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- mittelgradige Koronarstenosen (1)
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Die zufällige Entdeckung von Tumoren der Nebenniere durch heute häufig eingesetzte bildgebende Verfahren führt zu einer Diagnose-Prävalenz solcher sogenannter Inzidentalome von 0,6-1,3 Prozent. Die mögliche subklinische Hormonaktivität im Sinne eines subklinischen Cushing-Syndroms und der in Verlaufsstudien festgestellte Progress – bis hin zum manifesten Cushing-Syndroms – erfordern ein sensitives Screening auf hormonelle Aktivität und engmaschige Verlaufskontrollen. In elf publizierten Fällen ist eine nahrungsabhängige Sonderform des Hyperkortisolismus vorgestellt worden. Ektope Rezeptoren für das Glukoseabhängige- Insulinotrope-Peptid in der Nebennierenrinde führten zu einem durch Glukoseabhängiges-Insulinotropes-Peptid vermittelten, nahrungsabhängigen Cushing-Syndrom. In einigen anderen Fällen wurden an Hypophysentumoren operierter Patienten mit zentralem CS Rezeptoren für gastrointestinale Botenstoffe nachgewiesen. Präoperativ war hier ebenfalls ein nahrungsabhängiges Kortisolprofil messbar. Subklinische Vorstufen dieser Pathophysiologien sind bisher nur in einem Fall einer durch Glukoseabhängiges-Insulinotropes-Peptid vermittelten Kortisolsekretion beschrieben. In unserer Studie untersuchten wir Patienten mit Inzidentalom auf das Vorliegen einer subklinischen Nahrungsabhängigkeit ihrer Kortisolsekretion. Vier der 15 Patienten zeigten einen durch orale Glukosebelastung hervorgerufenen Kortisolanstieg mit signifikant höheren Kortisolwerten als unter i.v.-Glukosebelastung oder i.v.-Infusion von Glukoseabhängigem-Insulinotropen-Peptid. Bei den Kontrollkollektiven aus gesunden Normalpersonen und Patienten mit Metabolischem Syndrom konnte dieses Phänomen nicht beobachtet werden. Der Kortisolanstieg erwies sich als ACTH-vermittelt. Es fanden sich bei diesen Patienten signifikant höhere Kortisolwerte im 24h-Sammelurin und niedrigere Nüchtern-ACTH-Werte im Vergleich zu den restlichen Inzidentalom-Patienten. Bei den von uns untersuchten Inzidentalom-Patienten ergaben sich keine Hinweise auf eine durch Glukoseabhängiges-Insulinotropes-Peptid vermittelte Kortisolsekretion, wohl aber auf das Vorliegen von die ACTH-Sekretion beeinflussenden, nahrungsabhängigen Faktoren, die noch zu identifizieren sind.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es den Einfluß des Betablockers Bisoprolol auf den myokardialen Energiestoffwechsel, die linksventrikuläre Funktion, Ventrikelgeometrie, Hämodynamik und "Quality of Life" bei Patienten mit einer Dilatativen Kardiomyopathie zu untersuchen. Hierzu wurden im Rahmen der STEP-Studie 8 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz bei Dilatativer Kardiomyopathie und einer Ejektionsfraktion kleiner 40% doppelblind in Placebo und Verumgruppe randomisiert und über 48 Wochen beobachtet. Die in die Studie aufgenommenen Patienten wurden einer echokardiographischen und MR-tomographischen Untersuchung unterzogen. Des weiteren wurde ihr Gesundheitszustand anhand des „Minnesota Living with Heart Failure“ Fragebogens evaluiert. Außerdem wurden die energiereichen Phosphate ATP und PCr mittels einer SLOOP-MR spektroskopischen Untersuchung gemessen und mit den Werten eines ebenfalls untersuchten gesunden Kontrollkollektivs verglichen. Beide Patientengruppen wiesen bei Studienbeginn ähnliche Stadien der Herzinsuffizienz gemäß der New York Heart Association- (NYHA-) Klassifikation, ähnliche Ejektionsfraktionen, Ventrikeldiameter und Volumina auf. Auch die Punktwerte des Quality of Life-Fragebogens unterschieden sich kaum. Lediglich im PCr/ATP-Verhältnis unterschieden sich bei Patientengruppen bereits bei Studienbeginn deutlich (1,30±0,09 vs. 0,97±0,14). Es zeigte sich , daß das PCr/ATP-Verhältnis für alle Patienten zusammen mit 1,17±0,09 im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen mit 1,63±0,12 signifikant reduziert ist (p=0,008). Nach einem Jahr Therapie war das PCr/ATP in der Verumgruppe von 0,97±0,14 auf 1,24±0,06 deutlich, aber nicht signifikant angestiegen, in der Placebogruppe aber mit 1,36±0,14 im Vergleich zu 1,30±0,09 bei Studienbeginn nahezu unverändert geblieben. Die echokardiographische und MR-tomographische Untersuchung lieferte die Werte für Ventrikeldiameter, Ventrikelvolumina, Ejektionsfraktion und Myokardmasse. Unter der Bisoprololtherapie kam es zu einem signifikanten Anstieg der Ejektionsfraktion von 22,5 %±1,9 auf 37,0 %±3,5. Im gleichen Zeitraum reduzierte sich ebenfalls signifikant sowohl die Myokardmasse von 274,2 g±34,1 auf 157,7 g±23,4 als auch das endsystolische linksventrikuläre Volumen von 226,5 ml±43,3 auf 116,7 ml±33,7. Andererseits blieb in der Placebogruppe die LV-EF mit 25,2 %±4,3 vs. 25,8 %±2,2 unverändert schlecht; auch blieben die Ventrikelvolumina im Verlauf unverändert . Der klinische Gesundheitszustand wurde anhand eines Selbsteinschätzungsfragebogens bestimmt. Sowohl im Gesamtscore als auch im Subscore „KLF“, der die körperliche Leistungsfähigkeit beschreibt, schätzen die mit Bisoprolol behandelten Patienten ihren Gesundheitszustand im Verlauf deutlich besser ein als die Patienten der Placebogruppe. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, daß die Gabe des Betablockers Bisoprolol zusätzlich zu der üblichen Standardmedikation bei chronischer Herzinsuffizienz den myokardialen Energiestoffwechsel, die Morphologie und Funktion des linken Ventrikels, und nicht zuletzt die Befindlichkeit des Patienten positiv beeinflussen kann.
Einfluß von Losartan auf das L-Arginin/NO-System im ischämischen akuten Nierenversagen der Ratte
(2001)
Die vorliegende Arbeit untersucht den Einfluß von Losartan, L-Arginin und L-NMMA auf das akute ischämische Nierenversagen der Ratte. Der zentrale Mechanismus ist das L-Arginin/NO-System, in dem durch die NO-Synthetase aus L-Arginin NO abgespalten wird. NO ist über seine vasodilatatierende Wirkung in der Niere in erster Linie an der Durchblutungsregulation beteiligt. Durch die Ischämie kommt es in der Niere zu einer reaktiven Vasokonstriktion, die eine wesentliche Rolle im Pathomechanismus des ischämischen Nierenversagens spielt. Das zusätzliche Angebot von L-Arginin als Ausgangssubstrat sowie von L-NMMA, einem kompetitiven Hemmstoff der NO-Synthetase, soll versucht werden, den Verlauf des Nierenversagens entsprechend zu beeinflussen. Zusätzlich wurde Losartan gegeben, ein selektiver AT1-Antagonist. Die AT1-Rezeptoren sind die Zielrezeptoren von Angiotensin-II, das als einer der stärksten Vasokonstriktoren im akuten Nierenversagen vermehrt freigesetzt wird. Durch selektive Blockade dieser Rezeptoren durch Losartan soll ebenfalls versucht werden, den Verlauf des Nierenversagens günstig zu beeinflussen.
Die Sarkoidose, eine granulomatöse Multisystem-Erkrankung, wirft noch viele, bisher ungelöste Fragen auf, wie z. B. nach dem auslösenden Agens, sowie nach verlässlichen Parametern zur Abschätzung des Krankheitsverlaufes und zur Therapieindikationsstellung. Bei unseren Untersuchungen ergaben sich einige signifikante Beziehungen, z.B. zwischen Gesamtzellzahl in der bronchoalveolären Lavage und Lungenfunktions- werten (FEV 1 Prozent und MEF 50), sowie zwischen ACE-Serumspiegel und Lungenfunktions- wert (TLC); aber in der Zusammenschau mit anderen Studien vieler unterschied- licher Arbeitsgruppen stellte sich keiner der untersuchten Parameter als allein verlässlicher Wert für eine Prognose des Krankheitsverlaufes oder als hilfreich zur Therapieentscheidung heraus.
Die Lungenschädigung im Rahmen eines akuten Atemnotsyndroms (ARDS) ist gekennzeichnet durch ein nicht-kardiogenes Lungenödem, verursacht durch eine erhöhte Kapillarpermeabilität sowie einen Anstieg des pulmonalarteriellen Druckes, an deren Pathogenese verschiedene Mechanismen und Mediatoren beteiligt sind. Obwohl eine akute Lungenschädigung auch bei neutropenischen Patienten und in Leukozyten-freien Tiermodellen beobachtet wurde, spielen neutrophile Granulozyten hierbei eine entscheidende Rolle. Dies schlägt sich in der hohen Granulozytenzahl sowie in der erhöhten MPO-Aktivität der bronchoalveolären Lavage von ARDS-Patienten nieder. Stimulierte neutrophile Granulozyten verfügen über mehrere Mechanismen zur Schädigung des umgebenden Gewebes: proteolytische Enzyme, Produkte des Prostanoidstoffwechsels sowie reaktive Sauerstoffmetabolite. Diese Arbeit beschäftigt sich mit den durch neutrophile Granulozyten produzierten reaktiven Sauerstoffmetaboliten Hypochlorsäure und Wasserstoffperoxid, die zu den nichtradikalischen Oxidantien zählen. Ziel dieser Arbeit ist die Charakterisierung der Effekte einzelner Oxidantien, wie von Hypochlorsäure und Wasserstoffperoxid, auf die pulmonale Mikrozirkulation. Weiterhin soll das Ablaufen von Lipidperoxidationsprozessen im Rahmen von oxidativem Stress anhand von Endprodukten der Lipidperoxidation im Gewebe nachgewiesen werden. Schließlich soll die Gegenüberstellung von Parametern der akuten Lungenschädigung mit dem Ausmaß der Lipidperoxidation im Gewebe Aufschluss geben über einen eventuellen kausalen Zusammenhang zwischen Lipidperoxidation und Schädigung der Zirkulation. Am Modell der isolierten ventilierten und perfundierten Kaninchenlunge werden die Effekte von oxidativem Stress auf den pulmonalarteriellen Druck und die Gefäßpermeabilität charakterisiert. Hierzu werden die zu untersuchenden Oxidantien Hypochlorsäure, Wasserstoffperoxid bzw. das System aus Myeloperoxidase und Wasserstoffperoxid kontinuierlich in den pulmonalarteriellen Schenkel infundiert. Pulmonalarterieller Druck, pulmonalvenöser Druck und Flüssigkeitsretention werden kontinuierlich registriert, während der kapilläre Filtrationskoeffizient zu bestimmten Zeitpunkten gravimetrisch ermittelt wird. Dabei zeigt sich, dass die isolierte Applikation von HOCl, H2O2 bzw. des Systems MPO/H2O2 in der pulmonalen Strombahn eine Erhöhung des pulmonalarteriellen Druckes und der Gefäßpermeabilität bewirkt, wie es für die akute Lungenschädigung charakteristisch ist. Allerdings unterscheiden sich die Schädigungsmuster der einzelnen Oxidantien im zeitlichen Ablauf der Veränderungen von Gefäßpermeabilität und PAP. In jeder einzelnen Versuchsgruppe konnte eine Anreicherung von Lipidperoxidationsprodukten im Gewebe nachgewiesen werden. Es besteht jedoch keine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Anreicherung der Lipidperoxidationsprodukte und dem Ausmaß der Veränderungen der Zirkulation. Es muss also vermutet werden, dass die Bildung von Lipidperoxidationsprodukten durch oxidativen Stress im Rahmen einer akuten Lungenschädigung eher ein Epiphänomen darstellt. Als Pathomechanismus ließe sich die spezifische Modifikation freier funktioneller Gruppen durch die nicht-radikalischen Oxidantien postulieren.
Zahlreiche experimentelle und epidemiologische Studien schreiben der kurzkettigen Fettsäure Butyrat und dem Cyclooxygenasehemmer Acetylsalicylsäure eine Schutzwirkung auf die Entstehung des kolorektalen Karzinoms zu. Die genauen Mechanismen hinter der Wirkung beider Substanzen sind ungeklärt. Um die Effekte von Butyrat und Acetylsalicylsäure, sowie deren Kombination, auf das Wachstum, die Differenzierung und Apoptose von Kolonkarzinomzellen zu untersuchen, wurden Zellkulturexperimente und Western Blot Analysen durchgeführt. Unter Butyratinkubation kam es zu einer Steigerung der Differenzierung von HT-29-Kolonkarzinomzellen, jedoch nicht von Caco-2 Zellen. Acetylsalicylsäure allein hatte keinen relevanten Effekt auf die Zelldifferenzierung und in Kombination konnte Acetylsalicylsäure die differenzierende Wirkung des Butyrats nicht verstärken. Butyrat und Acetylsalicylsäure hemmten die Proliferation der untersuchten kolorektalen Karzinomzellen. Bei Inkubation mit einer Kombination von Butyrat und Acetylsalicylsäure wurde der antiproliferative Effekt der Einzelsubstanzen deutlich verstärkt. Im Western-Blot konnte diese Beobachtung durch Untersuchung des Proliferationsmarkers PCNA bestätigt werden. Gleichzeitig veränderte sich das Expressionsmuster zellzyklusregulierender Proteine in den untersuchten Zellen: Die Cyclin D3-Expression wurde in Caco-2 Zellen sowie in HT-29 Zellen durch Butyratinkubation erhöht. In Kombination mit Acetylsalicylsäure verstärkte sich die Wirkung von Butyrat auf die Expression von p21Waf1/Cip1 und cdk2: Acetylsalicylsäure und Butyrat in höheren Konzentrationen reduzierten die Expression von cdk2 in HT-29 Zellen, in niedrigen Konzentrationen führte nur die Acetylsalicylsäure-Butyrat-Kombination zu einem Abfall des cdk2-Proteingehalts. Butyrat induzierte die Expression des cdk-Inhibitors p21Waf1/Cip1 in beiden Kolonkarzinomzellinien. Die Wirkung auf p21Waf1/Cip1 war hierbei p53-unabhängig, da es gleichzeitig zu einem Abfall der Konzentration an p53-Protein in HT-29 Zellen kam und in Caco-2 Zellen kein p53 nachweisbar war. Acetylsalicylsäure hatte erst in höherer Konzentration einen Einfluss auf die p21Waf1/Cip1 Proteinexpression in HT-29 Zellen. Die Kombination von Butyrat und Acetylsalicylsäure übertraf in ihrer Wirkung die des Butyrats schon bei Konzentrationen, bei denen die alleinige Butyratinkubation ohne Effekt blieb. Weiterhin induzierte Butyrat, über einen Anstieg der Expression des pro-apoptotischen Faktors Bak, Apoptose in den untersuchten Kolonkarzinomzellen, bei gleichzeitigem Abfall des anti-apoptotischen Bcl-XL. Bei Inkubation mit der Acetylsalicylsäure-Butyrat-Kombination kam es zu einer deutlichen Verstärkung der Apoptoseinduktion, wobei Acetylsalicylsäure die Wirkung des Butyrats auf Bak und Bcl-XL jedoch nicht steigerte. Zudem konnte gezeigt werden, dass der Effekt des Butyrats mit einer Inhibition der Phosphorylierung und Degradation von IkBa, und damit einer Verhinderung der Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFkB einhergeht, was die Wirkung von apoptose-induzierenden Substanzen verstärken kann. Zusammenfassend zeigte sich bei Kombination der Einzelsubstanzen Butyrat und Acetylsalicylsäure eine Verstärkung ihrer Wirkung auf die Zellproliferation, sowie die Apoptoseinduktion bei Kolonkarzinomzellen. Dieser Effekt wird durch unterschiedliche molekulare Mechanismen vermittelt, wobei mit p21Waf1/Cip1 und cdk2 erstmals Faktoren ermittelt wurden, auf deren Expression Butyrat und Acetylsalicylsäure additive oder potentiell synergistische Effekte haben.
In dieser Arbeit wurde die Bedeutung von Zytokinen und das Auftreten einer epithelialen Schrankenstoerung bei interstitiellen Lungenkrankheiten untersucht und diskutiert. Dazu wurden von 105 Patienten Bronchoskopien sowie laborchemische und klinische Daten ausgewertet. Schwerpunkt der Untersuchungen bezogen sich auf IL-2 Rezeptor, IL-8 und Lysozym in bronchoalveolaerer Lavagefluessigkeit (BALF) und Serum bei Patienten mit Sarkoidose, Exogen-allergischer Alveolitis (EAA) und interstitieller Lungenfibrose (IPF). Unbehandelte Sarkoidosepatienten hatten über den Normbereich erhoehte IL-2 Rez. Werte im Serum, in der BALF konnte der IL-2 Rez. regelmaessig nachgewiesen werden, ein Normbereich ist in der Literatur nicht definiert. Die IL-8 Werte bei Sarkoidose waren erhoeht messbar, jedoch im Gruppenvergleich auf unterem Nivau. Patienten mit EAA hatten signifikant erhoehte IL-8 Werte im Serum und in der BALF. Im Gruppenvergleich fanden sich hier die hoechsten Werte. Der IL-2 Rez. war bei EAA in der BAL auf hohem Niveau nachzuweisen. Die hoechsten IL-2 Rez. Werte der BALF zeigte die Gruppe der IPF, die Serumwerte lagen im oberen Normbereich. IL-8 Werte der BALF waren bei IPF erhoeht. Eine epitheliale Schrankenstoerung, beurteilt durch den Albuminquotienten zwischen Lavage- und Serumalbumin, zeigte sich bei allen Diagnosegruppen. Die am staerksten ausgepraegte Epithelfunktionsstoerung war bei Sarkoidosepatienten zu sehen. Die Ergebnisse wurden mit der aktuellen Literatur verglichen und diskutiert.
Einleitung: Die Plasmamembran Ca2+-ATPase (PMCA) ist ein ubiquitär in eukaryonten Zellen vorkommendes Enzym, das Kalziumionen aus der Zelle transportiert. In Myokardzellen ist ihre Funktion trotz eingehender biochemischer Charakterisierung unklar. Die frühere Hypothese einer Zuständigkeit für die Feinabstimmung der [Ca2+]iz wurde in neuerer Zeit ergänzt durch die vermutete Rolle der PMCA in der Regulation von Zellparametern wie Proliferation, Differenzierung und Apoptose. Unterstützt wird dies durch die Lokalisation der ATPase in Caveolae, spezifischen Membraninvaginationen, in denen wichtige Zentren der zellulären Signalverarbeitung gesehen werden. Ziel: Mit der vorliegenden Arbeit sollte die Funktion der Plasmamembran Ca2+-ATPase, insbesondere eine mögliche Beteiligung des Enzyms an der Übermittlung zellulärer Signale im Rahmen von Apoptose und Wachstum, weiter aufgeklärt werden. Methoden: Die Experimente zur Apoptose in dUTP-nick-end-labeling (TUNEL)-Technik wurden zum einen an einer Myoblastenlinie, zum anderen an transgenen Ratten mit hPMCA 4CI-Überexpression durchgeführt. Die Proteinsyntheseraten neonataler Kardiomyozyten wildtypischer bzw. überexprimierender Tiere mittels 3H-Leucin-Inkorporation in Ruhe und unter Stimulation mit hypertrophieinduzierenden Substanzen wurden verglichen. Ergänzend zu diesen funktionellen Versuchen fanden Immunfluoreszenzanalysen an neonatalen Kardiomyozyten der hPMCA 4CI-überexprimierenden Rattenlinie 1142 statt. Ergebnisse: In der L6-Myoblastenlinie beeinflußte die Überexpression der Plasmamembran Ca2+-ATPase die Apoptose nicht, ebenso in ruhenden neonatalen Kardiomyozyten. Phenylephrin und Isoproterenol steigerten die Syntheseaktivität in den überexprimierenden Herzmuskelzellen signifikant gegenüber Wildtypkontrollen. NOS-Inhibition mit L-NAME induzierte in den neonatalen Kardiomyozyten Hypertrophie. Die Kombination von L-NAME und Isoproterenol ergab in beiden Zellgruppen gegenüber dem Einzelstimulus verdoppelte Proteinsyntheseraten, wobei die Myozyten der Linie 1142 signifikant stärker ansprachen. Zusammenfassung: Überexpression der Plasmamembran Ca2+-ATPase moduliert myozytäres Wachstum, wobei ein Einfluß auf den b-adrenergen und NO Signalweg vorliegt. Die mittels Immunfluoreszenz nachgewiesene Lokalisation der PMCA in Caveolae läßt eine Interaktion des Enzyms mit anderen Signaltransduktionsmolekülen in diesen Subkompartimenten vermuten.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die echokardiographisch mit und ohne KM ermittelten linksventrikulären Volumina und EF mit der lävokardiographisch bestimmtem Daten zu vergleichen, um zu bestimmen, unter welchen Bedingungen KM in der kardiologischen Diagnostik hilfreich sein kann. Es konnte speziell für die echokardiographisch mit KM ermittelte linksventrikuläre enddiastolische Volumen (LVEDV) eine Verbesserung der Bestimmung ermittelt werden. Und somit wurde auch die Bestimmung der EF nach Simpson durch den Einsatz von EF genauer. Als einzige der drei untersuchten Subgruppen konnte für Patienten mit Adipositas verdeutlicht werden, daß in diesem Fall die echokardiographische Diagnostik durch KM verbessert wird. Auch die echokardiographische Endokardabgrenzung mit KM war im Schnitt besser als ohne KM. Einen besonderen Vorteil stellt die Kontrastechokardiographie für einen unerfahrenen Untersucher dar.
Zur Behandlung akuter koronarer Syndrome sind eine Fülle von Therapiekonzepten verfügbar. Ziel dieser prospektiven Studie war es Vor- und Nachteile einzelner Optionen herauszufinden und sie mit Daten der anerkannten Literatur zu vergleichen. Hierzu wurden im Zeitraum eines Jahres 412 Patienten, die mit dem Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom in die Universitätsklinik Würzburg kamen in die Studie eingeschlossen. 165 Patienten hatten einen Myokardinfarkt, 44 eine instabile Angina pectoris. Die Patienten erhielten als primäre Therapie entweder eine Thrombolyse (22 rt-PA, 7 Streptokinase), oder eine Akut-PTCA (54) oder wurden medikamnetös konservativ behandelt. 6 Monate nach Lyse bzw. Akut-PTCA fand eine Verlaufsbeobachtung statt. Es wurden die Verlaufsendpunkte Tod, nicht-tödlicher Reinfarkt, Reintervention oder keine erneute Intervention unterschieden. Die mediane präklinische Verzögerungszeit vom Symptombeginn bis zur Ankunft in der Klinik betrug bei den Infarktpatienten 3h 18min. Die mediane door-to-needle Zeit lag bei 20min, die mediane door-to-balloon Zeit bei 90min. Ein halbes Jahr nach der Lyse waren 5 Patienten (17%) verstorben, 2 (7%) erhielten eine Bypass-OP, 10 (34%) eine PTCA und 12 (42%) waren ohne Reintervention. Im Vergleich dazu ergiebt der Verlauf nach Akut-PTCA, dass 1 Patient (2%) verstarb (p=0,014), 2 (4%) einen Reinfarkt erlitten, 2 (4%) eine Bypass-OP, 7 (14%) eine erneute PTCA hatten und 38 (76%) ohne Reintervention (p=0,002) blieben. Die Verweildauer auf der medizinischen Intensivstation betrug nach Akut-PTCA 40h, nach Lyse 92h (p<0,001) und bei konservativer Therapie 60h. Die Gesamtverweildauer lag nach Akut-PTCA bei 9d, nach Lyse bei 15d (p=0,024) und bei konservativer Therapie bei 11d. Trotz der geringen Fallzahl stellte sich die Akut-PTCA der Thrombolyse als signifikant überlegene Myokardinfarkttherapie in puncto Krankenhausverweildauer, Reinterventionshäufigkeit und Letalität dar.
Etomidat wird aufgrund seines raschen Wirkungseintrittes, seiner hohen adrenostatischen Potenz und seiner relativ guten klinischen Verträglichkeit zunehmend in der Behandlung des ausgeprägten Hyperkortisolismus verwendet. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Etomidat auf die adrenale Steroidbiosynthese, die ACTH-Rezeptor-Expression und das Proliferationsverhalten der Nebennierenrinde untersucht. Etomidat erwies sich als bislang potentestes Adrenostatikum, das eine frühzeitige Inhibition von P450c11 und in höheren Konzentrationen eine Inhibition von P450scc zeigte.Weiterhin besitzt Etomidat eine bislang nicht beschriebene inhibitorische Wirkung auf die Aktivität der DHEA-Sulfotransferase. Auf mRNA-Ebene führte Etomidat zu einer leichtgradigen Verminderung der Expression von P450c17 und P450c21, auf Proteinebene ließ sich dahingegen eine deutlich vermehrte Expression von P450scc und eine leichtgradig vermehrte Expression von StAR nachweisen. Die Expression des ACTH-Rezeptors wird durch Etomidat sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene zumindest in hohen Konzentrationen gehemmt. Ein signifikanter dosisabhängiger Einfluss von Etomidat auf das Proliferationsverhalten adrenaler Zellen lässt sich weiterhin nachweisen. Passend dazu zeigte sich eine Reduktion der Phosphorylierung von ERK-1 und -2. Die Verminderung der Zellzahl ist durch eine Verzögerung des Zellzyklus eher als durch Auslösung von Apoptose zu erklären.
Eine wichtige Therapieform thorakaler Malignome stellt die Strahlenbehandlung dar. Als unerwünschte Wirkung kann hierbei eine Schädigung des Lungengewebes im Sinne einer Pneumonitis (bei ca. 7-20 % aller Patienten) oder einer Lungenfibrose (bei bis zu 39 % der Patienten nach mehreren Jahren) auftreten. Dabei haben die Fibroblasten als ortsständige Bindegewebszellen einen aktiveren Anteil, als lange Zeit angenommen. Sie können auf die Bestrahlung mit einer vorzeitigen Differenzierung in den terminalen Reifezustand reagieren, verbunden mit einer erhöhten Kollagenproduktion. Desweiteren weisen sie nach Bestrahlung eine vermehrte Syntheseleistung für interzelluläre Botenstoffe, sogenannte Cytokine, auf. Hierbei ist vor allem das profibrotische Cytokin Transforming Growth Factor beta (TGF-ß) zu nennen. Die vorliegende Arbeit hat sich zum Ziel gesetzt, quantitative Aussagen über das Proliferationsverhalten menschlicher Lungenfibroblasten nach Bestrahlung zu treffen. Um die Wechselwirkungen zwischen bestrahlten und nicht bestrahlten Fibroblasten zu untersuchen, wurde ein Ko-Kultur-Modell verwendet, welches freien Stoffaustausch zwischen den Fibroblasten ermöglichte, einen direkten Zellkontakt aber verhinderte. Die dafür vorgesehenen Fibroblasten wurden mit einer einmaligen Dosis von 4; 7 bzw. 10 Gy bestrahlt. Die Versuchsdauer betrug 12 Tage. Die Ergebnisse zeigten, daß humane fetale Lungenfibroblasten als direkte Reaktion auf die Bestrahlung mit ionisierenden Strahlen dosisabhängig dezimiert wurden. Im Gegensatz dazu reagierten die in Nachbarschaft zu den bestrahlten Fibroblasten ko-kultivierten Zellen mit einer signifikanten Zunahme ihres Zellwachstums. Es kann daraus geschlußfolgert werden, daß Fibroblasten nach Radiatio parakrin wirksame und für benachbarte Zellen wachstumsfördernde Substanzen produzieren. Die vorliegenden Versuche zeigten desweiteren, daß humane fetale Lungenfibroblasten nach Zugabe von exogenem TGF-ß verstärkt proliferierten. Bei ko-kultivierten, nicht selbst TGF-ß-exponierten Zellen konnte ebenfalls ein Mehrwachstum über die Dauer bis zu 12 Tagen beobachtet werden. Dies legt die Vermutung nahe, daß nach kurzem Kontakt mit TGF-ß eine autokrine und damit von äußeren Stimuli unabhängige Produktion von Wachstumsfaktoren durch Fibroblasten erfolgen kann. Ob es sich dabei um TGF-ß selbst oder nachgeschaltete, synergistisch wirkende Substanzen handelte, konnte mit der angewendeten Versuchsordnung nicht geklärt werden. Somit unterstützen die Resultate dieser Arbeit die Hypothese, daß bestrahlte Fibroblasten über cytokinvermittelte Interaktionen mit benachbarten Zellen diese in einen erhöhten Aktivierungszustand mit verstärkter Proliferation und Produktion von Interzellularsubstanzen versetzen können. Dies kann im Verlauf zum bindegewebigen Umbau des betroffenen Gewebes bis zum Vollbild einer Fibrose führen. Die Ursache für die ausbleibende Terminierung der profibrotischen Aktivitäten nach Wegfall des traumatischen Agens und damit die Verhältnisse „einer Wunde, die nicht heilt“ sind noch unklar. Die Lösung dieses Problems würde kausale Präventions- und Therapiemaßnahmen ermöglichen, welche die Inzidenz und Ausprägung von Lungenschädigungen als Folge thorakaler Bestrahlung vermindern und die Radiotherapie von malignen Tumoren intensivieren helfen könnte.
Hinweise auf eine maßgebliche Beteiligung von O2- an Erkrankungen des Gefäßsystems erhärten sich. Angiotensin II und oxidiertes LDL (oxLDL)induzieren eine verstärkte Bildung von O2- in vaskulären Zellen. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich in vergleichenden Untersuchungen mit der Detektion möglicher O2--Bildung durch arterielle Gefäßringe, glatte Muskelzellen, Mesangialzellen und Endothelzellen nach Stimulierung durch oxLDL und Angiotensin II. Der in der vorliegenden Arbeit durchgeführte Lucigenin-Assay mit isolierten Rattenaorten zeigte sowohl in Anwesenheit von Angiotensin II als auch oxLDL eine vertsärkte O2--Freisetzung. Bei simultaner Gabe beider Stimulanzien übertraf die quantitative O2--Freisetzung die Summe derjenigen bei getrennter Donation der Stimulanzien, was entscheidende Hinweise auf der Suche nach möglichen Modellen der bereits bekannten Interaktionen von Angiotensin II und oxLDL gibt. So wurde in der vorliegenden Arbeit eine Interaktion auf der Ebene der Induktion verstäkter O2--Bildung vaskulärer Zellen belegt. Diese Ergebnisse können neue Möglichkeiten der Tharapie zur Prävention der Atherosklerose und Folgeerkrankungen ergeben. Als neben dem Lucigenin-Assay alternative Methodik zur Messung von O2- wurde der Cytochrom C-Assay etabliert. Nach Gabe von oxLDL konnte eine Verstärkung der O2--Bildung durch HUVECs nachgewiesen werden. Somit konnte der Cytochrom C-Assay als Methodik zur Messung von O2- erfolgreich durchgeführt werden. Die Validität des Lucigenin-Assays wird sowohl von der relativen Rate der Produktion von Luc+ als auch von O2- durch biologische Ein-Elektron-Reduktionssysteme bestimmt. Ist die Rate des gebildeten O2- ausreichend hoch und die Rate des gebildeten Luc+ adäquat, spiegelt das im Lucigenin-Assay freigesetzte Licht ausschließlich biologisch freigesetztes O2- wieder. Ist die Rate des gebildeten O2- im Verhältnis zum gebildeten Luc+ zu niedrig, spiegelt das freigesetzte Licht gleichzeitig biologisch freigesetztes O2- und durch Autooxidation Lucigenins gebildetes O2- wieder. Die Rate der Produktion von Luc+ und die von verschiedenen Autoren beschriebene Autooxidation Lucigenins hängt von der Konzentration Lucigenins, dem pH-Wert des Milieus und der Art des Redox-Systems ab. Bei der Durchführung von Lucigenin-Assays sollten daher Versuchsbedingungen geschafft werden., bei denen kein Redox-Kreisprozess Lucigenins stattfindet. Unter dieser Voraussetzung bleibt der Lucigenin-Assay eine verlässlich und sinnvoll durchzuführende Methodik zur Bestimmung der Bildung von O2-. Auch der Cytochrom C-Assay kann zu Fehlinterpretationen über das Ausmaß von in biologischen Systemen gebildetem O2- führen. Bis heute ist nicht verlässlich geklärt, welche Bedeutung die spontane Weiterreaktion von O2- vor der Reduktion von Cytochrom C hat, was zu einer Unterschätzung der quantitativen Bildung von O2- führen kann. Ebenfalls zu einer Unterschätzung der O2--Bildung führen die potentielle Absorption von Cytochrom C an Zellen während des Versuchsablaufs und die mögliche Reoxidation von bereits reduziertem Cytochrom C durch H2O2 und OH-. Dies kann zumindest partiell durch die Gabe von Katalase verhindert werden. Der Cytochrom C-Assay kann somit nur dann als Methode zur Messung von O2- herangezogen werden, wenn er durch SOD hemmbar ist und der den Assay durch Reoxidation von Cytochrom C beeinflussenden Anwesenheit von H2O2 durch Gabe von Katalase begegnet wird.
Die vorliegende Studie beruht auf Daten von 254 Patienten, die im Zeitraum von 1990 bis 1998 stationär in die MedizinischeKlinik des Klinikums der Ludwig- Maximilians- UniversitätWürzburg eingewiesen worden sind. Die Patientengruppe bestand aus 120 Patienten mit der Entlassungsdiagnose Asthma und aus 134 Patienten mit der Entlassungsdiagnose COPD. Mittels Fragebögen wurden die Krankengeschichte sowie das aktuelle Krankheitsgeschehen erfaßt und statistisch ausgewertet. Das Hauptaugenmerk galt hierbei den verordneten Medikamenten. Als Basis diente der 1993 in einem Konsenspapier veröffentlichte Stufenplan der deutschen Atemwegsliga sowie der 1998 überarbeitete und auf die COPD Therapie erweiterte Stufenplan. In Bezug auf die Asthmatherapie stellte sich heraus, daß 55 % der Asthmapatienten zum Zeitpunkt ihrer stationären Aufnahme entsprechend des seit 1993 gültigen Stufenplanes behandelt worden sind. 32 % erhielten eine unzureichende und 10 % eine unsinnige bzw. unnötige Wirkstoffkombination. Mittels statistischer Methoden konnte eindeutig nachgewiesen werden, daß Patienten, die entsprechend des Stufenplanes behandelt worden sind, ein signifikant geringeres Risiko haben einen Status asthmaticus zu bekommen als Patienten ohne diese Therapie. Darüber hinaus hatten diese Patienten ein signifikant geringeres Rückfallrisiko.
Versuch einer Standardisierung der Exhalationskondensation Die Atemkondensatmessung ist eine ein nichtinvasives Verfahren zur Sammlung von Material aus den unteren Atemwegen, welches in den letzten Jahren immer mehr Beachtung gefunden hat. Mit dieser Methode können nicht flüchtige Subastanzen wie Entzündungsmediatoren, DNA-Sequenzen oder Tumormarker analysiert werden. Die Sammlung von Atemkonsat wird durch ein spezielles konstruiertes Rohr (Eco Screen, Firma Jäger, Würzburg, Deutschland), in dem die exhalierte Luft gefroren wird, möglich. Das Ziel der Studie war herauszufinden, ob sich das Volumen oder die Proteinmenge des Atemkondendats durch die Inhalation von Kochsalz (3 %) steigern läßt und ob sich die gemessenen Werte von Rauchern und Nichtrauchern unterscheiden. Es wurden Kondensatproben von 30 gesunden Probanden über verschiedene Zeiträume (5 bis 15 min) gemessen, im ersten Duchgang ohne, im zweiten Durchgang mit Kochsalzinhalation. Wir fanden eine eine strenge Korrelation der Atemzeit (und dem geatmeten Volumen) mit dem gemessenen Atemkondensatvolumen (r = 0,99, p = 0,0004). Nach der Inhalation von Kochsalz fand sich keine signifikante Steigerung der Kondensatmenge. In einer zweiten Versuchsreihe wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten das Kondensat von 10 Rauchern und 20 Nichtrauchern an 3 aufeinanderfolgenden Tagen bezüglich Volumen und Proteinmenge gemessen. Hier fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen Rauchern und Nichtrauchern, eine Korrelation zwischen Kondensatvolumen und Proteinmenge fand sich ebenfalls nicht. Die Tag-zu-Tag-Variabilität war nicht signifikant. Wir schlußfolgern, daß das Atemkondensatvolumen von der Atemzeit und dem hierbei geatmeten Luftvolumen abhängt, es ist nicht notwendig vor Beginn der Messung zur Steigerung der Probenmenge Kochsalz zu inhalieren. Rauchen hat keinen Einfluß auf das Kondensatvolumen und die Proteinmenge des Atemkondensats.
Magnetresonanzspektroskopie (MRS) erlaubt die nicht- invasive Untersuchung der Konzentrationen von Stoffwechselprodukten und Ionen im Herzen. Der Gesamtnatrium (Na)-Gehalt könnte für die Untersuchung der Vitalität von Myokardgewebe verwendet werden jedoch gibt es keine Berichte über die Entwicklung des Na-Gehalts während der Narbenentwicklung nach einem Myokardinfarkt (MI) am Modell der Koronarligatur in der Ratte. Ratten wurden einer Ligatur des Ramus interventricularis anterior unterzogen. Myokardgewebe von Kontrolltieren sowie infarziertes Gewebe wurde 1, 3, 7, 28 und 56 Tage postoperativ entnommen und der Na-Gehalt mittels 23Na-MRS und Ionenchromatographie bestimmt. Der Na-Gehalt nach MI war zu allen Zeitpunkten bei beiden Bestimmungsmethoden auf Werte zwischen 306 und 160% des Kontrollwertes erhöht (n= 6-8) je Gruppe, p<0.01 vs. Kontrolle). Der Na-Gehalt ist im chronisch infarzierten Myokardgewebe zu allen Zeitpunkten erhöht. Damit kann überlebendes Myokard von Infarktnarbe anhand des Na-Gehalts unterschieden werden. Diese Information könnte in der 23Na-Magnetresonanzbildgebung (MRI) zur Bestimmung der Infarktnarbe eine klinische Anwendung finden.
Patienten mit einem Hypoparathyreoidismus (HP) sind durch die Unterfunktion der Nebenschilddrüsen und den resultierenden Mangel an Parathormon (PTH) nicht in der Lage, einen ausreichenden Serum-Calcium-Spiegel aufrecht zu erhalten. Die aktuelle Therapie umfasst die Substitution von Calcium und Vitamin D, als Therapiekontrolle dient der Serum-Calcium-Wert. Erfahrungen aus der Betreuung der Patienten legen jedoch den Verdacht nahe, dass es damit nicht möglich ist, eine ausreichende Beschwerdefreiheit zu erlangen. In der vorliegenden Studie wurden insgesamt 29 Patienten (28 Frauen, 1 Mann) untersucht, die als Folge einer Operation an einem HP erkrankt sind oder bei denen ein idiopathischer oder Pseudo-HP besteht. 25 Patientinnen wurden mit einer Kontrollgruppe von 25 Schilddrüsenoperierten verglichen, bei denen es postoperativ nicht zur Ausbildung eines HP gekommen war. Mit Beschwerdeinventaren wurden Befindlichkeitsstörungen quantifiziert und anhand von Nierensonographie, Osteodensitometrie und augenärztlicher Untersuchung nach körperlichen Manifestationen gesucht. In den Beschwerdeinventaren zeigte sich bei den Patientinnen im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikant erhöhte generelle Beschwerdelast (SCL 90-R: p=0.02, B-L: p=0.002, GBB-24: p=0.011) und eine signifikant stärkere Ausprägung von Somatisierungsneigung (p=0.032), Depressivität (p=0.016), Ängstlichkeit (p=0.001) und Phobie (p=0.017). Sonographisch konnte bei zwei Patientinnen eine Nephrokalzinose nachgewiesen werden. Die negative Korrelation von Serum-Calcium und Serum-Phosphat bei der Patientengruppe (r=-0.42, p=0.035) sprach jedoch für ein erhöhtes Verkalkungsrisiko. Die Osteodensitometrie mittels DXA ergab im Vergleich zum Normkollektiv eine signifikant erhöhte Knochendichte an der Lendenwirbelsäule (p=0.0005) und den Messpunkten des proximalen Femurs (Hals: p=0.015, Trochanter: p<0.0001). Die Messung mit pQCT am Radius zeigte keinen signifikanten Unterschied (Gesamt: p=0.32, Spongiosa: p=0.28). Die augenärztliche Untersuchung ergab eine Katarakthäufigkeit von 55% bei den untersuchten Patienten, 40% davon hatten kortikale Trübungen. Die Ergebnisse zeigen, dass es mit der heute durchgeführten alleinigen Substitution von Calcium und Vitamin D nicht gelingt, Patienten mit HP zufriedenstellend zu therapieren. Trotz guter Einstellung des Serum-Calciums bestehen sowohl funktionelle als auch strukturelle Störungen. Die vorliegende Studie belegt die Notwendigkeit der weiteren Erforschung von kausalen Therapieansätzen wie der Transplantation von NSD-Gewebe und der Substitution von PTH.
Die Knochendichte ist ein Maß für die Bruchfestigkeit eines Knochens. Ihre Erfassung spielt eine wichtige Rolle in Prävention und Diagnostik der Osteoporose. Um die gemessenen Knochendichtewerte eines Patienten beurteilen zu können, sind Referenzwerte notwendig, die das Geschlecht, das Alter und bei den Frauen den Menopausenstatus mitberücksichtigen. Da geographisch bedingte Unterschiede in der Knochendichte bestehen, ist es sinnvoll Referenzdaten aus dem Gebiet zu rekrutieren, für das sie später auch gelten sollen. In der vorliegenden Studie wurde die Knochendichte an 3 Lokalisationen des proximalen Femur gemessen, am Schenkelhals, am Trochanter und am Ward´s Triangle. Das Kollektiv bestand aus 695 gesunden deutschen Männern und Frauen zwischen 18 und 80 Jahren, mit einer Gewichtung im mittleren Altersbereich. Anhand eines Fragebogens wurden das Alter, die Körpermaße und die wichtigsten anamnestischen Daten erfasst und nach Anwendung von Ausschlußkriterien nur gesunde, weder medikamentös, noch familiär belastete Probanden in die Auswertungen miteinbezogen. Die Probanden stammen aus 3 deutschen Städten, aus Halle, Chemnitz und Köln. Die Knochendichtemessungen wurden durch einen DXA Osteodensitometer (QDR 1000, Hologic) vorgenommen, der in einem Meßfahrzeug installiert war. Somit war der Einsatz desselben Osteodensitometers an verschiedenen Orten möglich und das Zusammenfügen der gemessenen Daten unproblematisch. Bei einem Teil des Kollektivs wurden Griffstärkemessungen durchgeführt. Die Probanden wurden getrenntgeschlechtlich in Dekaden unterteilt und für jede Altersgruppe die durchschnittliche Knochendichte mit Standardabweichung dargestellt. Für die Knochendichte am Schenkelhals und am Ward´s triangle wurden zusätzlich die Spannweiten zwischen plus/minus 1 Standardabweichung und plus/minus 2 Standardabweichungen ermittelt und tabellarisch aufgelistet. Untersucht wurde der Einfluß von Alter, Größe, Gewicht, bei einem Teilkollektiv der Griffstärke und bei den Frauen des Menopausenstatus auf die Knochendichte. Die Untersuchung führte zu folgenden Ergebnissen: - Die Analyse über den Altersgang der Knochendichte zeigt eine - mit zunehmendem Alter einhergehende - Abnahme der Konochendichte, insbesondere bei den Frauen. Stark betroffen ist dabei die Knochendichte am Ward´s Triangle, etwas geringer betroffen die Knochendichte am Schenkelhals. - Das Körpergewicht hat eine deutliche und begünstigende Wirkung auf die Knochendichte am proximalen Femur bei Männern und Frauen, insbesondere auf den Schenkelhals. Dieser Einfluß übertrifft in unserem, eher jüngeren Kollektiv auch die altersbedingte Wirkung an der Knochendichte. - Die Griffstärke repräsentiert die Muskelkraft, die bei den Männern und prämenopausalen Frauen eine positive und signifikante Korrelation zur Knochendichte zeigt. - Die Körpergröße hat verglichen mit den anderen anthropometrischen Werten eine geringe Auswirkung auf die Knochendichte am proximalen Femur. - Der Menopausenstatus beeinflußt die altersabhängigen Veränderungen an der Knochendichte, v.a. am Ward´s Triangle. So ist bei den postmenopausalen Frauen der jährliche Knochendichteverlust höher, als bei den Frauen vor der Menopause. - Wir fanden keine relevanten Unterschiede zwischen unseren Knochendichtewerten und den Werten von weißen US-Amerikanern aus einer anderen Studie. Das läßt auf eine Vergleichbarkeit von deutschen und nordamerikanischen Knochendichtewerten schließen.
Die Heart-Rate Turbulence (HRT) stellt eine neue, aussagekräftige Methode der Risikostratifizierung nach Myokardinfarkt dar. Die initiale Beschleunigung der Herzfrequenz nach einer ventrikulären Extrasystole (VES) wird durch den Turbulence-Onset (TO), die folgende Dezeleration durch den Turbulence-Slope (TS) quantifiziert. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluß der Morphologie ventrikulärer Extasystolen auf die HRT untersucht. Dazu wurden konsekutiv 100 24-Stunden-Langzeit-EKG`s des MABIS-Kollektivs ausgewertet, jedoch bei nur 61 Langzeit-EKG´s konnten die Parameter der HRT bestimmt werden. Um einen statistisch robusten TS zu gewährleisten, wurde ein modifizierter TS vorgeschlagen. Es konnte gezeigt werden, daß der modifizierte TS, nicht aber der TO, von der Morphologie der VES abhängt. Die Morphologie der VES ist jedoch nur einer von vielen Faktoren (Kopplungsintervall, Ausgangsfrequenz, Tageszeit, Alter ...), die die HRT beeinflussen.
Die Plasmamembrancalcium-ATPase (PMCA) konnte als Interaktionspartner und Inhibitor der neuronalen NO-Synthase (nNOS) in Kardiomyozyten identifiziert werden. PMCA und nNO-Synthase kommen in Caveolae von Kardiomyocyten vor. Humane PMCA4b überexprimierende Rattenherzen zeigen ex vivo eine signifikant höhere cGMP-Konzentration als wildtypische Rattenherzen. Das Ergebnis kann in mit PMCA4b und nNOS transfizierten wildtypischen und PMCA4b-überexprimierenden Kardiomyozyten bestätigt werden. Je höher die PMCA-Konzentration während der Transfektion ist, desto niedriger wird die Induktion von cGMP bei gleichbleibender nNOS-Transfektionskonzentration. Auffällig sind die absolut höheren Werte bei einer deutlich niedrigeren x-fachen Induktion von cGMP in PMCA4b-überexprimierenden Zellen. Dies deutet auf eine Anpassungsreaktion der transgenen Kardiomyozyten auf den inhibitorischen Effekt der PMCA auf die neuronale NO-Synthase.
Ziel dieser Arbeit war es, ein Modell zu entwickeln, mit dem die Messgenauigkeit der Volumen- und Massenbestimmung mittels Echokardiographie bei ungleichmäßig geformten Ventrikeln und bei unterschiedlichen Pumpfrequenzen bestimmt werden kann. Auch sollte es möglich sein, mit einem Modell gleichzeitig eine Messung des Kammervolumens und der Masse der Ventrikelwand durchzuführen.
Der klinische Verlauf von Idiopathischen Lungenfibrosen (IIP) ist schwer vorherzusagen. Letzte Daten zeigten, dass die histopathologische Klassifikation z.B. in Usual Interstitial Pneumonia (UIP), Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP) oder Desquamativ Interstitial Pneumonia (DIP) mit dem Ausmaß der Erkrankung assoziiert ist. Bei allen Patietnen mit dem Verdacht auf eine Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) wird in der Regel eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) durchgeführt, aber bis jetzt scheint nur die histopathologische Differenzierung ausschlaggebend für die Abschätzung des klinischen Verlaufs zu sein. In diesem Zusammenhang bestimmten wir die Spiegel der profibrotische Zytokine Transformig Growth Factor ß1 (TGF ß1) und Platelet Derived Growth Factor AB (PDGF-AB) im Serum und in der Bronchoalveolären Lavagenflüssigkeit (BALF) von 87 Patienten mit ILD mittels ELISAs. Dann suchten wir nach Korrelationen zu klinischen Parametern. Bei der Evaluation fanden wir Daten von 23 Patienten mit IIP (15 UIP, 8 NSIP/DIP), 28 mit Sarkoidose, 6 mit Extrinsic Allergic Alveolitis, 9 mit Pneumonie, 5 mit Chronic Obstrictiv Pulmonary Disease und 16 Patienten mit anderen ILD. Als Kontrolle verwendeten wir die Daten von 16 Patietnen, die sich aus anderen Gründen einer BAL unterzogen, jedoch ohne die Diagnose einer schweren Erkrankung. Die Konzentration von TGF ß1 in der BALF von IIP-Patienten betrug 17,17 +/- 1,46 pg/ml (+/-SEM) und in der Kontrollgruppe 11,43 +/- 1,71 pg/ml. Im Vergleich zur Kontrolle waren die TGF ß1-Spiegel in der BALF um ca. 50% erhöht (p=0,004). Bei Patienten mit UIP entdeckten wir höhere Werte als bei NSIP/DIP (18,91 +/- 1,61 pg/ml versus 13,92 +/- 2,69 pg/ml; p=0,031). Das bedeutet, dass Patienten mit einem phänotypsch höheren Fibrosierungsgrad der Erkrankung einen höheren TGF ß1-Spiegel in der BALF erreichen. Eine positive Korrelation zwischen TGF ß1 in der BALF und der Gesamtzahl von neutrophilen Granulozyten macht diese Zellen als möglchen zellulären Herkunftsort von TGF ß1 wahrscheinlich. Aber wir fanden keine Korrelation zu klinischen Parametern, wie beispielsweise Lungenfunktionsparameter, Krankheitsdauer oder Ansprechen auf Therapieoptionen. Serum-Spiegel von TGF ß1 und Konzentrationen von PDGF-AB im Serum oder BALF zeigten keine signifikanten Unterschiede. Abschließend konnten wir also zeigen, dass die Konzentration von TGF ß1 ind er BALF mit dem fibrotischen Phänotyp von ILD assoziiert ist. Die klinische Relevanz bleibt noch zu klären.
Neurosteroide sind Steroidhormone, die im Nervensystem de novo aus Cholesterin oder einem anderen frühen Vorläufersteroid synthetisiert werden. Im Gegensatz zu den klassischen Steroidhormonen der Nebenniere und der Gonaden, die ihre Zielorgane über die Zirkulation erreichen, wirken Neurosteroide lokal in einer auto- und parakrinen Weise vorwiegend durch membranständige Neurotransmitterrezeptoren, wodurch es im zentralen Nervensystem zu anxiolytischen, antiepileptischen, neuroprotektiven und kognitiven Effekten kommt. Im peripheren Nervensystem entfalten Neurosteroide ihre Wirkung über klassische Steroidhormonrezeptoren und sind an der Myelinisierung von Nervenscheiden beteiligt. Die Synthese von Neurosteroiden wird sowohl im ZNS als auch im PNS durch dieselben Enzyme katalysiert wie in den klassischen steroid-produzierenden Geweben, wobei die relative Expressionsstärke auf mRNA- und Protein-Ebene im Gehirn deutlich schwächer ist als in den Nebennieren und Gonaden. Das Schlüsselenzym der Steroidogenese, P450 side chain cleavage (P450scc), ist das Produkt des CYP11a1-Gens und katalysiert den ersten Schritt der Steroidogenese, die Konversion von Cholesterin zu Pregnenolon. In den Nebennieren und Gonaden wird die Expression des P450scc-Enzyms auf transkriptioneller Ebene im Wesentlichen durch die Transkriptionsfaktoren Steroidogenic Factor -1 (SF-1) und Sp1 reguliert, die an konservierte DNA-Elemente im Promoterbereich des CYP11a1-Gens binden können. Im Nervensystem wird P450scc vornehmlich in Zellen glialen Ursprungs exprimiert. Im Gegensatz hierzu wird SF-1 nur in einigen Zellen der Hypophyse und im ventromedialen Kerngebiet des Hypothalamus exprimiert und spielt somit für die Expression von P450scc im Nervensystem im Gegensatz zu der in klassischen steroid-produzierenden Geweben keine Rolle. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, andere Transkriptionsfaktoren sowie die korrespondierenden regulatorischen Bereiche im Promoterbereich zu identifizieren, die an der gewebespezifische Transkription des CYP11a1-Gens im Nervensystem beteiligt sind. Die Untersuchungen hierzu wurden in einer Zelllinie durchgeführt, die einem Gliom der Ratte entstammt und das P450scc-Enzym endogen exprimiert. Vorarbeiten zeigten, dass ein GC-reicher Bereich zwischen -130 und -94 des CYP11a1-Promoters transkriptionell aktiv ist und von einem nukleären Protein der C6-Zellen in einer sequenzspezifischen Weise gebunden wird. In der vorliegenden Arbeit konnte dieses Protein nun durch biochemische Aufreinigung isoliert und als Ku-Komplex identifiziert werden. In Transfektionsexperimenten zeigte sich, dass Ku durch Bindung an die GC-reiche Sequenz des -130/-94 Elements in vitro die Transkription des CYP11a1-Gens aktiviert. Weiterhin konnte durch immunhistochemische Färbungen von Mäuse-Gehirnen gezeigt werden, dass Ku in einigen Regionen mit P450scc ko-exprimiert wird, was auf eine physiologische Funktion von Ku für die Regulation des CYP11a1-Gens in vivo hindeutet. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass neben Ku auch Mitglieder der Sp-Transkriptionsfaktorfamilie an dasselbe GC-reiche Element des CYP11a1-Promoters binden. Zum Zeitpunkt E9.5 der Gehirnentwicklung waren insbesondere Sp4, nach der Geburt Sp1 und P450scc in vielen Bereichen des Gehirns ko-lokalisiert. Somit wurden in dieser Arbeit neue Transkriptionsfaktoren identifiziert, die an der transkriptionellen Regulation des CYP11a1-Gens in Zellen glialen Ursprungs beteiligt sind und dadurch die Synthese von Neurosteroiden beeinflussen können.
Das kolorektale Karzinom ist das zweithäufigste Karzinom in der westlichen Welt. Schutz bieten Ballaststoffe, die zu kurzkettigen Fettsäuren, wie zum Beispiel Butyrat, fermentiert werden. Wir konnten mittels Western Blot eine Verringerung der Genexpression der Proteine Integrin-ß4 (Zelladhäsionsfaktor), Interleukin-1ß (Entzündungsfaktor) und HMGA (Transkriptionsfaktor) ab 48 Stunden Inkubationszeit mit 2mmol/l Butyrat in der gut-differenzierten HT-29-, der entdifferenzierten SW-480-Kolonadenokarzinomzelllinie sowie deren Metastasenzelllinie SW-620 zeigen. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass Butyrat die Zelladhäsion, die Progression, das metastatische Potential, die entzündliche Komponente und die Transkriptionsrate kolorektaler Karzinomzellen vermindert. Die erhöhte Expression der Proteine Integrin-ß4 und HMGA ist ein frühes Ereignis im Übergang zu malignen Formen. Somit könnten diese auch als diagnostische und prognostische Marker sowie als Ziel für Antikrebsmedikamente wie Butyrat dienen.
Epidemiologische Studien weisen auf einen protektiven Einfluß einer ballaststoffreichen Ernährung gegenüber der Entstehung eines kolorektalen Karzinoms hin. Die kurzkettige Fettsäure Butyrat ist ein wichtiges Produkt bakterieller Fermentation von Ballaststoffen bzw. von unverdaubaren Kohlenhydraten im Kolon. Butyrat hat paradoxe Effekte auf Epithelzellen des Kolons: Haupternergieträger und Wachstumsstimulator normaler Mukosa einerseits, Proliferationshemmer und Apoptoseinduktor kolorektaler Karzinomzellen in vitro andererseits. Auch für NSAID wie Aspirin belegen epidemiologische Studien einen chemoprotektiven Effekt gegenüber dem Kolonkarzinom. Für das Zytokin TNFalpha werden einerseits apoptoseinduzierende Effekte für kolorektale Karzinomzellen in vitro beschrieben, jedoch gelten einige Kolonkarzinomzellinien als resistent gegen TNFalpha. Andererseits besitzt TNFalpha auch proinflammatorische und antiapoptotische Wirkung über Aktivierung des nukleären Faktors kappa B (NF-kappaB). In der vorliegenden Arbeit wurden die Einflüsse sowohl von Aspirin als auch von TNFalpha auf die durch Butyrat induzierte Apoptose an humanen kolorektalen Karzinomzellinien untersucht. Zu diesem Zweck wurde ein durchflußzytometrischer Annexin V – Propidiumjodid – Assay etabliert. Mit Hilfe dieses Assays konnte gezeigt werden, daß der Apoptose induzierende Effekt sich sowohl durch eine Kombination mit Aspirin als auch durch eine Kombination mit TNFalpha im Sinne einer additiven Wirkung steigern läßt. Der Einfluß von Butyrat auf die antiapoptotische Wirkung von TNFalpha über Modulation von NF-kappaB wurde in einem Electophoretic Mobility Shift Assay (EMSA) untersucht. Die Verstärkung der Butyrat-induzierten Apoptose durch eine Kombination mit TNFalpha ist mit einer Hemmung der TNFalpha induzierten Aktivierung von NF-kappaB assoziiert. In einem RNase Protection Assay war auf mRNA-Ebene keine Beeinflussung der NF-kappaB abhängigen antiapoptotischer Faktoren (TRAF-1 und -2, c-IAP1 und 2 und XIAP) durch Butyrat nachweisbar. Die Verstärkung der Apoptose durch TNFalpha zeigt, daß Butyrat in seiner protektiven Wirkung in der Lage ist, neben einer direkten Beeinflussung der Kolonozyten auch auf körpereigene Signalwege zu wirken. Die Untersuchungen dieser Arbeit leisten einen Beitrag zur weiteren Klärung der molekularen Grundlagen der Butyratwirkung auf Kolonepithelzellen. Evtl. besteht in Zukunft die Möglichkeit, Butyrat als adjuvantes Therapeutikum bei Prävention und Therapie kolorektaler Karzinome zu verwenden.
In der vorliegenden Studie wurde die Effektivität palliativer Therapieansätze für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom untersucht. Zugrunde liegen die Daten von 75 Patienten, die an der Medizinischen Universitätsklinik Würzburg im Schwerpunkt Pneumologie zwischen Januar 1995 und Juni 1997 erstmalig eine Chemo- bzw. Radiochemotherapie bei inoperablem Bronchialkarzinom erhielten. Die allgemeinen Patientenmerkmale des untersuchten Probandenkollektivs, wie Alter, Geschlecht, Rauchverhalten, Histologie, Lokalisation und Stadium des Tumors (nach der Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation), sowie der Allgemeinzustand (nach Karnofsky) sind durchaus repräsentativ verteilt und legen somit die Basis zur Beurteilung der Ergebnisse dieser Studie. Mittels nichtparametrischer Gruppentests wurden zum einen der Therapieerfolg und das Überleben taxanhaltiger Therapien mit denen taxanfreier Behandlungen verglichen, zum anderen wurde im gleichen Patientenkollektiv die Effektivität der Radiochemotherapien mit der von Therapien ohne Radiatio analysiert. Ein Kriterium zur Bewertung der unterschiedlichen Behandlungsansätze ist die Therapiebelastung für den Patienten. Hier zeigt sich trotz häufiger auftretenden Nebenwirkungen der Therapien mit Taxan, eine deutlich geringere Abbruchrate als bei taxanfreien Therapien, und damit eine bessere Durchführbarkeit dieses Ansatzes. Vergleicht man Radiochemotherapien mit Behandlungen ohne Strahlentherapie, so schneiden Radiochemotherapien in Bezug auf die Abbruchrate deutlich besser ab, obwohl Nebenwirkungen bei diesen häufiger sind. Allerdings verweigern Patienten mit kombinierter Radiochemotherapie öfter die Behandlung, scheinbar sind die unerwünschten Wirkungen dieser Behandlung subjektiv belastender. Insgesamt ist das Nebenwirkungsprofil der angewendeten Therapieansätze mit den Literaturangaben durchaus vergleichbar, wenn auch im eigenen Patientengut bei taxanhaltigen Behandlungen deutlich weniger nicht hämatologische Nebenwirkungen und insgesamt häufiger Anämien auftreten. Die mediane Überlebenszeit aller Patienten lag bei 10 Monaten; die Überlebensrate nach einem Jahr beträgt 40,5 %. Im Vergleich mit Angaben aus der Literatur sind diese Ergebnisse durchaus repräsentativ. Sowohl die Ansprechrate als auch das Überleben zeigen sich bei Patienten mit Taxantherapie tendenziell günstiger, bei Patienten mit Radiochemotherapien sogar signifikant besser als die der Vergleichsbehandlungen. Bei der Dauer der Remissionen ergeben sich dagegen keine signifikanten Unterschiede. Stellt man das Hauptkriterium des Überlebens der Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom in Bezug zum Remissionsverhalten, so stellt man fest, dass Patienten deren Tumor auf die Therapie anspricht, signifikant länger leben. Bezieht man dagegen das Ansprechen mit unterschiedlichen Therapieansätzen auf das Überleben der Patienten, so zeigt sich bei Patienten mit Remission kein signifikanter Unterschied, ob sie mit taxanhaltigen oder taxanfreien Chemotherapien behandelt wurden. Demgegenüber leben Patienten, die Behandlungen ohne Strahlentherapie erhielten und Remission zeigen, signifikant länger als Responder mit Radiochemotherapien, obwohl die Ansprechrate der Radiochemotherapien signifikant besser ist und im gesamten Patientenkollektiv Patienten mit Radiochemotherapien signifikant länger leben als ohne Strahlentherapie. In Bezug auf die Therapieoptionen korreliert ein Ansprechen auf die Behandlung folglich nicht mit einer Verlängerung des Überlebens. Als bedeutende Vorhersagekriterien bezüglich des Überlebens haben sich das Tumorstadium bei Erstdiagnose wie auch der Allgemeinzustand der Patienten in der eigenen Studie bestätigt. Ein signifikant längeres Überleben und bessere Überlebensrate nach einem Jahr zeigen sowohl Patienten mit einem guten Allgemeinzustand, als auch Patienten im Stadium III, unabhängig vom Therapieansatz. Unabhängig vom Therapieansatz ist die Überlebenszeit der Patienten mit komplett abgeschlossener Therapie signifikant besser als die der abgebrochenen Behandlungsversuche. Auch die Ansprechrate ist tendenziell höher, keine Korrelation findet sich dagegen zu der Dauer des rezidivfreien Intervalls nach Remission. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Patienten mit inoperablem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in Bezug auf Therapiebelastung und Ansprechrate durch palliative Behandlungsansätze deutlich durch taxanhaltige Chemotherapien und Radiochemotherapien profitieren. Eine signifikante Verlängerung des Überlebens ist nur bei Radiochemotherapien verglichen mit Behandlungen ohne Radiatio zu beobachten. Dagegen zeigt sich beim Vergleich taxanhaltiger mit taxanfreien Chemotherapien kein signifikanter Unterschied der Überlebenszeiten, auch nach Aufteilung des Patientenkollektivs jeweils nach Stadien, Allgemeinzustand, Remissionsverhalten und Erhalt einer Kompletten Therapie oder Abbruch der Therapie. Signifikante Bedeutung für ein besseres Überleben haben aber allgemeine Prognosefaktoren, wie eine geringe Krankheitsausdehnung und ein guter Allgemeinzustand bei Therapiebeginn, wie auch ein Ansprechen auf die Therapie, allerdings unabhängig vom Behandlungsansatz. Auch andere Studien gehen davon aus, dass diese Faktoren letztlich auch die Dauer des Ansprechens und das Überleben bestimmen. Die meisten in dieser Analyse zitierten Studien weisen eine prinzipielle Effektivität der Polychemotherapien und kombinierten Radiochemotherapien auch beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach, sodass es heute keinesfalls gerechtfertigt ist, grundsätzlich auf eine Chemotherapie zu verzichten. Letztlich ist es aber nur in Studien möglich, durch Ueberprüfung und Weiterentwicklung alter und neuer Therapieansätze sowie Erprobung neuer Medikamente die Ergebnisse der Chemotherapie weiter zu verbessern.
Bei jungen geunden Probanden konnte bereits gezeigt werden, daß eine funktionell unabhängige autonome Modulation von Sinusknoten und AV-Knoten bestehen kann. Ziel dieser Arbeit war es, die autonome Modulation von Sinusknoten, AV-Knoten und ventrikulärer Repolarisation bei älteren Probanden und bei Herzinsuffizienten zu untersuchen. In dieser Arbeit wurde zunächst auch bei älteren Gesunden eine funktionell unabhängige autonome Modulation von Sinusknoten und AV-Knoten nachgewiesen. Übereinstimmend mit früheren Studien fanden wir eine mit dem Alter verminderte parasympathische Herzfrequenzmodulation und eine Zunahme des sympathischen Einflusses am Sinusknoten. Für den AV-Knoten ergab sich im Vergleich zum Sinusknoten zwischen Jung und Alt kein signifikanter Unterschied der parasympathischen Modulation. Bei Älteren ist die vagale Modulation des Sinusknotens geringer, die des AV-Knotens stärker als bei den Jungen. Im Gegensatz zur verminderten autonomen Modulation des Sinusknotens zeigte sich die autonome Modulation des AV-Knotens im Alter in allen Zeitbereichen unbeeinflußt. Weiterhin konnte eine prinzipiell unabhängige autonome Modulation von Sinusknoten und ventrikulärer Repolarisation nachgewiesen werden. Diese ließ sich sowohl bei den jungen wie auch alten Gesunden finden. Insgesamt zeigte sich ein im Alter abnehmender parasympathischer Einfluß auf die ventrikuläre Repolarisation und ein stärkerer Einfluß des Sympathikus auf die sympathovagale Balance. Bei den Herzinsuffizienten besteht eine geringere Gesamtvariabilität der Herzfrequenz im Vergleich zu jungen und alten Gesunden. Im Vergleich zu Gesundprobanden besteht eine stärkere sympathische Modulation des Sinusknotens. Verglichen mit gleichalten Gesunden konnten in unserer Studie keine signifikanten Unterschiede der autonomen Modulation der Herzfrequenz bei Herzinsuffizienten nachgewiesen werden. Wie bei den Gesunden zeigte sich eine signifikant stärkere vagale Modulation des AV-Knotens im Vergleich zum Sinusknoten. Auch für die Herzinsuffizienten konnte wie für die jungen und alten Gesunden eine prinzipiell funktionell unabhängige autonome Modulation der Herzfrequenz aufgezeigt werden. Aufbauend auf diese Ergebnisse sollten an einem grösseren Patientengut differenzierte Untersuchungen der autonomen Modulation auf den verschiedenen Ebenen des Herzens erfolgen, um die Änderungen der Herzinnervation im Alter und bei Herzinsuffizienz genauer erfassen zu können. So könnten zusätzliche Marker für das Ausmaß der sich entwickelnden Veränderungen im Rahmen des physiologischen Alterns und der Herzinsuffizienz gefunden werden, die therapeutisch und prognostisch genutzt werden könnten.
Epidemiologische Studien zeigen, daß eine regelmäßige Einnahme von Acetylsalicylsäure und eine ballaststoffreiche Ernährung die Inzidenz und Mortalität des kolorektalen Karzinoms senken. Ein Großteil der protektiven Ballaststoffeffekte wird der kurzkettigen Fettsäure Butyrat zugeschrieben, die durch bakterielle Fermentation von nicht-resorbierbaren Kohlenhydraten im Kolon entsteht. Butyrat und Acetylsalicylsäure modulieren eine Reihe von Faktoren, die den Zellzyklus und Apoptose regulieren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß Acetylsalicylsäure und Butyrat in Kombination den Zellzyklusinhibitor p21 in Kolonkarzinomzellen synergistisch induzieren.
Hintergrund: Durch anaerobe bakterielle Fermentation resistenter Stärke entstehen im Dickdarm des Menschen kurzkettige Fettsäuren (KKFS). Zu diesen zählt auch Butyrat, welches den Kolonepithelien als Hauptenergieträger dient. Mehrere klinische Studien konnten zeigen, daß eine lokale Therapie der Colitis ulcerosa (CU) mit Butyrat zu einer deutlichen Abnahme der Entzündungsaktivität führt. In nahezu sämtlichen entzündlichen Prozessen ist der nukleäre Faktor kappa B (NF-kappa B) an der transkriptionellen Regulation proinflammatorisch wirkender Genprodukte beteiligt. Durch Mediatoren wie TNF alpha oder IL-1 beta wird eine nukleäre Translokation von normalerweise im Zytoplasma an inhibitorische I kappa B-Proteine gebundenem NF-kappa B hervorgerufen. Im Rahmen der CU ist NF-kappa B u. a. in Lamina propria-Makrophagen (LPMNC) und intestinalen Epithelzellen (IEC) aktiviert. Zielsetzung: In Zellkulturversuchen mit Adenokarzinomzelllinien (HeLa 229, SW480, SW620) sowie an Biopsien von Patienten mit einer distalen CU sollte aufgezeigt werden, inwieweit Butyrat die Aktivierung von NF-kappa B zu inhibieren vermag und welcher Mechanismus hier möglicherweise zugrunde liegt. Ergebnisse: Nach Stimulation von HeLa 229 mit TNF alpha oder IL-1 beta kommt es in ca. 90 % der Zellen zu einer nukleären Translokation von NF-kappa B, welche mittels einer Immunfluoreszenzmarkierung nachgewiesen wurde. Durch Vorinkubation mit 2 bzw. 4 mM Butyrat über 12, 24, 36 und 48 Stunden ließ sich sowohl eine zeit- als auch dosisabhängige Inhibition dieser Translokation erzielen. Bei Anwendung von 4 mM Butyrat war, verglichen mit unbehandelten Zellen, eine signifikante Reduktion des Anteils von nukleärem NF-kappa B bereits nach einer 24stündigen Inkubation (TNF alpha; IL-1 beta: 36 h), bei 2 mM Butyrat erst nach 36 h (TNF alpha; IL-1 beta: 48 h) festzustellen. Im direkten Vergleich von 2 und 4 mM Butyrat zeigte sich nach TNF alpha-Stimulation bereits nach 24 h ein signifikanter Vorteil der höheren Dosis, bei Verwendung von IL-1 beta erst nach 36 h. Die qualitativen Ergebnisse von HeLa 229 ließen sich ebenfalls an den Zelllinien SW480 und SW620 nachweisen. Bei Untersuchung des inhibitorischen I kappa B alpha-Proteins mittels Western Blot konnte für die o. g. Zelllinien eine TNF alpha-induzierte Phosphorylierung von I kappa B alpha aufgezeigt werden. Durch eine 24stündige Präinkubation mit 4 mM Butyrat war diese effektiv hemmbar. Nachweise von Ikappa B alpha an IL-1 beta-stimulierten HeLa 229-Zellen erbrachten, gemeinsam mit den Ergebnissen zur NF-kappa B-Translokation, Hinweise auf mögliche alternative I kappa B alpha-unabhängige Wege der NF-kappa B-Aktivierung. Hinsichtlich der klinischen Anwendung von Butyrat wurden LPMNC in Biopsien von Patienten mit einer distalen CU durch eine immunhistochemische Doppelfärbung von NF-kappa B und CD68 untersucht. Bei unbehandelten Erkrankten ließ sich in nahezu 80 % der LPMNC eine nukleäre Translokation von NF-kappa B nachweisen. Eine topische Behandlung mit 100 mM Butyrat (Klysmen) führte nach 4 Wochen zu einer signifikanten Reduktion der Anzahl von aktivierten LPMNC sowohl innerhalb der Butyrat- als auch im Vergleich mit der Placebogruppe. Dieser Effekt war auch nach 8 Wochen noch nachweisbar. Zur weiteren Objektivierung der Befunde wurden die Biopsien ebenfalls histologisch untersucht. Die Dichte der neutrophilen Granulozyten im Krypten- und Oberflächenepithel wurde durch Butyrat gegenüber Placebo signifikant reduziert; alle übrigen morphologischen Entzündungsparameter änderten sich mitunter zwar deutlich, jedoch wurde hier nicht das Signifikanzniveau erreicht. Klinisch konnte unter Butyratbehandlung bereits nach 4 Wochen eine signifikante Abnahme des Disease Activity Index (DAI) festgestellt werden, nach 8 Wochen auch im Vergleich mit der Placebogruppe. Signifikante endoskopische Veränderungen ergaben sich nach einer Behandlungsdauer von 8 Wochen nur innerhalb der Butyratgruppe. Schlussfolgerung: Was die Anwendung von Butyrat in der Behandlung der CU angeht, so konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, daß mit dieser KKFS sowohl in vitro (zytokinstimulierte Adenokarzinomzelllinien als Entzündungsmodell) als auch in vivo ein potenter und gleichzeitig kostengünstiger Inhibitor der NF-kappa B-Aktivierung zur Verfügung steht. So korreliert die im klinischen Teil dieser Untersuchung nachweisbare Reduktion der Entzündungsaktivität (DAI, Endoskopie-Score) mit einer signifikanten Hemmung der NF-kappa B-Translokation in LPMNC. Dennoch erscheinen, auch vor dem Hintergrund der geringen Fallzahlen, weitere Untersuchungen zur Anwendung von Butyrat bei Patienten mit einer CU sinnvoll.
Die vorliegende Arbeit verfolgte das Ziel, den Prozess der Narbenbildung infolge chronischer Gefäßeinengung (Chronische Koronarstenose) bzw. chronischen Gefäßverschlusses (Chronischer Myokardinfarkt)quantitativ zu erfassen und die resultierenden Veränderungen in der myokardialen Mikrozirkulation histopathologisch und immunhistochemisch zu charakterisieren. Als methodische Grundlage dienten die experimentell erzeugte Chronische Koronarstenose (CS) bzw. der Myokardinfarkt (MI) am Tiermodell der Ratte. Am Beispiel der chronischen Koronarstenose (CS) konnte gezeigt werden, dass es bereits bei nur mittelgradiger Gefäßeinengung binnen 2 Wochen zu signifikanten poststenotischen Myokardzelluntergängen kommt. Eine Methode wurde entwickelt, die es ermöglichte, den Grad der Koronargefäßstenose und die daraus resultierenden poststenotischen Nekroseareale quantitativ zu erfassen. Damit wurde nachgewiesen, dass beide Größen nur ungenügend korrelieren, dass also kein Rückschluss vom Stenosegrad auf das Ausmaß der Myokardzelluntergänge möglich ist. Für das Rattenmodell des chronischen Myokardinfarkts wurde erstmals nachgewiesen, dass das myokardiale Remodeling auch in der Spätphase (8- 16 Wochen) nach nur mittelgroßen Infarkten anhält. Eine stetig progrediente kompensatorische Hypertrophie der überlebenden Myokardzellen geht umgekehrt proportional mit einer relativen Abnahme der Kapillardichte und steigenden Diffusionsstrecken für Sauerstoff einher. Diese Umbauprozesse, die mitverantwortlich für die Progredienz einer Herzinsuffizienz sein könnten, finden dabei nicht nur – wie bisher angenommen - im infarktfernen Hypertrophieareal statt, sondern auch und vor allem in der unmittelbar an die Infarktnarbe angrenzenden Borderzone. Deren Existenz und besondere Ischämiegefährdung wurde durch die gefundenen Daten zweifelsfrei bewiesen. Ein weiteres Augenmerk der Arbeit galt der Etablierung immunhistochemischer Methoden der Endothelzelldarstellung an Formalin-fixiertem Rattengewebe. Für den auf die Erkennung von sterisch intakten Proteinstrukturen als Epitop angewiesenen anti-CD 31-Antikörper wurde ein nicht hinreichend konstantes Bindungsverhalten bewiesen. Dagegen konnte mit dem Lectin GSI- B4 der Griffonia simplicifolia, das endständige Zuckerketten auf Endothelzellmembranen bindet, ein sensitiver und spezifischer Endothelzellmarker für diese schwierigen Fixationsbedingungen eingeführt werden.
In einer experimentellen vergleichenden Studie werden anhand eines standardisierten Gefäßmodells fünf koronare Stentimplantationssysteme unter verschiedenen Gesichtspunkten miteinander verglichen. Untersucht werden die radiale Kraft der verschiedenen Stentmodelle, sowie das Traumatisierungspotential der Implantationssysteme im Bereich der Peristentregionen. Ein weiterer Aspekt ist die Veränderung der Stentlänge während der Implantation.
Dehydroepiandrosteron (DHEA) und sein Sulfatester Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) gehören zur Gruppe der adrenalen Androgene und sind wichtige Vorläufersubstanzen der Androgen- und Östrogensynthese beim Menschen. Die adrenale Androgensynthese beim Menschen weist einen Rückgang mit zunehmendem Alter auf. Damit stellt sich die Frage, ob niedrigere Serumspiegel von DHEA/S im Alter lediglich eine physiologische Veränderung darstellen oder Zusammenhänge zu pathologischen altersassoziierten Prozessen und Krankheiten bestehen. Um mögliche positive und protektive Eigenschaften von DHEA/S bei älteren Männern systematisch zu untersuchen, wurden für die vorliegende prospektive, doppelblinde und Placebo-kontrollierte Studie 22 gesunde, 50-69-jährige Männer mit erniedrigten DHEA/S-Serumspiegeln (1500 ng/ml) ausgewählt. Durch Einnahme von 50 mg DHEA pro Tag über vier Monate wurden die DHEA/S-Serumwerte auf "jugendliche" Werte angehoben und auf Wirksamkeit und Verträglichkeit geprüft. In einem randomisierten cross-over Design wurden neben Veränderungen der Steroidhormonkonzentrationen mit Hilfe validierter psychometrischer Instrumente auch Parameter der körperlichen und seelischen Befindlichkeit sowie der Sexualität untersucht. Obwohl die DHEA-Einnahme keinen Einfluß auf die Serumspiegel der zirku-lierenden Androgene Testosteron- und Dihydrotestosteron hatte, weist ein signifikanter Anstieg von Androstandiol-Glucuronid (ADG) auf eine erhöhte periphere Androgensynthese hin. Die unter DHEA-Einnahme erhöhten Östron- und 17ß-Östradiol-Serumspiegel unterstützen die Hypothese eines geschlechts-spezifischen DHEA-Metabolismus, der bei Frauen zu androgenen, bei Männern zu östrogenen Effekten führt. Im Vergleich zu Placebo kam es unter der DHEA-Einnahme zu keinen signifikanten Veränderungen bei den Serumlipiden oder der Parameter der somatotropen Achse (IGF-1, IGF-BP3) und des Knochenstoffwechsels. In den Bereichen Befindlichkeit und Sexualität bewegten sich die Ausgangs-werte des Studienkollektivs innerhalb der Referenzwerte altersgleicher Gesunder. Durch die Einnahme von DHEA kam es zu keinen signifikanten Verbesserungen im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse weisen darauf hin, daß eine DHEA-Substitution bei normalen, physiologischen Bedingungen im Gegensatz zu krankheitsbedingten DHEA-defizitären Zuständen, wie zum Beispiel bei Nebennierenrindeninsuffizienz, keinen weiteren Nutzen bringt. Die Empfehlung einer ungezielten, längerfristigen DHEA-Einnahme bei gesunden älteren Männern kann aus den vorliegenden Ergebnissen somit nicht abgeleitet werden.
Die Veränderungen im deutschen Gesundheitswesen führen hin zu einem verstärkten Wettbewerb zwischen den Kliniken. Einen wesentlichen Erfolgsfaktor einer Klinik stellt dabei die Zufriedenheit seiner Kunden dar. Vor allem Patienten und zuweisende Ärzte kommunizieren in der Öffentlichkeit über Klinikerfahrungen und sind der entscheidende Faktor bei der Klinikwahl. Zur Erhebung der Patientenzufriedenzufriedenheit wurde ein zweiseitiger, schriftlicher, speziell auf die Medizinische Universitätsklinik Würzburg zugeschnittener Fragebogen entwickelt. Dieser wurde den Patienten am Tag vor ihrer stationären Entlassung ausgehändigt. Die Beantwortung erfolgte anonym, die Rückgabe in versiegelten Briefumschlägen an das Stationspersonal. Ihren Zufriedenheitsgrad konnten die Patienten auf einer fünfstufigen Rating-Skala, die sich an das Schulnotensystem anlehnte, ausdrücken. Die Befragung fand im Zeitraum vom 13.März 2003 bis 26. April 2003 statt. Es wurden insgesamt 537 Fragebögen auf 7 verschiedenen Stationen der Medizinischen Universitätsklinik ausgegeben. Die Rücklaufquote betrug 59%, wobei starke stationäre Unterschiede festzustellen waren. Die ermittelte Gesamtzufriedenheit der Patienten mit ihrem stationären Aufenthalt lag bei 1,6 (1=sehr zufrieden stellend bis 5=nicht zufrieden stellend). Die Ergebnisse belegten eine Unabhängigkeit der Gesamtzufriedenheit vom Geschlecht der Befragten, von ihrer Aufenthaltsdauer, der Patientenbelegung ihres Zimmers und dem Versichertenstatus. Hochsignifikant war das Ergebnis bezüglich eines Zusammenhangs von Alter sowie Station und der Gesamtzufriedenheit. Die jüngeren Patienten (18-60 Jahre) waren deutlich unzufriedener als die älteren. Außerdem gab es große stationäre Unterschiede in der Gesamtzufriedenheit, auf deren weitere Auswertung und Diskussion jedoch aufgrund zu kleiner Stichprobengrößen verzichtet werden musste. Obwohl alle Schwerpunkte, die das Klinikpersonal betrafen, positive Beurteilungen erhielten, stellte sich als Stärke der Klinik die medizinische Versorgung der Patienten heraus. Relativ zu dieser Stärke betrachtet, lagen die Schwächen des personellen Bereiches in der Organisation und der Betreuung durch Ärzte und Pflegepersonal (besonders in der Verständlichkeit der Informationen zur Krankheit). Die Serviceleistungen wurden deutlich schlechter als das Klinikpersonal bewertet. Besonders deutlich war die Unzufriedenheit der Patienten mit den sanitären Einrichtungen und den Parkmöglichkeiten der Klinik. Die Zuweiserzufriedenheit wurde in einem telefonischen Interview aus 35 Items erhoben, das speziell für die Medizinisch Universitätsklinik Würzburg entwickelt wurde. Auf die Wahrung der Anonymität wurde besonderer Wert gelegt. Auch hier wurde die fünfstufige Rating-Skala verwendet. Die Auswahl der Ärzte erfolgte nach ihrer Zuweisungsstärke. Innerhalb des Erfassungszeitraumes vom 7. April 2003 bis 11. April 2003 wurden insgesamt 110 Praxen angerufen. Die Rücklaufquote betrug 55.5%. Bei der Auswertung der Ergebnisse fiel eine signifikant höhere Zufriedenheit mit bestimmten Einzelitems bei Ärzten mit festen Ansprechpartnern an der Klinik auf. Ärzte ohne feste Kontaktperson waren deutlich unzufriedener mit der Terminvergabe der Klinik, dem Umgangston und der Kompetenz der Klinikärzte sowie den Fortbildungsveranstaltungen. Als Stärken der Klinik stellte sich auch in der Zuweiserbefragung die medizinische Versorgung der Patienten heraus. Außerdem wurde besonders die hervorragende Eignung der Klinik für Indikationen auf dem Gebiet der Kardiologie betont. Schwächen waren die fehlende Menschlichkeit des Klinikpersonals im Umgang mit den Patienten, die Terminvergabe in weniger eiligen Fällen, die Erreichbarkeit der Klinikärzte, die Weiterbehandlung der Patienten in der Klinik, die Dauer der Arztbriefe und die Medikamentenempfehlungen.
Es konnte gezeigt werden, dass die in Monozyten und in Thrombozyten produzierten Cannabinoide Anandamid und 2-Arachidonylglycerol zur Blutdruckernierdrigung nach akutem Myokradinfarkt der Ratte beitragen. Durch CB1-Rezeptor-Blockade wurde der Abfall des arteriellen Mitteldruckes verhindert, aber die Mortaliät zwei Stunden nach MI erhöht. Dies geschieht möglicherweise durch Beeinträchtigung der endothelialen Funktion. Durch chronische CB1-Rezeptorstimulation konnte bei Ratten mit grossen Infarkten trotz erhöhtem LVEDP der Abfall des linksventrikulären systolischen Drucks und des arteriellen Mitteldrucks vermindert und das Auftreten einer endothelialen Dysfunktion verhindert werden. Bei Ratten mit kleinen Infarkten wurde durch Verabreichung von HU-210 der Herzindex verbessert und der totale periphere Widerstand vermindert. Die linksventrikuläre CB1-Rezeptorexpression war bei Ratten mit grossen Infarkten im Vergleich zu nicht-infarzierten Tieren unverändert. Durch CB1-Rezeptorantagonisierung wurde die maximale Druckentwicklungskapazität weiter vermindert, die Druck-Volumen-Kurve weiter nach rechts verschoben und das Arbeitsvolumen von Ratten mit grossen Infarkten vermindert.
In der vorliegenden Studie wurde die Magnetresonanzbildgebung als nichtinvasives diagnostisches Verfahren mit dem herkömmlichen Verfahren der lichtmikroskopischen Untersuchung histologischer Präparate anhand der Gefäßvermessung arteriosklerotisch veränderter Mäuseaorten verglichen. Es war Ziel der Arbeit zu prüfen, ob die nichtinvasive Bildgebung mit getriggerter Aufnahmetechnik zur Unterdrückung von atmungs- und herzschlagbedingten Bewegungsartefakten ebenso verläßliche und akkurate Ergebnisse liefert wie die Histometrie mit dem Mikroskop. Hierzu wurden eine Versuchsgruppe genetisch manipulierter Mäuse (Apolipoprotein-E Knockout) und eine kleinere Kontrollgruppe gesunder Mäuse zunächst magnetresonanztomographisch untersucht. Nach Euthanasierung folgte anschließend die Präparation der Aorta mit dem Herz und benachbarter Strukturen für die histologische Analyse. Anhand der anatomischen Strukturen erfolgte der Vergleich der Schnittbilder, um die korrespondierenden Ebenen in Übereinstimmung zu bringen. Insgesamt wurden 79 MR/histopathologisch korrespondierende Gefäßquerschnitte mit entsprechender Bildanalysesoftware vermessen. Die für die vergleichende Analyse relevanten Meßparameter umfaßten Wandfläche, Gefäßumfang, Wanddicke max. und Wanddicke min.. Die histomorphologischen Auswertungen umfaßten weiterhin Messungen der Plaques und der einzelnen Plaquekomponenten. Die Ergebnisse der Messungen zeigten eine hohe Korrelation zwischen MR-Bildgebung und Histometrie mit durchwegs geringfügig größeren Werten der MR-Messungen, hervorgerufen durch verschiedene Faktoren wie Summationseffekte der MR-Bilder durch größere Schichtdicken, unterschiedliche Meßzeitpunkte (MR-Bilder während der Systolenmitte, diastolischer Zustand der histologischen Präparate) und Gewebeschrumpfung während der einzelnen Schritte der histologischen Präparateherstellung. Die Atmungs- und EKG-getriggerte MR-Methode gewährleistete die Aufnahme von Bildern mit hoher Auflösung frei von Verzerrungs- und Verwischungsartefakten. Aufgrund technischer Limitationen in Auflösung und Kontrast war eine Differenzierung der Plaques und ihrer Zusammensetzung nicht möglich. Die hier dargestellten Ergebnisse stehen mit zahlreichen Berichten in der Literatur in Einklang, in denen ähnliche methodenbedingte Differenzen zwischen MR- und histologischen Meßergebnissen beschrieben sind. Es konnte weiterhin gezeigt werden, daß die MR-Bildgebung das Potential zur Gewebecharakterisierung auch am Gefäßsystem der Maus hat. Zusammenfassend stellt man fest, daß die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit die hohe Wertigkeit der MR-Bildgebung als nichtinvasives Verfahren für die kardiovaskuläre Grundlagenforschung bestätigen. Die Anwendung der beschriebenen Methode verspricht interessante neue Einblicke sowohl in die Gefäßbiologie, als auch in die Pathophysiologie der Arteriosklerose.
Die Hyperandrogenämie, Kardinalsymptom des polyzystischen Ovar-Syndroms (PCOS), tritt klinisch meistens in Form von Hirsutismus und/oder Zyklusstörungen mit chronischer Anovulation in Erscheinung. Ovar und Nebennierenrinde stellen die Hauptorte der weiblichen Androgen-Biosynthese dar und galten bisher als Quelle des Androgen-Exzesses. Um den Beitrag der peripheren Steroid-Biosynthese an der Androgen-Produktion zu untersuchen, verwendeten wir eine orale Gabe von Dehydroepiandrosteron (DHEA), dem obligaten Präkursor jeglicher Sexualsteroid-Biosynthese beim Menschen. Unter Suppression der endogenen Steroide analysierten wir die periphere Biokonversion von DHEA zu den Androgenen. An der prospektiven Studie nahmen acht Frauen mit PCOS im Alter von 21 bis 33 Jahren und einem body mass index von 20 bis 41 kg/m2 sowie acht gesunde Frauen, die hinsichtlich Alter und body mass index vergleichbar waren, teil. In drei aufeinander folgenden Menstruationszyklen wurden jeweils in Serum und Sammelurin Steroidprofile bestimmt. Tag 1 diente der Basalwertbestimmung, an den Tagen 2 und 3 erfolgte nach einer viertägigen Vorbehandlung mit Dexamethason (4 x 0,5 mg/d) die Einnahme von Placebo bzw. von 100 mg DHEA. Gemäß Einschlusskriterien wiesen die Frauen mit PCO-Syndrom am Basaltag deutlich erhöhte Androgenspiegel auf. In beiden Gruppen führte Dexamethason zu einer deutlichen, signifikanten Suppression der zirkulierenden Steroide. Die orale DHEA-Gabe bewirkte in beiden Kollektiven eine ähnliche, signifikante Zunahme der Serumkonzentrationen für DHEA, DHEAS, Androstendion und Testosteron in der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve. Allerdings waren nach DHEA-Einnahme die Anstiege bei den PCOS-Frauen für 5alpha-Dihydrotestosteron (DHT) (P < 0,01) und dessen Hauptmetaboliten 5alpha-Androstan-3alpha,17beta-diol-17-Glucuronid (ADG) im Serum (P < 0,05) sowie für den 5alpha-reduzierten Androgen-Metaboliten Androsteron im Urin (P < 0,05) signifikant höher. Des Weiteren war bei den Frauen mit PCOS eine signifikant erhöhte basale Ausscheidung an 5alpha-reduzierten Glukokortikoid- und Mineralokortikoid-Metaboliten im Urin nachweisbar (P < 0,05). Insgesamt sprechen die erhobenen Befunde für eine erhöhte Aktivität der 5alpha-Reduktase bei Frauen mit PCO-Syndrom. Dieses Enzym wird in vielen Geweben exprimiert und bewirkt beispielsweise in der Haut die Konversion von Testosteron zu 5alpha-Dihydrotestosteron und in der Leber den Abbau von Cortisol. Damit ergibt sich hinsichtlich der Pathogenese des polyzystischen Ovar-Syndroms eine neue Sichtweise: Es tragen wahrscheinlich nicht nur Ovar und Nebennierenrinde, sondern auch Leber und periphere Zielzellen zu den Steroidveränderungen bei Patientinnen mit PCO-Syndrom bei.
Kurzdarmsyndrom - eine Analyse bei 26 Patienten und Nachuntersuchungen an einem Teilkollektiv
(2004)
Das Kurzdarmsyndrom ist ein seltenes Krankheitsbild, das als Folge ausgedehnter Dünndarmresektionen entsteht. Seine Inzidenz liegt bei 0,1-0,2/100.000 Einwohner. In der Häufigkeitsstatistik bei Erwachsenen dominieren heutzutage der Morbus Crohn sowie Mesenterialinfarkte als Ursache für ausgedehnte Dünndarmresektionen mit postoperativem Malabsorptionssyndrom. Diese Tatsache erklärt sich durch die modernen Operationstechniken bei intestinalen Ischämien und den verbesserten konservativen Therapiemöglichkeiten bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Dies führt zu einer Zunahme der Lebenserwartung bei betroffenen Patienten, die trotz sparsamer Resektionstechniken letztendlich ein Kurzdarmsyndrom entwickeln. Unsere retrospektive Studie hatte das Ziel die Korrelation zwischen immunologischen und anthropologischen Patientendaten und dem Ausmaß der Darmresektion zu analysieren. 26 Patienten (♀=19, ♂=7), wurden zwischen Januar 1989 und Dezember 2004 retrospektiv untersucht. Das mittlere Alter lag bei 64,5 ± 14,3 Jahren. Grunderkrankungen für die Darmresektionen waren der Morbus Crohn (n=8), vaskuläre Erkrankungen der Mesenterialgefässe (n=8), Bridenilei (n=6), Torquierung der Mesenterialwurzel (n=1), gutartige Darmtumoren (n=1), mehrfache Resektionen nach Perforation eines Duodenalulcus (n=1) und in einem Fall lag ein funktionelles Kurzdarmsyndrom vor. Abhängig von Ausmaß und Art der Resektion wurden die Patienten in 4 Resektionstypen eingeteilt: Typ A (n=1), Typ B (n=6), Typ C (n=1), Typ D n=5). Zwei Patienten wiesen aktuell den Typ A mit der Möglichkeit der Umwandlung in Typ B auf. Die Anzahl der Stühle variierte zwischen 1 und 20/24h, das mittlere Stuhlgewicht betrug 1739g/24h, die mittlere Stuhlfettausscheidung 67,2g/24h. Ein erniedrigtes Gesamteiweiß fand sich bei 26% der Patienten (7/26), das Serumalbumin war bei 85% (22/26) der Patienten erniedrigt. 31% (8/26) der Patienten wiesen mit einem BMI <18 kg/m² einen untergewichtigen Ernährungszustand auf. In 65% (16/26) der Fälle waren die Serumelektrolyte (Natrium, Kalium, Calcium) vermindert. Während das Serumeisen in 30% (8/26) der Fälle erniedrigt war, fand sich ein erniedrigter Hämoglobinwert bei 53% (14/26) der Patienten. Vitamin A Bestimmungen zeigten normale Werte, während die Vitamin D Serumkonzentrationen in 34% (9/26) und die Vitamin E Serumkonzentrationen in 3% (1/26) der Fälle erniedrige Werte aufwiesen. Mit einem Antidiarrhoikum wurden 50% (13/26), mit einem Kortikoid oder anderem Immunsuppresivum 38% (10/26) der Patienten therapiert. Elektrolyte und Vitamine wurden bei >50% der Patienten eingesetzt, 2/26 erhielten eine totale parenterale Ernährung. Die 5-Jahresüberlebensrate betrug 80,8%. Das Kurzdarmsyndrom ist ein seltenes aber ernstes Krankheitsbild, da es durch verschiedene Komplikationen die Lebensqualität des Patienten erheblich beeinflussen kann. Die ausgeprägte Vitaminmalabsorption und ihre Sekundäreffekte können durch eine balancierte parenterale Ernährung ausgeglichen werden. Die Steatorrhoe lässt sich nur wenig durch Medikation und Diät beeinflussen. Das, einer der Hauptursachen für die herabgesetzte Lebensqualität dieser Patienten, stellt ein therapeutisches Problem dar. Trotzdem verbessern die unterschiedlichen Möglichkeiten der konservativen Therapie die Langzeitüberlebensrate dieser Patienten.
Die Steroidbiosynthese in der Nebennierenrinde ist ein komplexes System in seiner Funktion und Regulation. ACTH ist dabei der wichtigste Stimulator in der Steroidbiosynthese. Es vermittelt seine Wirkung über einen spezifischen G-Proteingekoppelten Rezeptor, den ACTH-R. Bei verschiedenen Erkrankungen dieses Systems kommt es zu einer vermehrten Produktion einzelner oder mehrerer Steroidhormone. Bei diesen Erkrankungen kommen Adrenostatika, wie Aminoglutethimid (AG) und Metyrapron (MTP) zum Einsatz sowie das Narkotikum Etomidat (ETO), das neben seiner narkotischen Wirkung auch adrenostatische Effekte hat. Ziel dieser Arbeit war, die Effekte von AG, MTP, ETO und ACTH an gesunden bovinen NNR-Zellen zu untersuchen. Es zeigte sich, wie zu erwarten, eine Supression der Cortisolsekretion. Im Unterschied zu NCI-h295-Zellen, einer NN-Karzinomzelllinie, ließ sich bei der gemeinsamen Inkubation von Adrenostatika und ACTH eine deutliche Hormonsekretion der NN-Zellen nachweisen. Die auftretende methodische Probleme der Primärkultur der bovinen NNR wurde analysiert und das Verfahren optimiert. Die Untersuchungen zeigten, dass die Primärkultur von bovinen NNR-Zellen ein geeignetes Modell darstellt, um die Wirkung von Adrenostatika auf unterschiedliche Nebennierenzellfunktionen zu untersuchen. Die beschriebenen Unterschiede zu den NCI-h295-Zellen unterstreichen, dass diese Karzinomlinie zur Beurteilung der normalen NN-Physiologie nicht für alle auftretenden Fragestellungen geeignet ist und dass die ergänzende Untersuchung in der methodisch aufwendigeren bovinen Primärkultur wertvolle Zusatzerkenntnisse liefert.
Die Mechanismen, die den Tonus glatter Gefäßmuskelzellen im Organismus regulieren, sind noch nicht vollständig verstanden. Diese Arbeit beschäftigt sich im speziellen mit der Rolle der sarkolemmalen Kalzium-ATPase PMCA (plasma membrane calmodulin-dependent calcium ATPase), die Kalziumionen aus der Zelle pumpt. Insbesondere ihre physiologische Relevanz neben dem sehr effektiven Na+/Ca2+-Austauscher ist spekulativ. Transgene Mäuse, die die humane Isoform 4b der Pumpe unter Kontrolle des für arterielle glatte Gefäßmuskelzellen spezifischen SM22alpha Promotors überexprimieren, wurden auf Expression des Proteins untersucht. Isolierte Aortenringe der transgenen Tiere zeigten eine stärkere Kontraktionsantwort in KCl-Lösung verglichen mit Wildtypmäusen. Die endothel-abhängige Relaxationsantwort auf Acetylcholin nach Vorkontraktion mit Noradrenalin war nicht unterschiedlich verglichen mit Kontrolltieren (76 +/- 8% versus 79 +/- 8% der maximalen Relaxation; n = 12, n.s.).Deendothelialisierte Aortenringe transgener Tiere zeigten eine stärkere maximale Kontraktion auf KCl (100 mmol/l) im Vergleich zu Kontrollmäusen (86 +/- 6% versus 68 +/- 7% des zu Beginn des Experiments eingestellten Referenzwertes in KCl; p<0,05; n=6). Inkubation der deendothelialisierten Gefäßringe mit L-NAME (L-N(G)-Nitroarginin-Methyl-Ester; 10-5 mol/l) resultierte in einer insgesamt stärkeren Kontraktion auf KCl-Stimulus verglichen mit der Kontraktionsantwort ohne L-NAME Vorinkubation (p<0,05; n=5). Effekte einer basalen NO-Produktion konnten so demaskiert werden. Die maximale Kontraktion auf KCl-Stimulus nach Vorbehandlung mit L-NAME zeigte keine Unterschiede zwischen transgenen und Wildtyp-Tieren. Analog zu diesen Ergebnissen zeigten deendothelialisierte Aortenringe von nNOS-knockout Mäusen verglichen mit solchen von Kontrolltieren eine signifikant höhere Kontraktion in KCl-Lösung (151 +/- 5% versus 131 +/- 6% des Referenzwerts in KCl-Lösung; p <0.05; n=5). In einem Modell zusammengefasst legen diese Ergebnisse eine Funktion der Plasmamembran-Kalzium-ATPase nahe in der sie die Aktivität der glattmuskulären Ca2+/Calmodulin-abhängigen neuronalen NO-Synthase inhibiert. Die physikalische Interaktion beider Proteine konnte in dieser Arbeit gezeigt werden. Die PMCA stellt damit ein weiteres regulatorisches Agens des glattmuskulären Gefäßtonus dar.
Butyrat ist die wichtigste kurzkettige Fettsäure im Kolon und dient der normalen Schleimhaut als trophischer Faktor. Butyrat hat paradoxe Effekte auf Epithelzellen des Kolons: Hauptenergieträger und Wachstumsstimulator normaler Mukosa einerseits, Proliferationshemmer und Apoptoseinduktor kolorektaler Karzinomzellen in vitro andererseits. Butyrat kann zudem die Immunfunktionen der Schleimhaut modulieren. Die einzellige Schicht des Dickdarmepithels ist eine aktive Barriere gegen die intestinalen Bakterien im Kolonlumen. Zusätzlich zur Bildung einer physischen Barriere ist das Epithel mit verschiedenen Effektormolekülen ausgestattet, zu welchen auch antimikrobielle Peptide zählen. Antimikrobielle Peptide spielen eine wichtige Rolle als endogene Antibiotika in der angeborenen Immunabwehr. Es sind kleine kationische Peptide von weniger als 100 Aminosäuren Länge. Sie kommen konserviert bei Insekten, Tieren, Pflanzen und dem Menschen vor. Diese Peptide werden in Zellen des Immunsystems, aber auch in Epithelzellen exprimiert und sezerniert. Sie wirken gegen gram-positive und –negative Bakterien, Viren und Pilze. Zusätzlich zu Ihrem antimikrobiellen Effekt üben diese Peptide einen chemotaktischen Reiz auf unterschiedlichste Immunzellen aus, darunter neutrophile Granulozyten, dendritische Zellen und T-Zellen, stimulieren die Chemokinfreisetzung durch Monozyten, induzieren die Mastzelldegranulation und können das Komplementsystem aktivieren. Beim Menschen sind bisher zehn Defensine und das humane Cathelicidinpeptid LL-37 beschrieben worden. Letzteres war auch Gegenstand unserer Forschungen. LL-37 wird in den Granula von neutrophilen Granulozyten gespeichert und in Knochenmark und Hoden, sowie in Hautkeratinozyten, Lungenepithel, und Plattenepithel der Zunge, des Ösophagus, der Zervix und Vagina exprimiert. In dieser Arbeit wurde die Expression und Modulation des einzigen humanen antimikrobiellen Cathelicidins LL-37 durch Entzündungsmediatoren oder Ernährungsfaktoren untersucht. Die untersuchten Zytokine, darunter TNFa und verschiedene proinflammatorische Interleukine zeigen keinen Einfluss auf die LL-37 Expression in Kolonepithelzellen. Die Expression des antimikrobiellen Peptids scheint dagegen stark mit Zelldifferenzierung verbunden zu sein. Nur differenzierte Epithelzellen im menschlichen Kolon und Ileum exprimieren LL-37 in vivo. Faktoren im Kolonlumen können dagegen einen Einfluss auf die Expression von LL-37 Expression in Kolonepithelzellen ausüben. Insbesondere kurzkettige Fettsäuren, die bei der bakteriellen Fermentation unverdauter Kohlenhydrate im Kolonlumen entstehen und die eine Zelldifferenzierung herbeiführen, induzieren in vitro die Expression des antimikrobiellen LL-37 in verschiedenen Kolonepithelzellen. Gleichzeitig steigert Butyrat die Differenzierung in den untersuchten Zellen. In Primärkulturen kolorektaler Karzinome und normaler Kolonschleimhautepithelzellen induzierte Butyrat die LL-37 Expression nur in undifferenzierten Tumorzellen. Als nächstes wurden Signalwege gesucht, die an der Regulation von LL-37 und der Differenzierung eine Rolle spielen. In Kolonepithelzellen verhindert eine MEK-ERK Blockade eine LL-37 Induktion – ohne die Differenzierung zu beeinträchtigen. Bei einer Blockade des p38/MAP-Kinase Weges stellte es sich genau andersherum dar: Die Differenzierung wurde gehemmt, aber die LL-37 Expression wurde nicht beeinflusst. Somit wird die LL-37 mRNA Transkription in Kolonepithelzellen über den MEK/ERK Signalweg und die Differenzierung in denselben Zellen über den p38/MAP-Kinase Signalweg reguliert. In undifferenzierten Monozyten kann wie schon in Kolonepithelzellen eine Induktion der LL-37 Expression nach Inkubation mit SCFAs beobachtet werden. Bei reifen PBMC jedoch inhibiert Butyrat eine LL-37 Transkription. In nicht differenzierten Monozyten blockt ein MEK/ERK-Hemmer die LL-37 Expression wie in Kolonepithelzellen, dagegen hat diese Blockade in reifen PBMC keine Auswirkung auf die LL-37 Konzentration. Deshalb können noch weitere unbekannte Mechanismen an der LL-37 Regulation in Darmepithelzellen und den LL-37 exprimierenden Immunzellen beteiligt sein. Diese Arbeit bietet neue Einblicke in die Regulation des antimikrobiellen Cathelicidins LL-37 in der menschlichen Darmschleimhaut und kann vielleicht die Basis für eine therapeutische Manipulation der LL-37 Expression liefern. Es muss jedoch noch geklärt werden, ob Butyrat oder andere Ernährungsfaktoren die Schleimhautbarriere dadurch stärken können, indem das Peptid LL-37 und oder andere Effektormoleküle der angeborenen Immunabwehr in vivo hochreguliert werden.
Chronische Drucküberlastung des adulten Herzens führt zu Umbauvorgängen in der Extrazellulärmatrix und zur Hypertrophie der Herzmuskelzellen. Dabei kommt es zur Aktivierung von Integrinrezeptoren und der dadurch induzierten Entstehung des sogenannten fokalen Adhäsionskomplexes im Zytoskelett der Herzmuskelzelle. Dies konnte kürzlich im Modell der rechtsventrikulären Drucküberlastung an der Katze gezeigt werden. (Laser M et al., J. Biol. Chem, 2000). Um zu testen, ob die Integrinaktivierunng und der Umbau des Zytoskeletts im Hypertrophieprozess des linken Ventrikels eine Rolle spielen, wurden ausgewachsene Mäuse (30g Körpergewicht) nach Konstriktion der transversalen Aorta analysiert und mit scheinoperierten Mäusen verglichen. Morphologisch zeigte sich bei den drucküberlasteten Tieren eine signifikante Herzhypertrophie bezogen auf Körpergewicht und Tibialänge innerhalb eines Monats. Keine Unterschiede fanden sich bei der hämodynamischen Charakterisierung für die in vivo gemessene Herzfrequenz, während der systolische Druck und der enddiastolische Druck signifikant erhöht waren. Zur Western Blot-Analyse wurden jeweils eine Detergens-lösliche sowie eine unlösliche Fraktion (Zytoskelett) der Herzen präpariert. Dabei zeigten sich im Zytoskelett verschiedene tyrosinphosphorylierte Proteine bei 160, 125, 75 und 60 kD, beginnend drei Tage nach Drucküberlastung. Zwei dieser Banden konnten wir als Zytoskelett-assoziierte Tyrosinkinasen, „focal adhesion kinase“(Fak) und c-Src, identifizieren, welche beide zum sogenannten Integrin-abhängigen fokalen Adhäsionskomplex gehören. Weitere Analysen zeigten Phosphorylierungen von Fak bei Tyr-397 und Tyr-925, c-Src bei Tyr-418. Dies lässt darauf schließen, dass beide Kinasen aktiviert sind. Aus diesen Daten wird deutlich, dass eine Aktivierung von Integrinrezeptoren und die Formation des fokalen Adhäsionskomplexes auch im Hypertrophieprozess des linken Ventrikels eine Rolle spielen. Um den Einfluss der Integrin-vermittelten Signalwege auf die Entwicklung der Hypertrophie und deren Signaltransduktion weiter zu testen, wurde eine konditionale „knock-out“-Mauslinie (Cre/loxP-System mit MLC-2v-Promotor) etabliert. Bei diesen Mäusen ist das beta.1-Integrin-Gen selektiv im Myokard ausgeschaltet. Die Ergebnisse aus Phänotypisierung und Charakterisierung dieser Mauslinie im Hypertrophieprozess stehen noch aus.
Die thorakale Strahlentherapie birgt stets das Risiko der Entstehung einer Pneumonitis, deren frühe Diagnose wichtig ist. Mit der Exhalat-Kondensat-Methode gelingt es, die alveoläre Oberfläche wenig invasiv und beliebig oft wiederholbar untersuchen zu können. Methodik, Variabilität der Exhalatparameter bei Gesunden, Unterschiede zwischen diesen und Patienten während einer thorakalen Strahlentherapie sollten untersucht, Zusammenhänge der Exhalatparameter mit Blutserumkonzentrationen von Total-Protein und TGF-beta; geklärt werden und die Eignung der Methode zur Früherkennung einer Strahlenpneumonitis geprüft werden. 14 gesunde Probanden (an drei aufeinander folgenden Messtagen) und 14 Patienten (bei 0 und 50Gy Gesamt-Energiedosis) wurden untersucht. Jeder atmete 15 Minuten lang am Jaeger ECoScreen; Exhalatmenge und Atemvolumen (V’E) wurden bestimmt. Bei den Probanden wurde am ersten Messtag, bei den Patienten beides Mal Blutserum abgenommen. Exhalat- und Serumproben wurden eingefroren und später auf TGF-beta; und Total-Protein untersucht. Die Untersuchungen waren problemlos durchzuführen; die Messung des V’E war allerdings umständlich. Eine Bestimmung der Masse des Exhalat-Kondensats ist genauer als die des Volumens. TGF-beta; konnte in keiner Kondensatprobe nachgewiesen werden, Total-Protein bei allen. Total-Protein und TGF-beta; ließen sich im Serum messen. Vier Patienten erkrankten an einer Pneumonitis, im Mittel 43,5 ±27 Tage nach Erhalt von 50Gy. Bei Gesunden bedeutet ein höheres V’E auch signifikant mehr Exhalat (p = 0,0004***); die Tag-zu-Tag-Variabilität aller Exhalatparameter war beträchtlich. Übungsphasen, weitere Standardisierungen und geeignete „Referenzkollektive“ sind für eine Etablierung der Methode unbedingt notwendig. Patienten höheren Körpergewichts (p = 0,0072**) und mit einem größerem Body-Mass-Index (BMI, p = 0,0095**) produzierten vor Therapie signifikant mehr Exhalat-Kondensat. Es fand sich bei den Älteren am zweiten Messtermin signifikant mehr Protein im Exhalat (p = 0,045*), dies ist als Alters- und / oder Krankheitsfolge zu werten (in beiden Teilkollektiven findet sich kein solcher Zusammenhang). Die Patienten hatten höhere Ausgangswerte aller drei Exhalatparameter als die Probanden. Bei den Gesunden fand sich infolge „Gewöhnung“ an die Messapparatur am zweiten Messtag weniger Exhalat und ein geringeres V’E. Die Patienten hatten vor Beginn der Therapie mehr Protein im Exhalat, was eine bei vielen vorbestehende alveoläre Schrankenstörung vermuten lässt. Die Patienten hatten stets mehr Protein im Exhalat als die Probanden, dieses stieg während der Therapie um das 1,7fache an; trotzdem ließ sich kein signifikanter Zusammenhang mit der Entwicklung einer Strahlenpneumonitis finden. Bei den Gesunden fanden sich bei jeweils höheren Ausgangswerten auch signifikant stärkere Abnahmen der Exhalatmenge (p = 0,025*) und des V’E (p = 0,040*) – es kommt also bei den „Gewöhnungseffekten“ auf die Zeitdauer des Messintervalls an. Mittelwerte aus mehreren Messungen trugen zu einer schärferen Abgrenzung der zwei Kollektive bei; bei jeweils n = 22 Personen pro Kollektiv wären mehr signifikante Unterschiede zu finden gewesen. Die Serumkonzentrationen von Protein und TGF-beta waren von den demographischen Daten unabhängig und hingen niemals voneinander ab. Die TGF-beta-Serumkonzentrationen der an Pneumonitis erkrankten Patienten nahmen im Laufe der Strahlentherapie im Durchschnitt um 32,9% ab, während sie sich bei den übrigen praktisch nicht änderten; wahrscheinlich handelt es sich hier um typische transiente Abfälle von TGF-beta. Bei den Probanden waren Serum- und Exhalatparameter unabhängig voneinander. Bei den Patienten war mehr Protein im Exhalat-Kondensat, wenn bei 0Gy mehr Serum-TGF-beta vorhanden war. Nach 50Gy war umso mehr Protein im Kondensat, je niedriger es im Serum war. Bei Patienten, die im Laufe der Therapie mehr Protein im Exhalat hatten, fand sich auch eine signifikant steigende Proteinkonzentration im Serum (p = 0,027*). Sinkt TGF-beta im Serum während der Therapie ab (eher steigendes Pneumonitis-Risiko in dieser Studie), dann steigt V’E (p = 0,0100*) und sinkt das Protein im Exhalat (p = 0,043*) signifikant. Bei 0Gy war der Protein-Quotient aus Exhalat und Serum bei den Patienten 1,3mal höher und stieg bis 50Gy um das 1,75fache auf das 2,28fache der Probanden-Ausgangswerte an. Ein hohes TGF-beta im Serum bei 0Gy ging mit einem signifikant steigenden V’E (p = 0,0067**) und sinkenden Protein im Exhalat (p = 0,012*) im Laufe der Therapie einher. Steigt Protein im Serum während der Therapie an, fand sich ein eher höheres V’E vor Beginn der Therapie. Waren Exhalatmenge und V’E vor Therapie eher hoch, stieg TGF-beta im Serum bis 50Gy eher an.
Die Rolle des rechten Ventrikels in der Entwicklung der Herzinsuffizienz ist bis heute umstritten. Vor dem Hintergrund neuer transgener Mausmodelle war es Ziel dieser Studie, die MR-basierte Volumenquantifizierung für den rechten Ventrikel der Maus zu validieren und auf zwei Mausmodell mit Rechtsherzinsuffizienz anzuwenden. Gesunde Mäuse unterschiedlichen Alters wurden mittels MR-Bildgebung bei 7T untersucht. Zur Generierung der Herzinsuffizienz wurde eine Infarzierung durch Banding der LAD, zur Erzeugung einer isolierten Rechtsherzinsuffizienz eine Pulmonalarterienstenose operativ induziert. Die Schnittführung der MR-Aufnahmen lag orthogonal zum Ventrikelseptum, um Partialvolumen-Fehler zu minimieren. Die MR-Daten wurden von 2 unabhängigen Auswertern zur Bestimmung der Reproduzierbarkeit analysiert. Der Vergleich linksventrikulärer (LV) und rechtsventrikulärer (RV) Volumina zeigte eine enge Korrelation für die Schlagvolumina (SV) (r=0.97, p<0.0001). Die Bland-Altman-Analyse bestätigte diese enge Übereinstimmung (mittlere Differenz 0.4µl). Wiederholte Messung der RV Parameter zeigte ein hohes Maß an Reproduzierbarkeit (intraobserver- und interobserver-Variabilität jeweils <7%). Die MR-Messung 4 Wochen nach Pulmonalbanding ergab einen signifikanten Anstieg des RV enddiastolischen Volumens (+44%, p<0.005) und vor allem RV endsystolischen Volumens (+133%, p<0.0001). Die RV Ejektionsfraktion war signifikant reduziert (31.2±6.2 % vs. 57.0±2.3 %, p<0.001). Die LV Volumina sowie EF waren unverändert zum Normalkollektiv und bestätigten den Befund der isolierten Rechtsherzinsuffizienz. Neben LV Volumina erlaubt die 3D MR-Datenakquisition auch eine reproduzierbare Analyse des deutlich komplexeren rechten Ventrikels der Maus. Die Studie belegt eindrucksvoll des Potential von hochauflösender MR-Bildgebung zur Aufklärung von Pathomechanismen rechtsventrikulärer Erkrankungen.
Das Goodpasture-Syndrom zählt zum Formenkreis von Autoimmunerkrankungen, die klinisch unter dem Bild eines pulmorenalen Syndroms verlaufen. Als Goodpasture-Syndrom wird hierbei die Trias aus rapid progredienter Glomerulonephritis, begleitenden Lungenblutungen und dem Auftreten von Anti-GBM-Autoantikörpern bezeichnet. Neben dieser klassischen Form existieren auch Verläufe, die nur die Nieren (35 %) oder nur die Lunge (5 %) betreffen. Die B-Zell-vermittelte Immunität trägt den Hauptanteil am Krankheitsgeschehen. Die Autoantikörper sind gegen die NC1-Domäne der α3-Ketten des glomerulären Basalmembran Kollagen (Typ IV) gerichtet. In der indirekten Immunfluoreszenz sind als Korrelat dafür charakteristische lineare Ablagerungen von Immunkomplexen zu sehen. Das Goodpasture-Autoantigen ist Bestandteil eines speziellen Kollagennetzwerkes, das nur in der glomerulären und alveolaren Basalmembran vorkommt. Das Goodpasture-Autoantigen ist von diskontinuierlicher Struktur. Für die Antikörperbindung sind vor allem die Aminosäureabschnitte 17-31 (GPA) und 127-141 (GPB) von α3(IV)NC1 verantwortlich. Sie werden durch Faltung des Moleküls in räumliche Nähe zueinander gestellt. Mit der vorliegenden Arbeit sollte die Frage beantwortet werden, ob unterschiedliche klinische Verläufe mit verschiedenen Autoantikörperpopulationen korrelieren. Versuche mit rekombinanten Antigenen zeigten die Existenz mehrerer möglicher Autoantikörpersubklassen. 12 der 14 Seren reagierten stärker mit der Chimäre C6 ( entspricht dem Epitop GPB) als mit C2 (entspricht dem Epitop GPA), die beiden anderen Seren hatten ein umgekehrtes Reaktionsverhalten. Sie hatten eine höhere Affinität zu C2 (GPA) als zu C6 (GPB). Von den 12 Seren mit der Reaktion C2 < C6 reagierten 5 Seren etwa gleich stark mit C6 und C2.6 (entspricht GPAB). Bei dieser Gruppe richtete sich die Affinität der Autoantikörper hauptsächlich gegen das Epitop GPB, das in beiden Chimären enthalten ist. Sieben Seren hatten das Charakteristikum C2 < C6 << C2.6. Hier hatten die Autoantikörper die höchtste Affinität zu dem Epitop GPAB als „Gesamtepitop“. Die einzelnen Epitopanteile GPA und GPB konnten allein keine so starke Bindung erzeugen. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war, den Zusammenhang zwischen der klnischen Ausprägung des Goodpasture Syndroms und den Autoantikörpersubklassen zu untersuchen. In den beiden größeren Gruppen (n=5 und n=7) waren Patienten mit und ohne Lungenbefall eingeschlossen. Die beiden Seren mit C2 > C6 wiesen ebenfalls eine Beteiligung von Lunge und Niere auf. Mit den vorliegenden Fallzahlen war keine Korrelation zu den Autoantikörpersubklassen zu ermitteln. Das Outcome hinsichtlich der Nierenfunktion wurde ebenfalls auf einen Zusammenhang mit den Autoantikörpersubklassen hin untersucht. Auch hier ergab sich bei den untersuchten Fallzahlen keine Korrelation mit verschiedenen Autoantikörpersubklassen. Das initiale Serumkreatinin bei Diagnosestellung und in gewissem Umfang auch die Höhe des Antikörpertiters waren die entscheidenden Faktoren. Der zweite Aspekt der vorliegenden Arbeit beschäftigte sich mit sogenannten „doppelt“ positiven Patienten mit pulmorenalem Syndrom. Diese gehören zu einer Untergruppe von Vaskulitis-Fällen, die neben ANCA auch Anti-GBM-Autoantikörper vorweisen. Klinisch verlaufen diese Fälle oftmals sehr ähnlich wie ein Goodpasture-Syndrom. Die neun untersuchten Patienten mit C-ANCA (n=7) bzw. P-ANCA (n=2) und Anti-GBM-Autoantikörpern reagierten alle mit der α3(IV)NC1-Domäne, jedoch reagierte nur ein Serum Goodpasture-typisch. Die anderen 8 Seren zeigten entweder keinen Synergismus (n=2) oder reagierten nur sehr schwach (< 16 %) mit den Chimären (n=6). Das legt die Schlussfolgerung nahe, dass die Anti-GBM-Antikörper bei Vaskulitis-Patienten in der Regel nicht mit denen von einfach positiven Goodpasture-Patienten übereinstimmen, sondern gegen verschiedene Substrukturen der Epitope gerichtet sind. Weiterführende Untersuchungen könnten in dieser Frage Klarheit verschaffen. Die Ergebnisse könnten auch zur Entwicklung eines diagnostischen Tests führen, der die Differenzierung der Autoantikörper erlaubt und die Diagnosestellung erleichtert.
In der Diagnostik und Therapie der KHK ist die myokardiale Perfusion von immensem Interesse. Die verminderte Mikrozirkulation als funktionelle Folge einer Stenose korreliert mit den Beschwerden und der Prognose für einen Patienten mit KHK besser als die Morphologie der Stenose selbst. In der koronaren Angiographie wird die vaskuläre Situation der Herzkranzgefäße beurteilt und in Stenosegrade eingeteilt. Die Stenosen bedingen aber häufig nicht die entsprechende myokardiale Minderdurchblutung, sodass oft zusätzliche Untersuchungen der Ischämie-/Vitalitätsdiagnostik (z.B. Myokardszintigraphie, Stressechokardiographie) erforderlich sind.Im Gegensatz zu der bereits in der klinischen Routine eingesetzten Methode der MRT First-Pass Messungen, die meist nur qualitative Aussagen zur Myokardperfusion liefert, kann die hier untersuchte T1-Methode die Myokardperfusion quantitativ beschreiben. Mit der Spin Labeling Methode können T1-Werte nach globaler und schicht-selektiver Sättigung bestimmt werden. So lassen sich nach einem Zwei- Kompartimente-Modell Absolutwerte für die myokardiale Perfusion berechnen. In der vorliegenden Arbeit wurden gesunde Probanden und Patienten mit klinischem Hinweis auf KHK unter Ruhe und unter Adenosin vermittelter Vasodilatation untersucht. Ein definiertes Untersuchungsprotokoll sicherte die Vergleichbarkeit der Ergebnisse, die Dauer eines Messprotokolls betrug circa 45 Minuten. Bei den Messwerten der Probanden konnte eine T1-Verkürzung unter Vasodilatation nachgewiesen werden. Die Verkürzung der Relaxationszeit korreliert gut mit der Perfusionszunahme im Myokard. Im nächsten Schritt wurde an den untersuchten Patienten gezeigt, dass sich mit dieser Methode auch lokale Unterschiede in der myokardialen Perfusion nachweisen lassen. So wurde die koronare Flussreserve für Vorderwand und Hinterwand bestimmt. Des Weiteren wurden die Relaxationsraten dieser Segmente verglichen. Perfusionsdifferenzen für Patienten mit Ein-Gefäßerkrankungen konnten ebenso nachgewiesen werden, wie signifikante Unterschiede in den Relaxationsraten von Vorder- und Hinterwand bei Patienten mit der klinischen Diagnose KHK.
Der Serum-CRP-Wert ist bei verschiedenen atherosklerotisch bedingten Erkrankungen und bei Nierenerkrankungen erhöht. Ob das CRP dabei eine pathophysiologische Rolle spielt oder eher nur als Marker fungiert, ist bisher nicht bekannt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Bildung von CRP auf zellulärer Ebene und der Nachweis von CRP bei diabetischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung untersucht.
Die pulmonale Hypertonie ist ein pathophysiologisches Syndrom, das in akuten und chronischen Krankheitsbildern vorkommt und mit einer hohen Letalität behaftet ist. Eine Therapie ist schwierig und mit schwerwiegenden Nebenwirkungen sowie teilweise hohen Kosten verbunden. Eine inhalative Anwendung verschiedener Therapeutika hat sich in den letzten Jahren als interessanter und vielversprechender Ansatz in der Therapie der pulmonalen Hypertonie herauskristallisiert. In der vorliegenden Untersuchung wurde der Effekt der inhalativen und systemischen Anwendung von 3 NO-Liberatoren, nämlich S-Nitroso-N-Acetyl-D,L-Penicillamin (SNAP) (3 μmol), Nitroprussidnatrium (SNP) (3 μmol) und Glyceroltrinitrat (TNG) (0,1 μmol) an isolierten Kaninchenlungen überprüft. Ein pulmonaler Hypertonus wurde mit Hilfe des Phorbolesters Phorbol-Myristat-Acetat (200nM) provoziert. In verschiedenen Versuchsgruppen wurde der drucksenkende Effekt der verwendeten Stoffe bei systemischer und inhalativer Anwendung miteinander verglichen. Dabei zeigte sich bei inhalativer Gabe im Vergleich zur systemischen Anwendung ein guter pulmonalvasodilatativer Effekt aller 3 Substanzen. Ein Ansteigen der Perfusatnitritkonzentration war im Gegensatz zur systemischen Anwendung bei der inhalativen Anwendung nicht zu verzeichnen. Die Auswirkungen auf den pulmonalarteriellen Widerstand verliefen analog der jeweiligen Drucksenkung. Die gute Wirkung des NO-Donors Nitroprussid, welche bereits durch andere experimentelle und eine klinische Studie gesichert ist, könnte somit eine effektive und relativ kostengünstige Alternative, vor allem bei Versagen der bisherigen Standardtherapien, darstellen.
Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, das in unserem Labor etablierte Modell der chronischen Koronarstenose der Ratte morphologisch zu charakterisieren. Besonderes Augenmerk galt hierbei dem mikrovaskulären Remodeling zwei Wochen nach myokardialer Ischämie. Darüber hinaus sollten Effekte des ACE-Hemmers Quinapril auf das mikrovaskuläre Remodeling unter chronischer Ischämie untersucht werden. Zur Kapillardichtebestimmung wurde eine neue immunhistochemische Färbung, die Lectinfärbung, in unserem Labor etabliert. Sie erlaubt eine selektive Anfärbung des Kapillarendothels und damit eine exakte Kapillardichtebestimmung im Querschnitt. Zusätzlich kam die Orientatormethode zum Einsatz, mit deren Hilfe Aussagen über dreidimensionale Strukturen aus der zweidimensionalen Ebene möglich sind. So lassen sich Längenveränderungen der myokardialen Kapillaren als weiterer Hinweis eines angiogenen Geschehens untersuchen. In früheren Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe konnten Hypertrophiereaktionen und relative Kapillardichteänderungen am chronischen Infarktmodell nachgewiesen werden. Die vorliegende Arbeit zeigte jedoch, dass eine chronische Koronarstenosierung bis 2 Wochen nach Operation trotz eines deutlichen Zelluntergangs zu keinem signifikantem mikrovaskulären und myozytären Remodeling führt. Die in anderen Arbeiten gefundenen angiogenen Effekte von Quinapril auf die ischämische Skelettmuskulatur konnten für den Herzmuskel der Ratte 2 Wochen nach Operation nicht gefunden werden. Möglicherweise sind unsere Ergebnisse auf die korrekte Bestimmung der Hypertrophie-unabhängigen, absoluten Kapillardichte-bestimmung zurückzuführen, die in Arbeiten anderer Gruppen nicht berücksichtigt wurden.
Das Ziel der TOPSTAR-Studie war es, 1.) die Inzidenz und den zeitlichen Verlauf einer Troponin-Freisetzung bei elektiven Koronarinterventionen unter Vorbehandlung mit Aspirin und Clopidogrel zu untersuchen sowie 2.) den zusätzlichen Einfluss von Tirofiban auf die Freisetzung ischämischer kardialer Parameter zu prüfen und 3.) die Inzidenz und den zeitlichen Verlauf einer Entzündungsreaktion nach elektiver PCI zu analysieren und der Frage nachzugehen, ob eine postinterventionelle Zytokinantwort direkt von einer selektiven Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptorinhibition durch Tirofiban beeinflusst wird oder ob ein derartiger Effekt auf postinterventionelle, durch Troponin-Freisetzung charakterisierte, ischämische Ereignisse zurückzuführen ist. Die TOPSTAR-Studie ist eine monozentrische, doppelblind-randomisierte prospektive Studie, in deren Verlauf bei 109 Patienten mit stabiler Angina pectoris eine perkutane Koronarintervention durchgeführt wurde. Alle Patienten waren mit Aspirin und Clopidogrel vorbehandelt. An die Bolus-Gabe schloss sich eine 18-stündige Infusion des Studienmedikamentes Tirofiban bzw. Placebo (NaCl 0,9%) an. Primärer Endpunkt der Studie war die Inzidenz postinterventioneller Troponin-Freisetzung. Sekundärer kombinierter Endpunkt war die Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt oder operativer Revaskularisation des Zielgefäßes. Die Thrombozytenfunktion wurde durch Verabreichung des Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten Tirofiban beginnend vor der Intervention bis 18 Stunden nach PCI um 90% inhibiert. Blutabnahmen wurden vor sowie 30 min, 2h, 6h, 12h, 24h und 48h nach PCI durchgeführt. Innerhalb der ersten 12 Stunden nach PCI wurde eine Troponin-Freisetzung bei 40% der Tirofiban-behandelten Patienten (T) und bei 63% der Placebo-behandelten Patienten (P) gefunden (p<0,05), innerhalb der ersten 24 Stunden bei 48% (T) bzw. 69% (P) (p<0,05) sowie nach 48 Stunden bei 58% (T) bzw. 74% (P) (p<0,08). Signifikant in beiden Gruppen stieg das CRP im Verlauf der ersten 48 Stunden kontinuierlich an. IL-6 erreichte 12 Stunden nach PCI seinen Höchstwert (p<0,01). Bei TNF-alpha wurden die Höchstwerte bereits nach 30 Minuten gemessen. Zwischen Tirofiban- und Placebo-behandelten Patienten konnte bezüglich der Entzündungsantwort kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Jedoch wurde in einer Subgruppenanalyse beim Vergleich Troponin T-positiver versus Troponin T-negativer Patienten ein signifikanter Unterschied bei CRP, TNF-alpha und IL-6 gefunden. IL-1ß zeigte in beiden Gruppen keinen signifikant unterschiedlichen Verlauf. Etwaige größere Blutungen, intrakranielle Blutungen sowie nicht-hämorrhagische Insulte differierten zwischen den Gruppen nicht. Nach 9 Monaten konnte ein reduziertes Auftreten der Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisation des Zielgefäßes in der Tirofiban-Gruppe (2,3%) gegenüber der Placebo-Gruppe (13,0%) beobachtet werden (p<0,05).
Der Stoffwechsel der energiereichen Metabolite und die linksventrikuläre Funktion sind bei Herzen nach einem Myokardinfarkt vermindert. Um die Rolle der Substratzufuhr zu evaluieren, untersuchten wir die Glucoseaufnahme von Kontrollherzen und von Herzen nach Myokardinfarkt. Ratten wurden einer Unterbindung des RIVA (MI) oder einer Scheinoperation (SH) unterzogen. Nach 2 Monaten wurden die Herzen entnommen und nach der Methode nach Langendorff (11 mM Glucose) perfundiert. Nach 10 Minuten wurde das Substrat gewechselt; statt 11 mM Glucose waren nun 5 mM Deoxyglucose (DG) und 5 mM Pyruvat zugesetzt. 31P NMR Spektren wurden über 30 Minuten aufgezeichnet. DG wird im Myokard phosphoryliert (P-DG), aber nicht weiter verstoffwechselt. Deshalb spiegelt die P-DG Akkumulation die Aufnahme wieder. In einem zweiten Versuchsteil wurde die Glucoseaufnahme durch Insulin (2mU/ml) stimuliert. Bei den Infarktherzen sind die linksventrikuläre Druckamplitude (LVDA;-52%) und das Verhältnis von PCr/ATP (-23%) vermindert. Die Aufnahme von DG war weder ohne (mM/min/g: 0,36 +/- 0,04 für SH versus 0,40 +/- 0,04 für MI) noch mit Insulinstimulation (mM/min/g: 0,61 +/- 0,08 für SH versus 0,69 +/- 0,10 für MI) bei MI im Vergleich zu SH abgeschwächt. 2 Monate nach Myokardinfarkt ist die zelluläre Gucoseaufnahme im überlebenden Myokard sowohl unter Kontrollbedingungen, wie auch unter Insulinstimulation nicht verändert. Deshalb ist es sehr wahrscheinlich, dass die zelluläre Glucoseaufnahme 8 Wochen nach Myokardinfarkt nicht limitierend ist und scheidet somit als Ursache für die Veränderungen von Funktion und Energiestoffwechsel aus.