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Die bipolare Störung ist eine schwere und weit verbreitete psychiatrische Erkrankung, die durch wiederkehrende Manien und Depressionen gekennzeichnet ist. Eine Manie zeichnet sich unter anderem durch eine situationsinadäquat aufgehellte Stimmung, Hyperaktivität und Verlust sozialer Hemmungen aus, während die Depression durch gedrückte Stimmung, Interessenverlust, Freudlosigkeit, Antriebsverminderung und Konzentrationsstörungen gekennzeichnet ist. Zwischen diesen Episoden durchlaufen Patienten Phasen mit Stimmungsnormalisierung („Euthymie“), oft ohne schwere kognitive Defizite oder andere residuelle Symptome. Bisherige Studien über zugrunde liegende neuronale Mechanismen haben ein Konsens-Modell zur Krankheitsentstehung hervorgebracht, welches von einer Störung in der Frühentwicklung von an der Emotionsregulation beteiligten Strukturen ausgeht, was in eine verminderte Konnektivität zwischen präfrontalen Strukturen und Strukturen des limbischen Systems mündet. Dies wiederum führt zu einer gestörten präfrontalen Regulation limbischer Gehirnareale und somit zu einem Verlust der emotionalen Homöostase, was die Patienten der Gefahr aussetzt, extreme Stimmungszustände zu entwickeln und zwischen diesen zu wechseln. Auch weil Zusammenhänge zwischen genetischen Veränderungen und funktioneller Neuroanatomie noch unklar bleiben, fokussiert sich ein Teil der Forschung auf verschiedene exekutive und kognitive Gehirnfunktionen, deren Einschränkung entscheidend zum heterogenen Erscheinungsbild der Erkrankung beitragen kann. Ein Beispiel einer exekutiven Funktion stellt der multidimensionale Persönlichkeitsfaktor Impulsivität mit seiner Operationalisierung Antworthemmung dar. Dem gegenüber kann beispielsweise das Arbeitsgedächtnis als zentrale kognitive Funktion herangezogen werden. Dabei steht die Frage im Zentrum, ob Defizite solcher Funktionen eher phasenabhängig (engl. „state“) oder vielmehr als überdauernder Wesenszug (engl. „trait“) der Erkrankung vorhanden sind.
Das Ziel dieser Studie war, Unterschiede in Antworthemmung und Arbeitsgedächtnis zwischen akut kranken Patienten, gesunden Kontrollen und denselben Patienten im remittierten Zustand zu erfassen. Um die Antworthemmung zu untersuchen, wurde ein kombiniertes Go-/NoGo- und Stopp-Signal-Paradigma angewandt und Unterschiede in den abhängigen Variablen Reaktionszeit, Stopp-Signal-Reaktionszeit (SSRT), Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. Für das Arbeitsgedächtnis wurde eine verbale N-Back-Aufgabe mit den Schwierigkeitsstufen 1-, 2- und 3-Back angewandt und ebenfalls Unterschiede in den abhängigen Variablen Reaktionszeit, Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. Während beider Paradigmen wurde die Frontalhirnaktivität mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie untersucht und verglichen. Es wurden 36 bipolare Patienten in Depression während eines stationären Aufenthaltes auf unserer Schwerpunktstation für bipolare Störungen rekrutiert und gemessen, von denen 15 Patienten für eine Wiederholungsmessung in Remission rekrutiert werden konnten. Die Kontrollgruppe umfasste 30 Probanden.
Beim Blick auf die Ergebnisse zeigten die Patienten in der akuten depressiven Krankheitsepisode signifikant schwächere Leistungen in Form von langsameren Reaktionszeiten und höheren Fehlerquoten in den Aufgaben sowohl zur Antworthemmung als auch zum Arbeitsgedächtnis. In Remission hingegen zeigten sich unterschiedliche Ergebnisse. Während in der Antworthemmung kein Unterschied zu den Kontrollen mehr messbar war, zeigten die Patienten in der N-Back-Aufgabe zwar eine verbesserte Leistung als in Depression im Hinblick auf Auslassungsfehler, verglichen mit den Kontrollen dennoch signifikant langsamere Reaktionszeiten. Die Auswertung der Bildgebungsdaten brachte folgende Ergebnisse hervor: In der Untersuchung der Patienten in Depression konnten in der Antworthemmung keine und im Arbeitsgedächtnis nur geringe Unterschiede festgestellt werden. Dagegen wiesen die Patienten in Remission deutliche Defizite in der präfrontalen Gehirnaktivierung auf.
Werden alle Ergebnisse im Gesamtzusammenhang und auch vor dem Hintergrund vorhandener Studien interpretiert, ergibt sich folgendes Bild: Defizite in der Antworthemmung als exekutive Funktion und als ein objektiv gemessenes Maß der Impulsivität stellen eher ein State-Merkmal sowohl der bipolaren Manie als auch der bipolaren Depression dar und erreichen in Remission wieder den Normalzustand. Umgekehrt können Defizite im Arbeitsgedächtnis als kognitive Funktion bei zwar verbesserter Fehlerrate, jedoch weiterhin erhöhter Reaktionszeit in Remission eher als Trait-Merkmal angesehen werden. Dabei ist es möglich, dass kognitive Funktionen negativ durch einen längeren, insgesamt schwereren Krankheitsverlauf beeinträchtigt werden. Für die Bildgebungsdaten kann keine eindeutige Interpretation formuliert werden, dennoch geben insbesondere die Ergebnisse der Patienten in Remission Hinweise darauf, dass eine verringerte präfrontale Aktivierung ein Trait-Merkmal der Erkrankung darstellen könnte.
Die Auswirkung der ADHS Erkrankung auf die Bearbeitung einer kognitiven „Set Shifting“ Aufgabe
(2021)
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Impulsivität bei adulten Patienten mit ADHS. Es wurden 19 adulte Patienten mit ADHS und 20 gesunde Kontrollprobanden, die nach Alter, Geschlecht und Schulabschluss vergleichbar waren, untersucht.
Wir nutzten ein kognitives Set Shifting Paradigma und erfassten die Verhaltensdaten (Reaktionszeit und Fehler) sowie hirnphysiologische Änderungen mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS). Als „Region of Interest“ (ROI) legten wir den dorsolateralen präfrontalen Kortex (dlPFC) fest. Zusätzlich erfolgte eine Selbsterfassung der Impulsivität mittels BIS 11, SPSRQ und UPPS Fragebogen.
Auf der Verhaltensebene zeigten die Patienten mit ADHS im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden eine verlängerte Reaktionszeit. Die Bearbeitung einer Shift Aufgabe führte bei beiden Probandengruppen zu einer verlängerten Reaktionszeit sowie einer erhöhten Fehlerzahl im Verhältnis zu einer No Shift Aufgabe. In der Erhebung der funktionellen Daten konnten wir einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen im Bereich der ROI feststellen. Die gesunden Kontrollprobanden wiesen eine erhöhte Hirnaktivität im dlPFC auf. In den Fragebögen zur Selbsterfassung der Impulsivität erreichten die Patienten in den meisten Unterskalen Werte, die mit erhöhter Impulsivität einhergehen.
An der Ausbildung der individuellen Persönlichkeitseigenschaften eines Menschen sowie an der Entstehung von Persönlichkeitsstörungen und anderen psychischen Erkrankungen sind sowohl genetische Faktoren als auch Umwelteinflüsse beteiligt. Mittels Assoziationsstudien kann man prüfen, ob zwischen einzelnen genetischen Varianten und Persönlichkeitsmerkmalen bzw. psychischen Störungen ein Zusammenhang besteht. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden funktionelle Polymorphismen in zwei Kandidatengenen, der Dopamin-β-Hydroxylase (DBH) und der neuronalen NO-Synthase (NOS1), im Hinblick auf eine Assoziation mit Persönlichkeitsvariablen und Persönlichkeitsstörungen untersucht. Diese Enzyme spielen eine wichtige Rolle im noradrenergen bzw. nitrinergen System, die beide an der Steuerung des Verhaltens entscheidend beteiligt sind. Des Weiteren wurde geprüft, ob der Polymorphismus im Promotorbereich des DBH-Gens mit affektiven Störungen assoziiert ist. Die Genotypisierung wurde bei 642 Probanden mit Persönlichkeitsstörungen und 182 Patienten mit affektiven Störungen durchgeführt; die Kontrollgruppen umfassten 387 Personen (DBH-Polymorphismus) bzw. 494 Personen (NOS1-Polymorphismen).
Eine Assoziation des -1021C→T-Polymorphismus des DBH-Gens mit affektiven Störungen ließ sich nicht nachweisen, obwohl Vorbefunde einen Zusammenhang zwischen dem mit einer niedrigen Plasmaaktivität der Dopamin-β-Hydroxylase assoziierten T/T-Genotyp und affektiven Störungen nahegelegt hatten. Diese Assoziation findet sich jedoch möglicherweise nur bei Subgruppen affektiver Störungen wie z. B. Depressionen mit psychotischer Symptomatik. Eine hochsignifikante Assoziation zeigte sich zwischen dem T/T-Genotyp und dem Auftreten von zwei oder mehr Persönlichkeitsstörungen, so dass dieser Genotyp als Risikofaktor für die Entwicklung von Persönlichkeitsstörungen angesehen werden kann. Des Weiteren ist der T/T-Genotyp mit verschiedenen Subskalen von Neuroticism, Agreeableness und Novelty Seeking assoziiert, die sich auf impulsives, feindseliges und wenig zielgerichtetes Verhalten beziehen. Dies bestätigt die Ergebnisse früherer Studien, die einen Zusammenhang zwischen dem noradrenergen System und impulsiven Verhaltensweisen gezeigt haben.
Zahlreiche Studien weisen auch auf eine Verbindung zwischen Veränderungen des NOS1-Gens und impulsivem, aggressivem Verhalten hin. Im Rahmen dieser Arbeit konnte eine Assoziation beider NOS1-Polymorphismen mit Cluster-B-Persönlichkeitsstörungen beobachtet werden, die Impulsivität als ein gemeinsames Merkmal aufweisen. Es fand sich jedoch keine Assoziation mit Persönlichkeitsdimensionen, die impulsives und aggressives Verhalten widerspiegeln. In einer Weiterführung der vorliegenden Studie mit größeren Probandenzahlen wurde erneut der Zusammenhang zwischen einem dieser NOS1-Polymorphismen, dem Exon-1f-VNTR, und Persönlichkeitsvariablen sowie dem durch gesteigerte Impulsivität gekennzeichneten Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) bei erwachsenen Patienten untersucht. In dieser Studie wurde in der Kontrollgruppe eine nur bei Frauen statistisch signifikante Assoziation des kurzen Allels mit niedrigen Conscientiousness-Werten, die als Anzeichen für ein hohes Maß an Impulsivität verstanden werden können, beobachtet. Auch eine Assoziation des kurzen Allels mit ADHS konnte nachgewiesen werden, was die Bedeutung dieses Polymorphismus bei der Entstehung impulsiver Verhaltensweisen weiter untermauert.
Zur Aufdeckung der genetischen Grundlage von Persönlichkeitseigenschaften und psychischen Erkrankungen bedarf es der Identifizierung weiterer genetischer Risikovarianten und deren Untersuchung in großen Assoziationsstudien mit einer hohen Probandenzahl. Um den Zusammenhang zwischen genetischen Varianten und Persönlichkeit bzw. Verhalten zu erhellen, müssen zudem komplexe Interaktionen verschiedener Gene und der Einfluss von Umweltfaktoren einbezogen werden.
AVPR1A und NOS1 spielen in der aktuellen Forschung zu Paarbindungsverhalten bzw. Impulsivität eine wichtige Rolle. Ziel dieser Arbeit war es, einen Zusammenhang zwischen genetischen Varianten in diesen beiden Genen mit sexueller Aktivität, Treue und impulsivem Verhalten zu untersuchen. Dabei wurde die Hypothese aufgestellt, dass das lange Allel des AVPR1A RS3 Polymorphismus mit gesteigertem sexuellem Verhalten und entsprechend verringerter Treue assoziiert ist. Des Weiteren wurde postuliert, dass das kurze Allel von NOS1 ex1f-VNTR indirekt über gesteigerte Impulsivität und Extraversion mit Untreue und gesteigertem sexuellem Verhalten assoziiert ist. In Hinblick auf den NOS1 Polymorphismus konnte die Hypothese teilweise bestätigt werden. So zeigten Probanden, welche homozygot für das kurze Allel des NOS1 ex1f-VNTR waren, signifikant höhere Werte für Impulsivität und Extraversion, wohingegen Teilnehmer mit mindestens einem langen Allel signifikant höhere Werte für Gehemmtheit aufwiesen. Eine Assoziation zwischen gesteigerter Sexualität bzw. Untreue und diesen Varianten zeigte sich jedoch nicht. Allerdings zeigte sich auch auf der rein psychometrischen Ebene kein Zusammenhang zwischen gesteigerter Impulsivität und Untreue, so dass zusammenfassend zwar der direkte vermutete Assoziationsbefund repliziert werden konnte, die indirekte Annahme jedoch zu verwerfen ist. Auch für die beiden Polymorphismen RS1 und RS3 des Vasopressin-Rezeptor-Gens AVPR1A zeigten sich signifikante Ergebnisse. So konnte gezeigt werden, dass Probanden, welche homozygot für das lange Allel von RS3 sind, signifikant höhere Werte für Leistungsorientiertheit, Extraversion und Selbstbewusstsein, aber auch für Untreue und gesteigertes Sexualverhalten aufweisen. Für RS1 hingegen ergab sich lediglich, dass Probanden, welche homozygot für das lange Allel sind, impulsiver zu sein scheinen, während Probanden mit mindestens einem kurzen Allel eine Tendenz zu gesteigertem sexuellem Verhalten erkennen ließen. Zusammenfassend kann man daher sagen, dass die Hypothesen teilweise bestätigt werden konnten – unter den Einschränkungen dass die Stichprobengröße relativ gering war und alle Signifikanzwerte für multiples Testen unkorrigiert sind – und als Grundlage für weiterführende Studien hinsichtlich AVPR1A und NOS1 in Bezug auf menschliches Verhalten dienen können.
NOS1, das für die neuronale Stickstoffmonoxidsynthase (NOS-I) kodierende Gen, konnte bislang durch eine stetig wachsende Zahl an Untersuchungen mit verschiedenen Pathomechanismen bedeutsamer neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Der Dinukleotid-Polymorphismus im Promotergen von NOS1, für welchen in der Population verschieden lange Allelen existieren, war bislang bezüglich der durch ihn vermittelten Wirkungen kaum untersucht. Um die Relevanz und Funktionalität des Promoterpolymorphismus NOS1 Ex1f-VNTR zu erforschen, wurde in der vorliegenden Arbeit ein Reportergen-Assay durchgeführt, der den Einfluss verschieden langer Allele auf transkriptionaler Ebene verdeutlichen sollte. Hierfür wurden NOS1 Exon 1f-Promoterregionen mit unterschiedlich langen VNTRs in einen Luciferase-Genvektor kloniert und der Einfluss der verschiedenen Allellängen auf die Aktivität des Reportergens ermittelt. Hierbei zeigte sich der Einfluss der Allele dergestalt, dass das Vorhandensein kurzer Allele des NOS1 Ex1f-VNTR in verminderter Aktivität des Reportergens resultierte. Durchgeführte Stimulationsversuche mit Östrogen und Forskolin ergaben hingegen keine signifikante Änderung der Transkriptionsaktivität. Im DNA-Microarray konnten mit kurzen Allelen des NOS1 Ex1f-VNTR assozierte Alterationen im Transkriptom des humanen Brodmann-Areals 46 nachgewiesen werden, was Wechselwirkungen zwischen dem Vorhandensein kurzer Allele des NOS1 Ex1f-VNTR und der Gentranskription psychiatrisch relevanter Gene demonstriert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass der NOS1 Ex1f-VNTR Einfluss auf transkriptionaler Ebene ausübt und mit psychiatrischen Krankheiten assoziiert ist, was ihn weiterhin zu einem wichtigen Forschungsobjekt macht und in die Gruppe klinisch bedeutsamer Polymorphismen einreiht.
Ziel der vorliegenden, experimentellen Arbeit war die Untersuchung der Persönlichkeitseigenschaft der Impulsivität bei adulten Patienten mit ADHS und vergleichbaren Versuchspersonen. Da die Ätiopathogenese erhöhter Impulsivität bei Patienten mit ADHS bislang ungeklärt ist, eine Beeinflussung des dopaminergen Systems durch vorausgehende Studien allerdings nahe liegt, wurden die verwendeten Impulsivitätsmessungen zusätzlich bezüglich einer möglichen Beeinflussung durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus analysiert. Die Untersuchung beinhaltet mit 71 adulten Patienten mit ADHS und 54 gesunden Kontrollpersonen, die nach Alter, Geschlecht, IQ, Kopfumfang und Händigkeit vergleichbar waren, eine der aktuell größten Stichproben adulter Patienten mit ADHS. Während einer Stoppsignal-Aufgabe zur Erfassung der Antworthemmungsfähigkeit als Korrelat der Impulsivität wurden die Verhaltensdaten der Stichproben sowie die hirnphysiologischen Veränderungen mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie aufgezeichnet und ausgewertet. Die erhobenen experimentellen Daten wurden anschließend mit selbstbewerteter Impulsivität des I7-Impulsivitätsfragebogens nach Eysenck verglichen und auf mögliche Zusammenhänge überprüft. Zudem wurden die beobachteten Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auf einen möglichen Einfluss durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus untersucht. Auf der Verhaltensebene zeigten Patienten mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen sowohl für die SSRZ als auch für die Go-RZ signifikant langsamere Reaktionszeiten. Im Vergleich der funktionellen Daten konnten für Patienten mit ADHS während der erfolgreichen Stopp-Trials signifikant bzw. tendenziell verminderte Aktivierungen im Bereich des IFC und DLPFC in beiden Hemisphären festgestellt werden. Die Untersuchung der selbstbewerteten Impulsivität anhand des I7-Fragebogens ergab ebenfalls einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Stichproben. Bezüglich der Zusammenhänge zwischen den einzelnen Impulsivitätsmessungen konnten für Patienten mit ADHS signifikant bzw. tendenziell negative Zusammenhänge zwischen SSRZ und Oxygenierung im rechten IFC sowie zwischen SSRZ bzw. Go-RZ und I7-Impulsivitätswerten festgestellt werden. In der Untersuchung des Einflusses durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus ergab sich ein sehr heterogenes Bild, in dem sich keine eindeutig systematischen Genotyp- oder Interaktionseffekte zeigten. Während die beobachteten Befunde auf Verhaltensebene auf eine generelle Verlangsamung adulter Patienten mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen hindeuten, könnte das verminderte Aktivierungsmuster im Bereich des IFC und DLPFC während der erfolgreichen Stopp-Trials bei Patienten mit ADHS möglicherweise das zugrundeliegende funktionelle Korrelat zu den beobachteten Reaktionsunterschieden zwischen den beiden Stichproben darstellen. Obwohl Patienten mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollen aufgrund ihrer erhöhten Impulsivität defizitär erscheinen, deuten die Befunde bezüglich des Zusammenhangs zwischen selbstbewerteter und experimentell erhobener Impulsivität innerhalb der Patientengruppe einen möglichen Vorteil erhöhter I7-Impulsivitätswerte für die Reaktionsfähigkeit in der Stoppsignal-Aufgabe an. Bezüglich der Beeinflussung der erhobenen Daten durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus lassen sich anhand der Befunde dieser Arbeit keine klaren Schlussfolgerungen ziehen.