergebnisse: In der HFmrEF-Subgruppe zeigten sich keine relevanten Auswirkungen durch das Vorhandensein oder Fehlen eines LSB auf die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität. Auch in der HFrEF-Gruppe hatte das Vorhandensein eines LSB keine signifikante Relevanz für die Gesamtmortalität (34,5% vs. 31,6%, p=0,165). Das Risiko an einem kardiovaskulären Ereignis zu versterben war allerdings für HFrEF-PatientInnen mit LSB deutlich höher als für PatientInnen ohne LSB (86,3% vs. 82,2%, p=0,041). Nach Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, KHK sowie Schlaganfall war der Einfluss eines LSB nicht mehr signifikant. Es zeigte sich jedoch, dass HFrEF-PatientInnen mit LSB und normaler Nierenfunktion eine mehr als zweifach erhöhte kardiovaskuläre Sterblichkeit haben (8,2% vs. 16,2%, p=0,002). Nach dieser Feststellung wurde gesondert auf weitere Komorbiditäten als mögliche Einflussfaktoren eingegangen. Unabhängig von dem Vorhandensein eines LSB hatten PatientInnen mit eingeschränkter Nierenfunktion eine deutlich erhöhte Mortalität verglichen mit PatientInnen ohne Nierendysfunktion. Hingegen beeinflusste ein LSB bei HFrEF-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion das Überleben deutlich. LSB-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion verstarben häufiger an einem kardiovaskulären Ereignis als HFrEF-PatientInnen mit normaler Nierenfunktion ohne LSB (86,3% vs. 82,2%, p=0,041). Um diese Untersuchung weiter zu vertiefen, wurde die HFrEF-Gruppe anhand der EF erneut in drei Subgruppen eingeteilt. Hierbei konnte eindeutig festgestellt werden, dass PatientInnen mit LSB, erhaltener Nierenfunktion und einer BLEF ≤ 30% vor Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, Schlaganfall und KHK signifikant häufiger kardiovaskulär verstarben als PatientInnen ohne LSB. Des Weiteren fiel besonders die Subgruppe mit einer BLEF zwischen 36 und 39% auf. Denn vor Adjustierung der kardiovaskulären Mortalität zeigte sich ein signifikant erhöhte Mortalitätsrate für PatientInnen mit LSB. Nach Adjustierung der Einflussfaktoren war der prozentuale Anteil immer noch erhöht, lediglich nicht mehr signifikant. Somit gibt diese Studie den Anreiz, weitere prospektive Studien mit einem größeren Stichprobenumfang durchzuführen, um diese Annahme zu bestätigen. Zudem sollte in weiteren Studien untersucht werden, ob speziell für HFrEF-PatientInnen mit LSB und einer EF zwischen 36 und 39% eine CRT einen positiven therapeutischen Effekt bringen könnte.
Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) gehört weltweit zu den bedeutendsten psychiatrischen Erkrankungen des Kinder- und Jugendalters. Die Pathomechanismen sind aktuell noch nicht vollständig geklärt, wobei es deutliche Hinweise auf hirnorganische Veränderungen gibt. Die transkranielle Sonographie stellt eine nicht-invasive Methode dar, strukturelle Unterschiede tiefer Hirnstrukturen zu untersuchen. Bereits in vorangegangenen Studien konnte mit der Methode eine Veränderung der Echogenität der Substantia nigra (SN) bei Kindern mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden nachgewiesen werden. In dieser Studie sollen nun die möglichen physiologischen Hintergründe der erhöhten Echogenität der Substantia Nigra in Zusammenschau mit bildgebenden Verfahren betrachtet werden. Hierzu wurde in der vorliegenden multimodalen Studie bei 20 männlichen Kindern mit ADHS im Alter zwischen 8 und 12 Jahren eine transkranielle Ultraschalluntersuchung (TCS) zur Bestimmung der echogenen Fläche der Substantia Nigra sowie ein neuromelaninsensitives cMRT zur Bestimmung des neuromelaninassoziierten Volumens der SN, sowie des neuromelaninassoziierten Kontrastes SN/Cb durchgeführt. Als Kennwerte des peripheren Eisenhaushalts wurden die Konzentrationen von Eisen, Ferritin und Transferrin im Blut bestimmt. In die Auswertung gingen außerdem die Stärke der ADHS-Symptomatik (Strength and Difficulties Questionaire, SDQ; Fremdbeurteilungsbogen bei ADHS, FBB-ADHS), die kognitive Begabung (über CFT-20-R) und das Alter der Probanden ein. Psychiatrische Komorbidität wurde mit Hilfe der Child Behaviour Checklist (CBCL) erhoben.
Die vorliegende Arbeit beschäftig sich mit der Synthese und Reaktivität von Phosphan-stabilisierten Diborenen, die auf Grund ihres Substitutionsmusters über ein erhöhtes Reaktivitätsvermögen verfügen. Der erste Teil dieser Arbeit beschreibt die Synthese von polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff (PAH)-substituierten, Trimethylphosphan-stabilisierten Diborenen. Im zweiten Abschnitt dieser Arbeit wird die Synthese von Diborenen beschrieben, welche in einer Dihydroanthracendiyl-verbrückten Ringstruktur eingebunden sind.
Störungen der Ionen- und Blutgas Homöostase mit Verschiebungen von Na+ und K+ in der regionalen Hypoxie sind ein Kennzeichen der experimentellen zerebralen Ischämie, wurden aber in ihrer Bedeutung für Schlaganfallpatienten noch nicht hinreichend untersucht. Wir berichten über eine prospektive, humane Querschnittsstudie an 366 Schlaganfallpatienten, die mit einer endovaskulären Rekanalisation bei einem akuten LVO der vorderen Zirkulation zwischen dem 18.Dezember 2018 und dem 31.August 2020 behandelt wurden. Im Rahmen der vorliegenden Dissertationsarbeit wurden intraprozedural arterielle Blutgasproben (1ml) aus dem lokal ischämischen Kollateralkreislauf und der intraindividuellen systemischen Referenzlokalisation in 51 Patienten gewonnen. Die Probengewinnung mit Hilfe eines Mikrokatheters erfolgte nach einem bereits veröffentlichten Protokoll.
Diese Arbeit weist in der Perakutphase eines Großgefäßverschlusses signifikant nach, dass der lokal ischämische paO2 (-4,29%, paO2ischämisch=185,3 mmHg vs. paO2systemisch=193,6mmHg; p=0,035) und die Konzentration von K+ (-5,49%, K+ischämisch=3,44mmol/L vs. K+systemisch=3,64mmol/L; p=0,0081) signifikant reduziert war. Wir beobachteten, dass der Na+:K+-Quotient in der Kollateralzirkulation (+3,29%; Na+:K+-Quotientischämisch=41,74 vs. Na+:K+-Quotientsystemisch=40,38; p=0,0048) im Vergleich zur systemischen Zirkulation signifikant erhöht war, während die Na+-Konzentration signifikant positiv mit einer Zunahme des Infarktausmaßes assoziiert war (r=0,42, p=0,0033). Wir fanden eine alkaline Tendenz des zerebralen pH (+0,14%, pHischämisch=7,38 vs. pHsystemisch=7,37, p=0,0019), mit einer zeitabhängigen Verschiebung in den azidotischen Bereich (r=-0,36, p=0,0549).
Schlussfolgernd deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die durch den Schlaganfall verursachten Veränderungen der zerebralen Sauerstoffversorgung, der Ionenzusammensetzung und des Säure-Basen-Gleichgewichts dynamisch auftreten, während der okklusiven Ischämie fortschreiten und mit der akuten Gewebeschädigung im Zusammenhang stehen. Wünschenswert sind weitere prospektive Studien, um die Ergebnisse valide zu reproduzieren.
Im Fokus der Dissertation stand die Synthese von Vorstufen (Imidazoliumsalze) für NHC-Liganden sowie die Umsetzung dieser Verbindungen zu N-heterocyclischen Carbenen unter Verwendung des Carba-closo-dodecaborat-Anions. Hierbei wurde der Cluster über die Position B12 oder B7 an das Stickstoffatome des Imidazols gebunden. Zur Synthese wurden unterschiedliche Routen ausgehend von \(Cs[12-I-closo-1-CB_{11}H_{11}]\) und \(12-PhI-closo-1-CB_{11}H_{11}\) sowie den entsprechenden 7-Isomeren untersucht und miteinander verglichen. Die isomerenreinen Synthesen wurden hinsichtlich ihrer Vor- und Nachteile untersucht und so optimiert. Es wurden sowohl unsymmetrische Imidazoliumsalze mit dem Carba-closo-dodecaborat-Anion auf der einen Seite und Alkyl- oder Arylreste (Butyl, Methyl, Phenyl, p-Methoxyphenyl, p-Fluorphenyl-, Vinyl-, Benzyl- und Mesitylsubstituenten) als auch die symmetrische Variante mit zwei Carboranylcluster synthetisiert. Besonders hervorzuheben ist hierbei, dass die Synthese des Bis(1,3-Carboran-12-yl)imidazolatanions in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion durch Umsetzung der Reagenzien \(Cs[12-I-closo-1-CB_{11}H_{11}]\) und \(Cs[12-Imidazolyl-closo-1-CB_{11}H_{11}]\) durch 1 zu 1 Umsetzung miteinander reagiert haben. In den meisten bisher literaturbekannten und im Rahmen der Doktorarbeit untersuchten Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktionen sind 4-14 Äquivalente des Amins notwendig. Darüberhinaus erfordert das Amin häufig eine Aktivierung durch Umsetzung zu Lithiumorganylen. Dies war bei der Umsetzung von \(Cs[12-I-closo-1-CB_{11}H_{11}]\) mit \(Cs[12-Imidazolyl-closo-1-CB_{11}H_{11}] \) nicht notwendig und zeigt den starken elektronenschiebenden Effekt des Clusters auf. Die unsymmetrischen Imidazoliumsalze konnten durch Umsetzung mit n-Butyllithium zu C2-NHC-Derivate umgesetzt werden. Bei der Umsetzung des Bis(1,3-Carboran-12-yl)imidazolatanions bildete sich zunächst ein Gemisch aus dem C2- und C5-Isomer, des Weiteren ist anteilig auch die Deprotonierung am Clusterkohlenstoffatom aufgetreten.
Grünflächen stellen einen der wichtigsten Umwelteinflüsse in der Wohnumwelt der Menschen dar. Einerseits wirken sie sich positiv auf die physische und mentale Gesundheit der Menschen aus, andererseits können Grünflächen auch negative Wirkungen anderer Faktoren abmildern, wie beispielsweise die im Laufe des Klimawandels zunehmenden Hitzeereignisse. Dennoch sind Grünflächen nicht für die gesamte Bevölkerung gleichermaßen zugänglich. Bestehende Forschung im Kontext der Umweltgerechtigkeit (UG) konnte bereits aufzeigen, dass unterschiedliche sozio-ökonomische und demographische Gruppen der deutschen Bevölkerung unterschiedlichen Zugriff auf Grünflächen haben. An bestehenden Analysen von Umwelteinflüssen im Kontext der UG wird kritisiert, dass die Auswertung geographischer Daten häufig auf zu stark aggregiertem Level geschieht, wodurch lokal spezifische Expositionen nicht mehr genau abgebildet werden. Dies trifft insbesondere für großflächig angelegte Studien zu. So werden wichtige räumliche Informationen verloren. Doch moderne Erdbeobachtungs- und Geodaten sind so detailliert wie nie und Methoden des maschinellen Lernens ermöglichen die effiziente Verarbeitung zur Ableitung höherwertiger Informationen.
Das übergeordnete Ziel dieser Arbeit besteht darin, am Beispiel von Grünflächen in Deutschland methodische Schritte der systematischen Umwandlung umfassender Geodaten in relevante Geoinformationen für die großflächige und hochaufgelöste Analyse von Umwelteigenschaften aufzuzeigen und durchzuführen. An der Schnittstelle der Disziplinen Fernerkundung, Geoinformatik, Sozialgeographie und Umweltgerechtigkeitsforschung sollen Potenziale moderner Methoden für die Verbesserung der räumlichen und semantischen Auflösung von Geoinformationen erforscht werden. Hierfür werden Methoden des maschinellen Lernens eingesetzt, um Landbedeckung und -nutzung auf nationaler Ebene zu erfassen. Diese Entwicklungen sollen dazu beitragen bestehende Datenlücken zu schließen und Aufschluss über die Verteilungsgerechtigkeit von Grünflächen zu bieten.
Diese Dissertation gliedert sich in drei konzeptionelle Teilschritte. Im ersten Studienteil werden Erdbeobachtungsdaten der Sentinel-2 Satelliten zur deutschlandweiten Klassifikation von Landbedeckungsinformationen verwendet. In Kombination mit punktuellen Referenzdaten der europaweiten Erfassung für Landbedeckungs- und Landnutzungsinformationen des Land Use and Coverage Area Frame Survey (LUCAS) wird ein maschinelles Lernverfahren trainiert. In diesem Kontext werden verschiedene Vorverarbeitungsschritte der LUCAS-Daten und deren Einfluss auf die Klassifikationsgenauigkeit beleuchtet. Das Klassifikationsverfahren ist in der Lage Landbedeckungsinformationen auch in komplexen urbanen Gebieten mit hoher Genauigkeit abzuleiten. Ein Ergebnis des Studienteils ist eine deutschlandweite Landbedeckungsklassifikation mit einer Gesamtgenauigkeit von 93,07 %, welche im weiteren Verlauf der Arbeit genutzt wird, um grüne Landbedeckung (GLC) räumlich zu quantifizieren.
Im zweiten konzeptionellen Teil der Arbeit steht die differenzierte Betrachtung von Grünflächen anhand des Beispiels öffentlicher Grünflächen (PGS), die häufig Gegenstand der UG-Forschung ist, im Vordergrund. Doch eine häufig verwendete Quelle für räumliche Daten zu öffentlichen Grünflächen, der European Urban Atlas (EUA), wird bisher nicht flächendeckend für Deutschland erhoben. Dieser Studienteil verfolgt einen datengetriebenen Ansatz, die Verfügbarkeit von öffentlichem Grün auf der räumlichen Ebene von Nachbarschaften für ganz Deutschland zu ermitteln. Hierfür dienen bereits vom EUA erfasste Gebiete als Referenz. Mithilfe einer Kombination von Erdbeobachtungsdaten und Informationen aus dem OpenStreetMap-Projekt wird ein Deep Learning -basiertes Fusionsnetzwerk erstellt, welche die verfügbare Fläche von öffentlichem Grün quantifiziert. Das Ergebnis dieses Schrittes ist ein Modell, welches genutzt wird, um die Menge öffentlicher Grünflächen in der Nachbarschaft zu schätzen (𝑅 2 = 0.952).
Der dritte Studienteil greift die Ergebnisse der ersten beiden Studienteile auf und betrachtet die Verteilung von Grünflächen in Deutschland unter Hinzunahme von georeferenzierten Bevölkerungsdaten. Diese exemplarische Analyse unterscheidet dabei Grünflächen nach zwei Typen: GLC und PGS. Zunächst wird mithilfe deskriptiver Statistiken die generelle Grünflächenverteilung in der Bevölkerung Deutschlands beleuchtet. Daraufhin wird die Verteilungsgerechtigkeit anhand gängiger Gerechtigkeitsmetriken bestimmt. Abschließend werden die Zusammenhänge zwischen der demographischen Komposition der Nachbarschaft und der verfügbaren Menge von Grünflächen anhand dreier exemplarischer soziodemographischer Gesellschaftsgruppen untersucht. Die Analyse zeigt starke Unterschiede der Verfügbarkeit von PGS zwischen städtischen und ländlichen Gebieten. Ein höherer Prozentsatz der Stadtbevölkerung hat Zugriff das Mindestmaß von PGS gemessen an der Vorgabe der Weltgesundheitsorganisation. Die Ergebnisse zeigen auch einen deutlichen Unterschied bezüglich der Verteilungsgerechtigkeit zwischen GLC und PGS und verdeutlichen die Relevanz der Unterscheidung von Grünflächentypen für derartige
Untersuchungen. Die abschließende Betrachtung verschiedener Bevölkerungsgruppen arbeitet Unterschiede auf soziodemographischer Ebene auf.
In der Zusammenschau demonstriert diese Arbeit wie moderne Geodaten und Methoden des maschinellen Lernens genutzt werden können bisherige Limitierungen räumlicher Datensätze zu überwinden. Am Beispiel von Grünflächen in der Wohnumgebung der Bevölkerung Deutschlands wird gezeigt, dass landesweite Analysen zur Umweltgerechtigkeit durch hochaufgelöste und lokal feingliedrige geographische Informationen bereichert werden können. Diese Arbeit verdeutlicht, wie die Methoden der Erdbeobachtung und Geoinformatik einen wichtigen Beitrag leisten können, die Ungleichheit der Wohnumwelt der Menschen zu identifizieren und schlussendlich den nachhaltigen Siedlungsbau in Form von objektiven Informationen zu unterstützen und überwachen.
Expression immunmodulierende Marker in Zusammenhang mit Immuntherapie bei kindlichen Hirntumoren
(2024)
Atypische teratoide Rhabdoidtumore sind trotz Ausschöpfen der multimodalen Therapieoptionen weiterhin mit einer schlechten Prognose belastet. Gründe hierfür liegen in den oftmals unzureichenden Resektionsmöglichkeiten, dem jungen Erkrankungsalter der PatientInnen und der Resistenz der Tumorzellen gegenüber Chemotherapeutika (Frühwald et al. 2020; Egiz et al. 2022; Richards et al. 2019). Gerade deshalb versucht man durch die aktuelle Forschung zu kindlichen Hirntumoren mit Immuntherapie ein besseres Outcome zu erreichen. Wichtige Grundlagen hierzu sind durch diese Arbeit dargestellt worden. Erstmals wurde gezeigt, dass Tumorzellen der AT/RT sowohl HLA-Klasse I und -Klasse II Antigene präsentieren. Es wurde außerdem die Expression von PD-L1 nachgewiesen. Des Weiteren konnte die Anwesenheit von Immunzellen durch den Nachweis CD 3+ Zellen bewiesen werden. Insgesamt zeigte sich eine große Heterogenität innerhalb des einzelnen und unter den verschiedenen Tumoren. Es zeigte sich eine negative Korrelation zwischen der Expression von MHC I und CD 3+ Zellen, welche insgesamt für einen Tumor Escape Mechanismus sprechen könnte, wie er bereits bei Glioblastomen nachgewiesen wurde (Bagley et al. 2018; Marcu et al. 2021). Es sollte eine Ausweitung der hier begonnen Forschung mit Einbeziehung der personenbezogenen Daten und Vergrößerung der untersuchten Fallzahl erfolgen.
ICIs sind inzwischen integrales Therapiemittel vieler Tumoren, selbst in nicht metastasierten Stadien. Das Management von dabei eventuell entstehenden Nebenwirkungen bleibt wichtiger Bestandteil der Therapie vor allem im fortgeschrittenen Alter. Retrospektive Untersuchungen wie unsere tragen dazu bei, das in vielen klinischen Studien unterrepräsentierte Patientenkollektiv älterer Patienten in den klinischen Alltag sowie in Therapieentscheidungen und -planungen zu integrieren.
Der primäre Studienendpunkt unserer Arbeit unterstützt wichtige Erkenntnisse anderer Studien, dass irAEs insgesamt unter älteren Patienten nicht häufiger auftreten. Zwischen allen drei Altersklassen von ~55, ~70 und ~80 Jahren zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Auftreten von irAEs aller Grade, wobei irAEs Grad III/IV etwas häufiger bei ~80-Jährigen auftraten. In unserem Fall stellten wir fest, dass auftretende irAEs im Alter häufiger behandelt wurden, und dass die Immuntherapie häufiger pausiert oder abgebrochen wurde. Zudem war der Anteil an Therapieabbrüchen unter den älteren Patienten wegen bestimmter Ereignisse wie TRAEs und dem Einsatz von Glukokortikoiden höher als bei jüngeren Patienten.
Die Ergebnisse unserer Studie deuten außerdem darauf hin, dass selbst unter Polypharmazie und Multimorbidität irAEs nicht häufiger bei Älteren auftraten. Ebenso können wir die interessante Beobachtung verzeichnen, dass Patienten mit >5 Medikamenten und gleichzeitig >5 Erkrankungen signifikant mehr irAEs Grad III/IV aufwiesen oder mehr Patienten Glukokortikoide verabreicht bekommen haben. Auch der Anteil an Interventionsbedarf oder Therapieabbruch war hier in allen Altersklassen höher. Es stellt sich die Frage, inwiefern hohes Alter, Komorbidität und Polypharmazie Risikofaktoren für Interventionsbedarf oder Therapieabbruch in der Immuntherapie sind, und ob ihnen eher besondere Gewichtung als Risikofaktor zukommt als dem Alter selbst.
Für Kinder und Jugendliche stellt die Blutentnahme im Rahmen des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) aufgrund der Invasivität häufig eine große physische sowie psychische Belastung dar. Diese Stresssituation kann durch Speichelsammlung aufgrund des nicht invasiven Prozederes vermieden und zusätzlich der Material-, Personal- und Zeitaufwand im Vergleich zu einer Blutentnahme minimiert werden. Da die therapeutischen Referenzbereiche in der AGNP Konsensus-Leitlinie zum TDM von Psychopharmaka nur für Serum und Plasma validiert sind, sind vergleichende Untersuchungen von alternativen Matrizes mit Serum oder Plasma sowie eine klinische Validierung essenziell für die Implementierung in die klinische Praxis.
Die Zielsetzung dieser Arbeit war es daher, den Zusammenhang zwischen Speichel- und Serumkonzentrationen von Amphetamin und Guanfacin zu untersuchen, um zukünftig das Prozedere der Probenahme für TDM bei Kinder und Jugendliche unter ADHS-Pharmakotherapie durch ein nicht invasives Verfahren zu erleichtern. Zur quantitativen Bestimmung wurden zwei unterschiedliche Methoden aus der Literatur weiterentwickelt. So war es möglich, aus Speichel- und Serumproben Amphetamin mittels HPLC-FL Analytik sowie Guanfacin mittels LC-MS/MS Analytik zu quantifizieren. Die chromatographischen Methoden wurden in Anlehnung an die Richtlinien der Gesellschaft für toxikologische und forensische Chemie (GTFCh) erfolgreich validiert.
Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Speichel- und Serumkonzentrationen von Amphetamin und Guanfacin bei Kinder und Jugendlichen wurde eine klinische Studie in der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikum Würzburgs initiiert. Von 34 Probanden, die mit Lisdexamphetamin und/oder Guanfacin behandelt wurden, konnte jeweils eine korrespondierende Speichel- und Serumprobe gewonnen und quantifiziert werden. Für Amphetamin wurde belegt, dass der Speichel-pH-Wert einen erheblichen Einfluss auf die Wirkstoffverteilung, den Quotienten aus Speichel- und Serumkonzentration, hat (ρ = -0,712; P < 0,001). Dadurch konnte erstmalig unter Berücksichtigung des Speichel-pH-Wertes eine Berechnung der theoretischen Serumkonzentration aus der Speichelkonzentration durchgeführt werden. Es wurde zwar gezeigt, dass sich sowohl der Mittelwert der Differenzen durch die Berechnung theoretischen Serumkonzentration von -343 auf 12 ng/mL als auch die Anzahl der Messwert innerhalb des Akzeptanzintervalls von 20 % verbessern, jedoch war auch nach der Umrechnung die Differenz der Messwerte zu groß, sodass eine klinische Validierung für Amphetamin nicht möglich war. In dieser Studie wurde auch erstmals Guanfacin im Speichel nachgewiesen und quantifiziert, die Konzentrationen lagen zwischen 0,45 und 5,55 ng/mL und waren im Mittel dreifach niedriger als im Serum (2,36 ng/mL vs. 7,47 ng/mL; t (8) = 5,94; P < 0,001).
Die Speichelguanfacinkonzentration wies einen starken Zusammenhang mit der korrespondierenden Serumkonzentration auf (r = 0,758; P = 0,018). Obwohl ein nicht signifikanter Trend für den Einfluss des Speichel-pH-Wertes auf den Quotienten aus Speichel- und Serumkonzentration zu erkennen war, scheint dieser weniger stark ausgeprägt zu sein als bei Amphetamin und anderen basischen Arzneistoffen (r = -0,574; P = 0,106).
Mit der vorliegenden Arbeit konnte zum einen gezeigt werden, dass sich die Speichelbestimmung von Amphetamin nur zum qualitativen Nachweis für TDM eignet. Zum anderen konnte gezeigt werden, dass der Speichel-pH-Wert einen geringeren Einfluss auf die Speichelkonzentration von Guanfacin zu haben scheint, als es bei Amphetamin der Fall ist, und sich Guanfacin somit potenziell für TDM in Speichel eignet. Zukünftig könnten Speichelproben zur Kontrolle der Adhärenz sowohl von Amphetamin als auch von Guanfacin verwendet werden und die Probenahme für die Patienten vereinfachen.