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- Übergangsmetalloxide (1)
- ältere Menschen (1)
- öffentliche Meinung (1)
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Institute
- Universität - Fakultätsübergreifend (46)
- Graduate School of Life Sciences (18)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (16)
- Institut für deutsche Philologie (15)
- Kinderklinik und Poliklinik (14)
- Institut für Anorganische Chemie (11)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (11)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (11)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (10)
- Lehrstuhl für Orthopädie (9)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- DFG Forschungsgruppe 2757 / Lokale Selbstregelungen im Kontext schwacher Staatlichkeit in Antike und Moderne (LoSAM) (2)
- Deutsches Archäologisches Institut (2)
- Universität Bayreuth (2)
- Universität Leipzig (2)
- Akademie der Wissenschaften und der Literatur, Mainz (1)
- DFG (1)
- Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (1)
- Fraunhofer Institut für Integrierte Schaltungen (IIS) (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC (1)
- Institut für Medizinische Lehre und Ausbildungsforschung, Universität Würzburg (1)
EU-Project number / Contract (GA) number
- 715923 (1)
Wissen. Retten. Jetzt!
(2019)
Gemeinsam mit den Alumni der Universität Würzburg führte die Universitätsbibliothek Würzburg 2018 erfolgreich eine Fundraising-Aktion zur Rettung einzigartiger Handschriften aus den Sammlungen der Universitätsbibliothek durch. Mit der eingeworbenen Spendensumme konnten insgesamt 40 wertvolle Handschriften und Drucke restauriert und digitalisiert werden.
Mutationen und Expressionsänderungen im Bereich der Rezeptortyrosinkinasen (RTK) sind Bestandteil der Pathogenese des oralen Plattenepithelkarzinoms (PEC). Insbesondere die Überexpression des epidermal growth factor receptor (EGFR) ist mit 90 % die am häufigsten auftretende Veränderung, jedoch zeigen auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie-Formen nicht die gewünschten Erfolge. Angesichts der sich schnell entwickelnden Platinresistenzen und der schlechten 5-Jahre-Überlebensrate von 55–60 %, scheint die Identifikation innovativer Therapieregime durch Kombinationstherapien mittels Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) ein möglicher Ansatz.
Die vorliegende Untersuchung sollte die Wirksamkeit von Lapatinib, Pazopanib, Trametinib, Dabrafenib und in der Monotherapie sowie in Kombination mit herkömmlichen Zytostatika 5-Fluorouracil (5-FU) und Cisplatin auf das orale PEC untersuchen. Alle Versuche wurden dabei an humanen Plattenepithelkarzinomzelllinien (PC1-1, PC13-1, PC52, SCC9 und SCC68) durchgeführt.
Die einzelnen Zelllinien zeigten differentielle Ansprechraten bezüglich der applizierten Mono- und Kombinationstherapien, sowie unterschiedliche RTK Expressionen. Ein direktes Verhältnis zwischen Wirkpotential der untersuchten TKI und Rezeptorexpression scheint nicht zu bestehen. Die TKI konnten in allen Zelllinien eine Zellreduktion hervorrufen. Besonders sensibel reagierten die Zellen auf EGF-Inhibitoren (Lapatinib und Trametinib). Lapatinib ist mit einer kumulativen IC50 von 15,69 µM der wirkungsstärkste TKI in der Monotherapie, gefolgt von Trametinib (17,71 µM), Pazopanib (108,47 µM) und Dabrafenib (152,18 µM). Eine Überlegenheit von Pazopanib als multi-targeted TKI gegenüber der single-targeted therapy konnte nicht dargestellt werden. Dabrafenib wurde primär aufgrund des targets als Kontrolle in die Arbeit mit einbezogen und zeigte eine erwartete mäßige Wirkung bei allen Tumorzelllinien. Zusammenfassend liegen die ermittelten inhibitorischen Konzentrationen der Monotherapie teilweise massiv über denen der herkömmlichen Chemotherapeutika. Dieser Sachverhalt könnte auf die Aktivität alternativer Signalkaskaden und/oder die wesentliche Heterogenität des Tumors zurückzuführen sein.
Ähnliche Ergebnisse zeigten sich für die Kombinationstherapie mit Cisplatin. Auch hier scheinen die EGFR-Inhibitoren Lapatinib und Trametinib aufgrund einer niedrigen IC50 überlegen zu sein. In der Kombinationstherapie mit Cisplatin zeigt Trametinib sogar mit einer kumulativen IC50 von 18,66 µM ein stärkeres inhibitorisches Potential als Lapatinib (38,45 µM). Jedoch wird bei näherer Betrachtung deutlich, dass Kombinationen mit Cisplatin ausschließlich in den Versuchsreihen mit Dabrafenib und Lapatinib eine Verbesserung bezüglich der max. Zellzahlreduktion ergaben. Ursache könnte unter anderem der Einfluss von ATP-binding cassette (ABC)-Transportern sein, welche Cisplatin als Substrat haben. Das gleiche Bild zeigt sich für die Kombination mit 5-FU, sodass sich an der Reihenfolge der TKI nichts ändert, allerdings Dabrafenib von der Kombination erneut am meisten profitiert. Additive Effekte mit 5-FU konnten für zwei von fünf Zelllinien mit Trametinib und für eine von fünf Zelllinien mit Dabrafenib und Lapatinib festgestellt werden.
Die hohen Erwartungen an die targeted therapy durch die Inhibition verschiedener Tyrosinkinasen im oralen PEC konnte in der vorliegenden Arbeit nicht bestätigt werden. Vielmehr scheinen diese ihre Limitation in der Komplexität des Tumors zu finden, was sich auch in nur leichten additiven Effekten in den untersuchten Kombinationstherapien mit herkömmlichen Chemotherapeutika wiederspiegelt. Weitere Studien scheinen nur wenig sinnvoll. Jedoch zeigen andere Vertreter der zielgerichteten Therapie, die Substanzklassen der second mitochondria-derived activator of caspase (SMAC)-mimetics vielversprechende Ergebnisse in ersten eigenen Zelllinienversuchen, so dass eine Fortführung dieser sinnvoller erscheint.
Die Logik der bisher erforschten und beschriebenen Management- und Führungstheorien müssen sich im Zeitalter der Digitalisierung weiterentwickeln. Die ursprüngliche Forschungsfrage nach einer wirksamen Implementierung von strategischen Entscheidungen passt nicht mehr zur Realität von disruptiven Veränderungen in der sogenannten VUCA Welt (Volatile, uncertain, complex, ambiguous).
Die Arbeit ist mutig und wertvoll, weil sie die Lücke zwischen neuen Entwicklungen in der Praxis und fehlenden umfassenden Theoriekonzepten in den Management-, Führungs- und Organisationswissenschaften offenlegt und zu schließen hilft.
Der erste Teil der Arbeit fasst die aktuellen Erkenntnisse rund um strategische Entscheidungsfindung in Unternehmen, globale Megatrends als Rahmenbedingung und Change-Management als Umsetzungshilfe zusammen. Die Schlussfolgerung aus dieser holistischen Betrachtung ist, dass die Forschungsfrage rückwärts gerichtet die Realität des 20. Jahrhunderts adressiert und für das Zeitalter der Digitalisierung keine hilfreiche Antwort bietet.
Vielmehr geht es um die weiter entwickelte Forschungsfrage, wie anpassungsfähige Organisationen entwickelt und gepflegt werden können. Solche Organisationen überleben disruptive Veränderungen nicht nur irgendwie, sondern sind so gestaltet, dass sie diese nutzen, um immer wieder neue Antworten auf sich entwickelnde Kundenbedürfnisse und in der internen Organisation zu finden.
Diese anpassungsfähige oder adaptive Organisation hat fünf wesentliche Dimensionen, die im zentralen Teil der Arbeit beleuchtet werden. Alle Themen entwickeln sich derzeit laufend weiter, so dass es noch keine letztgültige Antwort gibt welche Methoden sich durchsetzen werden.
Im Sinne eines holistischen Transformationsmanagements gibt das letzte Kapitel Hinweise auf die Herangehensweise, um die eigene Organisation in ihrer Anpassungsfähigkeit weiter zu entwickeln.
Die gründliche Diskussion einer Fülle von konzeptionellen Ansätzen in Verbindung mit einer bemerkenswerten Erfahrung der Autorin erlaubt es, die auftretende Problemstellung profunder anzugehen als bei einer rein akademischen Herangehensweise.
Bis weit ins lange 19. Jahrhundert hinein führten Studenten an deutschsprachigen Universitäten bisweilen eine Art „Poesiealbum“ welches “Stammbuch“ genannt wird. In diesem Buch verewigten sich die Kommilitonen des Besitzers mit einem mehr oder minder launigen Eintrag. Der Jurastudent Wilhelm Schmiedeberg erstellte in den 1830er Jahren ein solches Buch, allerdings mit einer Modifikation: Schmiedeberg selbst porträtierte nämlich seine Studienfreunde in meisterhafter Aquarelltechnik.
Die sogenannte „Rückkehr der Wölfe" stellt viele Menschen in Europa und in Deutschland vor besondere Herausforderungen. Viele Menschen in ländlichen Milieus, die in besonderem Maße von den Effekten dieser Rückkehr betroffen sind, reagieren ablehnend auf die tierlichen Rückkehrer*innen. Dies hängt nicht zuletzt mit traumatischen Erlebnissen zusammen, die manche Tierhaltende durch das Beutegreifverhalten mancher Wölfe auf ihre Tiere erleiden. Der vorliegende Beitrag liest die Rückkehr der Wölfe als Teil der dramatischen Veränderungen der Welt im beginnenden 21. Jahrhundert. Mit diesen Veränderungen verbunden sind im gesamten Globalen Norden tiefgreifende Verhaltens- und Einstellungsänderungen, auch gegenüber anderen als menschlichen Lebewesen. Die Wölfe sind Teil dieses Prozesses. Sie zeigen in besonderem Maße, wie die Fluidität gewohnter Ordnungen und Grenzziehungen, etwa die der Zugehörigkeit zu menschlichen Haushalten oder die Einteilung der Lebensräume in rurale und urbane, wilde und zivilisierte, zur ethischen Herausforderung wird. Obgleich der Prozess der Aushandlung des Zusammenlebens offen und höchst widersprüchlich verläuft, zeigen sich in der Diskussion auch neue Einsichten in die Verbundenheit menschlicher Akteur*innen mit anderen Lebewesen. Damit sind wesentliche Voraussetzungen gegeben für die Entwicklung neuer Haltungen und Wertsetzungen, die dem engen Austausch zwischen Menschen und anderen Lebewesen gerecht werden.
Im Rahmen des BUKA-Projektes (Beratung und Unterstützung für Patienten mit Krebs und ihren Angehörigen) wurden im Universitätsklinikum Würzburg Krebspatienten auf Palliativbedarf gescreent. Ziel war es, bei einem positiven Screening die spezialisierte Palliativmedizin möglichst frühzeitig in onkologische Entscheidungsprozesse miteinzubeziehen.
Konzentriert wurde sich in diesem Projekt auf Patienten, die aufgrund eines metastasierten Primärfalles oder aufgrund eines Rezidives/ Progresses im Tumorboard der Universität Würzburg vorgestellt wurden. Als Tumordiagnose lag ein Bronchialkarzinom, ein gastrointestinaler Tumor oder ein malignes Melanom vor. Für die Auswertung unserer Studie wurden ausschließlich Patienten einbezogen, die innerhalb von 12 Monaten nach Vorstellung im Tumorboard verstorben sind.
Um die Wirkung des Screenings beurteilen zu können, wurden Patientendaten zweier Beobachtungszeiträume verglichen. Die erste Kohorte aus dem Jahr 2011 umfasste 143 Patienten mit einem mittleren Alter von 65,9 Jahren. 67,8% der Patienten waren Männer und 32,2% Frauen. Bei dieser Kohorte erfolgte kein Screening auf Palliativbedarf. Die zweite, palliativmedizinisch gescreente Kohorte aus dem Jahr 2014/15 bestand aus 263 Patienten mit einem mittleren Alter von 65,5 Jahren. Das Patientenkollektiv setzte sich zu 65,0% aus Männern und 35,0% Frauen zusammen.
Anhand eines Datenvergleiches des Jahres 2011 mit 2014/15, sollte untersucht werden, ob die Versorgung von Tumorpatienten am Lebensende durch eine Screening gestützte palliativmedizinische Mitbetreuung verbessert werden konnte.
Im Folgenden werden die Ergebnisse zusammengefasst.
Im Jahr 2014/15 konnte eine Erhöhung des Anteils an Patienten mit Kontakt zur Palliativmedizin um knapp 20% erreicht werden. 72,2% des Kollektivs nahmen in unserer Studie palliativmedizinische Angebote in Anspruch, 2011 waren dies 56,6%.
Der Anteil an Patienten mit Erstkontakt ≤ 3 Tage vor dem Tod reduzierte sich um 15% (23,5% vs. 8,9%).
Eine signifikante Erhöhung an dokumentierten Patientenverfügungen wurde nicht verzeichnet (19,6% vs. 26,6%).
Ebenso fand kein Rückgang an tumorspezifischen Therapiemaßnahmen in den letzten 14 Lebenstagen statt. Hier kam es im Vergleich zum Jahr 2011 zu einer leichten Steigerung um 3% (24,5% vs. 27,8%). Die Ursache scheint in der Zunahme an Patienten mit einer zielgerichteten Therapie zu liegen.
Der Vergleich beider Studien ergab, dass eine Verbesserung der Versorgungsqualität von Tumorpatienten am Lebensende durch die Screening gestützte palliativmedizinische Mitbetreuung in Teilpunkten erreicht werden konnte.
Unsere Ergebnisse zeigen aber auch auf, dass es im Vergleich zur Kohorte des Jahres 2011 weiterhin zu einer Überversorgung am Lebensende bei Tumorpatienten kam. Deutlich wird dies im Hinblick auf die Konstanz bzw. leichte Zunahme an tumorspezifischer Therapie in den letzten 14 Lebenstagen. Vor allem neue Therapieansätze und Medikamente bei der zielgerichteten Therapie scheinen einen Rückgang zu verhindern.
Es ist daher entscheidend, die Palliativmedizin möglichst frühzeitig in die Behandlung von Krebspatienten miteinzubeziehen, um so überambitionierte Therapiemaßnahmen am Lebensende zu unterbinden und rückläufige Prozentzahlen bei dem QI „Durchführen einer tumorspezifischen Therapie in den letzten 14 Lebenstagen“ zu erhalten.
Ob die Screening-gestützte palliativmedizinische Mitbetreuung eine Möglichkeit dafür darstellen könnte, konnte mit unserer Studie nicht eindeutig geklärt werden. Es sind weitere Studien bezüglich dieser Thematik nötig.
Die MRD Diagnostik ist von erheblicher Bedeutung für die Risikostratifizierung kindlicher Leukämien. Um aber gesunde, sich regenerierende Vorstufen von blastären Zellen unterscheiden zu können ist die genaue Kenntnis des Antigenverlaufs sowohl der Vorstufen der B-Zellreihe als auch der Blasten notwendig. In dieser Arbeit wird eine Vergleichende Analyse von B-Zellvorstufen und Blasten mittels Durchflusszytometrie durchgeführt. Von besonders diskriminativem Wert waren die Vorläufermarker CD10, CD34, sowie die lymphatischen Marker CD19, CD20, CD22, CD45, cyCD79a und cyTdT.
Zur Beschreibung des individuellen LAIP eigneten sich vor allem die Marker CD11b, CD38, CD58, CD123 und CD133, sowie die myeloischen Marker CD13 und CD33.
Die Bessere Unterscheidung zwischen gesunden und kranken Zellen zusammen mit neuen Entwicklungen in Diagnostik und Therapie muss in Zukunft zur weiteren Verbesserung der Überlebensraten, auch im Rezidiv führen.
In der vorliegenden Arbeit wurden mehrere konventionelle und 3D-konformale Radiotherapie ("3D-CRT")-Techniken in der Bestrahlung von Wirbelsäulenmetastasen miteinander verglichen. Dafür wurde, basierend auf reellen Planungs-CT-Datensätzen, die Bestrahlung von 41 Wirbelsäulen-Zielvolumina mit verschiedenen Techniken simuliert.
Es konnte gezeigt werden, dass im Vergleich zu konventionellen Techniken bereits sehr einfache 3D-CRT-Techniken eine homogenere Abdeckung von Wirbelsäulen-Zielvolumina bei gleichzeitig zuverlässiger Limitierung der Rückenmarksdosis ermöglichen. Angesichts steigender Lebenserwartungen und dem zunehmenden Bedarf an Re-Bestrahlungen kann dies einen entscheidenden Vorteil darstellen.
In dieser Dissertation wurden Unterschiede hinsichtlich der Fähigkeit zur Erfassung depressiver Symp¬to¬matik der drei Screeninginstrumente PHQ-2, ESAS-Dpr und DT im palliativ-onkologischen Kontext für den deutschsprachigen Raum untersucht. Ziel war es eine Empfehlung abzugeben, ob für das Screening nach depressiver Symptomatik, die Empfehlungen der kanadischen Guideline von Cancer Care Ontario oder die Empfehlungen der S3-Leitlinie Palliativmedizin anzuwenden sind. Weiterhin sollte die Frage geklärt werden, ob im deutschsprachigen Raum die Instrumente ESAS-Dpr und DT als äquivalente Instrumente verwendet werden können.
Die Ergebnisse der Hauptfragestellung dieser Dissertation demonstrieren die schwache Übereinstimmung von ESAS-Dpr mit den anderen Ultra-Kurz-Screening-Instrumenten PHQ-2 und DT. Dabei wurde zum ersten Mal ein Vergleich zwischen ESAS-Dpr und PHQ-2 durchgeführt und eine limitierte Screening-Fähigkeit von ESAS-Dpr bei palliativ erkrankten Patienten gemessen. Des Weiteren konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass im vorliegenden Patientenkollektiv das DT und ESAS-Dpr keine ausreichende Übereinstimmung besitzen um im deutschen Raum synonym verwendet werden zu können. Die zugrundeliegende deutsche Übersetzung der englischen Begrifflichkeiten 'distress' als Belastung und 'depression' als Depression wurde als ausschlaggebend für dieses Ergebnis vermutet.
In der Zusammenschau der Ergebnisse dieser Studie entstand ein Algorithmus für das Erfassen von Depressivität bei palliativ-onkologisch erkrankten Erwachsenen im alltäglichen und praktischen Gebrauch.
Die komplette Resektion mittels Pankreatoduodenektomie (Whipple-Operation) ist die einzig kurative Therapieoption bei periampullären Adenokarzinomen. Bei fortgeschrittenem Tumorleiden kann hierzu eine venöse Gefäßresektion mit anschließender Rekonstruktion notwendig sein. In dieser Arbeit erfolgte die retrospektive Auswertung der von Januar 2003 bis Februar 2013 am Universitätsklinikum Würzburg durchgeführten Eingriffe dieser Art.
Diese Promotion befasst sich mit der Entwicklung eines neuartigen High-Fidelity, Full-Procedural Simulationsmodell für die Durchführung einer offenen Nabelhernienreparation mit präperitonealen Netzimplantation in Underlay-Position (NANEP-Modell). Das Übungsmodell setzten wir in einem eigens konstruierten Operationskurs in der Allgemein- und Viszeralchirugie der Universitätsklinik Würzburg ein. Ziel war die Validierung des Modells durch Untersuchung der Inhalts-Validität, der Konstrukt-Validität und der Differentiellen Validität. Die auf Video aufgezeichneten Operationen der Probanden wurden auf der Internetplattform Catlive mithilfe des Competency Assessment Tools bewertet. Der Lernzuwachs wurde gemessen und untersucht. Die operierten Modelle wurden zur Prüfung der Kriteriums-Validität autopsiert.
In dieser retrospektiven Datenanalyse wurde ein ungefiltertes Patientenkollektiv von 188 Patienten mit Erstdiagnose eines hepatozellulären Karzinoms im Zeitraum von 2005 bis 2012 am Universitätsklinikum Würzburg anhand verschiedener demografische, pathomechanistischer, diagnostischer, therapeutischer oder prognostischer Parameter untersucht. Durch die Datenanalyse konnten verschiedene prognostische Faktoren eruiert werden, die sich auf das mediane Überleben auswirken, wie zum Beispiel das Child-Pugh-Stadium, der AFP-Spiegel, die Pfortaderthrombose und das Geschlecht des Patienten. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Patienten von einem multimodalen Therapiekonzept profitieren.
Des Weiteren wurden Besonderheiten bei den Grunderkrankungen evaluiert. Die allermeisten HCCs sind im Würzburger Patientenkollektiv auf einen chronischen Alkoholabusus zurückzuführen. Abgesehen davon wird die Bedeutung der non-alkoholischen Fettlebererkrankung in den kommenden Jahren mehr und mehr zunehmen.
Die Ableitung Vagus-somatosensibel evozierter Potentiale (VSEP) ist eine vielversprechende, kostengünstige und nicht-invasive Methode zur Frühdiagnostik von Alzheimer-Demenz. In der vorliegenden Arbeit wurde die Retest-Reliabilität der VSEP untersucht. Des Weiteren wurden alternative Stimulationsbedingungen (Stimulation in der Cymba conchae und im anterioren äußeren Gehörgang) und alternative Ableitbedingungen (referentielle Ableitungen mit Elektroden an Mastoid, Spina scapulae, Vertebra prominens und Handrücken) getestet und mit der herkömmlichen Methode verglichen. Die Reliabilitätsuntersuchungen wurden an 24 gesunden Probanden im Abstand von sechs Monaten durchgeführt. Die alternativen Stimulations- und Ableitbedingungen wurden an je zehn bis zwölf Probanden angewandt und die Ergebnisse mit denen von Messungen mit der herkömmlichen Methode verglichen.
Es zeigte sich eine besonders gute Reliabilität in den Ableitungen T3/O1 und T4/O2. Außerdem liegen Hinweise darauf vor, dass das Alter der Probanden die Reliabilität beeinflusst.
Als beste alternative Ableitposition erwies sich das Mastoid. Die Messungen mit alternativen Stimulationspositionen ergaben stark von der herkömmlichen Methode abweichende Ergebnisse, deren Ursache die vorliegende Studie nicht sicher klären kann.
Einige psychiatrische Erkrankungen gehen mit einer Veränderung der Riechfunktion einher. In aktuellen Tiermodellen wurde durch Stimulation der Raphe Kerne, die unter anderem zum Bulbus Olfaktorius projizieren, das serotonerge System als Einflussfaktor der Riechfunktion erkannt. Unsere Hypothese geht davon aus, dass das serotonerge System die Riechleistung beeinflussen könnte. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden drei Gene des serotonergen Systems und deren psychiatrisch relevante Genpolymorphismen ausgewählt und untersucht: TPH2 (Tryptophanhydroxylase 2, rs4570625), 5-HTTLPR (Serotonintransporter-Längenpolymorphismus) und 5-HT2C (Serotonintransporter, rs3813929).
Insgesamt wurden 173 gesunde Kinder eingeschlossen und auf deren Riechleistung (Riechschwelle und Diskrimination) hin mittels des Sniffin’Sticks Tests untersucht. Träger des T-Allels des TPH2-Polymorphismus sowie Träger des s-Allels, des 5-HTTLPR wiesen eine signifikant bessere Diskrimination von Gerüchen auf. Der Effekt des 5-HTTLPR ließ sich auf die Mädchen in der Stichprobe zurückführen. Der Genpolymorphismus des 5-HT2C Rezeptors wirkte sich nicht signifikant auf die Riechleistung aus. In Bezug auf die Riechsensitivität zeigten sich keine signifikanten Modulationen durch die untersuchten Genvarianten.
Gene des serotonergen Systems üben bei gesunden Kindern einen modulierenden Einfluss auf die Riechfunktion aus, insbesondere auf die Riechdiskrimination. Von besonderer Bedeutung scheinen in diesem Zusammenhang der Serotonintransporter 5-HTTLPR und das Syntheseenzym TPH2 zu sein.
Zahlreiche humanpathogene bakterielle Erreger können ihre Fähigkeit zur Kolonisation epithelialer Barrieren optimieren, indem sie mit dem Zellzyklus der infizierten Wirtszelle in Wechselwirkung treten und so die Abschilferung und Erneuerung des Epithels verzögern. Die hierbei wirksamen bakteriellen Effektoren sind als „Cyclomoduline“ bekannt und gelten als neue Klasse bakterieller Pathogenitätsfaktoren. Ziel der vorliegenden Promotionsarbeit war es zu untersuchen, ob durch die Infektion menschlicher pharyngealer Epithelzellen mit N. meningitidis der Zellzyklus der Wirtszelle beeinflusst wird. Mit zwei verschiedenen Untersuchungsmethoden konnte übereinstimmend gezeigt werden, dass die Infektion der Epithelzelllinie Detroit 562 mit verschiedenen Meningokokkenisolaten zu einer signifikanten Akkumulation von Epithelzellen in der G1-Phase führte. Dieser Effekt wurde sowohl von pathogenen Meningokokkenstämmen als auch von Trägerstämmen ausgelöst, jedoch nur durch Isolate, die fähig zur Adhärenz und zur Invasion in die Epithelzelle waren. Durch Hitzebehandlung der Bakterien konnte der Zellzyklusarrest vollständig aufgehoben werden. Ebenso konnte der Effekt durch Inkubation der Epithelzellen mit bakteriellen Kulturüberständen und durch Infektion der Zellen mit E. coli-Stämmen, welche die Meningokokkenadhäsine Opa und Opc überexprimieren, nicht ausgelöst werden.
Es konnte weiterhin nachgewiesen werden, dass die Infektion mit N. meningitidis in der Zielzelle zu einer signifikant gesteigerten Expression des CDK-Inhibitors p21WAF1/Cip1 führte, begleitet von einer vermehrten Lokalisation im Zellkern. Auch zeigte sich eine veränderte Proteinexpression der für die G1-Phase relevanten Cycline D und E. Diese scheint sich erst posttranslational zu ereignen, da die unterschiedliche Expression auf mRNA-Ebene nicht festgestellt werden konnte.
Zusammenfassend konnte dargestellt werden, dass die Infektion von Pharynxepithelzellen mit lebenden, zur Adhärenz und Invasion fähigen Meningokokkenstämmen in der menschlichen Zielzelle einen Zellzyklusarrest in der G1-Phase verursacht, vermutlich durch veränderte Expression der Zellzyklusregulatoren p21WAF1/Cip1, Cyclin D und Cyclin E. Möglicherweise stellt die Induktion dieses Zellzyklusarrestes einen wichtigen Schritt in der Pathogenese der bakteriellen Kolonisation des oberen Atemwegsepithels durch N. meningitidis dar.
Kostimulatorische Signalwege spielen beim Zustandekommen einer T-Zell-gebundenen Effektor-Immunantwort eine entscheidende Rolle. In dieser Arbeit wurde die Expression der Signalwege PD-1/PD-L1 und CD137/CD137L im kolorektalen Karzinom untersucht. Hierzu wurde die Expression in den Karzinomen SW480, SW620 und HT-29 mittels qRT-PCR, Western Blot und FACS analysiert.
Es konnte gezeigt werden, dass PD-1 und CD137 sowie deren Rezeptoren PD-L1 und CD137L im Kolonkarzinom auf Gen- und Proteinebene exprimiert werden. Zunehmendes Tumorzellwachstum sowie mangelnde Nährstoffversorgung führten zu deutlichen Veränderungen im Expressionsmuster, wobei sich zwischen den Kolonkarzinomen SW480/SW620 und dem Kolonkarzinom HT-29 Unterschiede aufzeigen ließen.
Durch die Untersuchungen für diese Arbeit konnten wertvolle Informationen über das Expressionsverhalten der untersuchten kostimulatorischen Signalwege gewonnen werden. Eine mögliche Schlussfolgerung ist, dass eine inhibierende PD-1/PD-L1- als auch eine CD137/CD137L-Tumorzell-vermittelte Therapie die Tumorimmunantwort gegen das kolorektale Karzinom stärken und damit das Überleben betroffener Patienten verbessern könnte.
Einhergehend mit einer steigenden Lebenserwartung nimmt auch die Zahl der am Multiplen Myelom Erkrankten zu. Bis dato gibt es nur wenige Therapieansätze dieser selten vorkommenden Blutkrebserkrankung. Im Zusammenhang mit der Entstehung des Multiplen Myeloms stehen vor allem zwei bedeutende Hitzeschockproteine: Hsp90 und Hsp70. Beide haben die Aufgabe, Zellen vor Apoptose zu schützen. In proliferierenden Plasmazellen ist eine Überexpression an Hsp90 zu beobachten. Entwickelte Inhibitoren führten zwar zu einer verminderten Hsp90-Aktivität, allerdings wurde diese durch eine vermehrte Expression von Hsp70 kompensiert, weshalb Myelomzellen weiterhin proliferierten. Aus diesem Grund bietet sich Hsp70 als weiterer Angriffspunkt in der Therapierung des Multiplen Myeloms an. Die bislang entwickelten Inhibitoren binden entweder an die Nukleotid- oder Substratbindedomäne. Da beide Stellen unspezifisch sind, wurden durch virtuelles Screening potenzielle Inhibitoren für Hsp70 identifiziert, welche in vitro und in vivo tatsächlich Effekte hinsichtlich der Herunterregulierung von Hsp70 zeigten. Ob die entwickelten Substanzen jedoch direkt an Hsp70 binden, war die Fragestellung der vorliegenden Arbeit.
In dieser Arbeit wurde untersucht, inwiefern die entwickelten Inhibitoren an Hsp70 binden und dieses inhibieren. Die humane Hsp70-Familie besitzt sechzehn Mitglieder, die alle ähnliche Aufgaben und Strukturmerkmale aufweisen. Für die durchgeführten Versuche wurde die Hsp70-Isoform Hsc70 verwendet. In einem Protein-Ligand-Assay konnte gezeigt werden, dass die meisten Verbindungen durch Aggregatbildung zu einer Inhibition von Hsc70 führten. Durch Zugabe von Detergenz konnten die gebildeten Aggregate aufgebrochen und so der Inhibitionseffekt aufgehoben bzw. deutlich reduziert werden. Damit konnte gezeigt werden, dass die in Zell- und Mausversuchen beobachteten Effekte vermutlich nicht auf eine direkte Inhibition von Hsc70 zurückzuführen sind. Ob diese Effekte nun ebenfalls auf Aggregatbildung beruhen oder aber ein anderes Protein als das vermutete Hsc70 inhibiert wird, was über eine Signalkaskade zur Inhibition von Hsc70 führt, wäre eine interessante Fragestellung für weitere Untersuchungen.
Da sowohl in NMR-Versuchen als auch dem durchgeführten Protein-Ligand-Assay gezeigt werden konnte, dass die vormals als potenzielle Inhibitoren entwickelten Verbindungen nur schwach aktiv sind, wurde durch Fragment-basierte Ansätze eine andere Bindestelle für mögliche Inhibitoren identifiziert. Hierbei konnte N-Acetyl-D-Glucosamin in der Nukleotidbindedomäne von Hsc70 detektiert werden. Hieraus könnten sich neue Ansätze zur Entwicklung neuartiger in silico entwickelter Hsc70-Inhibitoren ergeben.
Ausgangspunkt für die Docking-Studien zur Entwicklung neuer Hsp70-Inhibitoren war die Kristallstruktur von bHsc70 ED 1-554, einer trunkierten Doppelmutante des nativen Hsc70. Bis dato ist diese 554 Aminosäuren umfassende Mutante die einzige Hsc70-Variante von der die Zweidomänenstruktur kristallisiert werden konnte. Für dieses Konstrukt wurde zunächst ein optimiertes Aufreinigungsprotokoll entwickelt, um dann Kristallisationsversuche mit ausgewählten AH-Verbindungen, die in den Docking-Studien entwickelt wurden, durchzuführen. Hierbei konnte jedoch keine Bindung festgestellt werden. Die Kristallisation mit Ver-155008, einem bekannten Hsc70-Inhibitor, führte jedoch zur ersten Zweidomänenstruktur von Hsc70 mit gebundenem Ver-155008.
Neben der obigen Fragestellung wurde außerdem untersucht, wie funktional aktiv das trunkierte Hsc70-Konstrukts ist. Hier zeigte sich, dass aufgrund des fehlenden C-Terminus zwar eine geringe Aktivität von 30 % im Vergleich zur Volllänge zu beobachten war. Für eine nahezu vollständige Rückfaltungsaktivität ist aber der C-Terminus essentiell. Weiterhin konnte in ITC-Versuchen der Kd-Wert von Ver-155008 an die verwendete Mutante ermittelt werden, der dem bereits bekannten Kd von Ver-155008 an das native Hsc70 ähnlich ist.
Die Implantation von Kniegelenks-Totalendoprothesen stellt heutzutage einen Routineeingriff dar, ist allerdings mit postoperativen Schmerzen und einer langwierigen Rehabilitation verbunden. In den letzten Jahren haben alternative Heilmethoden wie etwa die Traditionelle Chinesische Medizin eine zunehmende Verbreitung erfahren und speziell für die Akupunktur konnte auch eine schmerzlindernde Wirkung gezeigt werden. Inwieweit eine Akupunktur-behandlung in der postoperativen Situation das funktionelle Ergebnis verbessern kann ist unklar. Im Rahmen dieser Studie wurde deshalb der Einfluss einer Akupunktur auf das funktionelle Ergebnis zwischen dem zweiten postoperativen Tag und drei Monate nach der Operation untersucht. Dazu wurde eine randomisierte, kontrollierte und dreifach verblindete Monozenterstudie mit 60 Teilnehmern durchgeführt. Die Kontrollgruppe erhielt dabei die postoperative Standardtherapie, während die Interventionsgruppe vom 2. bis 6. Tag nach der Operation einmal täglich zusätzlich akupunktiert wurde. Im gleichen Zeitraum wurde eine dritte Studiengruppe, die Placebogruppe, scheinakupunktiert. Vom 2. bis 6. Tag nach der Operation sowie drei Monate später wurden die postoperativen Schmerzintensitäten abgefragt. Weiterhin wurden die maximal mögliche, passive Kniebeugung und die maximal mögliche Kniebelastung drei Monate nach der Operation ermittelt und das funktionelle Ergebnis der Operation mittels Fragebögen durch die Patienten bewertet. Dabei zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studiengruppen. Aufgrund der Limitationen dieser sowie vergleichbarer Studien und angesichts uneinheitlicher Studienergebnisse bei insgesamt unzureichender Vergleichbarkeit der verschiedenen Akupunkturstudien ist eine abschließende Bewertung zur Wirksamkeit der Akupunktur nach Implantation einer Kniegelenks-Totalendoprothese jedoch nicht möglich. Dazu bedarf es weiterer, qualitativ hochwertiger und größerer Studien zu diesem Thema.
Die Infektion mit dem Masernvirus (MV) stellt weltweit immer noch ein großes Problem dar. Trotz des vorhandenen Lebendimpfstoffs, der eine Erkrankung sicher zu verhindern vermag, haben nicht nur die Entwicklungsländer, in denen ein flächendeckender Impfschutz schwieriger zu erreichen ist, mit der Erkrankung und ihren Komplikationen zu kämpfen. Hat sich die Erkrankung klinisch manifestiert gibt es keine kausalen Therapiemöglichkeiten und es kann nur noch symptomatisch behandelt werden. Dies ist v.a. auch in Hinblick auf die schweren Komplikationen der Maserninfektion von Bedeutung. Bei Erstkontakt mit dem Masernvirus ist die Suszeptibilität nicht geimpfter Menschen sehr hoch. Das bedeutet, dass es in 95-98 % der Fälle nach einer Infektion mit dem Masernvirus auch zum klinischen Bild der Masern kommt, unabhängig von Alter und Geschlecht. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, potentielle Hemmstoffe der Maserninfektion auf ihre Wirkung zu testen und zu verstehen, wo im Infektions- und Replikationszyklus des MV sie eingreifen. Es wurden eine Reihe Substanzen mit potentiell-inhibitorischen Eigenschaften in Infektions-Hemmtests und im Zytotoxizitätstest untersucht, von denen im Anschluss die drei besten Inhibitoren (JK80, QD6-8 und Droseron) weiter untersucht wurden. JK80 und QD6-8 waren beide mit IC50-Werten um 30 µM und SI-Werten von über 2 nur mäßig spezifisch antiviral wirksam. Während JK80 vermutlich den Eintritt des MV in die Zellen verhindert, hemmt QD6-8 die intrazelluläre Virusreplikation und wäre im Hinblick auf die Entwicklung neuartiger, spezifischer Medikamente gegen die Maserninfektion von grossem Interesse. Eine Zielmolekülanalyse der Substanz und die Testung anderer Derivate könnten Aufschluss darüber geben, wie Substanzen aussehen müssten, die eine spezifische Hemmung der intrazellulären Replikation bewirken können. Der Naturstoff Droseron könnte mit einer spezifischen Hemmung (IC50 ca. 10 µM; SIWert 6 im Fluoreszenzreader, bzw. IC50 ca. 2 µM; SI-Wert 30 in der Titration) eine mögliche Leitsubstanz für einen neuen MV-Inhibitor darstellen. Allerdings waren alle bisher getesteten Droseron-Derivate entweder weniger inhibitorisch wirksam oder deutlich zytotoxischer als Droseron selbst. Die Ergebnisse der Infektionshemmversuche mit Zugabe von Droseron vor, während oder nach der Infektion mit MV sprechen dafür, dass Droseron den Eintritt des Virus in die Zelle stört.
ADHS-Patienten im Alter von 8-12 Jahren wurde ein Ruhe-EEG von 10 Minuten jeweils mediziert sowie medikamentennüchtern abgeleitet und mittels des Vigilanzalgorithmus Leipzig von Hegerl und Hensch (2012) ausgewertet und den bei gesunden Kontrollkindern gleichen Alters gemessenen EEG-Frequenzen nach Auswertung durch die gleiche Methode gegenübergestellt.
Polyneuropathien (PNP) können zu einer Reorganisation der nodalen und paranodalen Membranproteine mit in der Folge fehlerhafter Axon-Schwann-Zell-Interaktionen führen. Im Rahmen der Basisdiagnostik einer Polyneuropathie haben sich Hautbiopsien als weniger invasive Ergänzung zur Suralisbiopsie mit einem geringen Nebenwirkungsrisiko entwickelt. Die Morphologie dermaler Nervenfasern lässt sich mittels Immunohistochemie in der Haut gezielt untersuchen. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese überprüft, ob pathologisch auffällige Ranvier-Schnürringe Hinweise auf Unterschiede bei PNP-Subgruppen und Schädigungsmuster liefern. Daneben wurden die Hypothesen überprüft, ob Entzündungszellen an myelinisierten Nervenfasern kolokalisiert nachweisbar sind und ob Hautbiopsien einen zusätzlichen Nutzen zur PNP-Basisdiagnostik liefern. Von 92 Patienten wurden Hautbiopsien von Finger, Ober-und Unterschenkel wurden entnommen, daraus gewonnene myelinisierte Nervenfasern der Haut wurden mittels immunohistochemischer Antikörper-Doppelfärbungen analysiert. Neuropathische Schädigungsformen vom axonalen und demyelinisierenden Typ zeigten keine signifikante Korrelation mit dem Auftreten von verlängerten Ranvier-Schnürringen und der Dispersion charakteristischer paranodaler und nodaler Membranproteine (Neurofascin, Caspr, Pan-Natrium-Kanäle). Kolokalisierte Entzündungszellen an myelinisierten Nervenfasern bei entzündlichen PNP ließen sich nicht nachweisen. PNP-Subgruppen zeigten keine signifikanten Unterschiede in Hinblick auf eine pathologische nodale oder paranodale Organisation. Der Zusatznutzen von Hautbiopsien in der PNP-Basisdiagnostik kann in Bezug auf die vorliegende Arbeit nur eingeschränkt bestätigt werden. Da Fingerbiopsien im Vergleich zu Proben aus Ober- und Unterschenkel eine signifikant höhere Dichte myelinisierter Nervenbündel pro Fläche Dermis aufweisen, wäre es durchaus denkbar, zukünftig primär Fingerbiopsien zu entnehmen um diese auf etwaige pathologische Veränderungen infolge neuropathischer Erkrankungen zu untersuchen. Anamnese, Basisdiagnostik und klinischer Befund erbringen nach wie vor den wichtigsten Beitrag zur PNP-Diagnostik.
Die Arbeit zeigt, dass die Symptome der HPP sehr variabel und unterschiedlich stark auftreten können. Dies erschwert die klinische Diagnosestellung der Erkrankung. Nahezu alle Patienten berichteten von starken Knochen-, Gelenk,- und Muskelschmerzen, von Karies und Parodontose sowie von vermehrten Frakturen, die zum Teil weitere chronische Schmerzen und Wiederholungsfrakturen erzeugen. Eine deutlich verminderte Leistungsfähigkeit im Vergleich zu Gleichaltrigen wurde ebenso häufig angegeben. Es konnte keine eindeutige Phänotyp - Genotyp Korrelation gefunden werden, allerdings geben die Daten einen deutlichen Hinweis, dass Patienten mit zwei Mutationen am stärksten symptomatisch betroffen sind.
Ebenfalls konnten keine Unterschiede zwischen dominant negativen Mutationen und nicht dominant negativen Mutationen gefunden werden.
Die Studienergebnisse stützen das Konzept, dass das periphere Nervensystem zu Schmerzen beim Fibromyalgie-Syndrom (FMS) beiträgt. An der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg wurden 53 FMS Patientinnen und 35 gesunde Kontrollen rekrutiert, ausführlich anamnestiziert inklusive spezieller Schmerzfragebögen, neurologisch und mittels spezieller Tests auf eine Störung der kleinkalibrigen A-delta- und C-Nervenfasern untersucht. Hierzu gehörte eine quantitative sensorische Testung mit Pleasant touch Untersuchung und die schmerz-assoziierten elektrisch-evoziierten Potentiale für die Kleinfaserfunktion und die corneale confocale Mikroskopie, sowie die Analyse von Hautstanbiopsien für die Kleinfasermorphologie.
Im Unterschied zu gesunden Kontrollen wiesen die FMS Patientinnen eine Reduktion, als auch eine Funktionsänderung der kleinkalibrigen Nervenfasern auf. Des Weiteren konnten wir aus der heterogenen Patientenpopulation anhand von unterschiedlichen Nervenfaserdichten der Haut eine Subgruppe mit generalisierter Reduktion der Hautinnervation identifizieren, die besonders schwer betroffen ist.
Diese Subgruppenanalysen können künftig von großer Bedeutung für die
Therapiewahl sein.
Bei Erwachsenen ist ein Zusammenhang zwischen Depressionen und Herzerkrankungen bekannt. Als möglicher Mechanismus hierfür gilt eine Veränderung der kardialen autonomen Funktion, messbar über eine verminderte Herzfrequenzvariabilität (HRV) und eine höhere Herzfrequenz. Es finden sich in der Literatur erste Hinweise, dass auch bei Kindern und Jugendlichen mit Depressionen Veränderungen der kardialen autonomen Regulation zu beobachten sind. In der vorliegenden Studie an der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie Würzburg wurde erstmals die kardiale autonome Funktion bei depressiven Kindern und Jugendlichen mit Hilfe von Langzeit-EKGs untersucht. Geprüft wurde hierbei, ob depressive Störungen im Kindes- und Jugendalter mit einer gestörten kardialen autonomen Regulation in Form einer verminderten HRV und einer erhöhten Herzfrequenz vergesellschaftet sind. Zudem wurde der Einfluss einer antidepressiven Therapie untersucht. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass depressive Kinder und Jugendliche im Vergleich zu gesunden eine signifikant höhere mittlere Herzfrequenz im Langzeit-EKG aufweisen. Zudem hatten sie leicht verminderte HRV-Parameter, wobei dieser Unterschied nicht statistisch signifikant war. Eine Veränderung der HRV oder der Herzfrequenz im Therapieverlauf konnte nicht belegt werden. Weitere größere Studien sind nötig, um die Zusammenhänge zwischen Depressionen und Veränderungen der kardialen autonomen Funktion im Kindes- und Jugendalter zu erforschen.
In der vorliegenden Studie wurden der Effekt und die Haltbarkeit der Rekonstruktion der Trikuspidalklappe mittels Ringen und Bändern sowie die postoperative Lebensqualität der Patienten untersucht. Als Ausgangspunkt dieser Arbeit dienten die ausführlichen Krankenakten der 141 Patienten, welche vom 01.01.2009 bis zum 31.12.2011 operiert wurden sowie die von den Patienten ausgefüllten Fragebögen. Anhand der Fragebögen konnte die Lebensqualität der Patienten beurteilt werden. Beim gesamten Patientenkollektiv wurden überwiegend neue Ringmodelle, wie steife CE MC3 Ringe und flexible SJM Tailor Bänder verwendet. Bei postoperativen echokardiographischen Kontrollen sowie telefonischen Follow-ups wurden keine reoperationsnotwendigen TK-Pathologien festgestellt. Anhand der Kaplan-Meier-Analyse betrug das 5-Jahres-Überleben in dieser Studie 70%. Die Beurteilung der Lebensqualität anhand COOP-Wonca-Fragebogen zeigte eine statistisch relevante postoperative Besserung im Bereich der somatischen, psychologischen und sozialen Funktion. Diese Arbeit bestätigt, dass die Anwendung von modernen Bändern und Ringen zu einer dauerhaft kompetenten TK führt, und dass sich der Allgemeinzustand der Patienten gegenüber dem Zustand vor der Operation verbessert.
In unseren Untersuchungen zogen wir einen Vergleich zwischen dem Verlauf der Immunkonstitution bei Kindern nach CD3/19 depletierter Stammzell-Transplantation und historischen Daten von Kindern nach CD34+ selektionierter Stammzell-Transplantation.
In der Frühphase nach Transplantation zeigen sich in unseren Ergebnissen signifikante Vorteile nach CD3/19 Depletion, insbesondere hinsichtlich des numerischen NK- sowie der T-Zell-Rekonstruktion. Auch qualitativ sahen wir vor Tag +100 anhand unserer Ergebnisse der CDR3-Längen-Analyse des TZR-Repertoires eine höhere Komplexizität nach CD3/19-Depletion. Zu einem späteren Zeitpunkt (>200d) zeigte sich auf Seite der CD34+-Selektionierten eine etwas bessere Repertoirekomplexizität.
Zusammenfassend sehen wir die CD3/19-Depletion als eine positive Weiterentwicklung der T-Zell-Depletion bei haploidenter Stammzelltransplantation.
Unterschiede in Frontaler Kortex Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der Alzheimer Demenz
(2019)
Die verbesserte medizinische Versorgung führt zu einer zunehmenden Lebenserwartung unserer Gesellschaft. Damit steigt auch die sozioökonomische Relevanz neurodegenerativer Erkrankungen kontinuierlich. Für die Alzheimer Demenz (AD), die dabei die häufigste Ursache darstellt, stehen bisher keine krankheitsmodifizierenden Behandlungsoptionen zur Verfügung. Die lange präklinische Phase der Erkrankung birgt jedoch großes Potential für die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen. Das Untersuchen von Risikogruppen ist für die Identifikation von Prädiktoren einer späteren AD Manifestation von besonderem Interesse. In diesem Zusammenhang werden insbesondere das Vorliegen genetischer Risikokonstellationen, wie dem Apolipoprotein E (APOE) Ɛ4-Allel, sowie kognitiver Risikofaktoren, wie der „leichten kognitiven Beeinträchtigung“ (MCI), diskutiert. Die Identifikation präklinischer Aktivierungsunterschiede in relevanten Gehirnregionen von Risikogruppen kann als Basis für die Entwicklung neurofunktioneller Früherkennungs-Marker dienen. Der präfrontale Kortex (PFC), welcher mit der Steuerung von Exekutivfunktionen assoziiert wird, hat sich in diesem Zusammenhang in bisherigen Studien als eine relevante Schlüsselregion manifestiert. Aufgrund der aufwendigen und kostenintensiven bildgebenden Untersuchungsmethoden, sind die genauen Prozesse jedoch noch unklar.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, Unterschiede in der PFC Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der AD mit einer kostengünstigeren Bildgebungsmethode, der funktionellen Nahinfrarot Spektroskopie (fNIRS), zu untersuchen. Dafür wurde in einem ersten Schritt, der Trailmaking Test (TMT), ein weitverbreiteter neuropsychologischer Test zur Erfassung exekutiver Funktionen, für fNIRS implementiert. Als Grundlage für die Untersuchung frühpathologischer Prozesse, wurden zunächst gesunde Alterungsprozesse betrachtet. Der Vergleich von jungen und älteren Probanden (n = 20 pro Gruppe) wies neben der Eignung der Testimplementierung für fNIRS auf eine spezifische bilaterale PFC Oxygenierung hin, welche bei jungen Probanden rechtshemisphärisch lateralisiert war. Ältere Probanden hingegen zeigten bei vergleichbaren Verhaltensdaten insgesamt mehr signifikante Kanäle sowie eine Abnahme der Lateralisierung. Dies kann als zusätzlicher Bedarf an Ressourcen in gesunden Alterungsprozessen interpretiert werden.
Im Rahmen der Hauptstudie wurden anschließend insgesamt 604 ältere Probanden im Alter von 70 bis 76 Jahren untersucht. Zunächst wurde die genetische Risikogruppe der Ɛ4-Allel-Träger (n = 78) mit den neutralen Ɛ3-Allel-Trägern (n = 216) und den Trägern des als protektiv geltenden Ɛ2-Allels (n = 50) verglichen. Hierbei zeigte sich eine geringere Oxygenierung der Risikogruppe bei geringer Aufgabenschwierigkeit, während sich ein erhöhter Oxygenierungsanstieg im medialen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit zeigte. Dies deutet auf einen erhöhten Bedarf an neuronalen Kontrollmechanismen der Risikogruppe zur Bewältigung der steigenden Aufgabenschwierigkeit hin. Die protektive Gruppe zeigte hingegen eine erhöhte Oxygenierung im ventralen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit, was möglicherweise auf einen präventiven Effekt hindeuten könnte.
Weiterführend wurden MCI-Patienten mit gesunden Probanden (n = 57 pro Gruppe) hinsichtlich des kognitiven Risikofaktors verglichen. Hierbei zeigte sich ein punktuell reduzierter Oxygenierunganstieg der MCI Patienten mit steigender Aufgabenschwierigkeit vor allem im ventralen PFC bei ebenfalls stabiler Verhaltensleistung. Die gefundene Reduktion könnte ein Zeichen für eine aufgebrauchte kognitive Reserve sein, welche Einbußen auf Verhaltensebene voranzugehen scheint.
Diese charakteristischen Unterschiede in den frontalen Oxygenierungsmustern von Risikogruppen (APOE, MCI) könnten als Biomarker zur Früherkennung von AD noch vor dem Auftreten kognitiver Einbußen dienen. Die fNIRS-Untersuchung während der Durchführung des TMT hat sich in diesem Zusammenhang als potentielles Instrument zur Frühdiagnose der präklinischen Phase der AD als geeignet erwiesen. Die Ergebnisse werden unter Einbezug des wissenschaftlichen Kontexts interpretiert und Implikationen für weitere notwendige Studien sowie die klinische Anwendbarkeit diskutiert.
In Brassicaceae werden bei einer Gewebszerstörung unreaktive Glukosinolate durch das Enzym Myrosinase hydrolysiert. Es entstehen reaktive Substanzen wie Isothiocyanate (ITCs). Da diese Reaktion sehr schnell erfolgt wird sie auch als Senföl-Glukosid-Bombe bezeichnet. In Arabidopsis thaliana erfolgt nach Verwundung und Pathogeninfektion eine massive Akkumulation des ITCs Sulforaphan (SF), welches eine reaktive elektophile Spezies (RES) darstellt. Zu der Gruppe der RES zählen auch einige Oxylipine mit einer α,β-ungesättigten Carbonylgruppen wie 12-oxo-Phytodiensäure (OPDA) oder Phytoprostan A1 (PPA1). Die Fähigkeit der kovalenten Modifikation von Peptiden und Proteinen gilt als essentiell sowohl für die toxischen als auch die Gen-induzierenden Eigenschaften der RES. Neben ihrer Reaktivität spielt auch die Lipophilie eine Rolle für die Fähigkeit über Membranen zu diffundieren und unspezifisch an Proteine zu binden.
Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführten Transkriptomanalysen an Arabidopsis-Keimlingen mit sub-toxischen Konzentrationen von SF, Benzylisothiocyanat (BITC) und dem Oxylipin Prostaglandin A1 (PGA1) zeigten, dass strukturell sehr verschiedene RES einen gemeinsamen Satz von 55 Genen induzieren. Unter diesen befanden sich verschiedene Hitzeschock-, Stressassoziierte- und Detoxifizierungsgene. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung über eine Muster-spezifische Erkennung der RES erfolgt. Als einen möglichen Mechanismus der RES-vermittelten Geninduktion wird die Regulation durch die Veränderung des zellulären Redox-Potentials als Folge kovalenter Modifikation von GSH durch RES diskutiert. Die Untersuchung der GSH-Gehalte sowie des Redox-Potential nach Behandlung mit sub-toxischen RES-Konzentrationen in Arabidopsis-Keimlingen zeigte jedoch unter den getesteten Bedingungen keine Veränderung.
Neben dem Erkennungs- und Signaltransduktionsmechanismus ist auch die biologische Bedeutung von RES für die Vermittlung einer Stresstoleranz noch weitgehend unklar. Durch die Untersuchung der Genexpression in Arabidopsis-Pflanzen nach Verwundung konnte gezeigt werden, dass eine wundinduzierte Akkumulation von SF zur Induktion einiger Gene der Hitzeschockreaktion (HSR) im Wildtyp, jedoch nicht in der myrosinase-defiziten tgg1tgg2-Mutante führte. Auch in der Transkriptomanalyse war nach RES-Gabe ebenfalls eine starke Induktion hitze-responsiver Gene, deren Regulation über den Masterregulator dem Hitzeschock-TF A1 vermittelt wird, zu beobachten. Besonders die Induktion der HSPs, welche als Chaperone fungieren und damit Thiolgruppen von Proteinen vor Modifikation schützen können, haben vermutlich bei chemischer Intoxikation protektive Eigenschaften für die Zellen. Tatsächlich zeigte sich unter den gewählten Bedingungen die hsfa1a,b,d,e-Mutante empfindlicher gegenüber ITCs als der Wildtyp. Die Fähigkeit, eine HSR ausbilden zu können, scheint in Arabidopsis bei chemischer Intoxikation eine bedeutende Rolle zu spielen. Eine Vorbehandlung mit RES wie SF, BITC oder dem HSP90-Inhibitor Radicicol in Arabidopsis-Keimlingen konnte eine Schutzwirkung vor chemischer Intoxikation vermitteln. Dies erfolgte jedoch nicht nach Behandlung mit moderater Hitze (zwei Stunden, 37 °C). Somit scheint die HSR alleine nicht ausreichend für den Aufbau eines effektiven Schutzes vor BITC-Intoxikation zu sein.
Als metabolische Antwort von Arabidopsis-Keimlingen auf Intoxikation mit RES konnte eine konzentrationsabhängige Senkung der maximalen Quantenausbeute am Photosystem II (PSII), sowie gleichzeitig eine Akkumulation an TAG-Spezies beobachtet werden. Diese metabolische Reaktion ist in der Literatur bereits als Schutz gegen Hitzestress beschrieben. Die Bedeutung der TAG-Akkumulation nach chemischem ITC-Stress ist noch unklar.
Das Polyether-Antibiotikum Salinomycin stammt ursprünglich aus der Tierzucht und wurde kürzlich als Inhibitor epithelialer Tumorstammzellen identifiziert. Vor einem möglichen Einsatz in der Onkologie müssen zunächst toxische Effekte von Salinomycin in nicht malignen humanen Zellen evaluiert werden. In dieser Arbeit sollte daher die geno- und zytotoxische Wirkung von Salinomycin auf Zellen humaner nasaler Mukosa und Lymphozyten untersucht werden.
Dazu wurden Zellen humaner nasaler Mukosa (Einzelzellkulturen und Miniorgankulturen) und Lymphozyten von 10 Patienten für 24h mit Salinomycin (0,1 bis 175 μM) inkubiert. Zur Untersuchung der Genotoxizität wurde die Einzelzellmikrogelelektrophorese angewendet. Zur Untersuchung der Zytotoxizität wurden der MTT-Test sowie die Annexin-Propidiumjodid-Durchflusszytometrie durchgeführt. Zusätzlich wurde mit einem Sandwich-ELISA die IL-8-Konzentration in den Überständen der Miniorgankulturen gemessen, um die proinflammatorische Wirkung von Salinomycin bewerten zu können.
Es zeigte sich kein signifikanter Anstieg der DNA-Schädigung der behandelten Zellen im Vergleich zur Negativkontrolle. Im MTT-Test und in der Annexin-Propidiumjodid-Durchflusszytometrie ließ sich ab Konzentrationen von 10-20 μM eine signifikante Reduktion der Vitalität der behandelten Zellen nachweisen. Der Sandwich-ELISA zeigte einen Anstieg der IL-8-Konzentration bei einer Salinomycin-Konzentration von 5 μM und 10 μM.
Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass Salinomycin in den verwendeten Konzentrationen zytotoxisch und proinflammatorisch aber nicht genotoxisch wirkt. Eine toxische Wirkung auf Tumorstammzellen konnte schon ab 0,5 μM beobachtet werden. Dennoch sollten weitere Untersuchungen folgen, um den genauen Wirkmechanismus von Salinomycin zu klären und dessen zytotoxische Wirkung auf nicht maligne Zellen reduzieren zu können.
Tropische Infektionskrankheiten sind noch immer die Haupttodesurache in vielen Ländern der Dritten Welt. Unter ihnen ist Malaria neben der Immunschwächekrankheit AIDS und Tuberkulose am weitesten verbreitet. Laut WHO erkrankten allein im Jahr 2016 rund 216 Millionen Menschen an Malaria und weltweit verstarben 445.000 Menschen an den Folgen dieser Infektion. Solange die Wirksamkeit des Impfstoffs RTS,S/AS01 gegen Malaria noch Schwachstellen aufweist und andere Impfstoff-Kanditaten sich noch in präklinischen Testphasen befinden, ist vor allem die Entwicklung neuer Wirkstoffe, auch im Hinblick auf die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herkömmliche Medikamente, weiterhin eine dringende Aufgabe.
Eine vielversprechende Wirkstoffklasse mit interessanten strukturellen Eigenschaften und einer ungewöhnlichen Biosynthese aus Acetat-Einheiten sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide aus den beiden paläotropischen Pflanzenfamilien der Dioncophyllaceae und Ancistrocladaceae. Die Naphthylisochinolin-Alkaloide sind hervozuheben aufgrund ihrer exzellenten Aktivität gegen Plasmodium falciparum, den Erreger der Malaria tropica, sowie wegen ihrer Wirksamkeit gegen Erreger weiterer Krankheiten wie beispielsweise AIDS, Leishmaniose und Afrikanische Trypanosomiasis. Auch im Kampf gegen maligne Erkrankungen wie Leukämie und pankreatischen Krebs werden sie aufgrund ihrer cytotoxischen Eigenschaften als vielversprechende Leitstrukturen betrachtet.
Die strukturell beeindruckendsten Naphthylisochinolin-Alkaloide sind die dimeren Mbandakamine, die von unserer Arbeitsgruppe vor einiger Zeit aus einer kongolesischen Ancistrocladus-Liane isoliert wurden. Sie besitzen sieben stereogene Elemente und sind die ersten natürlich vorkommenden Dimere mit einer höchst unsymmetrischen 6',1''-gekuppelten zentralen Biarylachse. Diese impliziert eine außergewöhnlich hohe sterische Hinderung an der zentralen Achse, wie sie noch in keinem anderen dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloid gefunden wurde. Verbunden mit ihren bemerkenswerten und vielseitigen pharmakologischen Wirkeigenschaften sind sie ausgesprochen interessante Moleküle für eine synthetische Erschließung.
Ziel dieser Arbeit war die erstmalige Totalsynthese von Mbandakamin A und B sowie die Synthese ihrer monomeren Hälften 5-epi-Korupensamin E und 8-O-Methylkorupensamin A. Zudem sollten weitere Naphthylisochinolin-Dimere, die bei der Synthese der Mbandakamine anfallen, isoliert und charakterisiert werden. Alle neuen mono- und dimeren Naphthylisochinoline sollten abschließend am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivität getestet werden.
Zusätzlich gelang im Rahmen eines Kooperationsprojekts erstmals die stereochemische Charakterisierung des strukturell ganz neuartigen, inhärent chiralen Wolframbiscorrols durch online HPLC-ECD-Analyse in Kombination mit quantenchemischen Rechnungen.
Zusammenfassung
Einleitung: Die Inzidenz von Narbenhernien (operativ erworbene Schwachstellen der Bauchwand) ist abhängig von der Art der vorhergegangen Operation, nach Laparaskopien ist sie um einiges niedriger als nach Laparotomien, wird aber mit 2-20% in der Literatur angegeben. Aufgrund der möglichen Komplikationen (Platzbauch, Darminkarzeration, Schmerzen, Funktionseinschränkung, …) stellen Narbenhernien oftmals große Belastungen für die Patienten dar. Die operative Sanierung, in Abhängigkeit von Größe und Lage, wird zumeist durch einbringen eines Netzgewebes erreicht. Dieser Fremdkörper kann seinerseits wieder Komplikationen hervorrufen (Infektionen, Funktionsverlust, Schmerzen, Fisteln), die bis zur Explantation des Netzgewebes führen können. Das Risiko für das Auftreten von Narbenhernien bzw. deren Rezidiven hängt von vielen Faktoren ab, als Risikofaktoren wurden unter anderem Rauchen, männliches Geschlecht, Alter >45 Jahre und ein BMI >25 kg/cm² ausgemacht. Ein Teilbereich des Tissue Engineerings ist die Entwicklung von Modellen, anhand derer in vitro Prozesse des menschlichen Körpers nachvollzogen werden können. Mit dieser Arbeit soll ein Modell etabliert werden Anhand dessen die Untersuchung der Kollagenproduktion und der Netzinkorporation bzw. die Auswirkungen verschiedener Risikofaktoren auf diese Prozesse in vitro ermöglicht werden soll. Weiterhin wurden Studienfragen formuliert, die sich sowohl mit der Durchführbarkeit dieser Methode abzielten, als auch gezielt nach der Stützung der These der „guten und schlechten Heiler“ durch diese Arbeit abzielten. Sowie nach der Vergleichbarkeit der Ergebnisse mit bekannten Kollagenmustern die aus Netzexplantaten bekannt sind. Material und Methode: Für die vorliegende Arbeit wurden Biopsien von Faszien bzw. Narbenhernien im Rahmen einer Operation gewonnen, aus diesen wurden die Fibroblasten isoliert und anschliessend entweder eingefroren bzw. expandiert, um sie in einer Rattenkollagenmatrix mit und ohne synthetischem Netz im dynamisch mechanischen Bioreaktor zu kultivieren. Die Biopsien wurden Anhand der Kollagen I/III Ratio in „gute und schlechte Heiler“ eingruppiert. Anschließend wurden die so gezüchteten Neofaszien HE und Pikrosiriusrot gefärbt um zum einen einen Eindruck von der Verteilung der Fibroblasten innerhalb der Neofaszie zu gewinnen, als auch Aussagen zum Kollagenmuster, der Kollagen I/III Ratio und zur Kollagendensität treffen zu können. Die Dicke der kultivierten Neofaszien wurde sowohl in Sirius als auch in HE Färbung untersucht. Weiterhin wurden RT-PCR und Gene Arrays von Nativgeweben und von Neofaszien mit unterschiedlichen Netztypen durchgeführt. Ergebnisse: Bei gesunden Probanden konnten oftmals nicht genügend Zellen aus den Faszienbiopsaten gewonnen werden, deshalb wurde im Verlauf der Arbeit auf die Gewinnung von gesundem Fasziengewebe als Vergleichsgruppe verzichtet. Fibroblasten von als „schlechten Heilern“ klassifizierten Patienten zeigten meist ein langsameres Wachstum in der Expansionsphase. Der Bioreaktor bereitete kaum Probleme (ein paar Faszien trockneten anfänglich aus, dieses Problem lies sich durch bei Bedarf verkürzten Medienwechselintervallen in den Griff bekommen. Probleme mit Kontaminationen traten nicht auf. Bei den Histologischen Untersuchungen der Neofaszien waren Fibroblasten über den gesamten Bereich der Neofaszie zu sehen, auch in unmittelbarer Umgebung der Netzstrukturen. Die Kollagenmuster stimmten in Ansätzen mit den aus klinischen Netzexplantaten bekannten Mustern überein (Polydirektional bei Polyesternetz, Konzentrisch um die Netzstrukturen bei Polypropylen). Weiterhin war eine verstärkte Kollagenbildung quer zur Druckrichtung des Bioreaktors zu erkennen. Bei der Betrachtung der Dicke der Neofaszien zeigte sich (unter Vorbehalt, aufgrund der geringen Probenanzahl) eine Tendenz zu meist dünneren Faszien bei „schlechten Heilern“ während die Neofaszien von „guten Heilern“ meist eine kleinere Streuung um den Mittelwert zeigten (einheitlicher waren). Die Kollagendensität und auch die Kollagen I/III Ratio lieferten Ergebnisse Anhand derer Gesagt werden kann, dass je höher die Ausgangswerte im Nativgewebe waren, diese mit höherer Wahrscheinlichkeit von den Neofaszien nicht erreicht werden konnten. qRT-PCR und Gene Array zeigten in der Rangkorrelation nach Spearman große Übereinstimmungen. Beantwortung der Studienfragen: Es konnte gezeigt werden, dass es möglich ist Neofaszien mit synthetischen Netzen zu züchten, die über den gesamten Bereich mit Fibroblasten besiedelt waren. Die Ergebnisse der Kollagenmorphologie zeigten in Ansätzen die aus Netzexplantaten bekannten Muster. Bei Kollagen I/III Ratio und Densität war lediglich erkennbar, dass je höher die Ausgangswerte waren, diese mit zunehmender Wahrscheinlichkeit nicht reproduziert werden konnten. Es ließ sich keine Verbindung zwischen der Kollagen I/III Ratio der Histologischen Gewebeproben und den Molekularbiologischen Ergebnissen feststellen. Weiterhin konnte die Theorie der „guten und schlechten Heiler“ molekularbiologisch nicht gestützt werden, da die Proben der als „schlechte Heiler“ Klassifizierten Biopsien stärkere Gemeinsamkeiten mit als „gute Heiler“ Klassifizierten Biopsien aufwiesen als untereinander. Es konnte gezeigt werden dass die Kultur auf die MMP-8 und Elastinproduktion keinen Einfluss zu haben scheint. Diskussion: Im Verlauf der Diskussion wurde darauf hingewiesen, dass die Kollagensynthese, und Sekretion ein komplexes und höchst aktives System darstellt, welches im Rahmen der Wundheilung durch Co-Signalling, und der Interaktion zwischen Fibroblasten und Immunzellen (Makrophagen…) nochmals verändert wird, auch dadurch bedingt, dass Fibroblasten im Verlauf der Wundheilung selbst als immunmodulierende Zellen in Erscheinung treten können. So können weiterhin die Kollagen kodierenden Gene (Col1A1, Col1A2, Col3A1) als Marker für die Kollagenaktivität herangezogen werden, da aber zwischen Synthese und Sekretion des Kollagens ein nicht zu vernachlässigender Teil bereits intrazellulär wieder abgebaut wird kann nur durch Betrachtung dieser Gene die Theorie der „guten und schlechten Heiler“ nicht gestützt werden. Durch die hohe Korrelation der Ergebnisse aus gene-Array und qRT-PCR könnte für die Zukunft vorläufig auf die Durchführung von qRT-PCR verzichtet werden, um eventuell unterschiedliche Pathways mit dem Gene-Array zu identifizieren. Offene Fragen Ausblick und Perspektiven: Da das System der Wundheilung und Kollagensynthese und –Sekretion sehr komplex ist sollte für die Zukunft durch eine Kokultur mit Makrophagen bzw. durch die Zugabe von TNF-α, IL-6, PDGF, G-CSF, GM-CSF, Vitamin C oder Lysyloxidase zum Kulturmedium, geprüft werden ob sich eine Aktivitätsveränderung der Fibroblasten und damit eine andere Neofaszienstruktur erreichen lässt. Weiterhin sollte um einer Verfälschung der Ergebnisse durch das für die Gele verwendete Rattenkollagen vorzubeugen, entweder die Kulturdauer verlängert werden (mit dem Gedanken dass dann das gesamte Rattenkollagen durch humanes ersetzt wurde) bzw. ein Kollagenfreies Gel als Trägerstruktur entwickelt und verwendet werden. Um eine bessere Vergleichbarkeit der Ergebnisse des Gene-Arrays aus Spenderbiopsie und Neofaszie zu erreichen sollten die zur RNA-Gewinnung verwendeten Anteile der Biopsie noch innerhalb des OP in RNA-later bzw. in flüssigen Stickstoff gegeben werden, um einer verstärkten Degradation vorzubeugen.
Die Öffnung der Blut-Nerven-Schranke ist ein wichtiger Baustein in der Pathogenese neuropathischer Schmerzen. Die Blut-Nerven-Schranke schützt das periphere Nervensystem vor externen Einflüssen, wahrt die endoneurale Homöostase und trägt zur Aufrechterhaltung der neuronalen Signalweiterleitung bei. Sie wird durch die Pars epitheloidea des Perineuriums und endoneurale Gefäßzellen gebildet. Essentieller Bestandteil der Blut-Nerven-Schranke sind zwischen Perineural- und Gefäßzellen exprimierte Tight Junctions. Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Tight Junction Proteine ZO-1, Claudin-1, -5, -19 und Occludin sowohl in einem Tiermodell neuropathischer Schmerzen, der Chronic Constriction Injury, als auch in Nervenbiopsien (N. suralis) von an Polyneuropathien erkrankten Patienten mittels Immunfluoreszenzfärbungen qualitativ und quantitativ untersucht.
Derzeit gibt es nur wenige Informationen zu konzentrationsabhängigen klinischen Effekten von Clozapin und Olanzapin in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit schizophrenen Störungen. Es existieren keine altersspezifisch-definierte therapeutische Zielbereiche für die Höhe der Serumkonzentration in dieser Altersklasse.
Das Ziel dieser retrospektiven, naturalistischen Studie ist die Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Dosis, Serumkonzentration und klinischen Effekten (Therapieeffekt und unerwünschte Arzneimittelwirkungen) sowie die Untersuchung möglicher Einflussfaktoren darauf. Des Weiteren sollen Erkenntnisse zu therapeutischen Konzentrationsbereichen von Clozapin und Olanzapin bei Kindern und Jugendlichen gewonnen werden.
Ausgewertet wurden multizentrische Daten von 32 (Clozapin) bzw. 17 (Olanzapin) Patienten, bei denen routinemäßig Therapeutisches Drug Monitoring im Zeitraum von Februar 2004 bis Dezember 2007 durchgeführt wurde. Die psychopathologische Befundeinschätzung erfolgte mittels der Clinical Global Impression Scale und der Brief Psychiatric Rating Scale, die der unerwünschten Arzneimittelwirkungen mithilfe der Dose Record and Treatment Emergent Symptom Scale bzw. der Udvalg for Kliniske Undersøgelser Side Effect Rating Scale.
Bei beiden untersuchten Wirkstoffen zeigte sich eine signifikant positive Korrelation zwischen der (gewichtskorrigierten) Tagesdosis und der Serumkonzentration sowie eine hohe interindividuelle Variabilität der Serumkonzentrationen bei gleicher Dosierung. Als weiterer möglicher Einflussfaktor auf die Höhe der Serumkonzentration konnte in der Olanzapin-Stichprobe eine signifikante Assoziation zwischen dem Geschlecht und der Serumkonzentration nachgewiesen werden: Mädchen scheinen unter gleicher klinischer Dosierung höhere Serumkonzentrationen aufzubauen als Jungen. In beiden Stichproben gab es eine hohe Rate dokumentierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Serumkonzentration und dem Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen ließ sich nicht nachweisen. In der Clozapin-Stichprobe zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt: Im untersuchten Sample war der Therapieeffekt besser bei niedrigeren (< 350 ng/ml) Serumkonzentrationen. Zudem zeigte sich eine Tendenz zu einem niedrigeren unteren Schwellenwert für einen empfohlenen therapeutischen Bereich der Serumkonzentration verglichen mit dem Bereich der für Erwachsene definiert wurde. In der Olanzapin-Stichprobe ließ sich mit dem gewählten Studiendesign keine signifikante Korrelation zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt nachweisen. Die Mehrheit der pädiatrischen Patienten hatte eine Serumkonzentration innerhalb des empfohlenen Zielbereichs für Erwachsene. Dieses Ergebnis könnte auf eine Übereinstimmung des zu empfehlenden Zielbereichs der Serumkonzentration von Olanzapin in beiden Altersklassen hinweisen.
Aufgrund der Limitationen des naturalistischen Studiendesigns sind weitere Studien mit kontrolliertem Design und größerer Stichprobe notwendig, um die Ergebnisse zu replizieren.
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Temporale Eigenschaften ingressiver und egressiver Phonationsleistungen gesunder Neugeborener
(2019)
In der vorliegenden Studie wurden temporale Eigenschaften zeitlich aufeinanderfolgender ingressiver Laute und egressiver Phonationsleistungen in spontanen Neugeborenenvokalisationen untersucht.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Atemrhythmus Neugeborener während der Vokalisation (spontanes Weinen) objektiv zu analysieren und Referenzwerte für die einzelnen Segmente des Atemzyklus zu erarbeiten. Zur Berücksichtigung vermuteter relevanter Einflussfaktoren sollten geschlechts- und altersspezifische Unterschiede sowie Hörleistungen im Neugeborenen-Hörscreening (NHS) berücksichtigt werden.
Dazu wurden spontan geäußerte Lautproduktionen von 82 Neugeborenen (2. – 4. Lebenstag) analysiert. Um die Ergebnisse des NHS-Tests zu berücksichtigen, wurden die Probanden in 2 Untergruppen eingeteilt. Diese waren (1) Neugeborene mit unauffälligem Hörscreening-Test und (2) Neugeborene mit auffälligem Hörscreening-Test. Mit Hilfe der Sprachanalysesoftware Praat wurden 1545 Tonaufnahmen der Probanden vermessen. Der Autor vorliegender Arbeit hat ein Praat – Textscript erstellt, um die Segmente des Atemzyklus manuell durch Cursor festzulegen und die Messgrößen automatisch zu berechnen und anschließend in das am ZVES vorliegende Routinesystem einzubetten.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie belegen, dass schon in den ersten Schreien Neugeborener ein regelhaft segmentierter Atemrhythmus mit einer kurzen Inspirationsphase und nachfolgender längerer Exspirationsphase, die den Hauptanteil des ganzen Atemzyklus ausmacht, zu beobachten ist.
Das Verhältnis zwischen Inspirations- und Exspirationslänge zeigt sich variabel in Abhängigkeit von der Gesamtlänge des Atemzyklus.
Signifikante geschlechts- und altersspezifische Unterschiede könnten für eine schnellere Adaptation (Reifung) des Atemsystems bei weiblichen Neugeborenen sprechen und damit für eine reduzierte respiratorische Kontrollfähigkeit bei Jungen. Ursächlich dafür könnten anatomisch-somatische Differenzen sowie nachwirkende intrauterine hormonelle Einflüsse sein.
Auch der signifikante Einfluss des Gestationsalters lässt möglicherweise auf Reifungsprozesse des Atemapparats schließen, die mit dem Gestationsalter voranschreiten.
Weitere Faktoren wie der Geburtsmodus oder das Ergebnis des Neugeborenen-Hörscreening-Tests wirkten sich hier nicht auf die temporalen Eigenschaften inspiratorischer und exspiratorischer Laute der Neugeborenen aus.
Insgesamt konnte die vorliegende Arbeit erstmalig temporale Eigenschaften ingressiver Laute und spontaner egressiver Phonationsleistungen Neugeborener im Alter von 2 bis 4 Lebenstagen objektiv analysieren und entsprechende Referenzwerte für gesunde Neugeborene liefern. Diese können in zukünftigen Studien mit größerer Probandenanzahl und einem längerem Untersuchungszeitraum (Einschluss der Minipubertät) als Vergleichswerte dienen. Ein Beleg für den angeborenen respiratorischen Mechanismus für die Sprech- und Sprachentwicklung konnte mit der vorliegenden Arbeit ebenfalls geliefert werden. Die Arbeit betont aus respiratorischer Perspektive die Bedeutung der frühen vorsprachlichen Entwicklung für den Spracherwerbsprozess.
Bei Patienten mit Morbus Fabry spielt die kardiale MRT eine wesentliche Rolle für die Diagnostik, die Prognose und das Therapiemonitoring. Als Verfahren der Wahl zur Beurteilung einer fokalen myokardialen Fibrose hat sich das Late Gadolinium Enhancement (LGE) etabliert. Eine diffuse myokardiale Fibrosierung kann mittels LGE-Technik nicht suffizient abgebildet werden, da keine ausreichenden Unterschiede in der Signalintensität bestehen.
Daher könnte das sog. post-KM T1-Mapping eine interessante Alternative sein. Bei diesem Verfahren lassen die T1-Relaxationszeiten Rückschlüsse auf diffuse fibrotische Veränderungen des Myokards zu.
In der vorliegenden Arbeit wurden 43 Fabry-Patienten (20 LGE-positiv und 23 LGE-negativ) im MRT untersucht. Hierzu wurde eine modifizierte Look-Locker Inversion-Recovery (MOLLI)-Sequenz zur Messung der T1-Maps verwendet.
Ziel war es, durch das T1-Mapping Risikopatienten (u.a. LGE-negative Patienten) früher als bisher zu identifizieren und damit zeitnah einer entsprechenden Therapie zuzuführen.
Die Ergebnisse zeigten, dass LGE-positive Fabry-Patienten eine fortgeschrittenere diffuse Myokardfibrose im visuell gesunden Myokard aufweisen als LGE-negative Patienten. Eine Unterscheidung anhand der T1-Zeiten zwischen LGE-negativen Patienten und gesunden Probanden war nicht möglich. Somit kann das T1-Mapping nicht als diagnostische Methode zur Früherkennung einer diffusen Myokardfibrose bei Fabry-Patienten eingesetzt werden.
Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die T1-Zeit im linksventrikulären Myokard bei Fabry-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kürzer war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, unabhängig vom Vorliegen einer fokalen Fibrose. Hingegen konnte im linksventrikulären Blut bei abnehmender glomerulärer Filtrationsrate (GFR) keine kürzere T1-Zeit festgestellt werden als bei normaler GFR.
Außerdem waren die T1-Relaxationszeiten bei LGE-negativen, weiblichen Fabry-Patienten kürzer als bei männlichen Patienten ohne LGE. Eine abschließende Erklärung konnte hierfür nicht gefunden werden.
T1-Mapping wird bislang noch nicht in der Routinediagnostik bei Morbus Fabry eingesetzt. Allerdings steigt dessen Bedeutung im Rahmen von Studien. Weitere Forschungsbemühungen sind notwendig, um geeignete Referenzwerte festzulegen und den Einfluss weiterer Faktoren auf die Fibrosierung des Myokards besser einschätzen zu können.
T-Zell-Charakterisierung im peripheren Blut bei Kindern mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
(2019)
Die Inzidenz von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED), insbesondere von Morbus Crohn (MC), nimmt weltweit zu, was auch eine Vielzahl an Kindern betrifft. Obwohl die Krankheit in den letzten Jahrzehnten Gegenstand zahlreicher Forschungsarbeiten war, ist die Pathogenese nicht abschließend geklärt.
Diese Arbeit vergleicht T-Zellen gesunder pädiatrischer Probanden mit T-Zellen pädiatrischer CED Patienten mittels Flowcytometrie unter Berücksichtigung von Differenzierungsstadium, Krankheitsaktivität, Therapie und CMV-Status.
Die Verteilung der T-Zell-Subpopulationen zeigt keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollen, jedoch zeigen sich für TH1 und TH17 Zellen Unterschiede zwischen MC Patienten und Kontrollen, welche auch mit Krankheitsaktivität und Therapie korrelieren. Der Anteil von CXCR3+ Zellen ist innerhalb der CD4+ Memory-Populationen und innerhalb der CD8+ Memory- und Effektor-Populationen bei MC Patienten – vor allem mit aktiver Erkrankung bzw. ohne Therapie – deutlich geringer als bei Kontrollen. Gleichzeitig zeigt sich der Anteil an CCR6+ Zellen sowie der Anteil an IL 17+CCR6+ Zellen bei MC Patienten in Remission sowie unter Therapie mit TNFα-Blockern höher als bei Kontrollen. Zudem sind die Effektor-Zell-Gleichgewichte bei MC zugunsten von TH17 Zellen verschoben. Somit unterstützt die Arbeit die weitverbreitete Hypothese einer gesteigerten TH17-Antwort bei MC. Auch zeigt sich eine Verminderung der TH1-Zellen im peripheren Blut bei aktiv erkrankten MC Patienten im Vergleich zu Kontrollen, was sich möglicherweise durch eine Abwanderung oder Umwandlung dieser Zellen bei aktivem MC erklären lässt.
Desweiteren zeigt sich, dass CED Patienten eine verstärkte Neigung zur vorzeitigen Immunoseneszenz aufzuweisen scheinen, was durch eine latente CMV-Infektion nochmals verstärkt erscheint. Einige CMV-assoziierte Veränderungen der T-Zell-Differenzierung, wie z.B. die CD45RA-Reexpression sowie die TNFα- und IFNγ-Mehrexpression, zeigen sich bei CMV+ CED Patienten zudem ausgeprägter als bei CMV+ Kontrollen. Interessant ist daher, dass CMV+ Probanden und CED Patienten Veränderungen aufweisen, die sich teilweise zu addieren scheinen.
Es stehen mehrere analgetische Strategien zur Schmerzlinderung während der Geburt zur Verfügung. Zunehmend wird Remifentanil, ein kurz wirksames Opioid, aufgrund seiner besonderen pharmakologischen Eigenschaften als alternatives Analgetikum verwendet.
Ziel dieser Dissertation war die systematische Beurteilung der Wirksamkeit von Remifentanil, appliziert im Rahmen einer intravenösen patientenkontrollierten Analgesie (PCA) für Wehenschmerzen, zusammen mit der Analyse potentieller unerwünschter Ereignisse für die Mutter und das Neugeborene. Durch eine systematische Literatursuche verschiedener Datenbanken im Dezember 2015 wurden randomisierte kontrollierte Studien identifiziert, die Remifentanil (PCA) mit einem anderen Opioid (IV/IM), einem anderen Opioid (PCA), mit epiduraler Analgesie, mit Remifentanil (kontinuierlich IV) oder mit Remifentanil (PCA, anderes Schema) bei geplanter vaginaler Entbindung verglichen haben.
Zwanzig Studien mit 3569 Frauen konnten eingeschlossen werden. Die methodologische Qualität der analysierten Studien war mäßig bis schlecht. Das Risiko für Bias hinsichtlich Verblindung und unvollständiger Berichterstattung von Daten wurde in 65% bzw. 45% der inkludierten Studien als hoch eingestuft. Insgesamt ergaben sich Hinweise darauf, dass Frauen in der Gruppe Remifentanil (PCA) zufriedener waren als Frauen in der Gruppe mit einem anderen Opioid (IV/IM), allerdings weniger zufrieden mit der Schmerzlinderung als Frauen, die eine epidurale Analgesie erhielten.
Für den frühen Endpunkt führte die Anwendung einer Remifentanil (PCA) zu einer größeren Schmerzlinderung als die Administration eines anderen Opioids (IV/IM), wohingegen eine geringere Schmerzlinderung im Vergleich zur epiduralen Analgesie erzielt wurde.
Die Datenlage in Bezug auf maternale und neonatale unerwünschte Ereignisse und Sicherheitsaspekte war limitiert. Es gab keinen Hinweis darauf, dass Remifentanil (PCA) im Vergleich zur epiduralen Analgesie mit niedrigeren Apgar Scores einherging.
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Bei der Verwendung von Remifentanil (PCA) forderten weniger Frauen eine zusätzliche Analgesie verglichen mit der Verwendung von anderen Opioiden (IV/IM). Demgegenüber forderten mehr Frauen mit Remifentanil (PCA) eine zusätzliche Analgesie verglichen mit der epiduralen Analgesie.
Die Evidenzlage zeigte keinen Unterschied hinsichtlich des Risikos einer Kaiserschnittentbindung zwischen Remifentanil (PCA) und anderen Opioide (IV/IM) sowie Remifentanil (PCA) und epiduraler Analgesie.
Basierend auf den Ergebnissen dieser Dissertation lässt sich zusammenfassend sagen, dass es überwiegend wenig aussagekräftige Evidenz für die Praxis gibt und die zukünftige Forschung die aktuelle Datenlage ändern kann. Die Qualität der Evidenz ist hauptsächlich limitiert durch die schlechte Qualität der Studien, Inkonsistenz und fehlende Präzision.
Weitere Studien, die insbesondere maternale und neonatale Sicherheit (mütterliche Apnoe und Atemdepression, Apgar Score) untersuchen, sind erforderlich, um die optimale Art und Weise der Applikation von Remifentanil bei höchster Wirksamkeit und vertretbaren unerwünschten Ereignissen für die Mutter und ihr Neugeborenes herauszufinden.
In dieser Arbeit konnten ethanolische Sole aus TEOT und der metabolisierbaren α-Hydroxycarbonsäure Milchsäure (LA) in spinnfähige viskose Spinnmassen überführt werden und erstmalig über die Methode des Druckspinnens zu Mikrofasern prozessiert werden.
Die hybriden Fasern sind intrinsisch stabil. Über FTIR- und 13C-MAS-NMR-Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass in der Faser der Koordinationsmodus von LA an Ti sowohl im mono- als auch im bidentaten Modus (Nomenklatur bezogen auf die Säureeinheit) vorliegt.
Die nähere Untersuchung des Degradationsverhaltens einer LA-Faser zeigte hauptsächlich die Freisetzung von Lactat und Ethanol innerhalb weniger Stunden. Danach kann kaum noch ein Massenverlust der Fasern nachgewiesen werden. Vermutlich ist die Degradationsgeschwindigkeit abhängig von der Sättigungskonzentration der wasserlöslichen Titanoxid-Spezies Ti(OH)4 und Ti(O)(OH)2. Die Löslichkeit dieser Verbindungen beträgt ca. 1 µmol/L. Die Freisetzung von Titanverbindungen an das Degradationsmedium konnte über ICP-Messungen und indirekt auch über NMR-Messungen der Degradationsprodukte in Lösung nachgewiesen werden. Nach ca. einer Woche in Lösung bildet sich der wasserlösliche metallorganische Komplex TiBALDH. Dieser Komplex zeigt keinen negativen Einfluss auf die Umwelt, so dass Zellkulturmedien, die in Kontakt mit den Fasermaterialien getreten sind, in Zukunft nach dem Autoklavieren gefahrlos entsorgt werden können.
Zudem sollte keines der detektierten Abbauprodukte in den abgegebenen Mengen toxisch auf den humanen Organismus bei in vivo-Anwendungen wirken. Lactat und Ethanol können im menschlichen Organismus verstoffwechselt werden. TIBALDH ist dem im menschlichen Serum nachweisbaren Titan(IV)citrat-Komplex strukturell sehr ähnlich. Aufgrund der Tatsache, dass die Bildung von TiBALDH ca. 1 Woche dauert, ist die vorherige Bildung des Titan(IV)citrat-Komplexes im humanen Organismus wahrscheinlich.
Weiterhin konnte das hybride Fasermaterial durch den Zusatz von basischen Stoffen neutralisiert werden und nach Vorkonditionierung der Fasern als nicht zytotoxisch eingestuft werden. Als Gegenionen wurde Ammonium, das biogene Amin Phenethylamin, die Aminosäure Phenylalanin und das Biopolymer CHI getestet. Für zukünftige Weiterentwicklungen können auch basische Wirkstoffe als Gegenionen herangezogen werden. Somit könnte das hybride Zellträgermaterial zusätzlich eine Drug-Delivery-Funktion erhalten.
Die LA-Fasern verhalten sich nach dem Verspinnen sehr flexibel. Bei einer Lagerung bei RT jedoch verspröden diese sehr schnell innerhalb von 3 d. Diese Materialeigenschaft wurde im zweiten Teil der Arbeit näher untersucht und optimiert.
Tempern des Fasermaterials bei 170 °C bewirkte eine Umlagerung der LA-Liganden zu AA-Liganden, aber keine Verbesserung der mechanischen Eigenschaften. Versuche einer getemperten LA-Faser mit CHI als Gegenion zeigte durchwegs positive Eigenschaften in den Zytotoxizitätstests und auf deren Oberfläche konnten Zellen der Zelllinien L929, 16HBE, HTB94 und MG63 erfolgreich kultiviert werden.
Durch die Verwendung anderer metabolisierbarer α Hydroxycarbonsäuren konnten Rückschlüsse auf die chemische Zusammensetzung der Fasern gezogen werden. Die Fasern scheinen aus wenig untereinander vernetzen Titan-oxo-carboxo-Clustern der Summenformel [Ti6O6(OR)6(Carboxylat)6] (mit R = H2+, H, Et oder „Ti6O6(OR)5(Carboxylat)6“) zu bestehen. Durch Variation der verwendeten Säuren konnten die Wechselwirkungen der Cluster untereinander verstärkt werden, so dass beispielsweise eine Faser mit MA bedeutend flexiblere Eigenschaften – auch bei einer Lagerung für 3d bei RT aufweist. Des Weiteren konnte durch Lagerung dieser Faser bei 4 °C der Versprödungsprozess für mind. 1 Monat gestoppt werden. Eine Lagerung von Medizinprodukten bei 4 °C stellt in Ländern mit ausreichender Infrastruktur kein Problem dar.
Aufbauend auf diesen Tatsachen und TGA-MS-Messungen konnte die These aufgestellt werden, dass sich zwischen den wenig untereinander vernetzten Titan-oxo-carboxo-Cluster direkt nach dem Verspinnen noch Wassermoleküle befinden. Diese Reste an Wasser verleihen – vermutlich aufgrund der Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen – der Faser flexible Eigenschaften. Bei einer Lagerung bei RT entweichen diese Wasserreste und die Faser versprödet; bei einer Lagerung bei 4°C wird das Verdampfen des restlichen Wassers bedeutend verlangsamt.
Die Faser mit den flexibelsten Eigenschaften konnte letztendlich durch die Verwendung des zweizähnigen Carboxylat-Liganden MalA erhalten werden.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit ein neuartiges faserförmiges Material auf Basis von Titan-oxo-carboxo-Clustern produziert werden, welches großes Potential besitzt als Zellträgermaterial Anwendung zu finden. Aufbauend auf den hier gewonnenen Ergebnissen können die mechanischen Eigenschaften weiter optimiert und die Anforderungen des gewünschten Zielgewebes feinjustiert werden. Zudem besteht die Möglichkeit dem Material Drug-Delivery-Eigenschaften zu verleihen. Somit könnte das Scaffold aus Mikrofasern neben den bereits integrierten chemischen und physikalischen Stimuli (die Oberflächenfunktionalitäten und die Oberflächentopographie der Fasern) auch durch freigesetzte Wirkstoffe Zellen zur gewünschten Differenzierung anregen.
Im Rahmen dieser Arbeit war es möglich, diverse Lewis-Basen für deren Einsatz zur Stabilisierung niedervalenter Borverbindungen zu testen. Dabei wurden neuartige Mono- und Diboran(4)-Addukte mit mesoionischen Carbenen, Phosphanen und Alkyl-verbrückten Carbenen synthetisiert, charakterisiert und deren Reduktionsverhalten getestet. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass elektronenreiche Bis(amidinato)- und Bis(guanidinato)silylene eine diverse Vielfalt an Reaktionstypen induzieren und dabei zu Redox-Reaktionen und Ligandenübertrag neigen.
Im Rahmen dieser Arbeit konnte der erste metallfreie, an Raumtemperatur ablaufende Wasserstofftransfer von Amminboran (NH3BH3) auf Iminoborane durchgeführt werden. Bei der Umsetzung von NH3BH3 mit Di tert butyliminoboran XXIIIa wurde die Bildung des hydrierten Iminoborans 1 beobachtet. DFT Rechnungen belegen einen konzertierten H+/H- Transfer von NH3BH3 mit einer Aktivierungsenergie weit unter der vergleichbarer Wasserstoffübertragungsreaktionen. Da trotz zahlreicher Versuche keine geeigneten Einkristalle von 1 für eine strukturelle Charakterisierung erhalten werden konnten, wurde 1 mit IPr bzw. etherischer HCl umgesetzt, wobei das Addukt 2 bzw. das 1,2 Additionsprodukt 3 isoliert und vollständig charakterisiert werden konnte.
Darüber hinaus konnten weitere sterisch anspruchsvolle disubstituierte Amminborane dargestellt werden, die ebenfalls die Fähigkeit besitzen, das Di tert butyliminoboran XXIIIa zu hydrieren. Dafür wurden die Arylamminborane (Aryl = Dur (4) & Tip (5)) dargestellt und mit XXIIIa umgesetzt. Hierbei bildeten sich neben 1 die entsprechenden Arylaminoborane 6 und 7.
Ein weiteres Ziel war die Synthese neuartiger Iminoborane. Dafür wurden zwei ferrocenylsubstituierte Aminoboranpräkursoren dargestellt (Schema 53). Über eine Chlorsilan Eliminierung sollte aus Verbindung 8 das entsprechende Iminoboran 9 synthetisiert werden. Jedoch zeigten sich in 11B NMR spektroskopischen Untersuchungen nur Zersetzungsprodukte. Des Weiteren wurde versucht, eine HCl Abstraktion mit Hilfe von verschiedenen Abstrahierungs-Reagenzien, ausgehend von dem Aminoboranpräkursor 10, zu initiieren. Diesbezüglich wird 10 mit diversen Substraten (Na[BAr4F], Na[BAr4Cl], NaH, LiTmp und Na[HMDS]) umgesetzt, wobei sich allerdings für keine der eingesetzten Reagenzien die gewünschte HCl Eliminierung zeigte.
Ferner wurde der Aminoboranpräkursor 1,4-Bis{[tert-butyl(trimethylsilyl)amino]-chlorboranyl}durylen 14 erfolgreich dargestellt. Allerdings verlief die Chlorsilan-Eliminierung zu dem Bis-(tert-butylimino)durylenboran 15 im Pyrolyseofen erfolglos.
Weitere Syntheseversuche der Aminoborane 16, 17 und 19 als Präkursoren für das (tert-Butylimino) tris bzw. bis (trifluormethyl)phenylboran führten nicht zum gewünschten Ziel (Abbildung 29). Die Bildung dieser Aminoborane läuft unselektiv ab und es werden erhebliche Mengen unerwünschter Nebenprodukte beobachtet. Daher können keine analysenreinen Endprodukte isoliert werden.
Im Gegensatz dazu gelang die Darstellung des CF3 meta substituierten Präkursors 21. Durch anschließende Chlorsilan-Eliminierung konnte das (tert Butylimino) 3,5 bis(trifluormethyl)phenylboran 22 isoliert werden. Als Oligomerisierungsprodukt von 22 wurde das Dewar Borazin-Derivat 23 nachgewiesen.
Weiterhin wurde der Aminoboranpräkursor Trietylphenyl[tert-butyl(trimethylsilyl)amino]chlorboran 24 erfolgreich dargestellt (Schema 56). Nach anschließender Chlorsilaneliminierung im Pyrolyseofen konnte die Bildung des (tert Butylimino)-2,4,6-triethylphenylborans 25 beobachtet werden. Durch Erwärmen von 24 für zwei Stunden auf 100 °C wurde das Dimerisierungsprodukt 26 detektiert.
Die Umsetzung des Iminoborans 25 mit cAAC lieferte bei tiefen Temperaturen das Addukt 28. Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur führte zur Bildung des Cyclopropan Intermediats 30. Ferner ergab das Erhitzen auf 50 °C unter intramolekularem Ringschluss das bicyclische 1,2-Azaborolidin 31.
Außerdem wurde das Azaborinin 27 über eine metallkatalysierte Syntheseroute, ausgehend von dem Iminoboran 25 und dem Rhodiumkatalysator [{RhCl(PiPr3)2}2] LXV, unter Acetylenatmosphäre dargestellt.
Angesichts weiterer Reaktivitätsstudien von Iminoboranen gegenüber Lewissäuren, wurde das Di tert butyliminoboran XXIIIa mit Tris(pentafluorphenyl)boran umgesetzt (Schema 59). Bei der Reaktion findet eine Carboborierung statt; demgemäß handelt es sich um eine 1,2 Addition des Borans an das Iminoboran unter Bor-Kohlenstoff Bindungspaltung. DFT Rechnungen zufolge beträgt die freie Energie der Reaktion -17.4 kcal mol-1 und läuft damit exergonisch ab.
Des Weiteren konnte mit dem NHC IDip (1,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden) in Reaktivitätsstudien mit (tert Butylimino)mesitylboran XXIIIb die Bildung des Aminoborans 34 beobachtet werden. Dieses entsteht durch die Migration eines Dipp Restes des NHC´s zum Stickstoffatom des vormaligen Iminoborans. Dieser Reaktionstyp stellt ein neues Beispiel für die Reaktivität zwischen Iminoboranen und NHCs im Gegensatz zu klassischen Adduktformationen dar.
Einen weiteren neuartigen Beitrag zur Iminoboranchemie lieferte die Reaktion von Di tert butyliminoboran XXXII und dem von Tacke et al. entwickelten Bis(amidinato)silylen XCVI. Bei dem Reaktionsprodukt handelt es sich um eine bicyclische Silaiminboranstruktur, welche aus der Insertion von XCVI in die BN Dreifachbindung des Iminoborans hervorgeht. DFT Rechnungen bestätigen eine exergonische Reaktion mit einer Gesamtenergie von -28.4 kcal mol-1. Eine Insertion in eine Bor-Stickstoff-Dreifachbindung ist unter den Reaktivitätsstudien mit Iminoboranen ein seltener Reaktionstyp.
Überdies wurde die Reaktion zwischen dem Pentafluorphenyl-(tert-butyl)iminoboran (XCVII) und PiPr3 beobachtet. Dabei fand formal eine CH Aktivierung der drei Isopropyleinheiten von PiPr3 mit den Boratomen von drei XCVII-Einheiten statt. Zusätzlich bindet ein Sauerstoff an das Phosphoratom. Die Ursache dieser Beobachtung und der Mechanismus dieser Reaktion ist bislang nicht geklärt.
Synthese und Charakterisierung neuer NHC-stabilisierter Nickelkomplexe für die Gasphasenabscheidung
(2019)
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Charakterisierung NHC-stabilisierter Nickelkomplexe, die durch weitere Co-Liganden wie Carbonyle, Olefine, Alkine, Alkyle, Cyanide oder Allylliganden koordiniert sind. Ferner gibt diese Arbeit einen Überblick über die thermischen Eigenschaften dieser Verbindungen, um deren Potenzial für den Einsatz zur Abscheidung elementaren Nickels in CVD- bzw. ALD-Prozessen abschätzen zu können. Dabei konnten vor allem die Substanzklassen der Carbonyl- und Alkylkomplexe als geeignete Präkursoren für die Gasphasenabscheidung elementaren Nickels identifiziert werden, von denen einige ausgewählte Vertreter bereits erfolgreich in CVD-Prozessen getestet wurden.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Charakterisierung von nanostrukturierten Mikropartikelpulvern mit einstellbarem Zerfalls- und Dispergierungsverhalten und deren Anwendung als verstärkender Füllstoff sowie deren Eignung für Sensoranwendungen. Sie ist in drei Teilbereiche gegliedert: Der erste Teil beschreibt die Synthese der nanostrukturierten Mikropartikelpulvern durch Sprühtrocknung von kolloidalen oxidischen (silicatischen und eisenoxidischen) Nanopartikeln. Es wird ausgeführt, wie durch Variation der Art und Größe der Primärpartikel und deren mengenanteiligen Kombination Mikropartikel unterschiedlichster nanostruktureller Maserung und Ausprägung erhalten wurden. Das Spektrum dieser Partikel reichte von homogen verteilten Strukturen bis hin zu Kern-Satellit-Struktur, von kontrollierter Aggregierung bis hin zur vollständigen Dispergierbarkeit. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Partikel im Hinblick auf ihre Eignung und Verwendung als Füllstoffe für Elastomer-Matrices untersucht. Im Fokus stand die Verstärkungswirkung und die Korrelation mit dem Dispergierverhalten in PDMS. Im dritten Teil der Arbeit wurde das Syntheseprinzip der Herstellung nanostrukturierter Mikropartikel auf Hydroxid-basierte Systeme wie LDHs erweitert. Teil I: Von Silica-NP zu nanostrukturierten Mikropartikeln mit einstellbarem Zerfallsverhalten Um nanostrukturierte Mikropartikel mit einem integrierten Zerfallsverhalten zu erzeugen, wurden zunächst kolloidale Silica-NP mit einer Größe von 20 nm abgestuft mit unterschiedlichen Mengen (0, 1/10, 1/5, 1/3, 1/2, 2/3, 1) eines hydrophobierend wirkenden Silans (Triethoxyoctylsilan, OCTEO) modifiziert. Neben den beiden Extremen der vollständigen und unmodifizierten Varianten (1 und 0) wurden teilweise modifizierte Zwischenstufen erhalten, indem die Silanmenge auf 2/3, 1/2, 1/3, 1/5 und 1/10 im Vergleich zu den vollmodifizierten Silica-NP verringert wurde. Die modifizierten Nanopartikel zeigten beim Dispergieren in verschiedenen Flüssigkeiten (Wasser, Toluol) eindeutige und graduell klar differenzierbare Unterschiede in Abhängigkeit vom Bedeckungsgrad der Partikeloberfläche mit dem Silan. Wie erwartet nahm das hydrophobe Verhalten der Nanopartikel mit zunehmendem Bedeckungs- und damit Modifizierungsgrad zu und die Nanopartikel waren in unpolaren Flüssigkeiten wie Toluol gut dispergierbar, während sie in polaren Flüssigkeiten wie Wasser zur Agglomeration und Sedimentation neigten. In einem nächsten Schritt wurden die zu unterschiedlichen Graden mit OCTEO modifizierten kolloidalen Silica-NP mittels Sprühtrocknung in mikroskalige Pulver überführt. Die nanostrukturierten Mikropartikelpulver wurden mit verschiedenen Analysemethoden wie REM-Aufnahmen, BET-, FTIR- und TG-Messungen untersucht, und die Eigenschaften der gebildeten Partikel charakterisiert. Die nanostrukturierten Mikropartikel zeigten auf den REM-Aufnahmen abhängig vom Modifizierungsgrad der Nanopartikel ein sehr unterschiedliches Aussehen. Während die Mikropartikel aus vollständig modifizierten Nanopartikeln eine eher raue Oberfläche besaßen, hatten die aus unmodifizierten Nanopartiklen gebildeten eine sehr glatte, kompakt erscheinende Oberfläche, was als Hinweis auf eine Kondensation und eine damit verbundene Aggregation der Nanopartikel gewertet wurde. Da sich diese Hypothese anhand der Aufnahmen aber nicht beweisen ließ, wurden in einer nächsten weiterführenden Testreihe Nano-Indenter-Experimente unter dem REM mit den aus voll- und unmodifizierten Nanopartikeln aufgebauten Mikropartikeln durchgeführt. Die Ergebnisse bestätigten den ersten Eindruck der REM-Aufnahmen insofern, als das sich die sehr kompakt wirkenden unmodifizierten Partikel nicht mit einer Wolfram-Spitze eindrücken ließen und damit die Hypothese mechanisch stabiler Aggregate untermauerten. Ganz anders verhielten sich die vollmodifizierten Partikel, die mithilfe der Wolfram-Spitze so eingedrückt werden konnten, dass die Nanopartikel aus dem Mikropartikelverbund herausgelöst wurden und teilweise vereinzelt vorlagen. Hier handelte es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit um Agglomerate, die unter der Einwirkung einer Scherkraft wieder vereinzelt werden konnten. Da es mit mikroskopischen Verfahren wie REM nicht möglich war, unmittelbare Aussagen bezüglich der Wechselwirkung der Nanopartikel im Mikropartikel zu treffen, wurden zunächst die Oberflächeneigenschaften mittels BET-, FTIR- und TG-Messungen untersucht. Im Hinblick auf die spätere Anwendung war es sehr wichtig, die Oberflächeneigenschaften der Mikropartikel möglichst umfassend zu charakterisieren, da diese entscheidend zur Dispergierbarkeit der Partikel in einem Matrixsystem beitragen. Mithilfe der FTIR- und TG-Messungen konnte die Anwesenheit und Menge von Silan auf der Partikeloberfläche bestimmt werden. Es zeigte sich ein klarer Trend für die zu verschiedenen Graden mit OCTEO modifizierten Silica-NP. Mit zunehmender Silanmenge nahm sowohl die Intensität der FTIR-Bande für die CH2- und CH3-Streckschwingung als auch der Masseverlust zu. Im Gegensatz zu diesen Messungen zeigte sich bei den BET-Messungen kein klarer Trend in Abhängigkeit vom Bedeckungsgrad der Silica-NP. Die höchsten Werte für die spezifische Oberfläche hatten Mikropartikel, die aus 1/5- und 1/3-modifizierten Silica-NP bestanden. Eine schlüssige Erklärung wird darin gesehen, dass durch die Alkylgruppen auf der Oberfläche ein Kondensieren der Silica-NP weitestgehend verhindert wurde und gleichzeitig noch genügend Mikroporen vorhanden blieben, die mit den Stickstoffmolekülen wechselwirken konnten. Neben den Standard-Analysemethoden wurden Dispergierbarkeitsuntersuchungen durchgeführt sowie die Hansen-Dispergierbarkeitsparameter (HDP) und die ET (30)-Werte mit dem Reichardt-Farbstoff bestimmt. Anhand der Dispergierbarkeitsuntersuchungen konnten erste qualitative Aussagen getroffen werden, ob es sich um hydrophile oder hydrophobe Partikel handelt. Diese ersten Ergebnisse und Trends konnten anschließend mit den HDP und dem RD quantitativ untermauert werden. Die Polarität der Mikropartikel, die aus zu unterschiedlichen Graden mit OCTEO modifizierten Silica-NP aufgebaut waren, nahm mit zunehmender Oberflächenbedeckung ab. Dieser Trend korrelierte mit den aus den FTIR- und TG-Messungen erhaltenen Werten. Da es mit den Silica-basierten Mikropartikeln nicht möglich war, unmittelbare Aussagen zum Agglomerations- bzw. Aggregationsgrad der Nanopartikel im Mikropartikel zu treffen, wurde das Prinzip der Agglomerations/Aggregationssteuerung über Oberflächenmodifikation auf magnetische Nanopartikel übertragen und so ein Modell geschaffen, das die Wechselwirkung auf nanopartikulärer Ebene sichtbar und messbar macht. Diese Informationen zum Agglomerationsgrad der Nanopartikel lieferten wertvolle Hinweise im Hinblick auf die Dispergierbarkeit der Partikel in einer Matrix: Handelte es sich bei den Partikeln um lose Agglomerate, könnten diese zum Beispiel in einem Elastomer wieder auf Primärpartikelgröße dispergiert werden, während Aggregate nur in undefinierte Sekundärstrukturen zerfallen. Gleichzeitig wurde mit dieser Systemübertragung die Frage beantwortet, ob es sich bei den teilmodifizierten Partikeln um eine Mischung aus voll- und unmodifizierten Partikeln handelte oder ob das Silan statistisch über die komplette Oberfläche verteilt war. Wie auch schon beim Silica-System wurden die Nanopartikel zunächst abgestuft mit OCTEO modifiziert (0, 1/10, 1/3, 1/2, 2/3, 1) und anschließend sprühgetrocknet. Aufgrund ihrer magnetischen Eigenschaften konnten die Eisenoxid-Partikel mittels ZFC- und FC-Messungen untersucht werden. Diese spezielle Analysemethode erlaubte es, Aussagen über den Grad der magnetischen Wechselwirkung der Partikel zu treffen und somit indirekt auch über den Grad der Agglomeration/ Aggregation der Nanopartikel im Mikropartikel. Es zeigten sich klare Unterschiede in den Werten für die Blocking-Temperatur (TB) zwischen den voll- und unmodifizierten Partikeln. TB ist die Temperatur, ab welcher die Magnetisierungsrichtung der Partikel aufgrund der thermischen Energie frei fluktuieren kann. Die vollmodifizierten Partikeln hatten einen sehr niedrigen Wert für TB, was auf eine schwache Dipol-Dipol- Wechselwirkung zwischen den einzelnen Eisenoxid-NP schließen ließ, während die unmodifizierten Eisenoxid-Partikel einen hohen TB-Wert hatten, woraus zu schließen war, dass es sich um Aggregate mit einem sehr geringen Partikel-Partikel-Abstand handelte und einer deshalb höheren Wechselwirkung. Die Werte der teilmodifizierten Partikel folgten dem Trend, dass mit zunehmender Silan-Bedeckung der TB-Wert abnahm. Um die Frage der Silan-Verteilung zu beantworten, wurde zusätzlich ein Mischsystem aus voll- und unmodifizierten Eisenoxid-NP versprüht. Sollte es sich bei den teilmodifizierten Partikeln (als Beispiel 1/2) nicht um eine statistische Verteilung der Octylgruppen auf der Oberfläche handeln, müssten die beiden Messungen Übereinstimmungen aufweisen. Dies war allerdings nicht der Fall, was mithilfe der ZFC- und FC-Messungen gezeigt werden konnte. Der TB-Wert des Mischsystems lag zwischen dem der voll- und zu 2/3-modifizierten Partikel, während der Tir-Wert dem der unmodifizierten Partikel entsprach. Die Breite der Aufspaltung zwischen TB undTir konnte als breite Partikelverteilung (Mischung aus Agglomeraten und Aggregaten) interpretiert werden. Im Hinblick auf die Anwendung als Füllstoff wurden die Mikropartikel in eine PDMS-Matrix eingearbeitet und erneut ZFC- und FC-Messungen durchgeführt, wobei die gleichen Trends wie bei den reinen nanostrukturierten Mikropartikeln erhalten wurden. Das bedeutete, dass sich die vollmodifizierten Eisenoxid-NP gut im Elastomer verteilt hatten und somit eine nur sehr geringe Dipol-Dipol-Wechselwirkung vorhanden war. Mit dem entwickelten System der nanostrukturierten Mikropartikel lässt sich der Agglomerations- bzw. Aggregationsgrad der Nanopartikel mehr oder weniger gezielt einstellen, und es können zusätzlich Voraussagen über die Redispergierbarkeit des Partikelpulvers in einer geeigneten Matrix gemacht werden. Basierend auf den gewonnen Erkenntnissen, die zum Verständnis der nanostrukturierten Mikropartikel beitrugen, wurden in einem nächsten Schritt gezielt komplexe Strukturen aufgebaut. Für eine gezielte Strukturierung von Nanopartikeln in Kern-Satellit-Partikel wurde zunächst große 100 nm Silica-NP mit einem PCE funktionalisiert und anschließend mit kleinen und großen unmodifizierten Silica-NP versprüht. Wurden die geeigneten Verhältnisse (70:20:10; 100 nm Mel : 100 nm blank : 20 nm blank) der Partikel zueinander gewählt, konnten Kern-Satellit-Strukturen auf der Mikropartikeloberfläche erzeugt werden. Beim Dispergieren der Mikropartikel in einer Flüssigkeit und in einem Elastomer (PDMS) konnten vereinzelte Kern-Satellit-Strukturen erhalten werden. Um zu bestätigen, dass es sich bei den dispergierten Kern-Satellit-Partikeln nicht um durch Trocknungseffekte entstandene Strukturen handelte, wurden in-situ-Flüssigkeitszellen- TEM-Aufnahmen gemacht. Die Aufnahmen konnten zeigen, dass sich die Kern-Satellit- Partikel in Abhängigkeit zueinander bewegen und nicht jeder Nanopartikel für sich, was auf eine Bindung der Partikel untereinander hindeutete. Neben den Silica-basierten Kern-Satellit-Partikeln konnten auch welche erzeugt werden, deren Satellit-Partikel aus Eisenoxid bestanden. Mit diesem System ist es möglich, multifunktionelle Partikel mit verschiedensten Eigenschaften und Strukturen herzustellen. Teil II: Anwendungspotential nanostrukturierter Mikropartikel Im zweiten Teil der Arbeit wurde zunächst die Anwendung der nanostrukturierten Mikropartikel als Füllstoff in IR und PDMS untersucht. Dafür wurde ein weiteres Silan, Si69TM, zur abgestuften Modifizierung der Silica-NP eingesetzt. Es handelt sich um ein multifunktionelles Silan, welches sowohl an die Partikeloberfläche als auch an das Elastomer binden kann. Bei den mechanischen Untersuchungen der IR-Silica-Komposite zeigte sich, dass das Silan einen entscheidenden Einfluss auf die Verstärkung bei kleinen Deformationen hatte. Während bei dem monofunktionellen Silan (OCTEO) eine direkte Korrelation zwischen Bedeckungsgrad und mechanischer Verstärkung (G‘) bei gleichbleibendem Füllstoffgehalt beobachtet werden konnte, hatte der Bedeckungsgrad beim multifunktionellen Silan (Si69TM) keinen Einfluss. Anders als bei kleinen Deformationen zeigte sich bei großen Deformationen ein gegenteiliges Bild. Die Verschleißrate der IR-Silica-Komposite nahm bei beiden Silantypen mit zunehmendem Modifizierungsgrad ab, wobei die mit Si69TM modifizierten Partikel-Komposite wesentlich beständiger gegen Verschleiß waren als die mit OCTEO modifizierten Partikel-Komposite, was auf die zusätzliche Matrixanbindung des Si69TM zurückzuführen war. Wurden die IR-Silica- Komposite mit den PDMS-Silica-Kompositen verglichen, konnten keine übereinstimmenden Trends gefunden werden. Im PDMS-System war die mechanische Verstärkung für Mikropartikel aus 2/3 mit OCTEO modifizierten Silica-NP maximal. Diese Unterschiede könnten sowohl auf die unterschiedliche Einarbeitung als auch auf die sehr unterschiedlichen Matrices zurückgeführt werden. Als weitere Anwendung wurden die nanostrukturierten Mikropartikel als Schersensoren für den 3D-Druck untersucht. Hierfür wurden die Silica-NP mit einem PCE modifiziert und anschließend sprühgetrocknet. Um die entstandenen Mikropartikel vollständig in einer Matrix zu dispergieren, waren hohe Scherkräfte und lange Scherzeiten erforderlich, was eine mögliche Anwendung als Schersensor nur schwer realisierbar macht. Teil III: Erweiterung des Ansatzes zur Herstellung nanostrukturierter Mikropartikel auf Hydroxid-basierte Systeme Im dritten Teil dieser Arbeit wurde das System zur Modifizierung von oxidischen Silicaund Eisenoxid-Partikeln auf ein hydroxidisches Systeme übertragen. Hierfür wurden mittels Fällungsprozess LDH-Partikel hergestellt, die anschließend mit OCTEO modifiziert und abschließend sprühgetrocknet wurden. In gleicher Weise wie bei den Mikropartikeln aus Silica-NP nahm der hydrophobe Charakter der LDH-Mikropartikel mit zunehmendem Modifizierungsgrad der Ausgangspartikel zu, was sich anhand von Untersuchungen zur Dispergierbarkeit in Flüssigkeiten unterschiedlicher Polarität zeigte. Zudem ließen sich die aus vollmodifizierten LDHs aufgebauten Mikropartikel in einer PDMS-Matrix wieder in vereinzelte Partikel dispergieren. Die Verstärkung der Komposite war für die teilmodifizierten Partikel (2/3) maximal, da es sich hier, wie auch bei den anderen Partikelsystemen (Silica und Eisenoxid), um eine Mischung aus vereinzelten LDHs und kleineren Aggregate handelte, was aufgrund der starken Füllstoff-Füllstoff-Wechselwirkung zu einer mechanischen Verstärkung bei kleinen Deformationen/Dehnungen führte. Die Eigenschaften der Polymer-Partikel-Komposite ließen sich über den Modifizierungsgrad der Primärpartikel einstellen. Dies konnte für alle drei Partikelsysteme (Silica, Eisenoxid und LDH) beobachtet werden. Ausblick In der vorliegenden Arbeit konnte die Synthese von verschiedenen nanostrukturierten Mikropartikeln und deren einstellbaren Zerfall gezeigt werden. Um den Zerfall der Mikropartikel noch gezielter einstellen zu können, sollte in weiterführenden Arbeiten vor allem die Modifizierung der Nanopartikel noch eingehender untersucht werden. Mithilfe der magnetischen Messungen konnte zwar zwischen einer Mischung aus un- und vollmodifizierten Partikel im Vergleich zu teilmodifizierten Partikel unterschieden werden, es konnten jedoch keine konkreten Aussagen zur Verteilung der Silanmoleküle auf der Partikeloberfläche getroffen werden. Hierfür sollten weitere Charakterisierungsmethoden hinzugezogen werden, die die Modifizierung auf molekularer Ebene analysieren. Zusätzlich sollte die Verteilung/Anordnung der teilmodifizierten Nanopartikel im Mikropartikel untersucht werden. Gerade für Nanopartikel mit einem geringen Modifizierungsgrad (1/10, 1/5 und 1/3) sind verschiedene Anordnungen möglich. Die Nanopartikel können sich während der Sprühtrocknung so anordnen, dass sich die Alkylketten entweder nach außen oder in die Mitte des Mikropartikels orientieren/ausrichten. Die Anordnung der Nanopartikel hat einen großen Einfluss auf die Polarität der entstehenden Mikropartikel- pulver. Darüber hinaus hat sie einen Einfluss auf die Aggregation der Nanopartikel untereinander und somit auf die Bildung von komplexen Unterstrukturen wie zum Beispiel Kern-Satellit-Partikel. Neben der Modifizierung der Nanopartikel sollte die Herstellung der komplexen Strukturen/Suprapartikel weiter optimiert werden. Mit einem detaillierten Verständnis der physikalischen Prozesse während der Sprühtrocknung könnte die Anzahl der Satelliten auf den Kernpartikel kontrollierter eingestellt werden. Grundsätzlich kann das hier entwickelte System der nanostrukturierten Mikropartikel mit einstellbarem Zerfallsverhalten an eine Vielzahl von Anwendungen angepasst werden. Da das System für zahlreiche Partikeltypen (Silica-, Eisenoxid-NP und LDH) geeignet ist, könnten verschiedene Partikel ko-versprüht und so Suprapartikel mit ganz neuen Funktionalitäten und Eigenschaften erzeugt werden. Diese können als verstärkende Füllstoffe in Elastomere oder zur Stabilisierung von Dispersionen eingesetzt werden. Mischpartikel aus Silica- und Eisenoxid-Partikel hätten zum Beispiel den Vorteil, dass sie eine Dispersion stabilisieren und gleichzeitig wieder magnetisch abgetrennt werden können. Diese Mischpartikel könnten auch als Füllstoffe in komplexe Kunststoffbauteile eingearbeitet werden, in denen sie zum einen als mechanisch verstärkender Füllstoff wirken und gleichzeitig durch induktive Erwärmung das Bauteil vernetzt. Beim induktiven Erwärmen handelt es sich um eine schonende Methode Bauteile gezielt zu vernetzen, indem die Wärme im Bauteil selbst, über magnetische Verluste der Magnetpartikel in einem magnetischen Wechselfeld, erzeugt wird und nicht über seine Oberfläche eingebracht werden muss. Eine weitere interessante Anwendung für Mischpartikel ist die als magnetooptisch aktiver Marker oder Tracer in der medizinischen Diagnostik. Aufgrund von Quenching-Effekten (Auslöschungseffekte) ist es schwierig magnetische Nanopartikel mit einer Farbigkeit oder Fluoreszenz auszustatten.[385] Mischt man jedoch die magnetischen Nanopartikel mit einem weiteren Partikelsystem wie zum Beispiel Silica-NP oder LDHs, können magnetooptische Eigenschaften erhalten werden
Das Thema dieser Dissertation lautet „SymptomCheck - ein Programm zur Symptom-orientierten Ableitung eines Diagnosevorschlags“. Der Rahmen dieser Dissertation umfasst die ausführliche, eigenständige Konzeption von SymptomCheck, dessen Untersuchung auf Benutzerfreundlichkeit und eine Überprüfung auf allgemeine Validität bezüglich der Verdachtsgenerierung. Hierbei wurde die Entwicklung der Wissensbasis mit dem dafür eigens konzipierten Bewertungsschema entwickelt. Desweiteren wurde eine alltagstaugliche Benutzeroberfläche generiert, die ein breites Personenspektrum adressiert. In einer Pilotstudie I wurde das Programm auf die oben erwähnten Aspekte hin untersucht und dessen Mängel überarbeitet. Die endgültige Version von SymptomCheck wurde sodann sowohl in einer Online-Evaluation wie auch einer weiteren klinischen Anwendung getestet (Pilotstudie II). Während bei der Online-Evaluation der Fokus auf der Untersuchung der Benutzungsqualität lag, wurde in der Pilotstudie II mit stationären Patienten vor allem die Präzision der Verdachtsgenerierung untersucht.
Die vorliegende Arbeit ist demnach vermutlich die erste, die ein selbstentwickeltes Online-Programm im Rahmen einer Online-Evaluation an Probanden und im Rahmen einer klinischen Studie an echten Patienten testete. SymptomCheck ist somit der erste vielversprechende Schritt, ein für den Alltagsgebrauch entwickeltes, breit gefächertes Selbstdiagnoseprogramm klinisch zu validieren.
In der Sepsis kommt es zu einer mikrovaskulären Schrankenstörung. Die genauen Mechanismen hierfür sind noch nicht bekannt. Im klinischen Alltag gibt es noch keine spezifische diagnostische Möglichkeit für den (frühen) Nachweis oder Therapie für die mikrovaskuläre Schrankenstörung. Ein wichtiger Bestandteil der endothelialen Barriere und deren Integrität ist das Adhärenskontaktprotein VE-Cadherin. Es wird vermutet, dass Shedding durch ADAM-10 eine wichtige Rolle bei der Permeabilitätssteigerung spielt.
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es unter Inflammationsbedingungen erstens zu einem Zusammenbruch der Endothelbarriere kommt, zweitens, dass korrespondierend dazu vermehrt sVE-Cadherin im Überstand nachweisbar ist und drittens, dass eine Stabilisierung der Endothelbarriere und Reduktion von sVE-Cadherin sowohl durch einen PDE-4 Inhibitor, als auch durch spezifische ADAM-10 Inhibition möglich ist. Erstmalig konnte dargestellt werden, dass der ADAM-10-Inhibitor GI254023X zu einer wirksamen Barrierestabilisierung und verringerten sVE-Cadherin-Werten führt. Dies lässt darauf schließen, dass Shedding eine Rolle beim Zusammenbruch der Endothelbarriere spielt. Möglicherweise ist sVE-Cadherin selbst ein Faktor, der zum Zusammenbruch der Endothelbarriere führt.
Auch bei Sepsispatienten mit schwerer mikrosvaskulärer Schrankenstörung konnten erhöhte sVE-Cadherin-Werte im Serum nachgewiesen werden.
Zusammenfassend kann daher die Vermutung aufgestellt werden, dass die Bildung von sVE-cadherin bei der Entzündung eine wichtige Rolle sowohl für die Detektion, als auch bei der Induktion der mikrovaskulären Schrankenstörung spielt. Der Nachweis von sVE-cadherin bei Sepsispatienten könnte als geeigneter Biomarker für den Nachweis einer mikrovaskulären Schrankenstörung in der klinischen Anwendung eine Bedeutung erhalten.
Detaillierte Einblicke in die Struktur von mit Wirkstoffen beladenen Polymermizellen sind rar, aber wichtig um gezielt optimierte Transportsysteme entwickeln zu können. Wir konnten beobachten, dass eine Erhöhung der Curcumin‐Beladung von Triblockcopolymeren auf Basis von Poly(2‐oxazolinen) und Poly(2‐oxazinen) schlechtere Auflösungseigenschaften nach sich zieht. Mitthilfe von Festkörper‐NMR‐Spektroskopie und komplementären Techniken ist es möglich, ein ladungsabhängiges Strukturmodell auf molekularer Ebene zu erstellen, das eine Erklärung für die beobachteten Unterschiede liefert. Dabei belegen die Änderungen der chemischen Verschiebungen und Kreuzsignale in 2D‐NMR‐Experimenten die Beteiligung des hydrophoben Polymerblocks an der Koordination der Curcumin‐Moleküle, während bei höherer Beladung auch eine zunehmende Wechselwirkung mit dem hydrophilen Polymerblock beobachtet wird. Letztere könnte elementar für die Stabilisierung von ultrahochbeladenen Polymermizellen sowie das Design von verbesserten Wirkstofftransportsystemen sein.
Bakterielle und parasitäre MIP-Proteine stellen wichtige Virulenzfaktoren dar, deren Inhibition das Überleben der Erreger sowie deren Penetration in menschliche Zellen stark einschränken kann. In dieser Arbeit standen die MIP-Proteine von Burkholderia pseudomallei (Auslöser der Melioidose) und Legionella pneumophila (Legionärskrankheit) im Fokus. Außerdem wurde das MIP-Protein von Trypanosoma cruzi (Chagas-Krankheit) untersucht. Die strukturverwandten humanen FKB-Proteine FKBP12 und FKBP52 sind relevante „off-targets“, wie Experimente mit Knockout-Mäusen gezeigt haben.
Ziel dieser Arbeit war die Verbesserung von bekannten MIP-Inhibitoren im Hinblick auf ihre Affinität und Selektivität für MIP-Proteine gegenüber den beiden genannten FKB-Proteinen bei gleichzeitig verbesserter Löslichkeit, mit Hilfe von in silico Methoden. Ausgangspunkt waren hierbei zwei von Dr. Christina Juli und Dr. Florian Seufert entwickelte Leitstrukturen, welche ein Pipecolinsäuregrundgerüst aufweisen. Diese Referenzliganden beinhalten einen 3,4,5-Trimethoxyphenylring (TMPR, vgl. Ref_t) bzw. einen Pyridinylring (Ref_p).
Beim Vergleich von insgesamt 32 MIP- und FKB-Proteinen konnten in zwei Loop-Bereichen, welche 50er bzw. 80er Loop genannt werden, relevante Unterschiede in der Aminosäuresequenz identifiziert werden. Die Nummerierung bezieht sich stets auf FKBP12. Diese Unterschiede ließen sich zum Design von vergleichsweise selektiv an MIP-Proteine bindenden Molekülen nutzen.
Der 50er Loop ist in nahezu allen MIP-Proteinen (jedoch nicht in BpsMIP) im Vergleich zu den FKB-Proteinen um zwei Aminosäuren verkürzt. Dadurch befindet sich das Proteinrückgrat von LpnMIP (Gln49) und TcrMIP (Arg49) näher am Zentrum der Bindetasche (definiert als Ile56, welches durch die Pipecolinsäureesterfunktion der Liganden adressiert wird). MD-Simulationen der beiden Apoproteine belegten, dass die geringere Distanz nicht durch Artefakte beim Modellieren der Strukturen bedingt ist. Aufbauend auf dieser Erkenntnis wurde gezeigt, dass der Pyridinylring von Ref_p eine Wasserstoffbrücke zu Gln49 ausbildet. Experimentell wurde dieser Befund durch eine entsprechende chemische Verschiebung der Aminosäure im NMR-Experiment von Dr. Kristian Schweimer bestätigt. Durch Überbrückung des Pipecolinsäurerings (Ligand 6bp) konnte die Wasserstoffbrücke in MD-Simulationen weiter stabilisiert werden. Durch Rechnungen zur Abschätzung der freien Bindungsenthalpien (mittels LIE und MM/GBSA) wurde eine erhöhte Affinität von 6bp im Vergleich zu Ref_p in LpnMIP ermittelt.
Im Laufe der Arbeit wurde anhand von pIC50-Werten, welche von Dr. Mathias Weiwad bestimmt wurden, erkannt, dass Liganden mit Pyridinylring oftmals eine bessere Affinität in LpnMIP aufweisen als die entsprechenden Liganden mit TMPR. Durch MD Simulationen wurde nachgewiesen, dass der TMPR in LpnMIP nur schwer an der in den anderen Proteinen bevorzugten Position binden kann. Grund hierfür ist die Mutation einer Aminosäure (zu Pro57) in diesem Bereich von LpnMIP: Diese verfügt über eine wenig flexible Seiten-kette, an welche sich der TMPR auf Grund seiner Rigidität nicht anpassen kann, was die Interaktion zwischen Protein und Ligand stört. Der Pyridinylring von Ref_p ist hiervon nicht betroffen, da er bevorzugt an einer anderen Stelle (Gln49, s. o.) bindet.
Der 80er Loop weist in vielen MIP-Proteinen deutlich hydrophobere Aminosäuren auf als in FKB-Proteinen. Von besonderem Interesse ist die Position 90, da hier in BpsMIP und LpnMIP sterisch weniger anspruchsvolle Aminosäuren (Val, Pro) vorliegen als in den bei-den FKB-Proteinen (Ile, Lys). Dieser Unterschied wurde mit kleinen hydrophoben Substituenten am Phenylring der Liganden adressiert. Bereits im Docking zeigten sich die positiven Effekte der para-Substitution durch Halogenatome oder eine Methylgruppe. Die von Dr. Mathias Weiwad und Dr. Mirella Vivoli ermittelten pIC50- bzw. pKi-Werte bestätigten diesen Trend. Zugleich nahm die Affinität zu FKBP12 deutlich ab. Bei der Untersuchung der Referenzliganden sowie deren Chlor- und Bromderivate in MD-Simulationen zeigte sich, dass der Phenylring der Liganden in den MIP-Proteinen bevorzugt in Richtung des 80er Loops orientiert ist; in den FKB-Proteinen liegt er hingegen um etwa 110° gedreht vor und kann somit schlechter mit der Bindetasche interagieren. Besonders ausgeprägt ist dieser Effekt in FKBP12. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde der Phenylring durch einen 4-Bromo-1H-imidazol-2-ylsubstituenten ersetzt (Ligand 8ap). Dieser ist in der Lage, in der erwarteten Orientierung im Bereich des 80er Loops von BpsMIP zu binden und gleichzeitig eine stabile Wasserstoffbrücke zu Asp37 auszubilden. Hieraus resultiert für den Liganden eine deutlich höhere Affinität in LIE- und MM/GBSA-Rechnungen; in FKBP12 blieb sie auf Grund der dort instabilen Interaktion unverändert.
Die berechneten Energien können unmittelbar für einen relativen Vergleich verschiedener Liganden in einer Bindetasche verwendet werden. Für die Vorhersage von pKi- bzw. pIC50-Werten in den verschiedenen Proteinen ist eine Kalibrierung gegen die gemessenen Affinitäten erforderlich. Dies wurde für BpsMIP durchgeführt, indem eine lineare Korrelation zwischen den pKi- bzw. pIC50-Werten und den mit MM/GBSA ermittelten Energien aufgestellt wurde. Für LIE wurde auf publizierte Werte von Lamb et al. zurückgegriffen. Die berechneten Affinitäten stimmen für die bereits getesteten Inhibitoren gut mit den experimentellen pKi- und pIC50-Werten überein. Anhand der Modelle werden für 8ap Werte vorhergesagt, die besser als die experimentellen Affinitäten bekannter Liganden sind.
Idealerweise können auch aus den Scores, die durch Docking erhalten werden, bereits Rückschlüsse auf die Affinitäten der Liganden gezogen werden. Für die untersuchten Proteine war dies, auf Grund des engen Bereichs der experimentell ermittelten pKi- und pIC50-Werte, nicht mit hinreichender Richtigkeit möglich. Um die Scores dennoch für die Beurteilung neuer Liganden verwenden zu können, wurden logistische Regressionsmodelle erstellt. Anhand dieser kann abgeschätzt werden, ob ein Molekül in BpsMIP submikromolare Affinität aufweist. Die Richtigkeit dieser Vorhersagemodelle konnte durch die Berücksichtigung dreier weiterer Deskriptoren (Konfiguration am Stereozentrum der Pipecolinsäure, Molekulargewicht und logD-Wert) deutlich verbessert werden, wobei die AUC der entsprechenden ROC-Kurven Werte bis zu 0.9 erreichte. Diese Modelle können für die Postprozessierung eines Dockings angewendet werden, um die vielversprechendsten Kandidaten zu identifizieren und anschließend in rechnerisch anspruchsvolleren MD-Simulationen genauer zu untersuchen.
Mit dieser Arbeit wurde zur Weiterentwicklung der Leitstrukturen Ref_t und Ref_p beigetragen. Viele der getesteten Derivate wiesen deutlich verbesserte Löslichkeit bei gleichbleibender Affinität auf. Ferner wurden erstmalig detailliert die Unterschiede in den Bindetaschen zwischen 32 MIP- und FKB-Proteinen evaluiert. Hiervon wurden fünf in MD-Simulationen als Apoprotein und im Komplex mit verschiedenen Inhibitoren verglichen. Anhand dieser Simulationen wurde nachgewiesen, dass jeweils eine Aminosäure in BpsMIP und LpnMIP im Vergleich zum wichtigsten „off-target“ FKBP12 selektiv durch eine Wasserstoffbrücke adressiert werden kann. Durch LIE- und MM/GBSA-Rechnungen konnte gezeigt werden, dass in diesen hochkonservierten Bindetaschen eine bedeutende Modulation der Affinität zugunsten von BpsMIP möglich ist.
In der vorliegenden Arbeit werden die strukturellen und magnetischen Eigenschaften verschiedener 3d-Übergangsmetalloxidketten (TMO-Ketten) auf Ir(001) und Pt(001) untersucht. Diese weisen eine (3 × 1) Struktur mit periodisch angeordneten Ketten auf, die nur über die Sauerstoffbindung an das Substrat gekoppelt sind. Während die Struktur durch experimentelle und theoretische Untersuchungen bestätigt ist, liegen für die magnetischen Eigenschaften ausschließlich Rechnungen vor. Zur Überprüfung dieser theoretischen Vorhersagen wird die Methode der spinpolarisierten Rastertunnelmikroskopie (SP-STM) verwendet, die die Abbildung der magnetischen Ordnung mit atomarer Auflösung erlaubt.
Die Untersuchungen beginnen mit der Vorstellung der Ir(001) Oberfläche, die eine (5 × 1) Rekonstruktion aufweist. Eine Aufhebung dieser Rekonstruktion erreicht man durch das Heizen des Ir-Substrats in Sauerstoffatmosphäre unter Bildung einer (2 × 1) Sauerstoffrekonstruktion. Die Qualität der Oberfläche hängt dabei von der Wachstumstemperatur T und dem verwendeten Sauerstoffdruck pOx ab. Die bei T = 550°C und pOx = 1 × 10^−8 mbar hergestellte Sauerstoffrektonstruktion dient als Ausgangspunkt für die folgenden Präparationen von CoO2, FeO2 und MnO2-Ketten. Dazu wird jeweils eine drittel Monolage (ML) des Übergangsmetalls auf die Oberfläche des Substrates gedampft und die Probe unter Sauerstoffatmosphäre ein weiteres Mal geheizt. Auf diese Weise kann die (3 × 1) Struktur der bekannten Ketten bestätigt und die Gruppe der TMO-Ketten um die CrO2-Ketten erweitert werden.
In der einschlägigen Fachliteratur wurden Vorhersagen bezüglich der magnetischen Struktur der TMO-Ketten publiziert, wonach entlang und zwischen CoO2-Ketten eine ferromagnetische (FM) und für FeO2 und MnO2-Ketten eine antiferromagnetische (AFM-) Kopplung vorliegt.Während die Überprüfung dieser Vorhersagen mit SP-STM für CoO2 und CrO2-Ketten keine Hinweise auf magnetische Strukturen liefert, liegen bei FeO2 und MnO2-Ketten unterschiedliche magnetische Phasen vor. In der Tat kann
mit den experimentell gefundenen Einheitszellen die AFM-Kopplung entlang beider Ketten bestätigt werden. Im Gegensatz widersprechen die Kopplungen zwischen den Ketten den Berechnungen. Bei FeO2-Ketten liegt eine stabile FM Ordnung vor, die zu einer magnetischen (3 × 2) Einheitszelle mit einer leichten Magnetisierung in Richtung der Oberflächennormalen führt (out-of-plane). Die MnO2-Ketten weichen ebenfalls von der berechneten magnetischen kollinearen Ordnung zwischen benachbarten Ketten ab und zeigen eine chirale Struktur. Durch die Rotation der Mn-Spins um 120° in der Probenebenen (in-plane) entsteht eine magnetische (9 × 2) Einheitszelle, deren Periode durch neue DFT-Rechnungen bestätigt wird. Nach diesen Berechnungen handelt es sich um eine Spinspirale, die durch die Dzyaloshinskii-Moriya (DM-) Wechselwirkung bei einem Energiegewinn von 0,3 meV pro Mn-Atom gegenüber den kollinearen FM Zustand stabilisiert wird. Diese wird ähnlich wie bei bereits publizierten Clustern und Adatomen auf Pt(111) durch die Rudermann-Kittel-Kasuya-Yosida (RKKY-) Wechselwirkung vermittelt und erklärt den experimentell gefundenen einheitlichen Drehsinn der Spiralen.
Die RKKY-Wechselwirkung zeigt eine starke Abhängigkeit von der Fermi-Oberfläche des Substrats. Im folgenden Kapitel werden deshalb mit TMO-Ketten auf Pt(001) die strukturellen und magnetischen Eigenschaften auf einem weiteren Substrat analysiert, wobei zum Zeitpunkt der Arbeit nur die Existenz der CoO2-Ketten aus der Literatur bekannt war. Vergleichbar mit Ir(001) besitzt auch Pt(001) eine rekonstruierte Oberfläche, die sich aber stabil gegenüber Oxidation zeigt. Dadurch muss die drittel ML des Übergangsmetalls direkt auf die Rekonstruktion aufgedampft werden. Das Wachstum des Übergangsmetalls ist dabei von der Temperatur des Substrats abhängig und beeinflusst
das Ergebnis der nachfolgenden Oxidation. Diese erfolgt analog zum Wachstum der Ketten auf Ir(001) durch das Heizen der Probe in Sauerstoffatmosphäre und resultiert nur für das Aufdampfen des Übergangsmetalls auf kalte Pt(001) Oberflächen in Ketten mit der Periode von 3aPt. Auf diese Weise kann nicht nur die (3 × 1) Struktur der CoO2-Ketten bestätigt werden, sondern auch durch atomare Auflösung die Gruppe der TMO-Ketten um MnO2-Ketten auf Pt(001) erweitert werden. Im Gegensatz dazu sind die nicht magnetischen Messungen im Fall von Fe nicht eindeutig. Zwar liegen
auch hier Ketten im Abstand des dreifachen Pt Gittervektors vor, trotzdem ist die (3 × 1) Struktur nicht nachweisbar. Dies liegt an einer Korrugation mit einer Periode von 2aPt entlang der Ketten, was ein Hinweis auf eine Peierls Instabilität sein kann.
Entsprechend dem Vorgehen für Ir(001) werden für die TMO-Ketten auf Pt(001) SP-STM Messungen durchgeführt und die Vorhersage einer AFM-Kopplung für CoO2-Ketten überprüft. Auch hier können, wie im Fall von CoO2-Ketten und im Widerspruch zur Vorhersage, für beide Polarisationsrichtungen der Spitze keine magnetischen Strukturen gefunden werden. Darüber hinaus verhalten sich die MnO2-Ketten auf Pt(001) mit ihrer chiralen magnetischen Struktur ähnlich zu denen auf Ir(001). Dies bestätigt die Annahme einer indirekten DM-Wechselwirkung, wobei durch die 72° Rotation der Mn-Spins eine längere Periode der zykloidalen Spinspirale festgestellt wird. Die Erklärung dafür liegt in der Abhängigkeit der RKKY-Wechselwirkung vom Fermi-Wellenvektor des Substrats, während sich die DM-Wechselwirkung beim Übergang von Ir zu Pt nur wenig ändert.
Diese Arbeit stellt die Ergebnisse der stratigraphischen und tektonischen Aufnahme des Blattes 5827 Maßbach vor. Sie erfolgte im Rahmen der geologischen Landesaufnahme von Bayern 1:25.000 sowie im Auftrag des Bayerischen Landesamts für Umwelt und beruht auf einer geologischen Detailkartierung im Maßstab 1:10.000. Die wesentlichen Ergebnisse sind folglich in der Geologischen Karte 1:25.000 und in der Strukturkarte 1:50.000 dargestellt.
Zur Aufgabenstellung gehörten ebenfalls eine moderne Erfassung und Darstellung der Schichtenfolge unter stratigraphischen und faziellen Gesichtspunkten sowie die Aufnahme und Interpretation geologischer Strukturen und deren Einbindung in den regionalen Rahmen (Anlage 7). Dieser Arbeit kommt somit nicht nur akademisches Interesse zu. Vielmehr ist sie auch für angewandte Fachbereiche wesentlich: u.a. für Hydrogeologie, Geothermie oder für Fragen der Raumplanung.
Das Kartenblatt 5827 Maßbach liegt im nordöstlichen Unterfranken im Norden Bayerns. Die nächstgrößere Stadt, südlich des Blattgebietes, ist Schweinfurt. Das Gebiet zeigt einen Ausschnitt des südwestdeutschen Schichtstufenlandes innerhalb der Südwestdeutschen Großscholle sensu CARLÉ (1955). Geomorphologen rechnen es der Hochfläche der „Schweinfurter Rhön“ zu. Ein naturräumlicher Überblick über Geographie, Geologie, Hydrogeologie, Rohstoffgeologie und Bodenkunde sowie ein erdgeschichtlicher Abriss werden im ersten Teil der Arbeit (S. 2–15) gegeben.
Die Kartierung erfolgte als Lesesteinkartierung; denn die Aufschlussverhältnisse waren schlecht. Auch existieren nur wenige auswertbare Bohrungen. Vor diesem Hintergrund stellt der zweite Teil der Arbeit die zu Tage ausstreichende mesozoische Schichtenfolge vor (S.16–76). Die Schichtenfolge gehört ausschließlich in die Trias, reicht vom Unteren Muschelkalk bis zum Unteren Gipskeuper und umfasst etwa 270 bis 280 Meter. Hinzu kommen verschiedene quartäre Sedimente geringer Mächtigkeit.
Der dritte Teil der Arbeit (S. 77–95) befasst sich mit den Lagerungsverhältnissen und der tektonischen Zergliederung des Gebietes. Das tektonische Relief auf Blatt 5827 Maßbach misst etwa 260–270 m. Prägendes Element ist der Kissingen–Haßfurter Sattel, dessen Sattelachse das Blattgebiet von NW nach SE quert. Im SW–Quadranten ist die in Südwestdeutschland bedeutsame Kissingen–Haßfurter–Störungszone wirksam
Im regionalen Rahmen verbinden sich eine Vielzahl von nachgewiesenen tektonischen Elementen zu sich überlagernden tektonischen Strukturen. Deren Ausgestaltung verlief mehrphasig und sie erhielten ihre heute bestehende Form wohl durch die Fernwirkung der alpidischen Orogenese. Die Anlage der tektonischen Hauptelemente hingegen reicht wahrscheinlich bis in die ausgehende variszidische Gebirgsbildung zurück. Die zusammen-fassende Analyse und Darstellung der Ergebnisse führt in dieser Arbeit zur Einarbeitung des Blattes 5827 Maßbach in den regionalen stratigraphischen wie tektonischen Rahmen der umliegenden Blätter der GK 25.
Kann ein gesunder, körperlich unversehrter Mensch einen längeren Sterbeprozess durchleben? Und wenn dies so sein sollte, wie sieht die Sterbebegleitung in einem solchen Fall aus? Anhand des vier Monate währenden Briefwechsels des Ehepaares von Moltke vor und nach der Verurteilung des Grafen durch den Volksgerichtshof im Januar 1945 werden das Sterben im psychologischen Sinne und die Begleitung des Sterbenden ausführlich dargestellt. Auch die Situation der Ehefrau als Sterbebegleiterin wird beleuchtet. Es ergeben sich vielfältige Gemeinsamkeiten zwischen dem Sterben infolge einer Krankheit einerseits und den gedanklichen und emotionalen Anpassungsvorgängen in Erwartung der eigenen Hinrichtung andererseits. Sterben im psychologischen Sinne erweist sich als äußerst bewegtes Leben.