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In der vorliegenden Arbeit wurden einerseits zelltypspezifische Untersuchungen der mitochondrialen DNA zur Bestimmung der Deletionslast, als Marker für oxidativen Stress, andererseits neuroinflammations-assoziierte Genexpressions-Analysen am humanen post mortem Hirngewebe von Patienten mit unterschiedlichen Stadien der Alzheimer Erkrankung durchgeführt. Als Grundlage hierzu diente das noch nicht gänzlich aufgeschlüsselte Konzept der selektiven Vulnerabilität unterschiedlicher Hirnregionen. Dabei zeigte sich, dass der Hippocampus, eine auf lichtmikroskopischer Ebene sehr früh befallene Region, auch molekularbiologisch deutliche Unterschiede gegenüber resistenten Regionen wie z.B. dem Kleinhirn aufweist.
Bei Transplantationen ist das Organ Ischämie und Reperfusion ausgesetzt. Dabei entstehen Sauerstoffradikale, die schädigenden Einfluss in Form von Lipidperoxidation auf das Organ haben können und so den Transplantationserfolg mindern können. Dem Ischämie-Reperfusions-Schaden sagt man nach, unter anderem ein Trigger für die Ausbildung einer Transplantatvaskulopathie zu sein. Um dies weiter zu untersuchen wurden anhand von heterotopen Herztranplantationen an Ratten die Bildung von Radikalen anhand der Reaktion der antioxidativ wirksamen endogenen Enzymsysteme untersucht. Ferner wurde das Verhalten des antioxidativ wirksamen Glutathions sowie die Bildung von Lipidhydroperoxiden untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass der Einfluss von langer kalter Ischämie auf das Myokard eine signifikante Aktivitätserhöhung der Enzyme Superoxiddismutase, Katalase, Glutathion-Peroxidase und Glutathion-Reduktase, einhergehend mit einer signifikanten Reduktion der Glutathion-Redoxratio (d.h. das Gleichgewicht verschiebt sich von reduziertem zu oxidiertem Glutathion) mit sich bringt. Die gemessenen Aktivitätserhöhungen sowie die Veränderung des Glutathion-Gleichgewichtes zugunsten von oxidiertem Glutathion weisen auf eine erhebliche oxidative Stressbelastung im ischämischen Myokard hin. Mit dem Einsetzen der Reperfusion kam es neben ischämie- und reperfusionszeitabhängigen Aktivitätsveränderungen der antioxidativen Enzyme vor allem zu einem dramatischen Verlust von reduziertem und oxidiertem Glutathion bei gleichzeitigem Aktivitätsverlust der Glutathion-Reduktase. Diese Veränderungen deuten auf eine erhebliche myokardiale Belastung hin, die in der Bildung von Lipidhydroperoxidationsprodukten und damit unmittelbarer Zellschädigung nach langen Ischämiezeiten deutlich wird. Insgesamt konnte durch verlängerte Ischämiezeit mit nachfolgender Reperfusion oxidativer Stress induziert werden. Diese myokardiale Stressbelastung wurde durch Schutzmechanismen wie die Regulierung der antioxidativen Enzyme und das Ausschleusen von oxidiertem Glutathion aus dem Myokard im Kurzzeitversuch kompensiert. Auch wenn ein Transplantatversagen ausblieb, ist durch die vermehrte Bildung von Lipidhydroperoxiden von einer initialen Schädigung z. B. des Endothels auszugehen, die möglicherweise im Langzeitverlauf zu einer frühzeitig auftretenden Transplantatvaskulopathie führt.
Die Bedeutung des oxidativen Stresses als ätiologischer Faktor in der Pathogenese der schizophrenen Psychosen und affektiven Störungen wird mehrfach diskutiert. In der vorliegenden Studie wurden die Konzentrationen zweier Isoenzyme der Superoxiddismutase (SOD), Cu/Zn-SOD und Mn-SOD, mittels ELISA in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Regionen in post mortem Gehirngewebe von Patienten mit einer Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis, mit einer depressiven Verstimmung und bei neuropsychiatrisch unauffälligen Individuen bestimmt. Die Ergebnisse dieser Arbeit stützen die Befunde anderer Studien, die auf eine Erhöhung des oxidativen Stresses hinweisen und eine Beteiligung freier Radikale in der Pathogenese der Schizophrenie und unipolaren Depression vermuten
Metabolische Veränderungen und Zelltod in neuralen Zellen durch "Advanced Glycation Endproducts"
(2000)
Advanced Glycation Endproducts (AGEs) entstehen aus nicht-enzymatisch glykierten Proteinen. In einer Folge von Dehydratations-, Kondensations- und Oxidationsschritten entsteht ein heterogenes Gemisch aus farbigen, fluoreszierenden Verbindungen. AGE-modifizierte Proteine sind unlöslich und proteaseresistent, bei ihrer Bildung entstehen freie Radikale und andere reaktive Intermediate. Von der AGE-Bildung betroffen sind vor allem langlebige Proteine mit geringem Umsatz wie Kollagen und Kristallin aber auch pathologische Proteinablagerungen, z.B. in der Alzheimer´schen Demenz (AD). Die Akkumulation von AGEs spielt in der Pathogenese von Komplikationen des Diabetes und der Hämodialyse eine Rolle, für die AD wird eine Beteiligung von AGEs am Krankheitsverlauf diskutiert. Die Alzheimer´sche Demenz ist gekennzeichnet durch den histologischen Nachweis seniler Plaques und neurofibrillärer Bündel in Hirngewebe der Patienten. Auf Ebene des Stoffwechsels kommt es zu einer Verringerung des zerebralen Glukoseumsatzes, es finden sich Marker sowohl für eine Akutphasenreaktion als auch für oxidativen Stress. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass die AGE-Bildung in vitro die Aggregation von ßA4, dem Hauptbestandteil der senilen Plaques in der AD, beschleunigt. Der geschwindigkeits-bestimmende Schritt ist dabei die Glykierung des ßA4-Monomers. Durch Zugabe von Übergangsmetall-ionen kann die Vernetzung weiter beschleunigt werden. Dies deutet darauf hin, dass AGEs zur Plaquebildung in der AD beitragen, redox-aktive Eisenionen sind in der AD mit den Plaques assoziiert. Mit Hilfe von Metallchelatoren, Antioxidantien oder mit Substanzen, welche die zur Vernetzung notwendigen Aminogruppen abblocken, lässt sich die Aggregation von ßA4 verlangsamen oder verhindern. AGEs wirken zytotoxisch auf BHK 21 Fibroblasten und humane SH-SY5Y Neuroblastoma Zellen. Die Toxizität unterschiedlicher Modell-AGEs ist abhängig von verschiedenen Faktoren, u.a. von dem zur Herstellung verwendeten Protein und vom Zucker. Die LD50 der Modell-AGEs korreliert mit dem AGE-Gehalt und der Radikalproduktion der Präparationen in vitro. Die AGE-Toxizität ist hauptsächlich radikalvermittelt. Oxidativer Stress lässt sich in AGE-behandelten Zellen durch die Bildung intrazellulärer Lipidperoxidationsprodukte nachweisen. Auf Ebene der Signaltransduktion konnte die Aktivierung des Transkriptions-faktors NfkB als Zeichen der Stressabwehr nachgewiesen werden. Die Gabe von Antioxidantien vor oder gleichzeitig mit den AGEs verringerte den Zelltod. Auch durch das Blockieren des Rezeptors für AGEs (RAGE) mit spezifischen Antikörpern konnte die Zahl überlebender Zellen gesteigert werden. Durch AGEs ausgelöster Stress führt in Neuroblastoma Zellen bereits in Konzentrationen unterhalb der LD50 zu Störungen im Redoxstatus, es kommt zur Depletion von GSH und zu Verschiebungen im Verhältnis GSH/GSSG. Damit einher gehen Veränderungen im Energiestoffwechsel der Zelle, nach anfänglich erhöhter Glukoseaufnahme kommt es im weiteren Verlauf der Inkubation zu einer Verringerung der Aufnahme von Glukose aus dem Medium, gefolgt von einer Zunahme der Laktatausschüttung. Ausserdem wurde eine Depletion von ATP um bis zu 50 Prozent nachgewiesen. Antioxidantien können die Störungen im Metabolismus der Zellen verhindern oder abschwächen, die meisten der getesteten Substanzen konnten Redoxstatus und ATP-Gehalt der Zellen zu normalisieren. Obwohl sich in AGE-gestressten Zellkulturen durch Annexin-Fluorescein-Markierung ein geringfügig erhöhter Prozentsatz apoptotischer Zellen nachweisen ließ und AGEs auch die Freisetzung von Cytochrom c ins Zytoplasma induzieren, verläuft der durch AGEs ausgelöste Zelltod verläuft offenbar insgesamt nekrotisch. Sowohl durch Radikalproduktion als auch über rezeptorvermittelte Signalwege verursachen AGEs oxidativen Stress und induzieren Veränderungen im Metabolismus der Zelle. Dies führt u. a. dazu, dass für die antioxidativen Schutzmechanismen der Zelle nicht mehr genügend Energie zur Verfügung steht. AGE-Stress trägt damit in einer selbstverstärkenden Reaktionskaskade zur Neurodegeneration bei und kann so an der Pathogenese der AD beteiligt sein. Antioxidantien und auch AGE-Inhibitoren könnten einen interessanten Ansatz zur Entwicklung alternativer Therapien in der AD darstellen.
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) reguliert den Blutdruck und den Wasser- und Elektrolythaushalt des Körpers. Angiotensin II (Ang II), das aktive Peptid des RAAS, bewirkt eine Vasokonstriktion und in höheren Konzentrationen Bluthochdruck. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine Verbindung zwischen Hypertonie und dem gehäuften Auftreten von Krebs besteht. Eine Metaanalyse von 13 Fall-Kontroll-Studien konnte einen Zusammenhang zwischen Hypertonie und einem erhöhten Risiko, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken nachweisen. In vitro-Studien und Studien an der isolierten Niere konnten bereits genotoxische Effekte des blutdruckregulierenden Hormons Ang II zeigen. Zielsetzung dieser Arbeit war es, zunächst in vivo zu prüfen, ob steigende Ang II-Konzentrationen einen Einfluss auf die genomische Stabilität von Nieren- und Herzzellen besitzen. Hierzu wurden im Dosisversuch männliche C57BL/6-Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die Ang II in vier verschiedenen Konzentrationen zwischen 60 ng/kg min und 1 µg/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgeben sollten. Während des Versuchszeitraums fanden regelmäßige, nicht-invasive Blutdruckmessungen an der Maus statt. Die Behandlung mit Ang II führte zu einem signifikanten Anstieg des Blutdrucks und zu histopathologischen Veränderungen der Glomeruli und des Tubulussystems, was sich in einer verschlechterten Albumin-Ausscheidung wiederspiegelte. Außerdem induzierte die Behandlung mit Ang II die dosisabhängige Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies, DNA-Doppelstrangbrüchen und oxidativer DNA-Schäden. Diese Parameter waren bereits in Tieren erhöht, die keinen Bluthochdruck entwickelten und stiegen mit der höchsten Ang II-Konzentration noch an, obwohl hier im Vergleich zur Vorgängergruppe, die eine geringere Ang II-Konzentration erhielt, kein höherer Blutdruck vorlag. Diese Beobachtung deutet auf eine mögliche Unabhängigkeit des entstandenen Schadens vom Bluthochdruck hin und lenkt die Aufmerksamkeit auf Ang II als genomschädigenden Faktor. Der folgende Interventionsversuch sollte Aufschluss über die mögliche blutdruckunabhängige genomschädigende Wirkung von Ang II geben. Dazu wurden C57BL/6-Mäuse neben der Ang II-Behandlung in einer Konzentration von 600 ng/kg min zusätzlich über einen Zeitraum von 28 Tagen mit 5 verschiedenen Substanzen behandelt: Candesartan, Ramipril, Hydralazin, Eplerenon und Tempol. Candesartan ist ein Ang II-Rezeptor-Antagonist, der selektiv den AT1-Rezeptor blockiert. Ramipril wirkt als Hemmer des Angiotensin-Konversions-Enzyms und verhindert die Bildung von endogenem Ang II aus Ang I. Hydralazin, als Vasodilatator, greift nicht in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ein. Eplerenon blockiert als selektiver Aldosteronantagonist den Mineralkortikoidrezeptor. Tempol wirkt als Antioxidans. Die Behandlung mit Ang II in einer Konzentration von 600 ng/kg min im Interventionsversuch führte zur Hochregulierung der NADPH-Oxidase 4 und zur Produktion reaktiver Sauerstoffspezies in der Niere und im kardiovaskulären Gewebe. Der entstandene oxidative Stress führte wiederum zu DNA-Schäden und einer Aktivierung der Transkriptionsfaktoren Nrf2 und NF-B. Nrf2-vermittelt wurde die Induktion antioxidativer Gene ausgelöst, was allerdings nicht ausreichend war, um vor Ang II-induzierten ROS und DNA-Schäden zu schützen. Eine längerfristige NF-B-Aktivierung durch hohe Ang II-Spiegel kann das Überleben und die Proliferation von Zellen, die DNA-Schäden in Form von Doppelstrangbrüchen tragen, fördern, was eine Tumor-initiierende Wirkung haben könnte. Die beschriebenen Effekte erhöhter Ang II-Spiegel konnten durch die Intervention mit dem AT1-Rezeptorblocker Candesartan verhindert werden, was die Beteiligung des Rezeptors nachweist. Eine blutdruckunabhängige, genomschädigende Wirkung von Ang II konnte leider durch die Intervention mit Hydralazin nicht verdeutlicht werden, da die erwünschte langfristige Blutdrucksenkung ausblieb. Allerdings zeigte die Intervention mit Tempol eine Abnahme an oxidativem Stress und DNA-Schäden trotz ausbleibender Blutdrucksenkung. Die Bedeutung von ROS in der Bildung von DNA-Schäden und die Unabhängigkeit dieser Schäden vom Blutdruck konnten somit hervorgehoben werden. Die Tatsache, dass die Intervention mit Ramipril den Blutdruck nicht senken konnte, der oxidative Stress und die DNA-Schäden durch mögliche antioxidative Eigenschaften aber vermindert wurden, unterstützt diese Beobachtung. Die Intervention mit Eplerenon führte zum Teil zu einer Verminderung an ROS und DNA-Schäden, brachte diese Parameter aber nicht auf Kontrollniveau zurück. Somit ist eine Beteiligung von Aldosteron nicht auszuschließen.
Reaktive Sauerstoffspezies (ROS, engl. reactive oxygen species) sind hochreaktive Biomoleküle, die in geringen Konzentrationen ubiquitär als Produkte des normalen zellulären Metabolismus entstehen. Zum Schutz vor irreversiblen oxidativen Schädigungen durch diese Moleküle, besitzt der Organismus antioxidative Enzyme und nicht-enzymatische Antioxidantien, die ROS neutralisieren. Eine pathophysiologische Zunahme der Generierung und Freisetzung von ROS und/oder verminderte zelluläre Abwehrmechanismen gegen diese können, in Folge einer gestörten Redox-Homöostase, zur Ausbildung des sog. „oxidativen Stresses“ führen, der unter anderem mit einer Reihe kardiovaskulärer Erkrankungen assoziiert ist. Das Steroidhormon Aldosteron (ALDO), das der Gruppe der Mineralocorticoide angehört, besitzt für den Wasser- und Elektrolythaushalt eine essentielle Bedeutung. Als Agonist bindet ALDO an Mineralocorticoidrezeptoren (MR) in der Niere und im Kolon und stimuliert unter physiologischen Bedingungen über die Aktivierung des MR die renale Rückresorption von Natriumionen und Wasser. Epidemiologische Studien sowie in vitro und in vivo Untersuchungen konnten einen kausalen Zusammenhang zwischen erhöhten ALDO-Serumwerten und/oder einer disproportional erhöhten MR-Aktivierung und einer gesteigerten ROS-Generierung im Herz-Kreislaufsystem belegen. Im Gegensatz zu ALDO besitzt das Sexualsteroid 17β-Estradiol (E2) protektive kardiovaskuläre Effekte. E2 fungiert über zwei intrazelluläre Estrogenrezeptor (ER)-Subtypen, ERα und ERβ, die nach ligandabhängiger Aktivierung als nukleäre Transkriptionsfaktoren die Expression spezifischer Zielgene regulieren. Neben ER-vermittelten vasodilatatorischen und antiinflammatorischen Wirkungen innerhalb der Blutgefäße und des Myokards besitzt E2 unter anderem auch antioxidative Eigenschaften und das Potential die zelluläre Redox-Homöostase günstig zu beeinflussen. Auf Grund dieser Befunde wurde die Hypothese aufgestellt, dass E2 über einen ER-vermittelten Mechanismus dem ALDO-induzierten oxidativen Stress in glatten Gefäßmuskelzellen der Ratte (PRSMC, für engl. primary rat smooth muscle cells) entgegenwirkt. Zusätzlich sollte durch die Supplementation des ERα-spezifischen Agonisten 16α-LE2 und des ERβ-spezifischen Agonisten 8β-VE2 zu ALDO-behandelten Zellen untersucht werden, ob die beiden ER-Subtypen redundante, spezifische oder gegensätzliche Effekte bezüglich der aufgestellten Hypothese, besitzen. Durch Färbungen hormonbehandelter PRSMC mit dem ROS-sensitiven Fluoreszenzfarbstoff Dihydroethidium (DHE) und anschließender Quantifizierung der DHE-Fluoreszenzintensität konnte bestätigt werden, dass der ALDO-induzierte oxidative Stress durch die Kosupplementation von E2, 16α-LE2 und 8β-VE2 über einen ERα- und ERβ-vermittelten Mechanismus signifikant reduziert werden kann. Des Weiteren konnte im Verlauf dieser Arbeit belegt werden, dass die intrazelluläre Konzentration des Reduktionsäquivalents Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat in seiner reduzierten Form (NADPH) in ALDO+E2-, ALDO+16α-LE2- und ALDO+8β-VE2-behandelten PRSMC im Vergleich zu nur mit ALDO-behandelten Zellen signifikant erhöht ist. Ferner konnte in Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen gezeigt werden, dass die Kosupplementation von NADPH zu ALDO-behandelten Zellen, die DHE Oxidation in diesen Zellen signifikant unterbindet. Mittels Western Blot Analysen und Enzymaktivitätsassays hormonbehandelter PRSMC ließ sich schließlich nachweisen, dass ALDO die Enzymaktivität und Proteinexpression des NADPH generierenden Enzyms Glukose-6-phosphat Dehydrogenase (G6PDH) supprimiert. Weiter konnte innerhalb dieser Arbeit erstmalig bestätigt werden, dass E2 die Suppression der G6PDH-Aktivität durch ALDO unterbindet und die Enzymaktivität dieses Proteins wieder auf den basalen Wert anhebt. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass E2 der ALDO-induzierten lokalen ROS-Generierung in PRSMC ER-vermittelt entgegenwirkt. Der zugrunde liegende Mechanismus dieses Effekts basiert auf einer Aufrechterhaltung der G6PDH-Enzymaktivität, wodurch die Bioverfügbarkeit des Reduktionsäquivalents NADPH, das eine Schlüsselrolle im zellulären antioxidativen System spielt, gewährleistet wird.
Zusammenfassend konnte durch diese Arbeit gezeigt werden, dass es unter dem Einfluss von oxLDL unabhängig von der intrazellulären Aufnahme und der Aktivierung der NAD(P)H-Oxidase sowohl in glatten Muskelzellen als auch in Endothelzellen zur Bildung von oxidativem Stress kommt. Einzelne Untergruppen der dabei generierten ROS konnten nicht nachgewiesen werden. Zudem konnte die extrazelluläre Bildung von O2•- durch oxLDL gezeigt werden. In auf dieser Arbeit basierenden nachfolgenden Arbeiten konnte nachgewiesen werden, dass die oxLDL-immanenten oxidativen Reaktionsketten bzw. Emissionsketten von reaktiven Radikalen nicht alleinig über die Aufnahme des Partikels an die Zellen weitergegeben werden müssen, sondern dass der physische Kontakt von zellulären Lipidmembranen mit den oxLDL-Lipiden ausreicht.
Die Lungenschädigung im Rahmen eines akuten Atemnotsyndroms (ARDS) ist gekennzeichnet durch ein nicht-kardiogenes Lungenödem, verursacht durch eine erhöhte Kapillarpermeabilität sowie einen Anstieg des pulmonalarteriellen Druckes, an deren Pathogenese verschiedene Mechanismen und Mediatoren beteiligt sind. Obwohl eine akute Lungenschädigung auch bei neutropenischen Patienten und in Leukozyten-freien Tiermodellen beobachtet wurde, spielen neutrophile Granulozyten hierbei eine entscheidende Rolle. Dies schlägt sich in der hohen Granulozytenzahl sowie in der erhöhten MPO-Aktivität der bronchoalveolären Lavage von ARDS-Patienten nieder. Stimulierte neutrophile Granulozyten verfügen über mehrere Mechanismen zur Schädigung des umgebenden Gewebes: proteolytische Enzyme, Produkte des Prostanoidstoffwechsels sowie reaktive Sauerstoffmetabolite. Diese Arbeit beschäftigt sich mit den durch neutrophile Granulozyten produzierten reaktiven Sauerstoffmetaboliten Hypochlorsäure und Wasserstoffperoxid, die zu den nichtradikalischen Oxidantien zählen. Ziel dieser Arbeit ist die Charakterisierung der Effekte einzelner Oxidantien, wie von Hypochlorsäure und Wasserstoffperoxid, auf die pulmonale Mikrozirkulation. Weiterhin soll das Ablaufen von Lipidperoxidationsprozessen im Rahmen von oxidativem Stress anhand von Endprodukten der Lipidperoxidation im Gewebe nachgewiesen werden. Schließlich soll die Gegenüberstellung von Parametern der akuten Lungenschädigung mit dem Ausmaß der Lipidperoxidation im Gewebe Aufschluss geben über einen eventuellen kausalen Zusammenhang zwischen Lipidperoxidation und Schädigung der Zirkulation. Am Modell der isolierten ventilierten und perfundierten Kaninchenlunge werden die Effekte von oxidativem Stress auf den pulmonalarteriellen Druck und die Gefäßpermeabilität charakterisiert. Hierzu werden die zu untersuchenden Oxidantien Hypochlorsäure, Wasserstoffperoxid bzw. das System aus Myeloperoxidase und Wasserstoffperoxid kontinuierlich in den pulmonalarteriellen Schenkel infundiert. Pulmonalarterieller Druck, pulmonalvenöser Druck und Flüssigkeitsretention werden kontinuierlich registriert, während der kapilläre Filtrationskoeffizient zu bestimmten Zeitpunkten gravimetrisch ermittelt wird. Dabei zeigt sich, dass die isolierte Applikation von HOCl, H2O2 bzw. des Systems MPO/H2O2 in der pulmonalen Strombahn eine Erhöhung des pulmonalarteriellen Druckes und der Gefäßpermeabilität bewirkt, wie es für die akute Lungenschädigung charakteristisch ist. Allerdings unterscheiden sich die Schädigungsmuster der einzelnen Oxidantien im zeitlichen Ablauf der Veränderungen von Gefäßpermeabilität und PAP. In jeder einzelnen Versuchsgruppe konnte eine Anreicherung von Lipidperoxidationsprodukten im Gewebe nachgewiesen werden. Es besteht jedoch keine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Anreicherung der Lipidperoxidationsprodukte und dem Ausmaß der Veränderungen der Zirkulation. Es muss also vermutet werden, dass die Bildung von Lipidperoxidationsprodukten durch oxidativen Stress im Rahmen einer akuten Lungenschädigung eher ein Epiphänomen darstellt. Als Pathomechanismus ließe sich die spezifische Modifikation freier funktioneller Gruppen durch die nicht-radikalischen Oxidantien postulieren.