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- trans-Stimulation (1)
- trans-stimulation (1)
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- transmission electron microscopy (1)
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- transporter regulator (1)
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- ultra-low-dose CT (1)
- ultrahigh resolution (1)
- ultrahigh-field MRI (1)
- unfolded protein response (1)
- urinary calculi (1)
- vagus nerve stimulation (1)
- vascular biofabrication (1)
- vascular network and hierarchical organized vessels (1)
- vascular normalization (1)
- vascular structure (1)
- vascular wall stem and progenitor cells (1)
- vascularization (1)
- vascularization model (1)
- vasculature (1)
- ventral root replantation (1)
- vesicular acetylcholine transporter (1)
- vessel wall resident stem cells (1)
- viability (1)
- white matter (1)
- xerostomia (1)
- zerebelläre Körnerzellen (1)
- zerebrale Mikrovaskulatur (1)
- µ-Opioid receptor (1)
- Ökologie (1)
- Österreich (1)
- β-Aminopropionitril (1)
Institute
- Institut für Anatomie und Zellbiologie (281) (remove)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Department of Biomedical Imaging, National Cerebral and Cardiovascular Research Center, Suita, Japan (2)
- Division of Medical Technology and Science, Department of Medical Physics and Engineering, Course of Health Science, Osaka University Graduate School of Medicine, Suita Japan (2)
- Institut for Molecular Biology and CMBI, Department of Genomics, Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Leopold-Franzens-University Innsbruck, Innsbruck, Austria (2)
- Johns Hopkins School of Medicine, The Russell H Morgan Department of Radiology and Radiological Science, Baltimore, MD, USA (2)
- Naturalis Biodiversity Centre (2)
- Johns Hopkins School of Medicine (1)
- Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, U.S. (1)
Highlights
• Loss of DNAJC19's DnaJ domain disrupts cardiac mitochondrial structure, leading to abnormal cristae formation in iPSC-CMs.
• Impaired mitochondrial structures lead to an increased mitochondrial respiration, ROS and an elevated membrane potential.
• Mutant iPSC-CMs show sarcomere dysfunction and a trend to more arrhythmias, resembling DCMA-associated cardiomyopathy.
Background
Dilated cardiomyopathy with ataxia (DCMA) is an autosomal recessive disorder arising from truncating mutations in DNAJC19, which encodes an inner mitochondrial membrane protein. Clinical features include an early onset, often life-threatening, cardiomyopathy associated with other metabolic features. Here, we aim to understand the metabolic and pathophysiological mechanisms of mutant DNAJC19 for the development of cardiomyopathy.
Methods
We generated induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) of two affected siblings with DCMA and a gene-edited truncation variant (tv) of DNAJC19 which all lack the conserved DnaJ interaction domain. The mutant iPSC-CMs and their respective control cells were subjected to various analyses, including assessments of morphology, metabolic function, and physiological consequences such as Ca\(^{2+}\) kinetics, contractility, and arrhythmic potential. Validation of respiration analysis was done in a gene-edited HeLa cell line (DNAJC19tv\(_{HeLa}\)).
Results
Structural analyses revealed mitochondrial fragmentation and abnormal cristae formation associated with an overall reduced mitochondrial protein expression in mutant iPSC-CMs. Morphological alterations were associated with higher oxygen consumption rates (OCRs) in all three mutant iPSC-CMs, indicating higher electron transport chain activity to meet cellular ATP demands. Additionally, increased extracellular acidification rates suggested an increase in overall metabolic flux, while radioactive tracer uptake studies revealed decreased fatty acid uptake and utilization of glucose. Mutant iPSC-CMs also showed increased reactive oxygen species (ROS) and an elevated mitochondrial membrane potential. Increased mitochondrial respiration with pyruvate and malate as substrates was observed in mutant DNAJC19tv HeLa cells in addition to an upregulation of respiratory chain complexes, while cellular ATP-levels remain the same. Moreover, mitochondrial alterations were associated with increased beating frequencies, elevated diastolic Ca\(^{2+}\) concentrations, reduced sarcomere shortening and an increased beat-to-beat rate variability in mutant cell lines in response to β-adrenergic stimulation.
Conclusions
Loss of the DnaJ domain disturbs cardiac mitochondrial structure with abnormal cristae formation and leads to mitochondrial dysfunction, suggesting that DNAJC19 plays an essential role in mitochondrial morphogenesis and biogenesis. Moreover, increased mitochondrial respiration, altered substrate utilization, increased ROS production and abnormal Ca\(^{2+}\) kinetics provide insights into the pathogenesis of DCMA-related cardiomyopathy.
Taxane (wie Paclitaxel oder Cabazitaxel) sind bewährte Arzneimittel in den systemischen Therapieschemata vieler bösartiger Erkrankungen, einschließlich Brust- und Eierstockkrebs. Sie fördern die Stabilisierung der Mikrotubuli, was zu einem Stillstand des Zellzyklus während der Mitose führt, auf den die Apoptose folgt. Neben dieser antimitotischen Wirkung von Taxanen ist seit einiger Zeit auch eine gefäßverändernde Wirkung von Taxanen bekannt. Kürzlich wurde gezeigt, dass Taxane tatsächlich Störungen in der Gefäßarchitektur verursachen, indem sie den Kalziumeinstrom über TRPC6, einen unselektiven Kationenkanal, auslösen. Der erhöhte intrazelluläre Ca2+-Spiegel bewirkt eine Rundung der Endothelzellen, was zu einer Störung des endothelialen Monolayers, Serumausfluss und Gefäßkollaps führt.
In dieser Arbeit konzentrierten wir uns auf die Gefäßbetten von peripheren Organen wie dem Herzen oder der Niere in Abhängigkeit vom Tumorstadium und der Taxol-Behandlung. Die Organe wurden mit immunhistochemischen Techniken angefärbt, um Veränderungen in der Architektur und Morphologie der Blutgefäße zu untersuchen.
Wir fanden Veränderungen in der Morphologie der Kapillaren des Herzens und darüber hinaus Veränderungen in der Expression endothelialer Antigene in Abhängigkeit vom Tumorstadium, insbesondere eine zunehmende endotheliale Expression von TRPC6 in Abhängigkeit vom Tumorstadium.
Diese Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse für das Verständnis der systemischen Auswirkungen maligner Erkrankungen und tragen dazu bei, Folgeerkrankungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zu verhindern.
Die Tumorangiogenese ist ein Prozess, der zur Ausbildung eines tumoreigenen Gefäßnetzwerks führt und kritisch ist für die Progression des Tumorwachstums, sowie für dessen Malignisierung und Metastasierung. Zytokine wie VEGF und PDGF steuern angiogene Prozesse. Die resultierende Tumorvaskulatur ist jedoch dysfunktional und unterscheidet sich in Struktur und Funktion stark von normalen Gefäßen. Die antiangiogene Therapie richtet sich gegen die Tumorvaskulatur indem Angiogenese-induzierende Signalwege inhibiert werden. Es existieren zahlreiche therapeutische Ansätze, zu denen u.a. Anti-VEGF- Antikörper und Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren zählen. Ziel der antiangiogenen Therapie ist es, die Ausbildung neuer Blutgefäße im Tumor zu stoppen sowie existierende unreife Blutgefäße zu zerstören. Das Konzept der Gefäßnormalisierung beschreibt im Rahmen der antiangiogenen Therapie Prozesse, die zu einer transienten Verbesserung dieser defekten Tumorvaskulatur und zu ihrer tendenziellen Angleichung an Struktur und Funktion von normalen Gefäßen führen sollen.
In dieser Studie wurden Veränderungen von Gefäßparametern in murinen AT3- Mammakarzinomen und murinen Lewis-lung-Karzinomen miteinander verglichen, die entweder (a) mit mG6-31, einem monoklonalen Anti-VEGF- Antikörper, (b) mit Axitinib, einem niedermolekularen VEGF-R-/PDGF-R- Tyrosinkinaseinhibitor antiangiogen behandelt oder (c) nicht behandelt wurden. Ziel war es dabei, Aussagen über die antiangiogene Wirksamkeit sowie die Gefäß- normalisierende Effektivität der o.g. Antiangiogenetika zu treffen. In einer bereits abgeschlossenen Forschungsarbeit von Ascheid (vgl. Absatz 7.2) wurden mit dem gleichen Experimentalaufbau wie zuvor beschrieben ebenfalls murine Tumoren hinsichtlich makroskopischer Gefäßstruktur und -organisation untersucht. Dabei wurde aufgezeigt, dass Gefäß-normalisierende Prozesse durch o.g. Angiogenetika in geringem Umfang stattfanden. Die durchgeführte Studie zielte darauf ab, die bereits erfassten Resultate zu komplettieren und somit eine abschließende Aussage über das Auftreten von Gefäßnormalisierung zu ermöglichen.
88
In den mG6-31-/Axitinib-/unbehandelten AT3-/LLC-Tumorschnitten wurden die Parameter Gefäßdichte, Apoptoserate, Proliferationsrate, Perizytenbesatz, Intaktheit der vaskulären Basalmembran und endotheliale Expression von TRPC6-Kanälen immunhistochemisch bzw. mittels Immunfluoreszenz detektiert, mikroskopisch aufgenommen und quantifiziert.
Diese Arbeit zeigt, dass Axitinib deutliche antiangiogene Effekte in der Tumorvaskulatur hervorruft, mG6-31 hingegen wirkt schwächer antiangiogen. Im Unterschied zu den Ergebnissen aus Ascheids Arbeit (Ascheid, 2018) konnten- Effekte auf der Ebene der individuellen Blutgefäße nachgewiesen werden, die in der Literatur als Anzeichen für eine Gefäßnormalisierung beschrieben werden. Wiederum waren diese Effekte unter Axitinib stärker ausgeprägt als unter mG6- 31-Behandlung. Die Resultate beider Forschungsarbeiten zusammengefasst betrachtet, kann man feststellen, dass die Zusammenfassung der gefäßverändernden Effekte, die antiangiogene Wirkstoffe hervorrufen, unter dem Begriff „Normalisierung“ in Frage gestellt werden sollte.
Brustkrebs ist die häufigste diagnostizierte Krebserkrankung weltweit. Trotz der vielfältigen Behandlungsmöglichkeiten endet die Diagnose Brustkrebs in vielen Fällen noch immer tödlich. Aus diesem Grund ist die Entwicklung neuer Therapieansätze wichtig. Ein Therapieansatz, der in den letzten zehn Jahren immer mehr an Bedeutung gewonnen hat, ist die Immuntherapie. Allerdings konnte sie bei Brustkrebs noch keine großen Erfolge erzielen. Ursache hierfür ist die geringe Immunzellinfiltration in Brusttumoren. Um Brustkrebs für Immuntherapie empfänglicher zu machen, müssten Immuntherapeutika in Kombination mit Medikamenten angewendet werden, die die Immunzellinfiltration steigern. Um die Wirksamkeit solcher Medikamente in präklinischen Studien zu testen, braucht es eine Methode, mit der man die T-Zellverteilung innerhalb des Tumors darstellen kann. Für umfassendes Verständnis ist dreidimensionale Darstellung der Zellen im Tumor notwendig, da es einen großen Unterschied macht, ob sich die T-Zellen im Tumorstroma oder in unmittelbarer Nähe zu den Tumorzellen befinden. Die starke Fibrotisierung der Extrazellulären Matrix, die typisch für Brusttumoren ist, erschwert nicht nur die Immunzellinfiltration, sondern auch die Diffusion der fluoreszierenden Antikörper ins Gewebe. Im Zuge dieser Arbeit wurde eine Methode entwickelt, um im dreidimensionalen CD4 und CD8-positive T-Zellen in Brusttumoren darzustellen. Dies gelang mittels Immunfluoreszenzfärbung und anschließender dreidimensionaler Aufnahme mithilfe optischer Sektionierung am Lichtblattmikroskop. Erreicht wurde dies durch deutliche Erhöhung der Inkubationszeiten, aggressive Permeabilisierung des Gewebes, Testen unterschiedlicher Antikörper bzw. Antikörperkombinationen und Entfärbung sowie Klärung des Tumorgewebes. Darüber hinaus konnten erste Schritte in der nachträglichen Bearbeitung der Aufnahmen inklusive Rekonstruktion der Zellen gemacht werden. Für die Anwendung des Verfahrens in Studien zur Medikamentenwirksamkeit ist noch weitere Optimierung notwendig.
Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) ist ein multifunktionales Zell-Zell Adhäsionsprotein, das in eine Vielzahl an zellulären Prozessen involviert ist, wie zum Beispiel der Differenzierung von Geweben, der Tumorsuppression, Metastasierung, Angiogenese und Apoptose. Außerdem hat es modulierende Eigenschaften auf die angeborene und erworbene Immunantwort. In der vorliegenden Arbeit charakterisierte ich initial die Lokalisation und die CEACAM1-exprimierenden Zelltypen im Auge und bestimmte quantitativ die Expression von Ceacam1 in der Retina und Choroidea zu unterschiedlichen Zeitpunkten.
Es zeigte sich hierbei, dass Ceacam1 zu allen untersuchten Zeitpunkten, sowohl während der Entwicklung als auch im adulten retinalen und choroidalen Gewebe nachweisbar war. Mittels Immunhistochemie konnte die Expression von CEACAM1 im Corneaepithel, den Gefäßen der Iris und des Ziliarkörpers, im nicht-pigmentierten Epithel des Ziliarkörpers, sowie in den retinalen und choroidalen Gefäßen nachgewiesen werden. Durch Doppelfärbung mit Kollagen IV konnte die endotheliale Expression von CEACAM1 in den Endothelzellen der Gefäße bestätigt werden.
Im zweiten Teil meiner Arbeit untersuchte ich die Funktion von CEACAM1 im Auge und verglich dazu wildtypische Retinae mit Cc1-/--Retinae. Es zeigten sich keine offensichtlichen morphologischen Veränderungen der retinalen Schichten und die anschließend durchgeführten morphometrischen Analysen der Schichtdicken der retinalen Neurone zeigte keine Anzeichen einer Neurodegeneration. Allerdings waren in Cc1-/--Retinae kleine Zysten und IBA1 positive, phagozytisch aktive Zellen im subneuroretinalen Raum, also dem Bereich zwischen RPE und den Außensegmenten der Photorezeptoren zu erkennen. Die anschließend durchgeführten Expressionsanalysen immunmodulierender Faktoren und von Mitgliedern des TGF-β-Signalwegs in retinalen und choroidealen Proben wildtypischer und Cc1-/--Mäusen zeigten keine veränderte Expression für Iba1, Ccl2 sowie Tnf-α. Jedoch konnten signifikant erhöhte Werte für TGF-β1 in der Gruppe der 2-4 als auch der Gruppe der 9 Monate alten Cc1-/--Retinae im Vergleich zu wildtypischen Retinae nachgewiesen werden. Basierend auf den Daten der vorliegenden Arbeit kann geschlussfolgert werden, dass die Deletion von CEACAM1 unter physiologischen Bedingungen die Struktur der Retina und Choroidea nicht offensichtlich beeinflusst. Allerdings führt die Deletion zu erhöhten Tgfβ1 Spiegeln in der Retina und zur Aktivierung und Akkumulation von IBA1 positiven Zellen im subneuroretinalen Raum.
In dieser Arbeit wurden die histologischen und immunhistologischen Auswirkungen der
Kombination aus Inhibition des PD-1/PD-1L-Checkpoints und PLOD-2-Blockade
untersucht. Es konnte festgestellt werden, dass die Immuntherapie anschlägt und dabei
als Monotherapie die stärksten Tumornekrosen induzierte. Das Ansprechen auf die
Immuntherapie mit BMS-1166 war jedoch sehr unterschiedlich. In der Kombination mit
dem PLOD-2-Inhibitor Minoxidil wurden hingegen einheitlichere, aber auch geringere
Nekroseanteile festgestellt. Dabei muss jedoch beachtet werden, dass die
Kombinationsbehandlung die stärkste Auswirkung auf das Tumorwachstum hatte. So
waren diese Tumore die kleinsten und leichtesten, was in Zusammenhang mit dem
ausgeprägten kollagenen Netzwerk dieser Gruppe stehen könnte. Die Kombination
zeigte keine Auswirkung auf die Tumorvaskularisierung und die Zellteilungsaktivität,
sowie auch keine Auffälligkeiten bezüglich der Infiltration mit Immunzellen.
Lungenmetastasen kamen in allen Behandlungsgruppen vor. Bei der
Kombinationsbehandlung waren jedoch die durchschnittlich größten Lungenmetastasen
festzustellen.
In dieser Arbeit konnte keine klare signifikante Verbesserung der Brustkrebstherapie
durch die Kombination von Inhibition der Kollagensynthese durch PLOD-2-Blockade und
Inhibierung des PD-1/PD-1L-Checkpoints aufgezeigt werden. Das kollagene Netzwerk
war auffällig und sollte genauer untersucht werden. Es lohnt sich weiter an
Kombinationen aus Immuntherapeutikum und EZM-Destabilisierung zu arbeiten. Die
TME muss dabei weiterhin Ansatzpunkt der Forschung bleiben, um eine erleichterte
Penetration der Medikamente in den Tumor zu erzielen. Hier ist der Austausch des
Medikaments zur EZM-Destabilisierung empfehlenswert. Die LOX-Inhibierung hat sich
bereits in Kombination mit Chemotherapie als vorteilhaft erwiesen (Rossow et al., 2018)
und sollte nachfolgend in einem ähnlichen Versuchsaufbau mit dem
Immuntherapeutikum BMS-1166 ausprobiert werden.
Nach bisheriger Kenntnis sind aus den Alpen Vorkommen von fünf Taraxacum-Kleinarten der Sektion Borealia in Frankreich, der Schweiz, Österreich, Italien und Slowenien bekannt: Taraxacum gallicum, Taraxacum handelii, T. kraettlii, T. mazzettii und T. melzerianum. Zwischen 2004 und 2014 wurden diese Vorkommen und weitere potentielle Wuchsorte aufgesucht. Durch detaillierte Untersuchung der Vorkommen vor Ort sowie zahlreicher Belege aus mehreren europäischen Herbarien können nun Merkmale ergänzt, präzisiert und einige Fehler, Unklarheiten in den Originalbeschreibungen korrigiert und Lücken ergänzt werden. Zahlreiche Fotos und Zeichnungen sowie ein neugefasster Schlüssel sollen den Zugang zur Sektion Borealia erleichtern. Mit Taraxacum cimae-gallinae vom Hühnerspiel bei Sterzing (Italien, Südtirol) wird eine neue Art der Sektion Borealia beschrieben. Die Wuchsorte der Borealia-Arten in der alpinen Stufe sind überwiegend Schotterböden auf windgefegten Graten und Gipfelverebnungen. Diese sind derzeit sowohl durch den Ski-Tourismus als auch durch die Klimaerwärmung gefährdet.
Combined pulmonary fibrosis and emphysema (CPFE) is a recently recognized syndrome that, as its name indicates, involves the existence of both interstitial lung fibrosis and emphysema in one individual, and is often accompanied by pulmonary hypertension. This debilitating, progressive condition is most often encountered in males with an extensive smoking history, and is presented by dyspnea, preserved lung volumes, and contrastingly impaired gas exchange capacity. The diagnosis of the disease is based on computed tomography imaging, demonstrating the coexistence of emphysema and interstitial fibrosis in the lungs, which might be of various types and extents, in different areas of the lung and several relative positions to each other. CPFE bears high mortality and to date, specific and efficient treatment options do not exist. In this review, we will summarize current knowledge about the clinical attributes and manifestations of CPFE. Moreover, we will focus on pathophysiological and pathohistological lung phenomena and suspected etiological factors of this disease. Finally, since there is a paucity of preclinical research performed for this particular lung pathology, we will review existing animal studies and provide suggestions for the development of additional in vivo models of CPFE syndrome.
Herzkreislauferkrankungen sind weit verbreitet und nicht nur eine große Belastung für die Betroffenen, sondern auch für das Gesundheitssystem. Die Folgen von Herzkreislauferkrankungen wie z.B. Myokardinfarkt und koronare Herzkrankheit stellen weltweit die häufigste Todesursache dar. Prävention, frühzeitige Erkennung und konsequente Behandlung sind daher von großer Bedeutung.
Um das Verständnis für die Pathophysiologie zu fördern und ferner Therapieansätze ausfindig zu machen, ist es notwendig, nicht nur die Herzmuskelzellen im Blick zu haben, sondern auch die Komponenten des Herzmuskelstromas, die deren Funktion beeinflussen können.
Das Verständnis und die Rekonstruktion des kardialen Gewebes auf ultrastruktureller Ebene, sowie die Charakterisierung und Wechselwirkungen der verschiedenen Zellen des Herzens haben deshalb das Interesse vieler Forschergruppen geweckt.
Das Ziel dieser Arbeit war die detaillierte ultrastrukturelle Analyse kardialer Perizyten, Endothelzellen sowie Kapillarwand-assoziierter Zellen und deren Kontakte im Arbeitsmyokard der Maus mittels verschiedener elektronenmikroskopischer Methoden.
Zu Beginn der Arbeit wurde die transmissionselektronenmikroskopische Probenaufbereitung optimiert und ein modifiziertes Protokoll zur hervorragenden Kontrastierung der biologischen Membranen und zum bestmöglichen Erhalt der Ultrastruktur etabliert. Die optimierte Probenaufbereitung bot dann die ideale Grundlage für die Generierung elektronenmikroskopischer Datensätze mittels serieller Block-Face Rasterelektronenmikroskopie (SBF-SEM) und anschließender Erzeugung dreidimensionaler Modelle der Mikrovaskulatur des Arbeitsmyokards der Maus.
Die detaillierte ultrastrukturelle Analyse in drei Dimensionen offenbart neue morphologische Merkmale der kardialen Mikrovaskulatur und zeigt, dass die kardialen Perizyten vereinzelt Fortsätze abgeben, die mit den Endothelzellen assoziiert sind. Dadurch entsteht nicht nur eine perizytäre-endotheliale Einheit, die von derselben Basallamina umschlossen wird. Die Rekonstruktion zeigt ebenfalls, dass die Kapillarwand-assoziierten Zellen sehr groß und weit verzweigt sind und nicht von der die Perizyten und Endothelzellen umgebenden Basallamina umschlossen werden. Sie stehen an vereinzelten Stellen in direktem Kontakt mit den Endothelzellen.
Immunelektronenmikroskopische Analysen zeigen, dass die Kapillarwand-assoziierten Zellen sowohl CD34-positiv als auch CD44-positiv sind.
Größer angelegte Studien zur weiteren dreidimensionalen Analyse z.B. in der Intima einer Arteriole könnten zur weiteren Charakterisierung der Perizyten und der Kapillarwand-assoziierten Zellen beitragen und sogar eine Einteilung möglich machen.
Eine Beteiligung von Perizyten im Rahmen des kardialen Remodeling nach einem Myokardinfarkt wurde bereits nachgewiesen. Außerdem spielen die Membranproteine CD34 und CD44 eine wichtige Rolle in der Hämatopoese und auch der Angiogenese.
In Zukunft könnten sich auch daraus interessante neue Ansätze für gezielte Therapien nach einem Myokardinfarkt ergeben.
In Unterfranken/Nordbayern wurde eine gut abgegrenzte Unterart der Hieracium maculatum-Gruppe festgestellt, die auf die Hänge des Maintals zwischen Würzburg und Hasloch beschränkt ist mit einem Hot Spot (>90% des Gesamtbestandes) zwischen den Orten Thüngersheim und Retzbach. Aufgrund einiger Ähnlichkeiten mit H. glaucinum subsp. prasiophaeum (Syn.: subsp. gougetianum) wird die Unterart als H. maculatum subsp. pseudogougetianum beschrieben. Diese Subspecies wächst bevorzugt auf Muschelkalk-Schotter und beginnt bereits Mitte April zu blühen, hat weißlich behaarte Kopfhüllen mit dunklen Stieldrüsen. Die Grundblattrosette besteht aus eiförmigen bis elliptischen, gezähnten bis gesägten, oberseits kahlen, glauken und dunkel gefleckten Blättern. Die Stängel tragen 1-3(4) gestielte Laubblätter und bilden meistens lange blühende Seitenäste aus den Blattachseln. H. maculatum subsp. pseudogougetianum ist wie ein Teil der H. maculatum-Sippen tetraploid mit einem Genomgewicht (2C-Wert) von 14,5 pg und unterscheidet sich damit von der H. glaucinum-Gruppe, deren untersuchte Taxa ausnahmslos triploid sind (10,1 pg).
Summary
Here we describe a novel neuro-mesodermal assembloid model that recapitulates aspects of peripheral nervous system (PNS) development such as neural crest cell (NCC) induction, migration, and sensory as well as sympathetic ganglion formation. The ganglia send projections to the mesodermal as well as neural compartment. Axons in the mesodermal part are associated with Schwann cells. In addition, peripheral ganglia and nerve fibers interact with a co-developing vascular plexus, forming a neurovascular niche. Finally, developing sensory ganglia show response to capsaicin indicating their functionality.
The presented assembloid model could help to uncover mechanisms of human NCC induction, delamination, migration, and PNS development. Moreover, the model could be used for toxicity screenings or drug testing. The co-development of mesodermal and neuroectodermal tissues and a vascular plexus along with a PNS allows us to investigate the crosstalk between neuroectoderm and mesoderm and between peripheral neurons/neuroblasts and endothelial cells.
Highlights
•Novel neuro-mesodermal assembloid model of peripheral nervous system development
•Model covers neural crest cell induction, migration, and ganglion formation
•Ganglia send projections to the mesodermal as well as neural compartment
•Peripheral ganglia and nerve fibers interact with a co-developing vascular plexus
In tumor therapy anti-angiogenic approaches have the potential to increase the efficacy of a wide variety of subsequently or co-administered agents, possibly by improving or normalizing the defective tumor vasculature. Successful implementation of the concept of vascular normalization under anti-angiogenic therapy, however, mandates a detailed understanding of key characteristics and a respective scoring metric that defines an improved vasculature and thus a successful attempt. Here, we show that beyond commonly used parameters such as vessel patency and maturation, anti-angiogenic approaches largely benefit if the complex vascular network with its vessel interconnections is both qualitatively and quantitatively assessed. To gain such deeper insight the organization of vascular networks, we introduce a multi-parametric evaluation of high-resolution angiographic images based on light-sheet fluorescence microscopy images of tumors. We first could pinpoint key correlations between vessel length, straightness and diameter to describe the regular, functional and organized structure observed under physiological conditions. We found that vascular networks from experimental tumors diverted from those in healthy organs, demonstrating the dysfunctionality of the tumor vasculature not only on the level of the individual vessel but also in terms of inadequate organization into larger structures. These parameters proofed effective in scoring the degree of disorganization in different tumor entities, and more importantly in grading a potential reversal under treatment with therapeutic agents. The presented vascular network analysis will support vascular normalization assessment and future optimization of anti-angiogenic therapy.
Multiorgan recovery in a cadaver body using mild hypothermic ECMO treatment in a murine model
(2023)
Background
Transplant candidates on the waiting list are increasingly challenged by the lack of organs. Most of the organs can only be kept viable within very limited timeframes (e.g., mere 4–6 h for heart and lungs exposed to refrigeration temperatures ex vivo). Donation after circulatory death (DCD) using extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) can significantly enlarge the donor pool, organ yield per donor, and shelf life. Nevertheless, clinical attempts to recover organs for transplantation after uncontrolled DCD are extremely complex and hardly reproducible. Therefore, as a preliminary strategy to fulfill this task, experimental protocols using feasible animal models are highly warranted. The primary aim of the study was to develop a model of ECMO-based cadaver organ recovery in mice. Our model mimics uncontrolled organ donation after an “out-of-hospital” sudden unexpected death with subsequent “in-hospital” cadaver management post-mortem. The secondary aim was to assess blood gas parameters, cardiac activity as well as overall organ state. The study protocol included post-mortem heparin–streptokinase administration 10 min after confirmed death induced by cervical dislocation under full anesthesia. After cannulation, veno-arterial ECMO (V–A ECMO) was started 1 h after death and continued for 2 h under mild hypothermic conditions followed by organ harvest. Pressure- and flow-controlled oxygenated blood-based reperfusion of a cadaver body was accompanied by blood gas analysis (BGA), electrocardiography, and histological evaluation of ischemia–reperfusion injury. For the first time, we designed and implemented, a not yet reported, miniaturized murine hemodialysis circuit for the treatment of severe hyperkalemia and metabolic acidosis post-mortem.
Results
BGA parameters confirmed profound ischemia typical for cadavers and incompatible with normal physiology, including extremely low blood pH, profound negative base excess, and enormously high levels of lactate. Two hours after ECMO implantation, blood pH values of a cadaver body restored from < 6.5 to 7.3 ± 0.05, pCO2 was lowered from > 130 to 41.7 ± 10.5 mmHg, sO2, base excess, and HCO3 were all elevated from below detection thresholds to 99.5 ± 0.6%, − 4 ± 6.2 and 22.0 ± 6.0 mmol/L, respectively (Student T test, p < 0.05). A substantial decrease in hyperlactatemia (from > 20 to 10.5 ± 1.7 mmol/L) and hyperkalemia (from > 9 to 6.9 ± 1.0 mmol/L) was observed when hemodialysis was implemented. On balance, the first signs of regained heart activity appeared on average 10 min after ECMO initiation without cardioplegia or any inotropic and vasopressor support. This was followed by restoration of myocardial contractility with a heart rate of up to 200 beats per minute (bpm) as detected by an electrocardiogram (ECG). Histological examinations revealed no evidence of heart injury 3 h post-mortem, whereas shock-specific morphological changes relevant to acute death and consequent cardiac/circulatory arrest were observed in the lungs, liver, and kidney of both control and ECMO-treated cadaver mice.
Conclusions
Thus, our model represents a promising approach to facilitate studying perspectives of cadaveric multiorgan recovery for transplantation. Moreover, it opens new possibilities for cadaver organ treatment to extend and potentiate donation and, hence, contribute to solving the organ shortage dilemma.
Background
With the emergence of photon-counting CT, ultrahigh-resolution (UHR) imaging can be performed without dose penalty. This study aims to directly compare the image quality of UHR and standard resolution (SR) scan mode in femoral artery angiographies.
Methods
After establishing continuous extracorporeal perfusion in four fresh-frozen cadaveric specimens, photon-counting CT angiographies were performed with a radiation dose of 5 mGy and tube voltage of 120 kV in both SR and UHR mode. Images were reconstructed with dedicated convolution kernels (soft: Body-vascular (Bv)48; sharp: Bv60; ultrasharp: Bv76). Six radiologists evaluated the image quality by means of a pairwise forced-choice comparison tool. Kendall’s concordance coefficient (W) was calculated to quantify interrater agreement. Image quality was further assessed by measuring intraluminal attenuation and image noise as well as by calculating signal-to-noise ratio (SNR) and contrast-to-noise ratios (CNR).
Results
UHR yielded lower noise than SR for identical reconstructions with kernels ≥ Bv60 (p < 0.001). UHR scans exhibited lower intraluminal attenuation compared to SR (Bv60: 406.4 ± 25.1 versus 418.1 ± 30.1 HU; p < 0.001). Irrespective of scan mode, SNR and CNR decreased while noise increased with sharper kernels but UHR scans were objectively superior to SR nonetheless (Bv60: SNR 25.9 ± 6.4 versus 20.9 ± 5.3; CNR 22.7 ± 5.8 versus 18.4 ± 4.8; p < 0.001). Notably, UHR scans were preferred in subjective assessment when images were reconstructed with the ultrasharp Bv76 kernel, whereas SR was rated superior for Bv60. Interrater agreement was high (W = 0.935).
Conclusions
Combinations of UHR scan mode and ultrasharp convolution kernel are able to exploit the full image quality potential in photon-counting CT angiography of the femoral arteries.
Relevance statement
The UHR scan mode offers improved image quality and may increase diagnostic accuracy in CT angiography of the peripheral arterial runoff when optimized reconstruction parameters are chosen.
Key points
• UHR photon-counting CT improves image quality in combination with ultrasharp convolution kernels.
• UHR datasets display lower image noise compared with identically reconstructed standard resolution scans.
• Scans in UHR mode show decreased intraluminal attenuation compared with standard resolution imaging.
Objectives
We developed a novel human cadaveric perfusion model with continuous extracorporeal femoral perfusion suitable for performing intra-individual comparison studies, training of interventional procedures and preclinical testing of endovascular devices. Objective of this study was to introduce the techniques and evaluate the feasibility for realistic computed tomography angiography (CTA), digital subtraction angiography (DSA) including vascular interventions, and intravascular ultrasound (IVUS).
Methods
The establishment of the extracorporeal perfusion was attempted using one formalin-fixed and five fresh-frozen human cadavers. In all specimens, the common femoral and popliteal arteries were prepared, introducer sheaths inserted, and perfusion established by a peristaltic pump. Subsequently, we performed CTA and bilateral DSA in five cadavers and IVUS on both legs of four donors. Examination time without unintentional interruption was measured both with and without non-contrast planning CT. Percutaneous transluminal angioplasty and stenting was performed by two interventional radiologists on nine extremities (five donors) using a broad spectrum of different intravascular devices.
Results
The perfusion of the upper leg arteries was successfully established in all fresh-frozen but not in the formalin-fixed cadaver. The experimental setup generated a stable circulation in each procedure (ten upper legs) for a period of more than six hours. Images acquired with CT, DSA and IVUS offered a realistic impression and enabled the sufficient visualization of all examined vessel segments. Arterial cannulating, percutaneous transluminal angioplasty as well as stent deployment were feasible in a way that is comparable to a vascular intervention in vivo. The perfusion model allowed for introduction and testing of previously not used devices.
Conclusions
The continuous femoral perfusion model can be established with moderate effort, works stable, and is utilizable for medical imaging of the peripheral arterial system using CTA, DSA and IVUS. Therefore, it appears suitable for research studies, developing skills in interventional procedures and testing of new or unfamiliar vascular devices.
The Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1), also known as CD66a, is a member of the immunoglobulin superfamily. CEACAM1 was shown to be a prognostic marker in patients suffering from cancer. In this review, we summarize pre-clinical and clinical evidence linking CEACAM1 to tumorigenicity and cancer progression. Furthermore, we discuss potential CEACAM1-based mechanisms that may affect cancer biology.
Ultra-high-resolution photon-counting detector CT arthrography of the ankle: a feasibility study
(2023)
This study was designed to investigate the image quality of ultra-high-resolution ankle arthrography employing a photon-counting detector CT. Bilateral arthrograms were acquired in four cadaveric specimens with full-dose (10 mGy) and low-dose (3 mGy) scan protocols. Three convolution kernels with different spatial frequencies were utilized for image reconstruction (ρ\(_{50}\); Br98: 39.0, Br84: 22.6, Br76: 16.5 lp/cm). Seven radiologists subjectively assessed the image quality regarding the depiction of bone, hyaline cartilage, and ligaments. An additional quantitative assessment comprised the measurement of noise and the computation of contrast-to-noise ratios (CNR). While an optimal depiction of bone tissue was achieved with the ultra-sharp Br98 kernel (S ≤ 0.043), the visualization of cartilage improved with lower modulation transfer functions at each dose level (p ≤ 0.014). The interrater reliability ranged from good to excellent for all assessed tissues (intraclass correlation coefficient ≥ 0.805). The noise levels in subcutaneous fat decreased with reduced spatial frequency (p < 0.001). Notably, the low-dose Br76 matched the CNR of the full-dose Br84 (p 0.999) and superseded Br98 (p < 0.001) in all tissues. Based on the reported results, a photon-counting detector CT arthrography of the ankle with an ultra-high-resolution collimation offers stellar image quality and tissue assessability, improving the evaluation of miniscule anatomical structures. While bone depiction was superior in combination with an ultra-sharp convolution kernel, soft tissue evaluation benefited from employing a lower spatial frequency.
Recent dissection studies resulted in the introduction of the term “chiasma antebrachii”, which represents an intersection of the flexor digitorum superficialis (FDS) tendons for digits 2 and 3 in the distal third of the forearm. This retrospective investigation aimed to provide an MRI-based morphologic analysis of the chiasma antebrachii. In 89 patients (41 women, 39.3 ± 21.3 years), MRI examinations of the forearm (2010–2021) were reviewed by two radiologists, who evaluated all studies for the presence and length of the chiasma as well as its distance from the distal radioulnar and elbow joint. The chiasma antebrachii was identified in the distal third of the forearm in 88 patients (98.9%), while one intersection was located more proximally in the middle part. The chiasma had a median length of 28 mm (interquartile range: 24–35 mm). Its distances to the distal radioulnar and elbow joint were 16 mm (8–25 mm) and 215 mm (187–227 mm), respectively. T1-weighted post-contrast sequences were found to be superior to T2- or proton-density-weighted sequences in 71 cases (79.8%). To conclude, the chiasma antebrachii is part of the standard FDS anatomy. Knowledge of its morphology is important, e.g., in targeted injections of therapeutics or reconstructive surgery.
Veränderung der Tumorimmunumgebung muriner Mamma-Karzinome durch Inhibierung der Kollagensynthese
(2023)
Das Mamma-Karzinom gehört zu den sogenannten desmoplastischen Tumorarten. Hierbei handelt es sich um Tumoren mit erhöhter Ansammlung von Bindegewebszellen und einer Akkumulation von Extrazellulärer Matrix (EZM). Diese verdichtete EZM wirkt sowohl auf mechanischer als auch auf Signalweg-vermittelter Ebene als eine Barriere, welche die therapeutische Wirksamkeit erheblich vermindert.
Einer der Hauptbestandteile der EZM ist Kollagen. Durch Anwendung von Präparaten, welche die Kollagensynthese und -reifung inhibieren, kann die rigide Struktur aufgelockert werden. Daraus ergibt sich eine verbesserte Versorgung mit Nährstoffen und eine verbesserte Infiltrationsmöglichkeit für Immunzellen. Dies ist für die Effizienz der Immuntherapie, welche sich in den letzten Jahren als vielversprechende Alternative zu den Grundsäulen der Krebstherapie entwickelt hat, unabdinglich.
In der vorliegenden Arbeit wurden murine Mamma-Karzinome der 4T1-Linie nach Behandlung mit EZM-destabilisierenden Kollageninhibitoren auf ihre Immunumgebung hin untersucht.
Verwendet wurden drei Wirkstoffe, welche an unterschiedlichen Punkten in die Kollagensynthese und -reifung eingreifen: βAPN als LOX(L)-Inhibitor, 1,4-DPCA als P4HA-Inhibitor und Minoxidil als LH-Inhibitor. Die Behandlung führte zu einem deutlichen Anstieg aller untersuchten Immunzellen und deutet somit auf eine verbesserte Infiltrationsmöglichkeit hin. Zudem wurde die Expression maligner Signalwege, wie die der Angiogenese, Hypoxie, Metastasierungsneigung, Invasivität und Immunsuppression, verringert und tumorsuppressive Immunantworten verstärkt.
Die Kollageninhibition hatte zusätzlich ein verringertes Tumorwachstum und eine Reduktion der Blutgefäßdichte zufolge.
Als Fazit gilt es festzuhalten, dass die Verwendung von Kollageninhibitoren in der Immuntherapie eine vielversprechende Option zur Verbesserung der Effizienz dieser Therapeutika darstellt. Diese Erkenntnis gilt es im Rahmen künftiger wissenschaftlicher Untersuchungen weiterzuentwickeln.
Eine pentaploide Sippe aus der Pilosella macranthela-Verwandtschaft wurde in Unterfranken/Bayern entdeckt, die hier als P. macranthela subsp. sylvae-pici neu beschrieben wird. Sie wächst hauptsächlich im bayerischen Buntsandstein-Spessart und kommt mit drei kleinen, isolierten Wuchsorten auch in den Kalkgebieten des Maintals und Tauberbereichs vor. Die Wuchsform steht zwischen dem Furcata- und Laxicephala-Typus von Pilosellinen mit ober- und teils unterirdischen Ausläufern und zeigt Neigung, Horste zu bilden. Die Ober- und Unterseiten der Rosettenblätter besitzen Sternhaare. Die Korbstiele und Hüllblätter sind dicht mit dunkel gestielten Drüsenhaaren mit gelblichen Drüsenköpfen besetzt. Die seitlichen Zähne der Blütenzungen sind oft durch Einschnitte abgetrennt. Tetra- und pentaploide Zwischenarten zwischen P. macranthela subsp. sylvae-pici und P. officinarum werden als P. ottonis neu beschrieben. P. ottonis ist tetra- und pentaploid mit bis zu 7 Körben, ist an den Hüllblättern mit dunklen Stieldrüsen besetzt und ähnelt vom Habitus Formen von P. acutlifolia. Die Hüllen von P. ottonis besitzen wie die von P. macranthela subsp. sylvae-pici und P. glomerata zahlreiche, ca. 10–20 μm dicke Epidermispapillen, die stets bei P. officinarum fehlen. Heterogene P. marcanthela-Sippen (tetra- und heptaploid) kommen als Spontanhybride zwischen P. glomerata und P. officinarum auch außerhalb des Spessartgebiets vor und wurden auch ohne benachbarte P. glomerata gefunden.
The parotid gland is one of the major salivary glands producing a serous secretion, and it plays an essential role in the digestive and immune systems. Knowledge of peroxisomes in the human parotid gland is minimal; furthermore, the peroxisomal compartment and its enzyme composition in the different cell types of the human parotid gland have never been subjected to a detailed investigation. Therefore, we performed a comprehensive analysis of peroxisomes in the human parotid gland’s striated duct and acinar cells. We combined biochemical techniques with various light and electron microscopy techniques to determine the localization of parotid secretory proteins and different peroxisomal marker proteins in parotid gland tissue. Moreover, we analyzed the mRNA of numerous gene encoding proteins localized in peroxisomes using real-time quantitative PCR. The results confirm the presence of peroxisomes in all striated duct and acinar cells of the human parotid gland. Immunofluorescence analyses for various peroxisomal proteins showed a higher abundance and more intense staining in striated duct cells compared to acinar cells. Moreover, human parotid glands comprise high quantities of catalase and other antioxidative enzymes in discrete subcellular regions, suggesting their role in protection against oxidative stress. This study provides the first thorough description of parotid peroxisomes in different parotid cell types of healthy human tissue.
This study evaluated the influence of different vascular reconstruction kernels on the image quality of CT angiographies of the lower extremity runoff using a 1st-generation photon-counting-detector CT (PCD-CT) compared with dose-matched examinations on a 3rd-generation energy-integrating-detector CT (EID-CT). Inducing continuous extracorporeal perfusion in a human cadaveric model, we performed CT angiographies of eight upper leg arterial runoffs with radiation dose-equivalent 120 kVp acquisition protocols (CTDIvol 5 mGy). Reconstructions were executed with different vascular kernels, matching the individual modulation transfer functions between scanners. Signal-to-noise-ratios (SNR) and contrast-to-noise-ratios (CNR) were computed to assess objective image quality. Six radiologists evaluated image quality subjectively using a forced-choice pairwise comparison tool. Interrater agreement was determined by calculating Kendall’s concordance coefficient (W). The intraluminal attenuation of PCD-CT images was significantly higher than of EID-CT (414.7 ± 27.3 HU vs. 329.3 ± 24.5 HU; p < 0.001). Using comparable kernels, image noise with PCD-CT was significantly lower than with EID-CT (p ≤ 0.044). Correspondingly, SNR and CNR were approximately twofold higher for PCD-CT (p < 0.001). Increasing the spatial frequency for PCD-CT reconstructions by one level resulted in similar metrics compared to EID-CT (CNRfat; EID-CT Bv49: 21.7 ± 3.7 versus PCD-CT Bv60: 21.4 ± 3.5). Overall image quality of PCD-CTA achieved ratings superior to EID-CTA irrespective of the used reconstruction kernels (best: PCD-CT Bv60; worst: EID-CT Bv40; p < 0.001). Interrater agreement was good (W = 0.78). Concluding, PCD-CT offers superior intraluminal attenuation, SNR, and CNR compared to EID-CT in angiographies of the upper leg arterial runoff. Combined with improved subjective image quality, PCD-CT facilitates the use of sharper convolution kernels and ultimately bears the potential of improved vascular structure assessability.
In this study, the impact of reconstruction sharpness on the visualization of the appendicular skeleton in ultrahigh-resolution (UHR) photon-counting detector (PCD) CT was investigated. Sixteen cadaveric extremities (eight fractured) were examined with a standardized 120 kVp scan protocol (CTDI\(_{vol}\) 10 mGy). Images were reconstructed with the sharpest non-UHR kernel (Br76) and all available UHR kernels (Br80 to Br96). Seven radiologists evaluated image quality and fracture assessability. Interrater agreement was assessed with the intraclass correlation coefficient. For quantitative comparisons, signal-to-noise-ratios (SNRs) were calculated. Subjective image quality was best for Br84 (median 1, interquartile range 1–3; p ≤ 0.003). Regarding fracture assessability, no significant difference was ascertained between Br76, Br80 and Br84 (p > 0.999), with inferior ratings for all sharper kernels (p < 0.001). Interrater agreement for image quality (0.795, 0.732–0.848; p < 0.001) and fracture assessability (0.880; 0.842–0.911; p < 0.001) was good. SNR was highest for Br76 (3.4, 3.0–3.9) with no significant difference to Br80 and Br84 (p > 0.999). Br76 and Br80 produced higher SNRs than all kernels sharper than Br84 (p ≤ 0.026). In conclusion, PCD-CT reconstructions with a moderate UHR kernel offer superior image quality for visualizing the appendicular skeleton. Fracture assessability benefits from sharp non-UHR and moderate UHR kernels, while ultra-sharp reconstructions incur augmented image noise.
Objectives: This study investigated the feasibility and image quality of ultra-low-dose unenhanced abdominal CT using photon-counting detector technology and tin prefiltration. Materials and Methods: Employing a first-generation photon-counting CT scanner, eight cadaveric specimens were examined both with tin prefiltration (Sn 100 kVp) and polychromatic (120 kVp) scan protocols matched for radiation dose at three different levels: standard-dose (3 mGy), low-dose (1 mGy) and ultra-low-dose (0.5 mGy). Image quality was evaluated quantitatively by means of contrast-to-noise-ratios (CNR) with regions of interest placed in the renal cortex and subcutaneous fat. Additionally, three independent radiologists performed subjective evaluation of image quality. The intraclass correlation coefficient was calculated as a measure of interrater reliability. Results: Irrespective of scan mode, CNR in the renal cortex decreased with lower radiation dose. Despite similar mean energy of the applied x-ray spectrum, CNR was superior for Sn 100 kVp over 120 kVp at standard-dose (17.75 ± 3.51 vs. 14.13 ± 4.02), low-dose (13.99 ± 2.6 vs. 10.68 ± 2.17) and ultra-low-dose levels (8.88 ± 2.01 vs. 11.06 ± 1.74) (all p ≤ 0.05). Subjective image quality was highest for both standard-dose protocols (score 5; interquartile range 5–5). While no difference was ascertained between Sn 100 kVp and 120 kVp examinations at standard and low-dose levels, the subjective image quality of tin-filtered scans was superior to 120 kVp with ultra-low radiation dose (p < 0.05). An intraclass correlation coefficient of 0.844 (95% confidence interval 0.763–0.906; p < 0.001) indicated good interrater reliability. Conclusions: Photon-counting detector CT permits excellent image quality in unenhanced abdominal CT with very low radiation dose. Employment of tin prefiltration at 100 kVp instead of polychromatic imaging at 120 kVp increases the image quality even further in the ultra-low-dose range of 0.5 mGy.
Photon-counting detector (PCD) CT allows for ultra-high-resolution (UHR) examinations of the shoulder without requiring an additional post-patient comb filter to narrow the detector aperture. This study was designed to compare the PCD performance with a high-end energy-integrating detector (EID) CT. Sixteen cadaveric shoulders were examined with both scanners using dose-matched 120 kVp acquisition protocols (low-dose/full-dose: CTDI\(_{vol}\) = 5.0/10.0 mGy). Specimens were scanned in UHR mode with the PCD-CT, whereas EID-CT examinations were conducted in accordance with the clinical standard as “non-UHR”. Reconstruction of EID data employed the sharpest kernel available for standard-resolution scans (ρ\(_{50}\) = 12.3 lp/cm), while PCD data were reconstructed with both a comparable kernel (11.8 lp/cm) and a sharper dedicated bone kernel (16.5 lp/cm). Six radiologists with 2–9 years of experience in musculoskeletal imaging rated image quality subjectively. Interrater agreement was analyzed by calculation of the intraclass correlation coefficient in a two-way random effects model. Quantitative analyses comprised noise recording and calculating signal-to-noise ratios based on attenuation measurements in bone and soft tissue. Subjective image quality was higher in UHR-PCD-CT than in EID-CT and non-UHR-PCD-CT datasets (all p < 0.001). While low-dose UHR-PCD-CT was considered superior to full-dose non-UHR studies on either scanner (all p < 0.001), ratings of low-dose non-UHR-PCD-CT and full-dose EID-CT examinations did not differ (p > 0.99). Interrater reliability was moderate, indicated by a single measures intraclass correlation coefficient of 0.66 (95% confidence interval: 0.58–0.73; p < 0.001). Image noise was lowest and signal-to-noise ratios were highest in non-UHR-PCD-CT reconstructions at either dose level (p < 0.001). This investigation demonstrates that superior depiction of trabecular microstructure and considerable denoising can be realized without additional radiation dose by employing a PCD for shoulder CT imaging. Allowing for UHR scans without dose penalty, PCD-CT appears as a promising alternative to EID-CT for shoulder trauma assessment in clinical routine.
Ultra-high field cardiac MRI in large animals and humans for translational cardiovascular research
(2023)
A key step in translational cardiovascular research is the use of large animal models to better understand normal and abnormal physiology, to test drugs or interventions, or to perform studies which would be considered unethical in human subjects. Ultrahigh field magnetic resonance imaging (UHF-MRI) at 7 T field strength is becoming increasingly available for imaging of the heart and, when compared to clinically established field strengths, promises better image quality and image information content, more precise functional analysis, potentially new image contrasts, and as all in-vivo imaging techniques, a reduction of the number of animals per study because of the possibility to scan every animal repeatedly. We present here a solution to the dual use problem of whole-body UHF-MRI systems, which are typically installed in clinical environments, to both UHF-MRI in large animals and humans. Moreover, we provide evidence that in such a research infrastructure UHF-MRI, and ideally combined with a standard small-bore UHF-MRI system, can contribute to a variety of spatial scales in translational cardiovascular research: from cardiac organoids, Zebra fish and rodent hearts to large animal models such as pigs and humans. We present pilot data from serial CINE, late gadolinium enhancement, and susceptibility weighted UHF-MRI in a myocardial infarction model over eight weeks. In 14 pigs which were delivered from a breeding facility in a national SARS-CoV-2 hotspot, we found no infection in the incoming pigs. Human scanning using CINE and phase contrast flow measurements provided good image quality of the left and right ventricle. Agreement of functional analysis between CINE and phase contrast MRI was excellent. MRI in arrested hearts or excised vascular tissue for MRI-based histologic imaging, structural imaging of myofiber and vascular smooth muscle cell architecture using high-resolution diffusion tensor imaging, and UHF-MRI for monitoring free radicals as a surrogate for MRI of reactive oxygen species in studies of oxidative stress are demonstrated. We conclude that UHF-MRI has the potential to become an important precision imaging modality in translational cardiovascular research.
The pathophysiology of tremor in Parkinson’s disease (PD) is evolving towards a complex alteration to monoaminergic innervation, and increasing evidence suggests a key role of the locus coeruleus noradrenergic system (LC-NA). However, the difficulties in imaging LC-NA in patients challenge its direct investigation. To this end, we studied the development of tremor in a reserpinized rat model of PD, with or without a selective lesioning of LC-NA innervation with the neurotoxin DSP-4. Eight male rats (Sprague Dawley) received DSP-4 (50 mg/kg) two weeks prior to reserpine injection (10 mg/kg) (DR-group), while seven male animals received only reserpine treatment (R-group). Tremor, rigidity, hypokinesia, postural flexion and postural immobility were scored before and after 20, 40, 60, 80, 120 and 180 min of reserpine injection. Tremor was assessed visually and with accelerometers. The injection of DSP-4 induced a severe reduction in LC-NA terminal axons (DR-group: 0.024 ± 0.01 vs. R-group: 0.27 ± 0.04 axons/um\(^2\), p < 0.001) and was associated with significantly less tremor, as compared to the R-group (peak tremor score, DR-group: 0.5 ± 0.8 vs. R-group: 1.6 ± 0.5; p < 0.01). Kinematic measurement confirmed the clinical data (tremor consistency (% of tremor during 180 s recording), DR-group: 37.9 ± 35.8 vs. R-group: 69.3 ± 29.6; p < 0.05). Akinetic–rigid symptoms did not differ between the DR- and R-groups. Our results provide preliminary causal evidence for a critical role of LC-NA innervation in the development of PD tremor and foster the development of targeted therapies for PD patients.
On the basis of four relevées of hedges around Straiton en Dailly in South Ayrshire, Scotland, some features of hedges are discussed. On the basis of the brambles, the vegetation of these hedges can be assigned to the Pruno-Rubion sprengelii, which comprises the bramble scrubs of circumneutral and nutrient rich soils in West Europe (Haveman et al. 2017, Haveman & de Ronde 2019). Until now, this alliance was thought to be restricted to the northwestern edge of the European continent, but based on these relevées and the known distribution area of Rubus nemoralis and Rubus polyanthemus, both characteristic for the Pruno-Rubion sprengelii, large parts of North England and Scotland have to be included in the distribution area of the alliance.
The Pruno-Rubion sprengelii is optimally developed in rather narrow structures, like hedges, which are pruned every year. Here, brambles and herbs alike can grow with and under the shrubs, facilitated by the light that reaches large parts of the ground. Where the economic base of hedges perishes, they are not longer maintained, and the shrubs can grow out to their natural proportions. This changes the amount of light reaching the surface in the inner parts of the thicket, changing the competition between the species. The brambles as well as the herbs are displaced to the outer edges of the scrub, and the vegetation "dissociates" in a high-growing scrub, a fore-mantle ("cuff") with brambles, and a fringe with perennial herbs. These elements can hardly ever be assigned to the Pruno-Rubion anymore.
The Pruno-Rubion sprengelii in optima forma is a scrub in which the three elements (shrubs, brambles, and herbs) grow closely intertwined. This is rarely found in natural landscapes, and thus the alliance is a typical element of the old farmer landscape. What is more: the typical species of the alliance, like Rubus nemoralis and R. polyanthemus, could only evolve after the landscape was opened by farmers in the last six millennia (Matzke-Hajek 1997), giving way to Rubus ulmifolius to expand its distribution area. This caused an explosion of hybrids which stabilised through apomixis into the wealth of Rubus species inhibiting the West European landscape nowadays (Sochor et al. 2015). Many of these species have their original home in a man-made landscape. Therefore, the Pruno-Rubion sprengelii can be characterised as a "farmers alliance" pur sang.
Hieracium rotundatum subsp. silvae-bavaricae wird als neu für die Wissenschaft beschrieben und abgebildet. Die neue Unterart gehört zu einem Formenkreis von Arten (H. rotundatum, H. transylvanicum), dessen Hauptverbreitung auf dem Balkan liegt. Die wechselvolle nomenklatorische Geschichte des Artnamens wird nachgezeichnet. Diagnostische Merkmale zur Unterscheidung der in der Wuchsform ähnlichen Arten H. murorum, H. rotundatum und H. transylvanicum werden diskutiert. Dabei wird auf die Bedeutung der Ausbildung des Grundblattzyklus besonders hingewiesen. Entgegen bisheriger Kenntnis reicht die nordwestliche Verbreitungsgrenze von H. rotundatum nun bis Südost-Bayern. Bei der Suche nach H. rotundatum konnte auch eine morphologisch auffällige Unterart von H. rotundatum nachgewiesen werden, die hier als neu beschrieben wird.
Der epithelialen Präsenz des Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1) in Prostatadrüsen wird eine tumorsupprimierende Funktion zugeschrieben. Maligne Veränderungen des Prostatadrüsenepithels bei einem PCa führen zu einer Abnahme der epithelialen CEACAM1-Expression, zu einem Verlust der Zellpolarität und zu einer erhöhten Zellproliferation (prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN)). Während des PIN-Stadiums exprimieren benachbarte Blut- und Lymphgefäße CEACAM1. CEACAM1 selbst wirkt pro-angiogen und stimuliert die Gefäßneubildung und auch die Neubildung von Lymphgefäßen, Lymphangiogenese. Seine Rolle in der Tumor-Lymphangiogenese und dadurch bedingten Metastasierung von Tumoren wurde bisher nicht ausreichend geklärt. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle von CEACAM1 bei der lymphogenen PCa-Metastasierung anhand von immunhistochemischen (IHC) Analysen am humanem PCa-Prostata- und Lymphknoten-(LN)-Gewebe, sowie im Mausmodell zu analysieren.
Laut den Immunfluoreszenzanalysen traten in den PIN-Arealen signifikant mehr CEACAM1-positive Blut- und Lymphgefäße auf, als in den darauffolgenden Tumorstadien. Weiter wurde eine CEACAM1-Expression in LN-Sinusgewebe bereits bei Niedrig-Risiko-Patienten (pN0) detektiert. Diese frühe CEACAM1-Expression trat auch in den LN im PCa-Mausmodell auf. Weiter wurde im LN-Gewebe von „Hoch-Risiko“-Patienten (pN1) eine luminale CEACAM1-Expression innerhalb der aus Tumorzellen bestehenden Drüsen beobachtet, die mit der CEACAM1-Expression in nativen Prostatadrüsen vergleichbar ist. Auch das angiogen-aktivierte Gefäßendothel von pN0- und pN1-LN war CEACAM1-positiv. Bei Hoch-Risiko-Patienten (pN1) nahmen die CEACAM1-positiven Blut- und Lymphgefäße im Tumorstroma mit zunehmender Dedifferenzierung des Gewebes ab. Die CEACAM1/PSA-Doppelimmun-fluoreszenzanalysen ergaben eine heterogene Expression der beiden Marker bei Intermediate-risk-Patienten und mit zunehmender Dedifferenzierung des Tumorgewebes einen epithelialen Verlust der CEACAM1-Expression in den PSA-positiven G3-Tumordrüsen. Das Fehlen von PSA in pN0-LN und die nachweisbare Expression von PSA in pN1-LN bestätigten PSA als geeigneten PCa-Zellmarker in LN. In pN1-LN ohne Drüsenbildung traten Zellansammlungen mit einer nach außen gerichteten CEACAM1-positiven Front und einem im Zentrum liegenden PSA-positiven Bereich auf. Diese Befunde belegen einen Zusammenhang zwischen der endothelialen CEACAM1-Expression im Sinus und der Mikrometastasierungswahrscheinlichkeit im pN0-LN-Gewebe von PCa-Patienten. Potentiell lässt sich daher im Niedrig-Risiko-PCa-Patientenkollektiv über eine CEACAM1-Bestimmung in LN das Risiko für eine Metastasierung frühzeitig erkennen.
Hintergrund - Die Multiple Sklerose (MS) ist bis heute eine nur teilweise verstandene Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Das Tiermodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) ermöglicht die Erforschung von Teilaspekten der Pathogenese der MS und kann zur Etablierung von Therapeutika herangezogen werden. Die MP4-abhängige EAE ermöglicht als Mausmodell die gezielte Erforschung der Rolle der B-Zelle als Akteur in der Pathogenese der MS. Diese Dissertation untersuchte den Effekt des S1P1-Rezeptor-Modulators FTY720 (Fingolimod) auf die Immunantwort der autoreaktiven B-Zellen in der Peripherie sowie im ZNS.
Methoden - MP4-immunisierte Mäuse erhielten 50 Tage nach dem EAE-Krankheitsbeginn oral appliziertes FTY720 über einen Zeitraum von 30 Tagen. Die Tiere wurden nach dem Auftreten der Krankheitssymptome täglich klinisch evaluiert. Die MP4-spezifische B-Zell-Immunantwort und die MP4-spezifische humorale Immunreaktion wurden mittels ELISPOT und ELISA ausgewertet. Die Verteilung der T- und B-Zell-Anteile im peripheren Blut der Mäuse sowie die Aufteilung der B-Zell-Subsets in der Milz wurden mittels Durchflusszytometrie quantifiziert. Mittels Immunhistochemie wurden die B- und T-Zell-Ansammlungen im ZNS der Mäuse hinsichtlich ihrer Entwicklung in tertiär lymphatische Organe (TLOs) untersucht.
Ergebnisse - In diesem Versuchsaufbau zeigte FTY720 keine signifikante Verbesserung des klinischen Krankheitsverlaufes der Tiere. Der Anteil von T-Zellen im peripheren Blut der Mäuse war unter der Therapie mit FTY720 signifikant reduziert, während die Anzahl an B-Zellen nicht-signifikant beeinflusst wurde. Bei der Untersuchung der B-Zell-Subtypen in der Milz fiel zunächst ein erhöhter Anteil an B220+-B-Zellen auf, während die Verteilung der weiteren Subsets nicht-signifikant verändert war. Unter der Therapie mit FTY720 zeigte sich keine Reduktion bereits etablierter B-Zell-Aggregate im ZNS, allerdings ist eine inhibierte Entwicklung in TLOs zu diskutieren.
Zusammenfassung - Diese Arbeit impliziert unterschiedliche Effekte von FTY720 auf die B-Zellen in einem B-Zell-abhängigen chronischen Mausmodell der MS.
Rubus admirabilis Drenckhahn ist eine tetraploide neue Brombeerart der Rubus-Sektion Rubus, Serie Vestiti. Die Stängelblätter sind 5-zählig, hand- bis schwach fußförmig geteilt mit länglich obovaten, zugespitzen Endblättchen und anliegend behaarter Oberseite und hellgrün schimmernder, fühlbar weich behaarter Unterseite. Die Schösslinge sind mäßig bogig (bis zu 2m), teilweise kletternd, stumpfwinklig, graugrün bis stumpfbraun, dicht behaart mit zahlreichen gestielten Drüsen und Borsten. Stachel: 7−15/5 cm, schlank, 4−6mm lang, gerade, überwiegend 30-45º geneigt. Die Blütenstiele sind dicht behaart (abstehend und teilweise anliegend), mit 2−4/cm schlanken, geraden bis leicht gekrümmten Stachelchen (1−2 mm lang) und zahlreichen gestielten Drüsen (0,3−0,5 mm lang) sowie einigen Borsten. Die Art ist schattentolerant und bevorzugt feuchte Böden. Der Typusfundort ist wahrscheinlich der Ansiedlungs- oder Ursprungsort der Art. Er liegt westlich der Stadt Garding auf der nordfriesischen Halbinsel Eiderstedt (mehrere hundert Sträucher und Gebüsche). Dort wurden im Zuge einer Aufforstung 1970 mehrere nichtheimische Brombeerarten eingeschleppt. Rubus admirabilis hat sich südlich bis Heide in Dithmarschen und nördlich bis Amrum ausgebreitet (maximaler Arealdurchmesser von 70 km) und befindet sich in einer expansiven Phase.
Da die Pathogenese der Multiplen Sklerose (MS) bis heute nicht vollständig geklärt ist, befassten wir uns mit der Rolle CEACAM1-exprimierender Immunzellen bei Patienten mit MS und untersuchten diese mittels durchflusszytometrischer Untersuchung. Bei CEACAM1 (Carcinoembryonic-antigen-related cell adhesion molecule) handelt es sich um ein Zelladhäsionsmolekül, das sowohl an inter- als auch intrazellulären Signalmechanismen modulatorisch beteiligt ist. Anhand unserer Ergebnisse scheint CEACAM1 keine zentrale Rolle in der Pathogenese der MS zu spielen. Es ließ sich jedoch eine signifikante Erhöhung CD56+dim NK-Zellen (natürliche Killerzellen) im peripheren Blut von Patienten mit schubförmig remittierender MS feststellen. Dies stützt die These, dass die „dim“-Subpopulation der NK-Zellen eine proinflammatorische Rolle in der Pathogenese der MS einnehmen könnte. Demnach sollte in Zukunft hinsichtlich der Entwicklung neuer Biomarker in der MS der Fokus auf NK-Zellen und Monozyten sowie deren Subpopulationen gerichtet werden.
Viele Organoide sind bisher nur stark vereinfachte Modelle der Originalgewebe, da sie nur aus dem Gewebsparenchym bestehen. Um neurale Organoide näher an das Originalgewebe zu bringen, ist ein wichtiger Schritt mesenchymale Anteile zu integrieren. In dieser Arbeit war die wichtige Fragenstellung, ob neurale Organoide sich mit mesodermalen Progenitorzellen zu einem gemeinsamen Gewebe vereinigen lassen.
Um die Generierung von neuro-mesenchymalen Organoiden zu erreichen, wurden geeignete Differenzierungsprotokolle zur Erzeugung neuroepithelialer und mesodermaler Aggregate aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen etabliert. Anschließend wurden die Sphäroide vereinigt und eingehend histologisch charakterisiert. Darüber hinaus wurde die Organoidentwicklung unter dem Einfluss von Hypoxie analysiert. Um die Organoide anschaulich mit der tatsächlichen Embryogenese vergleichen zu können, wurden Schnitte von Hühnerembryonen angefertigt. Die neuro-mesenchymalen Organoide wurden insgesamt 280 Tage kultiviert und an verschieden Zeitpunkten untersucht.
Die hier präsentierten Daten zeigen, dass die erzeugten neuro-mesenchymalen Organoide viele Aspekte der natürlichen Embryogenese in Zellkultur nachahmen können. So wurde die Ausbildung neuralrohrähnlicher Strukturen, die von einem perineuralen Gefäßplexus umgeben sind, gezeigt. Des Weiteren wurde eine Interaktion von Astrozyten/radiale Gliazellen mit dem entstehenden Gefäßnetz beobachtet. Schließlich zeigten sich das Einwandern von mikrogliaartigen Zellen aus dem mesenchymalen Organoidteil in das Nervengewebe.
Diese Arbeit bildet die Basis für die Generierung neuro-mesenchymaler Organoide als realistisches Modellsystem für die Entwicklung des Nervensystems. Solche Modellsysteme können für die Erforschung von Krankheiten, Toxizitätsstudien sowie Medikamententests verwendet werden.
Forum Geobotanicum ist eine elektronische Plattform, deren Zielsetzung darin besteht, neue Erkenntnisse der geobotanischen Forschung in der Europäischen Union mit Schwerpunkt Mitteleuropa umfassend zu verbreiten. Das Journal befasst sich mit allen Fragen von Verbreitung, Ökologie, Morphologie und Taxonomie von Gefäßpflanzen und soll das gesamte Spektrum der Geobotanik von molekularbiologischen Aspekten bis zu Umwelt- und Naturschutzfragen abdecken. Der Hauptfokus liegt auf der Publikation von Originaluntersuchungen und Übersichtsartikeln sowie Behandlung aktueller Fragen des Naturschutzes. Die Zielgruppen sind Personen mit Allgemeinkenntnissen in der Botanik und Floristik sowie Spezialisten auf den Gebieten der Geobotanik und Pflanzensystematik.
Das Journal soll keine Zeitschrift in Druckform ersetzen, sondern eine Ergänzung zu den traditionellen Publikationsorganen bilden. Der Vorteil der Zeitschrift liegt in ihrer Flexibilität und raschen Publikationszeit nach Begutachtung der eingereichten Manuskripte und den Möglichkeiten, in größerem Umfang Fotografien und andere Abbildungen zu veröffentlichen. Der Vorteil einer elektronischen Zeitschrift besteht weiterhin darin, dass die Veröffentlichungen weltweit jedermann sofort zugänglich sind. Viele durchaus wichtige Untersuchungen aus dem Bereich der Geobotanik erscheinen in lokalen Publikationsorganen, wie Jahrbüchern und Heimatkalendern, oder auch im Eigenverlag. Da solche Veröffentlichungen bibliographisch kaum erfasst werden, können sie auch nicht in adäquater Weise wahrgenommen werden. Forum Geobotanicum soll ermöglichen, dass auch solche Publikationen in einer Literaturrubrik bekannt gemacht werden und ggf. nach Klärung von Copyright-Fragen als Supplemente der Zeitschrift ins Netz gestellt werden. Forum Geobotanicum nutzt die Vorteile des Internets, indem es abrufbare Hilfen, wie ein Verzeichnis von Adressen, Pflanzenlisten etc. zur Verfügung stellt. Insgesamt soll die Kommunikation zwischen Geobotanikern in Mitteleuropa erleichtert und eine Kommunikationsplattform etabliert werden, die die Aktivitäten auf dem gesamten Wissenschaftsgebiet stimuliert.
Das Journal ist uneigennützig und für Autoren und Benutzer kostenfrei. Für die Kostendeckung sind Sponsoren erwünscht, denen eine begrenzte Möglichkeit zur Darstellung eingeräumt werden kann. In der Anfangsphase wird das Journal von einem kleinen Herausgebergremiumbetrieben. Sollte sich Forum Geobotanicum erfolgreich weiter entwickeln, ist an eine Erweiterung des Herausgebergremiums auf Experten aus allen Nationen des mitteleuropäischen Raums gedacht. Um eine langfristige Verfügbarkeit der Publikationen zu gewährleisten, wird jeder Jahrgang von Forum Geobotanicum ausgedruckt, gebunden und mit digitalem Datenträger versehen an ausgewählte Universitätsbibliotheken, Landes- und Staatsbibliotheken Deutschlands und wichtiger Städte Mitteleuropas zur Archivierung und Ausleihe versandt.
Takotsubo syndrome (TTS), also known as the transient left ventricular apical ballooning syndrome, is in contemporary times known as novel acute cardiac syndrome. It is characterized by transient left ventricular apical akinesis and hyperkinesis of the basal left ventricular portions. Although the precise etiology of TTS is unknown, events like the sudden release of stress hormones, such as the catecholamines and the increased inflammatory status might be plausible causes leading to the cardiovascular pathologies. Recent studies have highlighted that an imbalance in lipid accumulation might promote a deviant immune response as observed in TTS. However, there is no information on comprehensive profiling of serum lipids of TTS patients. Therefore, we investigated a detailed quantitative lipid analysis of TTS patients using ES-MSI. Our results showed significant differences in the majority of lipid species composition in the TTS patients compared to the control group. Furthermore, the computational analyses presented was able to link the altered lipids to the pro-inflammatory cytokines and disseminate possible mechanistic pathways involving TNFα and IL-6. Taken together, our study provides an extensive quantitative lipidome of TTS patients, which may provide a valuable Pre-diagnostic tool. This would facilitate the elucidation of the underlying mechanisms of the disease and to prevent the development of TTS in the future.
Adenocarcinoma lung cancer is a type of non-small cell lung carcinoma (NSCLC), which accounts for 85% of lung cancer incidence globally. The therapies that are being applied, both conventional therapies and antibody-based treatments, are still found to have side effects. Several previous studies have demonstrated the ability of the ethanolic extract of Ocimum sanctum Linn. (EEOS) as an ethnomedicine with anti-tumor properties. The aim of this study was to determine the effect of Ocimum sanctum Linn. ethanolic extract in inhibiting the proliferation, angiogenesis, and migration of A549 cells (NSCLC). The adhesion as well as the migration assay was performed. Furthermore, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to measure the expression of αvβ3 integrins, α5β1 integrins, and VEGF. The cells were divided into the following treatment groups: control (non-treated/NT), positive control (AP3/inhibitor β3 80 µg/mL), cisplatin (9 µg/mL), and EEOS at concentrations of 50, 70, 100, and 200 µg/mL. The results showed that EEOS inhibits the adhesion ability and migration of A549 cells, with an optimal concentration of 200 µg/mL. ELISA testing showed that the group of A549 cells given EEOS 200 µg/mL presented a decrease in the optimal expression of integrin α5β1, integrin αvβ3, and VEGF.
Diabetes mellitus is a common disease affecting more than 537 million adults worldwide. The microvascular complications that occur during the course of the disease are widespread and affect a variety of organ systems in the body. Diabetic retinopathy is one of the most common long-term complications, which include, amongst others, endothelial dysfunction, and thus, alterations in the blood-retinal barrier (BRB). This particularly restrictive physiological barrier is important for maintaining the neuroretina as a privileged site in the body by controlling the inflow and outflow of fluid, nutrients, metabolic end products, ions, and proteins. In addition, people with diabetic retinopathy (DR) have been shown to be at increased risk for systemic vascular complications, including subclinical and clinical stroke, coronary heart disease, heart failure, and nephropathy. DR is, therefore, considered an independent predictor of heart failure. In the present review, the effects of diabetes on the retina, heart, and kidneys are described. In addition, a putative common microRNA signature in diabetic retinopathy, nephropathy, and heart failure is discussed, which may be used in the future as a biomarker to better monitor disease progression. Finally, the use of miRNA, targeted neurotrophin delivery, and nanoparticles as novel therapeutic strategies is highlighted.
Blood vessel organoids are an important in vitro model to understand the underlying mechanisms of human blood vessel development and for toxicity testing or high throughput drug screening. Here we present a novel, cost-effective, and easy to manufacture vascular organoid model. To engineer the organoids, a defined number of human induced pluripotent stem cells are seeded in non-adhesive agarose coated wells of a 96-well plate and directed towards a lateral plate mesoderm fate by activation of Wnt and BMP4 signaling. We observe the formation of a circular layer of angioblasts around days 5–6. Induced by VEGF application, CD31\(^+\) vascular endothelial cells appear within this vasculogenic zone at approximately day 7 of organoid culture. These cells arrange to form a primitive vascular plexus from which angiogenic sprouting is observed after 10 days of culture. The differentiation outcome is highly reproducible, and the size of organoids is scalable depending on the number of starting cells. We observe that the initial vascular ring forms at the interface between two cell populations. The inner cellular compartment can be distinguished from the outer by the expression of GATA6, a marker of lateral plate mesoderm. Finally, 14-days-old organoids were transplanted on the chorioallantois membrane of chicken embryos resulting in a functional connection of the human vascular network to the chicken circulation. Perfusion of the vessels leads to vessel wall maturation and remodeling as indicated by the formation of a continuous layer of smooth muscle actin expressing cells enwrapping the endothelium. In summary, our organoid model recapitulates human vasculogenesis, angiogenesis as well as vessel wall maturation and therefore represents an easy and cost-effective tool to study all steps of blood vessel development and maturation directly in the human setting without animal experimentation.
Protocadherins (PCDHs) belong to the cadherin superfamily and represent the largest subgroup of calcium-dependent adhesion molecules. In the genome, most PCDHs are arranged in three clusters, α, β, and γ on chromosome 5q31. PCDHs are highly expressed in the central nervous system (CNS). Several PCDHs have tumor suppressor functions, but their individual role in primary brain tumors has not yet been elucidated. Here, we examined the mRNA expression of PCDHGC3, a member of the PCDHγ cluster, in non-cancerous brain tissue and in gliomas of different World Health Organization (WHO) grades and correlated it with the clinical data of the patients. We generated a PCDHGC3 knockout U343 cell line and examined its growth rate and migration in a wound healing assay. We showed that PCDHGC3 mRNA and protein were significantly overexpressed in glioma tissue compared to a non-cancerous brain specimen. This could be confirmed in glioma cell lines. High PCDHGC3 mRNA expression correlated with longer progression-free survival (PFS) in glioma patients. PCDHGC3 knockout in U343 resulted in a slower growth rate but a significantly faster migration rate in the wound healing assay and decreased the expression of several genes involved in WNT signaling. PCDHGC3 expression should therefore be further investigated as a PFS-marker in gliomas. However, more studies are needed to elucidate the molecular mechanisms underlying the PCDHGC3 effects.
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) inhibits host oxidative stress responses facilitating its survival in macrophages; however, the underlying molecular mechanisms are poorly understood. Here, we identified a Mtb acetyltransferase (Rv3034c) as a novel counter actor of macrophage oxidative stress responses by inducing peroxisome formation. An inducible Rv3034c deletion mutant of Mtb failed to induce peroxisome biogenesis, expression of the peroxisomal β-oxidation pathway intermediates (ACOX1, ACAA1, MFP2) in macrophages, resulting in reduced intracellular survival compared to the parental strain. This reduced virulence phenotype was rescued by repletion of Rv3034c. Peroxisome induction depended on the interaction between Rv3034c and the macrophage mannose receptor (MR). Interaction between Rv3034c and MR induced expression of the peroxisomal biogenesis proteins PEX5p, PEX13p, PEX14p, PEX11β, PEX19p, the peroxisomal membrane lipid transporter ABCD3, and catalase. Expression of PEX14p and ABCD3 was also enhanced in lungs from Mtb aerosol-infected mice. This is the first report that peroxisome-mediated control of ROS balance is essential for innate immune responses to Mtb but can be counteracted by the mycobacterial acetyltransferase Rv3034c. Thus, peroxisomes represent interesting targets for host-directed therapeutics to tuberculosis.
A growing body of scientific evidence indicates that protein homeostasis, also designated as proteostasis, is causatively linked to chronic diabetic nephropathy (DN). Experimental studies have demonstrated that the insulin signaling in podocytes maintain the homeostatic unfolded protein response (UPR). Insulin signaling via the insulin receptor non-canonically activates the spliced X-box binding protein-1 (sXBP1), a highly conserved endoplasmic reticulum (ER) transcription factor, which regulates the expression of genes that control proteostasis. Defective insulin signaling in mouse models of diabetes or the genetic disruption of the insulin signaling pathway in podocytes propagates hyperglycemia induced maladaptive UPR and DN. Insulin resistance in podocytes specifically promotes activating transcription factor 6 (ATF6) dependent pathogenic UPR. Akin to insulin, recent studies have identified that the cytoprotective effect of anticoagulant serine protease-activated protein C (aPC) in DN is mediated by sXBP1. In mouse models of DN, treatment with chemical chaperones that improve protein folding provides an additional benefit on top of currently used ACE inhibitors. Understanding the molecular mechanisms that transmute renal cell specific adaptive responses and that deteriorate renal function in diabetes will enable researchers to develop new therapeutic regimens for DN. Within this review, we focus on the current understanding of homeostatic mechanisms by which UPR is regulated in DN.
Transforming growth factor β (TGFβ) signaling has manifold functions such as regulation of cell growth, differentiation, migration, and apoptosis. Moreover, there is increasing evidence that it also acts in a neuroprotective manner. We recently showed that TGFβ receptor type 2 (Tgfbr2) is upregulated in retinal neurons and Müller cells during retinal degeneration. In this study we investigated if this upregulation of TGFβ signaling would have functional consequences in protecting retinal neurons. To this end, we analyzed the impact of TGFβ signaling on photoreceptor viability using mice with cell type-specific deletion of Tgfbr2 in retinal neurons and Müller cells (Tgfbr2\(_{ΔOC}\)) in combination with a genetic model of photoreceptor degeneration (VPP). We examined retinal morphology and the degree of photoreceptor degeneration, as well as alterations of the retinal transcriptome. In summary, retinal morphology was not altered due to TGFβ signaling deficiency. In contrast, VPP-induced photoreceptor degeneration was drastically exacerbated in double mutant mice (Tgfbr2\(_{ΔOC}\); VPP) by induction of pro-apoptotic genes and dysregulation of the MAP kinase pathway. Therefore, TGFβ signaling in retinal neurons and Müller cells exhibits a neuroprotective effect and might pose promising therapeutic options to attenuate photoreceptor degeneration in humans.
Transcriptional and distributional profiling of microglia in retinal angiomatous proliferation
(2022)
Macular neovascularization type 3, formerly known as retinal angiomatous proliferation (RAP), is a hallmark of age-related macular degeneration and is associated with an accumulation of myeloid cells, such as microglia (MG) and infiltrating blood-derived macrophages (MAC). However, the contribution of MG and MAC to the myeloid cell pool at RAP sites and their exact functions remain unknown. In this study, we combined a microglia-specific reporter mouse line with a mouse model for RAP to identify the contribution of MG and MAC to myeloid cell accumulation at RAP and determined the transcriptional profile of MG using RNA sequencing. We found that MG are the most abundant myeloid cell population around RAP, whereas MAC are rarely, if ever, associated with late stages of RAP. RNA sequencing of RAP-associated MG showed that differentially expressed genes mainly contribute to immune-associated processes, including chemotaxis and migration in early RAP and proliferative capacity in late RAP, which was confirmed by immunohistochemistry. Interestingly, MG upregulated only a few angiomodulatory factors, suggesting a rather low angiogenic potential. In summary, we showed that MG are the dominant myeloid cell population at RAP sites. Moreover, MG significantly altered their transcriptional profile during RAP formation, activating immune-associated processes and exhibiting enhanced proliferation, however, without showing substantial upregulation of angiomodulatory factors.
Bei Patienten, die an einer speziellen Form der MS erkrankten, konnten Entzündungsinfiltrate in den Meningen nachgewiesen werden, die in ihrem Aufbau lymphoidem Gewebe ähnelten. Das Auftreten dieser Infiltrate war mit einem schwereren Krankheitsverlauf assoziiert. Das Mausmodell der B-Zell-abhängigen MP4-induzierten experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) zeigt in den Kleinhirnen der Mäuse Infiltrate, die den Infiltraten beim Menschen ähneln.
Wir nutzten die MP4-induzierte EAE, um die Mechanismen der Erkrankungsentstehung und Progression besser zu verstehen. Ziel dieser Arbeit war es intakte und stabile Ribonukleinsäuren (RNA) aus den Infiltraten der Mäuse zu isolieren. Sowie Identifizierung von Gene, die während verschiedener Stadien der zerebralen Entzündungsreaktion hochreguliert waren.
Wir verglichen die Möglichkeiten der RNA-Isolation bei Paraffin-eingebettetem Gewebe und kryofixiertem Gewebe. Um die Vergleichbarkeit der Qualitäts- und Quantitätsanalyse zu gewährleisten, wurde für jede Probe eine RNA Integritätsnummer (RIN) ermittelt.
Wir führten eine Laser Capture Microdissection (LCM) und anschließende Gensequenzierung der zerebralen Infiltrate bei Mäusen durch, bei denen eine MP4-abhängige EAE ausgelöst wurde. Des Weiteren verglichen wir die Ergebnisse mit den Expressionsprofilen von sekundär lymphatischen Organen (SLOs).
Insgesamt konnten wir 43 Gene herausfiltern, die im Vergleich zu den Kontrollgruppen hochreguliert waren.
Die Entwicklung von ektopen lymphatischen Strukturen (ELS) im zentralen Nervensystem (ZNS) ist ein komplexer und bisher wenig verstandener Prozess. In dieser Studie beobachteten wir 43 Gene, die während der Entwicklung von B- Zell-Infiltraten in den Kleinhirnen von MP4-immunisierten Mäusen signifikant hochreguliert waren. Von diesen Genen wurden bereits 14 im Zusammenhang mit der MS erwähnt und sind zum Teil Gegenstand aktiver Forschung.
Recombinant beta interferons-1 (IFNβ-1) are used as first line therapies in patients with relapsing multiple sclerosis (MS), a chronic inflammatory and neurodegenerative disease of the CNS. IFNβ-1a/b has moderate effects on the prevention of relapses and slowing of disease progression. Fibroblast growth factors (FGFs) and FGF receptors (FGFRs) are known to play a key role in the pathology of MS and its model EAE. To investigate the effects of short-term treatment with s.c. IFNβ-1a versus the combined application of s.c. IFNβ-1a and oligodendrocyte-specific deletion of FGFR1 (Fgfr1\(^{ind−/−}\) mice) in MOG\(_{35-55}\)-induced EAE. IFNβ-1a (30 mg/kg) was applied s.c. from days 0–7 p.i. of EAE in controls and Fgfr1\(^{ind−/−}\) mice. FGFR signaling proteins associated with inflammation/degeneration in MS/EAE were analyzed by western blot in the spinal cord. Further, FGFR1 in Oli-neu oligodendrocytes were inhibited by PD166866 and treated with IFNβ-1a (400 ng/mL). Application of IFNβ-1a over 8 days resulted in less symptoms only at the peak of disease (days 9–11) compared to controls. Application of IFNβ-1a in Fgfr1\(^{ind−/−}\) mice resulted in less symptoms primarily in the chronic phase of EAE. Fgfr1\(^{ind−/−}\) mice treated with IFNβ-1a showed increased expression of pERK and BDNF. In Oli-neu oligodendrocytes, treatment with PD166866 and IFNβ-1a also showed an increased expression of pERK and BDNF/TrkB. These data suggest that the beneficial effects in the chronic phase of EAE and on signaling molecules associated with ERK and BDNF expression are caused by the modulation of FGFR1 and not by interferon beta-1a. FGFR may be a potential target for therapy in MS.
Early treatment with glucocorticoids could help reduce both cytotoxic and vasogenic edema, leading to improved clinical outcome after stroke. In our previous study, isosteviol sodium (STVNA) demonstrated neuroprotective effects in an in vitro stroke model, which utilizes oxygen-glucose deprivation (OGD). Herein, we tested the hypothesis that STVNA can activate glucocorticoid receptor (GR) transcriptional activity in brain microvascular endothelial cells (BMECs) as previously published for T cells. STVNA exhibited no effects on transcriptional activation of the glucocorticoid receptor, contrary to previous reports in Jurkat cells. However, similar to dexamethasone, STVNA inhibited inflammatory marker IL-6 as well as granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) secretion. Based on these results, STVNA proves to be beneficial as a possible prevention and treatment modality for brain ischemia-reperfusion injury-induced blood–brain barrier (BBB) dysfunction.
Background
Traumatic separation of the pubic symphysis can destabilize the pelvis and require surgical fixation to reduce symphyseal gapping. The traditional approach involves open reduction and the implantation of a steel symphyseal plate (SP) on the pubic bone to hold the reposition. Despite its widespread use, SP-fixation is often associated with implant failure caused by screw loosening or breakage.
Methods
To address the need for a more reliable surgical intervention, we developed and tested two titanium cable-clamp implants. The cable served as tensioning device while the clamp secured the cable to the bone. The first implant design included a steel cable anterior to the pubic symphysis to simplify its placement outside the pelvis, and the second design included a cable encircling the pubic symphysis to stabilize the anterior pelvic ring. Using highly reproducible synthetic bone models and a limited number of cadaver specimens, we performed a comprehensive biomechanical study of implant stability and evaluated surgical feasibility.
Results
We were able to demonstrate that the cable-clamp implants provide stability equivalent to that of a traditional SP-fixation but without the same risks of implant failure. We also provide detailed ex vivo evaluations of the safety and feasibility of a trans-obturator surgical approach required for those kind of fixation.
Conclusion
We propose that the developed cable-clamp fixation devices may be of clinical value in treating pubic symphysis separation.