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- 7,8-dihydroxyflavone (1)
- 7-Norcaranylidene carbenoid (1)
- 7-dibromo (1)
- 7</sup>]heptane derivatives (1)
- 7SK RNA (1)
- 7b-tetrahydro- (1)
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- 8-Oxo-2’-desoxyguanosin (1)
- 8-Tetrahydro-3H-2-benzopyrans (1)
- 8-oxo-2'-deoxyguanosine (1)
- 8a-Tetrahydro-2H-1-benzopyran (1)
- 9-HOT (1)
- 9-Hydroxyoktadekatriensäure (1)
- 9-Oxabispidin (1)
- 9-Oxabispidine (1)
- 9-cis-Retinsäure (1)
- 9-oxabispidine (1)
- 9-oxabispidines (1)
- 97 kDa Protein (1)
- 97 kDa protein (1)
- 977 bp-deletion (1)
- A delta-Faser (1)
- A-Frame Komplexe (1)
- A-Frame-Komplex (1)
- A-Silicons (1)
- A-Silikone (1)
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- A53T mutation (1)
- A53T-Mutation (1)
- A549 (1)
- AAA-bone (1)
- AAF (1)
- AAT (1)
- AAZTA-based ligands (1)
- AAZTA-basierte Liganden (1)
- AB0- Testsubstanzen (1)
- AB0-test substances (1)
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Institute
- Universität - Fakultätsübergreifend (483)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (377)
- Institut für Anorganische Chemie (321)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (295)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (273)
- Institut für deutsche Philologie (265)
- Graduate School of Life Sciences (230)
- Universität Würzburg (221)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (213)
- Physikalisches Institut (211)
Schriftenreihe
- Spezielle Didaktik der Sportarten (2)
- Aesthetische Eigenzeiten, 17 (1)
- Akten des ... Symposiums des Mediävistenverbandes; 13,2 (1)
- Alter Orient und Altes Testament : Sonderreihe Veröffentlichungen zur Kultur und Geschichte des Alten Orients ; 3 (1)
- Aventiuren; 13 (1)
- Epistemata. Reihe Literaturwissenschaft ; 483 (1)
- European Journal of Clinical Nutrition ; 70 (1)
- Forum Junge Romanistik 18 (1)
- GenderCodes - Transkriptionen zwischen Wissen und Geschlecht; 17 (1)
- Grundzüge ; 45 (1)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Akademie der Wissenschaften und der Literatur, Mainz (6)
- DFG Forschungsgruppe 2757 / Lokale Selbstregelungen im Kontext schwacher Staatlichkeit in Antike und Moderne (LoSAM) (4)
- Fraunhofer Institut für Silicatforschung ISC (3)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung (3)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC (3)
- Klinikum Fulda (3)
- König-Ludwig-Haus Würzburg (3)
- Professur für Museologie (3)
- Universität Leipzig (3)
- Universitätsklinikum Würzburg (3)
ResearcherID
Die adjuvante Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms im UICC-Stadium II/III wird seit 1991 vom National Cancer Institute (NCI) und in Deutschland seit 1994 als Standard empfohlen. Die Qualität und Ergebnisse der postoperativen Therapie in der täglichen klinischen Praxis wurden flächendeckend retrospektiv untersucht. Insgesamt wurden 534 Patienten aus sechs Institutionen ausgewertet, die zwischen 1993 und 1998 behandelt wurden. Die beteiligten Kliniken versorgten strahlentherapeutisch flächendeckend große Teile des nordbayerischen Raumes. Die Stadienverteilung der Patienten war: UICC I 1%, II 28%, III 69% und IV 2%. 92% erhielten eine RChT, 8% eine alleinige RT. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug 40 Monate. Ergebnisse (Teil A): Nur etwa 37% der epidemiologisch erwarteten Patienten wurden entsprechend der Konsensusvereinbarung einer postoperativen Therapie zugewiesen. Nach 5 Jahren betrug die aktuarische lokale Kontrolle 75%, die Freiheit von Fernmetastasen 56%, das krankheitsfreie Überleben 53% und das Gesamtüberleben 57%. Weitere Ergebnisse siehe Teil B. Schlussfolgerung: Der niedrige Anteil von der adjuvanten Therapie zugewiesenen Patienten sowie die im Vergleich zu randomisierten Studien ungünstigeren Ergebnisse weisen auf die Auswahl eines Risikokollektivs hin. Anstelle einer stadienbezogenen Zuweisung scheint eine Auswahl mit individueller Risikoabschätzung bevorzugt zu werden. Neben Therapieverbesserungen durch randomisierte Studien sollten ebenso Anstrengungen zur Übertragung dieser Ergebnisse in die flächendeckende Praxis übernommen werden.
Die Bodenfeuchte stellt eine essenzielle Variable für den Energie-, Feuchte- und Stoffaustausch zwischen Landoberfläche und Atmosphäre dar. Ihre Auswirkungen auf Temperatur und Niederschlag sind vielfältig und komplex. Die in Klimamodellen verwendeten Schemata zur Simulation der Bodenfeuchte, auch bodenhydrologische Schemata genannt, sind aufgrund des Ursprungs der Klimamodelle aus Wettermodellen jedoch häufig sehr stark vereinfacht dargestellt.
Bei Klimamodellen, die Simulationen mit einer groben Auflösung von mehreren Zehner- oder Hunderterkilometern rechnen, können viele Prozesse vernachlässigt werden. Da die Auflösung der Klimamodelle jedoch stetig steigt und mittlerweile beim koordinierten Projekt regionaler Klimamodelle CORDEX-CORE standardmäßig bei 0.22° Kantenlänge liegt, müssen auch höher aufgelöste Daten und mehr Prozesse simuliert werden. Dies gilt erst recht mit Blick auf konvektionsauflösende Simulationen mit wenigen Kilometern Kantenlänge. Mit steigenden Modellauflösungen steigt zugleich die Komplexität und Differenziertheit der Fragestellungen, die mit Hilfe von Klimamodellen beantwortet werden sollen. An diesem Punkt setzt auch das Projekt BigData@Geo an, in dessen Rahmen die vorliegende Arbeit entstand. Ziel dieses Projektes ist es, hochaufgelöste Klimainformationen für den bayerischen Regierungsbezirk Unterfranken für Akteure aus der Land- und Forstwirtschaft sowie dem Weinbau zur Verfügung zu stellen.
Auf diesen angewandten und grundlegenden Anforderungen und Zielsetzungen basierend, bedarf auch das in dieser Arbeit verwendete regionale Klimamodell REMO (Version 2015) der weiteren Entwicklung. So ist das Hauptziel der Arbeit das bestehende einschichtige bodenhydrologische Schema durch ein mehrschichtiges zu ersetzen. Der Vorteil mehrerer simulierter Bodenschichten besteht darin, dass nun die vertikale Bewegung des Wassers in Form von Versickerung und kapillarem Aufstieg simuliert werden kann. Dies geschieht auf der Basis bodenhydrologischer Parameter, deren Wert in Abhängigkeit vom Boden und der Bodenfeuchte über die Wasserrückhaltekurve bestimmt wird. Für diese Kurve existieren verschiedene Parametrisierungen, von denen die Ansätze von Clapp-Hornberger und van Genuchten verwendet wurden. Außerdem kann die Bodenfeuchte nun bis zu einer Tiefe von circa 10 m beziehungsweise der Tiefe des anstehenden Gesteins simuliert werden. Damit besteht im Gegensatz zum vorherigen Schema, dessen Tiefe auf die Wurzeltiefe beschränkt ist, die Möglichkeit, dass Wasser auch unterhalb der Wurzeln zur Verfügung stehen kann und somit die absolute im Boden verfügbare Wassermenge zunimmt. Die Schichtung erlaubt darüber hinaus die Verdunstung aus unbewachsenem Boden lediglich auf Basis des in der obersten Schicht verfügbaren Wassers. Ein weiterer Prozess, der dank der Schichtung und der weiter unten erläuterten Datensätze neu parametrisiert werden kann, ist die Infiltration.
Für die Verwendung des Schemas sind Informationen über bodenhydrologische Parameter, die Wurzeltiefe und die Tiefe bis zum anstehenden Gestein erforderlich. Entsprechende Datensätze müssen hierfür aufbereitet und in das Modell eingebaut werden. Bezüglich der Wurzeltiefe wurden drei sich bezüglich der Tiefe, der Definition und der verfügbaren Auflösung stark voneinander unterscheidende Datensätze verglichen. Letztendlich wird die Wurzeltiefe aus dem mit einer anderen REMO-Version gekoppelten Vegetationsmodul iMOVE verwendet, da zukünftig eine Kopplung dieses Moduls mit dem mehrschichtigen Boden geplant ist und die Wurzeltiefen damit konsistent sind. Zudem ist die zugrundeliegende Auflösung der Daten hoch und es werden maximale Wurzeltiefen berücksichtigt, die besonders wichtig für die Simulation von Landoberfläche-Atmosphäre-Interaktionen sind. Diese Vorteile brachten die anderen Datensätze nicht mit. In der finalen Modellversion werden für die Tiefe bis zum anstehenden Gestein und die Korngrößenverteilungen die Daten von SoilGrids verwendet. Ein Vergleich mit anderen Bodendatensätzen fand in einer parallel laufenden Dissertation statt (Ziegler 2022). Bei SoilGrids ist hervorzuheben, dass die Korngrößenverteilungen in einer hohen räumlichen Auflösung (1 km^2 oder höher) und mit mehreren vertikalen Schichten vorliegen. Gegenüber dem ursprünglich in REMO verwendeten Datensatz mit einer Kantenlänge von 0.5° und ohne vertikale Differenzierung ist dies eine starke Verbesserung der Eingangsdaten. Dazu kommt, dass die Korngrößenverteilungen die Verwendung kontinuierlicher Pedotransferfunktionen statt fünf diskreter Texturklassen, denen für die bodenhydrologischen Parameter fixe Tabellenwerte zugewiesen werden, ermöglichen. Dies führt zu einer deutlich besseren Differenzierung des heterogenen Bodens.
Im Rahmen der Arbeit wurden insgesamt 19 Simulationen für Europa und ein erweitertes Deutschlandgebiet mit Auflösungen von 0.44° beziehungsweise 0.11° für den Zeitraum 2000 bis 2018 gerechnet. Dabei zeigte sich, dass die Einführung des mehrschichtigen Bodenschemas gegenüber dem einschichtigen Schema zu einer Verringerung der Bodenfeuchte in der Wurzeltiefe führt. Nichtsdestotrotz nimmt die absolute Wassermenge des Bodens durch die Berücksichtigung des Bodens unterhalb der Wurzelzone zu. Bezogen auf die einzelnen Schichten wird die Bodenfeuchte damit zwar unterschätzt, im Laufe der Modellentwicklung kann jedoch eine Verbesserung im Vergleich zu ERA5 erzielt werden. Das neue Schema führt zu einer Verringerung der Evapotranspiration, die über alle Schritte der Modellentwicklung und besonders während der Sommermonate auftritt. Im Vergleich zu Validationsdaten von ERA5 und GLEAM zeigt sich, dass dies eine Verbesserung dieser Größe bedeutet, die sowohl in der Fläche als auch beim Fehler und in der Verteilung auftritt.
Gleiches lässt sich für den Oberflächenabfluss sagen. Hierfür implementierte Schemata (Philip, Green-Ampt), die anders als das standardmäßig verwendete Improved-Arno-Schema bodenhydrologische Parameter berücksichtigen, konnten eine weitere Verbesserung im Flachland zeigen. In Gebirgsregionen nahm der Fehler durch die nicht enthaltene Berücksichtigung der Hangneigung jedoch zu, sodass in der finalen Modellversion auf das Improved-Arno-Schema zurückgegriffen wurde. Die Temperatur steigt durch die ursprüngliche Version des mehrschichtigen Schemas zunächst an, was zu einer Über- statt der vorherigen Unterschätzung gegenüber E-OBS führt. Die Modellentwicklung resultiert zwar in einer Reduzierung der Temperatur, jedoch fällt diese zu stark aus, sodass der Temperaturfehler letztendlich größer als in der einschichtigen Modellversion ist. Da die Evapotranspiration jedoch maßgeblich verbessert wurde, kann dieser Fehler eventuell auf ein übermäßiges Tuning der Temperatur zurückgeführt werden.
Die Betrachtung von Hitzeereignissen am Beispiel der Sommer 2003 und 2018 hat gezeigt, dass die Modellentwicklung dazu beiträgt, diese Ereignisse besser als das einschichtige Schema zu simulieren. Zwar trifft dies nicht auf das räumliche Verhalten der mittleren Temperatur zu, jedoch auf deren zeitlichen Verlauf. Hinzu kommt die bessere Simulation der täglichen Extrem- und besonders der Minimaltemperatur, was zu einer Erhöhung der täglichen Temperaturspanne führt. Diese wird von Klimamodellen in der Regel zu stark unterschätzt.
Durch die Berücksichtigung der vertikalen Wasserflüsse hat sich jedoch auch gezeigt, dass noch enormes Entwicklungspotenzial mit Blick auf (boden)hydrologische Prozesse besteht. Dies gilt in besonderem Maße für zukünftige Simulationen mit konvektionserlaubender Auflösung. So sollten subskalige Informationen des Bodens und der Orographie berücksichtigt werden. Dies dient einerseits der Repräsentation vorliegender Heterogenitäten und kann andererseits, wie am Beispiel der Infiltrationsschemata dargelegt, zur Verbesserung bestehender Prozesse beitragen. Da die simulierte Drainage durch das mehrschichtige Bodenschema im gleichen Maße zu- wie der Oberflächenabfluss abnimmt und das Wasser dem Modell in der Folge nicht weiter zur Verfügung steht, sollte zukünftig auch Grundwasser im Modell berücksichtigt werden. Eine Vielzahl von Studien konnte einen Mehrwert durch die Implementierung dieser Variable und damit verbundener Prozesse feststellen. Mittelfristig ist jedoch insgesamt die Kopplung an ein hydrologisches Modell zu empfehlen, um die bei hochauflösenden Simulationen relevanten Prozesse angemessen repräsentieren zu können. Hierfür bieten sich beispielsweise ParFlow oder mHM an.
Insgesamt ist festzuhalten, dass das mehrschichtige Bodenschema einen Mehrwert liefert, da schwer zu simulierende und in der Postprozessierung zu korrigierende Variablen wie die Evapotranspiration und der Oberflächenabfluss deutlich besser modelliert werden können als mit dem einschichtigen Schema. Dies gilt auch für die Extremtemperaturen. Beides ist klar auf die Schichtung des Bodens und damit einhergehender Prozesse zurückzuführen. Bezüglich der Daten zeigt sich, dass die Wurzeltiefe, die Berücksichtigung von SoilGrids und die vertikale Bodeninformation für die weitere Optimierung verantwortlich sind. Darüber hinaus ist der höhere Informationsgehalt, der anhand der geschichteten Bodenfeuchte zur Verfügung steht, ebenfalls als Mehrwert einzustufen.
Die Bedeutung des Zwei-Partner-Sekretionssystems für die Adhärenz von Meningokokken an Epithelzellen
(2009)
Das two-partner secretion-system (TPS-System) ist ein unter Gram-negativen Bakterien weit verbreiteter Weg der Proteinsekretion. Die als TpsA bezeichneten Exoproteine des TPS Systems benötigen ein spezifisches Partnerprotein (genannt TpsB) in Form eines kanalbildenden Transporters. Im sequenzierten Genom des Meningokokkenstammes MC58 finden sich fünf putative tpsA Gene, die als hemagglutinin/hemolysin-related protein (hrps) bezeichnete werden. Neben MC58 finden sich auch in den anderen sequenzierten Meningokokkenstämmen (FAM18, Z2491, alpha14) hrps. Diese weisen N-terminal Homologien zum filamentösen Hämagglutinin (FHA) von B. pertussis auf, das als TpsA-Protein des two-partner-secretion-system (TPS) aus der Zelle transportiert wird. In dieser Arbeit werden die hrps als hrpA Gene bzw. HrpA-Proteine bezeichnet. Alle sequenzierten Meningokokkenstämme verfügen über tpsB homologe Gene (hrpB), die jeweils in enger Nachbarschaft zu den hrpA Genen zu finden sind. Das Vorhandensein von hrpA und hrpB Genen deutet darauf hin, dass auch Meningokokken über ein funktionales TPS-System verfügen. Bei einer Dot-Blot-Analyse von 830 Meningokokkenstämmen aus einer bayerischen Trägerstudie mit Sonden spezifisch für die C-terminalen Bereiche der im Stamm MC58 gefundenen hrpA Gene hybridisierten 80% der ausgewerteten Stämme mit mindestens einer der Sonden. Stämme der hypervirulenten klonalen Komplexen (ST-8, ST-11, ST32, ST-44) zeigten sogar in über 99% eine positive Reaktion. Dagegen wiesen die nicht-hypervirulenten klonalen Komplexe zu 29% im Dot Blot kein hrpA auf, das homolog zu den hrpA Genen von Stamm MC58 ist, wobei es sich hierbei mehrheitlich (82%) um cnl Stämme handelte, so dass sich nur in 10% der untersuchten Kapsel-null-locus-Stämme (cnl) ein zu den hrpA Genen von MC58 homologes Gen nachweisen ließ. Mit der Hypothese, dass auch diese Stämme ein hrpA besitzen, welches sich im C-terimalen Anteil von denen des MC58 unterscheidet wurden in dieser Arbeit Dot Blots durchgeführt, deren Sonde spezifisch für das hrpB NMC0443 war. 97,6% der mit dieser Sonde untersuchten Stämme zeigten die Anwesenheit eines hrpB Homologs. Um die Vermutung zu bestätigen, dass allen hrpB Genen ein zugehöriges hrpA Gen benachbart liegt, wurden repräsentativ PCRs von häufigen klonalen Komplexen durchgeführt. Dabei konnte gezeigt werden, dass ein TPS-System sowohl in den hypervirulenten als auch den nicht-hypervirulenten klonalen Komplexen der Meningokokken vorkommt. Die vielfältigen Funktionen von bereits untersuchten TpsA Proteinen sind zumeist mit der Pathogenität der Bakterien assoziiert. In dieser Arbeit wurde ein möglicher Einfluss der HrpA Proteine auf die Adhäsion der Bakterien an humane Zellen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl eine kapsellose, als auch eine kapsellose, LPS-trunkierte hrpA Deletionsmutante signifikant schlechter an Epithelzellen adhäriert als die parentalen Vergleichsstämme. Ebenso zeigten die analog durchgeführten Infektionsversuche mit der hrpB Deletionsmutante einen Adhärenzverlust, der jedoch nur für die unbekapselte und LPS trunkierte hrpB Deletionsmutante signifikant war. In dieser Arbeit ist es gelungen das HrpB Protein des Stammes 2120 in E. coli zu exprimieren und aufzureinigen, sodass die Entwicklung eines gegen HrpB gerichteten Antikörpers in Auftrag gegeben werden konnte. Mit Hilfe dieses Antikörpers sollen noch offene Fragen zur Synthese und dem Transport des HrpB Transportproteins beantwortet werden. Außerdem können weitere Untersuchungen zur Lage und Verteilung der HrpBs in der Meningokokkenmembran dazu beitragen, weiteren Aufschluss über die Komplexität von Pathogenität und Virulenz von N. meningitidis zu geben.
Permanente ZNS-Zelllinien der Ratte wurden mit Toxoplasma gondii unter Betrachtung der Invasions-, Replikations- und Stadienkonversionfähigeit des Parasiten infiziert. Additiv zu bekannten Tiermodellen konnte so ein Zellkulturmodell zur Erforschung der zerebralen Persistenz des Protozoons etabliert werden.
Die von Friedhelm Brusniak und Ulrich Konrad betreute und angenommene Dissertation nimmt den Briefwechsel zwischen August Heinrich Hoffmann von Fallersleben und dem jüngeren Augsburger Kapellmeister und Komponisten Hans Michael Schletterer in den Jahren 1862 bis 1873 in den Blick und dokumentiert dabei Hoffmanns Einfluss auf den Entstehungsprozess der Vertonungen seiner Lieder, besonders seiner Kinderlieder. Die Arbeit beleuchtet zudem den Erfahrungsschatz, den sich der ‚Dichter-Sänger‘ Hoffmann von Fallersleben auch durch die Zusammenarbeit mit anderen Musikern seiner Zeit, vorrangig Ludwig Christian Erk (1807–1883) und Ernst Heinrich Leopold Richter (1805–1876), erworben hatte. Darüber hinaus werden in der Korrespondenz Themen des gesellschaftlichen und politischen Lebens, der privaten und beruflichen Situation beider wie auch Hoffmanns Rolle als väterlicher Berater Schletterers berührt. Die Arbeit darf als neuer substantieller Beitrag der Hoffmann-Forschung und der interdisziplinären Liedforschung angesehen werden, der insbesondere der Kinderliedforschung neue Impulse verleiht.
Die vorliegende Arbeit wurde im Rahmen eines interdisziplinären Forschungsprojektes der Universitätsklinik Würzburg verfasst (IZKF-Studiennr. F-164, CFCW-Projekt).
Ziel dieser Arbeit war es, explorativ zu untersuchen, inwieweit ein Lagerungsplagiozephalus (LP) die sprachlich-kognitive und motorische Entwicklung eines Säuglings/ Kindes beeinflusst und ob es Hinweise auf eine Auswirkung der Dauer der Therapie mittels Kopforthese auf die frühkindliche Entwicklung gibt. Sie liefert erstmalig Untersuchungsdaten zur vorsprachlichen und frühen sprachlichen Entwicklung von Säuglingen mit LP.
Das Probandenkollektiv bestand aus 71 Probanden (Plagiozephalus mit Helmtherapie (PMH)-Gruppe: N=36, Kontrollgruppe (KG): N=35). Im Alter von zwölf Monaten wurde die Sprachleistung aller Probanden mithilfe des ELFRA-1 eingeschätzt. Zudem wurden die Ergebnisse der deutschen Fassung der BSID II vom sechsten und zwölften Lebensmonat herangezogen. Um den Effekt der Helmtherapie auf die Entwicklung der Kinder mit LP zu berücksichtigen, fand eine Korrelation zwischen der Tragedauer und sprachproduktiven, sprachperzeptiven, gestischen, (fein-)motorischen und kognitiven Leistungen der Probanden statt. Ein maskierender Einfluss des Co-Faktors SLI-Risiko auf die Befunde konnte ausgeschlossen werden.
Zusammengefasst zeigen die hier untersuchten Säuglinge mit LP im Alter von sechs Monaten statistisch gerade signifikant schlechtere motorische Fähigkeiten als Säuglinge mit normaler Kopfform. Im Alter von zwölf Monaten holen sie diese Defizite jedoch auf und sind teilweise sogar motorisch geschickter als die Vergleichsgruppe. Die kognitive Entwicklung von Kindern mit LP scheint nicht verzögert zu sein, wie in der Fachliteratur postuliert.
In den Analysen zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Helmtragedauer und den sprachlichen (ELFRA-1) und kognitiven (BSID: MDI 12 Monate) Fähigkeiten der Probanden mit LP. Die motorischen Fähigkeiten (BSID: PDI 12 Monate) zeigten einen statistisch signifikanten Zusammenhang zur Tragedauer der Kopforthese. Je länger der Helm getragen wurde, desto besser fielen die motorischen Leistungen der Probanden im Alter von zwölf Monaten aus.
Zusätzlich wurden Vokalisationen einer Untergruppe (High-Contrast-Gruppe (HC), N=20) im Hinblick auf melodische Variationsfähigkeiten im sechsten Lebensmonat untersucht. Dazu wurden die digitalen Lautaufnahmen im Säuglingslabor des ZVES an der Poliklinik für Kieferorthopädie editiert und mithilfe spezifischer Analyseprogramme quantitativ analysiert. Die Säuglinge mit LP wiesen genauso variantenreiche Melodien in ihren Vokalisationen auf wie die Säuglinge der Kontrollgruppe. Spätere Sprachauffälligkeiten würden sich bereits in diesen vorsprachlichen Fähigkeiten manifestieren.
Auch wenn zukünftige Studien bestätigen, dass ein LP – entgegen den Erkenntnissen anderer Autoren (Korpilahti et al. 2012, Speltz et al. 2010 u.a.) – keine kognitiven Beeinträchtigungen zur Folge hat, ist die Therapie dieser Schädelasymmetrie auf psychosozialer Ebene und wegen möglicher Auswirkungen auf das maxillomandibuläre System zu befürworten (Meyer-Marcotty et al. 2012).
In dieser Studie wurden 280 Patienten, die im Zeitraum vom 01.01.2008 bis
30.06.2012 am Universitätsklinikum Würzburg aufgrund einer Raumforderung der
Leber operiert wurden, analysiert. Davon konnten 150 Patienten mit insgesamt 385
Tumoren bewertet werden. Die zentrale Fragestellung der Arbeit beschäftigte sich
damit, die Sensitivität der MR-DWI mit anderen präoperativen bildgebenden
Untersuchungsmethoden zu bewerten. Bisherige Studien beschäftigten sich bereits
mit dem Vergleich der MR-DWI mit anderen diagnostischen Verfahren. Jedoch
wurden dabei nicht konkret die aus Sicht eines Chirurgen wichtigen Punkte detailliert
beleuchtet. In dieser Arbeit wurden daher die Ergebnisse der Befunde der MR-DWI,
CT und konventionellem MRT dem intraoperativen und histopathologisch
gesichertem Endbefund gegenübergestellt und bezüglich der Parameter:
Tumordignität, Tumoranzahl, Tumorgröße und Tumorlokalisation verglichen.
Während die Sensitivität der MR-DWI zur Tumorlokalisation etwas unter der
Sensitivität der CT und MRT lag, konnten für die Parameter Tumoranzahl und
Tumordignität bessere Ergebnisse der MR-DWI als für die CT herausgestellt werden.
Die Genauigkeit der DWI für diese beiden Punkte liegt nah bei der hohen Sensitivität
der MRT. Jedoch müssen die sehr guten Ergebnisse der MRT in dieser Arbeit durch
die geringe Anzahl der MRT Untersuchungen relativiert werden.
Bezüglich der Tumoranzahl ergibt sich bei der MR-DWI die höchste Sensitivität,
gefolgt von MRT und CT.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die MR-DWI wie auch die CT und
MRT ein sehr sensitives Verfahren zur Detektion von Leberläsionen darstellt. Dabei
müssen gewisse Vor- und Nachteile gegenüber den anderen Methoden abgewogen
werden. Eine als ungünstig zu wertende Strahlenexposition besteht nicht, ebenso
kein zusätzlicher zeitlicher Aufwand.
In nahezu allen hier untersuchten Bereichen zeigte die MR-DWI vorrangig bessere
Resultate als die CT. Im Vergleich mit der MRT konnten geringfügig niedrigere oder
ähnlich gute Werte ermittelt werden. In Bezug auf die Tumoranzahl war die MR-DWI
das sensitivste Verfahren.
Um die hier erbrachten Ergebnisse zu sichern, sollten zukünftige Studien die
Homogenität der Patienten sowie die Anzahl der CT, MRT und MR-DWI
Untersuchungen erhöhen. Weiterhin könnten die Geräteeinstellungen bei der MRDWI
an bestimmte Fragestellungen angepasst und so genauere Ergebnisse erzielt
werden. Bruegel et al konnte für unterschiedliche Leberläsionen bereits die
charakteristischen ADC-Werte ermitteln. In einer weiteren Studie von
Kilickesmez wurden ebenfalls maligne und benigne Leberläsionen über die
entsprechenden ADC-Werte voneinander abgegrenzt. Daraus ergab sich die
Empfehlung, zur Diagnostik von Leberläsionen die konventionelle MRT mit der MRDWI
zu ergänzen.
Ein weiterer Ansatzpunkt ist die Reduktion von Störfaktoren für die MR-DWI und
damit die Verbesserung der Bildbeurteilung. In einer Arbeit von Yu-Chun wurde
beispielsweise die optimale Temperatur für die MR-DWI Schnittbildgebung am
Tiermodell angewandt und so auf molekularer Ebene die Artefaktbildung reduziert.
Eine Verbesserung konnte auch durch Ergänzung der MR-DWI mit anderen
Verfahren nachgewiesen werden. MR-DWI in Verbindung mit Kontrastmittel ergab
eine erhöhte Sensitivität für kleine HCC bis 2cm als Kontrastmittel-MRT ohne DWI.
Es ist zu erwarten, dass die MR-DWI in Zukunft durch exaktere Einstellungen der b-
Werte und ADC-Messungen in Abhängigkeit der zu untersuchenden Organregion,
durch Reduktion störender Faktoren oder durch Kombination mit anderen
bildgebenden Verfahren zur Optimierung der präoperativen Diagnostik bei
Lebertumoren beiträgt.
Die Aktivierung des HGF/c-Met-Signalweges wird unter anderem seit längerer Zeit als verantwortlicher Mechanismus für die Entwicklung von Resistenzen gegen den EGF-Rezeptor gerichteter Medikamente diskutiert. In verschiedenen Studien konnte die klinische Bedeutung des HGF/c-Met-Signalwegs belegt werden.
In der jüngeren Vergangenheit konzentriert sich die Forschung immer mehr auf das Tumormikromilieu und dessen Einfluss auf die Tumorprogression. So konnte gezeigt werden, dass erhöhte Laktatwerte, resultierend aus einer gesteigerten Glykolyse, zytotoxische T-Zellen inhibieren.
Es wurden vier etablierte Zelllinien des oralen Plattenepithelkarzinoms sowie eine Zelllinie eines Mukoepidermoidkarzinom verwendet, um den Einfluss von HGF und des Tyrosinkinaseinhibitors Foretinib auf den Glukosemetabolismus zu prüfen.
Bei allen Zelllinien konnte der c-Met-Rezeptor nachgewiesen werden. Ebenso konnte in einem ELISA belegt werden, dass die Zelllinien selbst kein HFG produzieren.
Es wurden proliferationsfördernde Effekte für HGF sowie zytotoxische Effekte durch Foretinib aufgezeigt. Ferner konnte der proliferationsfördernde Effekt durch HGF durch die Behandlung mit Foretinib aufgehoben werden.
Im RT-PCR-Verfahren wurden die Auswirkungen auf die Transkription verschiedener Gene, die für wichtige Enzyme des Glukosemetabolismus kodieren, nach der Stimulation mit HGF sowie der Inhibition mit Foretinib untersucht. Es konnten substanzielle Veränderungen in der Expression einzelner Gene nachgewiesen werden. Zelllinienübergreifend konnte allerdings keine verstärkte bzw. verminderte Transkription durch die Behandlung mit HGF bzw. Foretinib nachgewiesen werden. Die Ergebnisse lassen auf die Komplexität der Regulierung des Glukosemetabolismus schließen.
In der Durchflusszytometrie konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit HGF nicht zu einer Zunahme des GLUT1 in der Zellmembran führt, wohingegen eine Behandlung mit Foretinib mit einer gesteigerten Menge von GLUT1 einhergeht. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen einen Einfluss des HGF/c-Met-Signalwegs auf den Glukosemetabolismus bei Zelllinien des oralen Plattenepithelkarzinoms.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von MV auf die Expression und Nutzung verschiedener Rezeptoren auf Dendritischen Zellen (DC) untersucht. Dazu wurden DC in vitro aus Monozyten gewonnen und mit IL- 4 und GM-CSF ausdifferenziert. In der Arbeit wurden das Wildtypvirus WTF und der Vakzinestamm ED eingesetzt. Im ersten Teil der Arbeit wurde die Expression der Chemokinrezeptoren 5 (CCR5) und 7 (CCR7) auf MV-infizierten DC-Kulturen sowie das Migrationsverhalten der DC untersucht. Die Expression von CCR5 ist abhängig vom Reifungszustand der DC. Während unreife DC CCR5 exprimieren, verringert sich die Expression im Zuge der Ausreifung, während die Expression von CCR7 induziert wird. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die MV-Infektion einer DC-Kultur die Expression von CCR5 nicht beeinflusst, obwohl die Expression anderer charakteristischer Reifungsmarker erhöht wird. Weiterhin konnte die Expression von CCR7 durch eine Infektion der DC-Kulturen mit MV nicht induziert werden. Die Ergebnisse der durchgeführten durchflusszytometrischen Analysen zur Rezeptorexpression wurden in Chemotaxis-Assays eingehender untersucht. DC aus MV-infizierten Kulturen zeigten trotz anhaltender CCR5-Expression nur eine geringe Migration in Richtung des CCR5-Liganden CCL-3. Aufgrund der fehlenden CCR7- Expression konnte erwartungsgemäß keine Migration der eingesetzten DC gegenüber dem CCR7-Liganden CCL-19 beobachtet werden. Weiterhin konnten Unterschiede im induzierten Chemokinmuster in MV-infizierten DCKulturen im Vergleich zu LPS-ausgereiften oder mit einer Mockpräparation behandelten DC nachgewiesen werden. Kurz nach der Infektion konnte in MVinfizierten DC-Kulturen eine reduzierte Menge CXCL-8 und CCL-20 sowohl auf mRNA Ebene als auch auf Proteinebene detektiert werden. In weiteren Experimenten konnte eine verminderte Migration von T-Zellen auf Zusammenfassung 152 Zellkulturüberstände aus infizierten DC-Kulturen im Vergleich zu Überständen aus LPS-behandelten DC-Kulturen festgestellt werden. Im zweiten Teil der vorgelegten Arbeit konnte MV als Ligand für das DCspezifische Oberflächenmolekül DC-SIGN (dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule (ICAM)-3 grabbing non-integrin) identifiziert werden. Dabei konnte gezeigt werden, dass beide verwendeten Virusstämme an DC-SIGN binden können, DC-SIGN jedoch keinen Eintrittsrezeptor für MV darstellt. Weitere Analysen zeigten, dass DC-SIGN die Infektion, besonders bei geringen Viruskonzentrationen, verstärkt. In erster Linie zeigt die MV-Infektion unreifer DC die Bedeutung von DC-SIGN als Bindungsrezeptor für MV. Die hohe Expression von DC-SIGN auf unreifen DC ermöglicht eine effiziente effektive Infektion dieser Zellen. Auf reifen DC ist der Einfluss von DC-SIGN auf die Effektivität der Infektion der DC deutlich verringert. Im dritten Teil dieser Arbeit wurden die Kontaktzeiten zwischen DC und TZellen in dreidimensionalen Kollagenmatrices untersucht. Dabei wurde eine in etwa doppelt so lange Kontaktzeit zwischen MV-infizierten DC und durch Oxidative Mitogenese veränderten T-Zellen gegenüber LPS-behandelten DC bzw. MV-infizierten und nicht-modifizierten T-Zellen festgestellt. In den parallel durchgeführten Proliferationstests wurde eine reduzierte Proliferation der TZellen beobachtet, die mit MV-infizierten DC kokultiviert wurden. Im Gegensatz zu den kürzeren Kontakten zwischen LPS-behandelten DC und modifizierten TZellen waren die Kontakte zwischen MV-infizierten DC und modifizierten TZellen nicht-stimulatorisch.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Rolle der gestielten Lappen, am Beispiel des Acromiopectoral- und Pectoralis-Major-Lappens, in der modernen
Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie in einer Ära, in der mikrochirurgisch revaskularisierten, freien Transplantaten meist der Vorzug gegeben wird.
Insbesondere wird auf die Einheilung und Resensibilisierung des Acromiopectoral- und Pectoralis-Major-Lappens in der Empfängerregion des Kopf-/Halsbereiches eingegangen. Es wurde die Lebensqualität der Patienten anhand von verschiedenen Parametern wie Nahrungsaufnahme, Sprachvermögen, Beschwerden und Ästhetik beurteilt.
Des Weiteren wurde die objektive und subjektive Morbidität der Spenderregion untersucht. Es wurde geprüft, inwieweit die Entnahme der Lappen die Funktion, die Sensibilität und die Ästhetik des Schulter- und Brustbereiches beeinflussen.
Anhand einer retrospektiven Datenauswertung von 30 Patienten werden die Unterschiede in den Indikationsbereichen, Komplikationsraten und Einheilraten der beiden Lappen im Zeitraum von 2000 bis 2010 aufgezeigt.
Die Internationalisierung im Einzelhandel ist eine vergleichsweise junge Entwicklung, die in den vergangenen beiden Dekaden stark vorangeschritten ist. Dabei haben viele Unternehmen die Erfahrung machen müssen, die Grundlage ihres im Heimatland erlangten Wettbewerbsvorteils zwar in einige Märkte erfolgreich transferieren zu können, in andere
Märkte jedoch nicht. Worin liegen die Ursachen hierfür? Trotz einer zunehmenden Zahl von Studien zur Internationalisierung im Einzelhandel gibt es immer noch ein mangelndes Verständnis dafür, unter welchen Bedingungen Unternehmen im Ausland erfolgreich sind, respektive wann sie scheitern. Einen theoretischen Rahmen zur Analyse der relevanten Erfolgsdeterminanten liefert die Institutionentheorie, die das Verhältnis zwischen Unternehmen und Gesellschaft betrachtet und gerade auch für interkulturelle Fragestellungen einen interessanten Untersuchungsansatz darstellt.
Vor diesem Hintergrund wird in der vorliegenden Arbeit die US-amerikanische
Expansion des Discounters Aldi analysiert. Aldi bietet sich für eine solche Fallstudie an, da der Discounter sein an den deutschen Markt angepasstes Erfolgskonzept Ende der 1970er Jahre weitestgehend unverändert in die USA transferiert hat - in eine institutionelle Umwelt, die sich deutlich von der deutschen unterscheidet. Wie erfolgreich kann Aldi in dieser Umwelt agieren?
Gewaltakte - Disziplinarapparate : Geschlecht und Gewalt in mittel- und frühneuhochdeutschen Mären
(2008)
Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 6 1.1 Einführung in den Forschungsgegenstand und das Forschungsinteresse der Untersuchung 6 1.2 Theoretische Prämissen 15 1.2.1 Überlegungen zur Problematik des Konstruktbegriffes 16 1.2.2 Zur Konstituierung der Konstrukte ‚Geschlecht’ und ‚Gewalt’ 23 1.2.2.1 Semantik der neuhochdeutschen Begriffe ‚Gewalt’ und ‚Geschlecht’ 23 1.2.2.1.1 ‚Gewalt’ 24 1.2.2.1.2 ‚Geschlecht’ 27 1.2.2.2 Judith Butlers Modell der citationality des ‚Geschlechts’ 30 1.3 Mittelalterliche Geschlechtsnormen in außerliterarischen Kontexten 37 1.4 Textauswahl und Untersuchungsverlauf 41 2 Prototheorie des Märes: Geschlecht und Gewalt in den Ehestandsmären des Strickers 43 2.1 Der Gevatterin Rat 47 2.2 Der begrabene Ehemann 58 2.3 Die eingemauerte Frau 70 2.4 Ehescheidungsgespräch 86 3 Strickers Erben? Geschlecht und Gewalt in ausgewählten Mären des 14. und 15. Jahrhunderts 91 3.1 Gewaltakte 92 3.1.1 Nur über ihre Leiche: Die undankbare Wiedererweckte 92 3.1.2 Erstarrte Männlichkeit im Bildschnitzer von Würzburg II 99 3.1.3 Making Sex: Gold und Zers I 107 3.1.4 Hans Rosenplüts abwaschbare Tinte 114 3.2 Disziplinarapparate 120 3.2.1 Sibotes Frauenzucht. Was Disziplinarapparate leisten können ... 122 3.2.2 ... und wie sie außer Kraft gesetzt werden – Philippas abenteurig, kurzweilig red im Enttäuschten Liebhaber des Johannes Werner von Zimmern 134 3.2.3 Vorsicht, bissig! Virgils Zauberbild als weiblicher Disziplinarapparat 144 3.2.4 Entblößen, Einwickeln, Bemänteln – Disziplinarapparate in den Mären Heinrich Kaufringers 148 3.2.4.1 Bürgermeister und Königssohn: Entblößen und Einschließen 148 3.2.4.2 Chorherr und Schusterin: Zudecken und Bemänteln 154 3.2.4.3 Der Schlafpelz: Die Kunst des Einwickelns 160 3.2.4.4 Die zurückgelassene Hose – Wie Heinrich Kaufringer Hosen Beine macht 163 4 Zusammenfassung 167 Literaturverzeichnis 183 1 Abkürzungen 183 2 Primärliteratur 183 2.1 Literatur des Mittelalters 183 2.1.1 Sammelausgaben 183 2.1.2 Einzeltextverzeichnis 184 2.2 Literatur der Neuzeit 185 3 Nachschlagewerke und Wörterbücher 186 4 Forschungsliteratur 186
Die Darstellung der Verbindungen 3a (sowie 3b) und 10, die sich vom 1-(4-Chlorphenyl)-1-(2~ diethylaminoethoxy)silacyclohexan (Sila-Chlorphencyclan, II a) ableiten, wird beschrieben. Die Verbindung 3 b wurde pharmakologisch und toxikologisch untersucht. Die biologischen Eigen· schaften von 3b wurden mit denen von Ila (sowie Chlorphencyclan) und seinem Hydrochiarid Ilb verglichen.
Sila-Chlorphencyclan (8b), ein Sila-Analogon des Chlorphencyclans (8a), die Derivate 7 und 9, deren Ammoniumsalze 11, 12, 13 und 14b, das Hydrolyseprodukt 10 sowie die Vorstufen 3-6 wurden erstmalig dargestellt. Die neuen Verbindungen wurden in ihren chemischen und physikalischen Eigenschaften charakterisiert, ihre Struktur wurde sichergestellt. Chlorphencyclan, Sila-Chlorphencyclan und einige seiner Derivate wurden vergleichend pharmakologisch und toxikologisch untersucht.
In dieser Dissertation wird beschrieben, wie es durch systematische Anwendung unterschiedlicher Methoden zur Herstellung und Modifizierung von Diamant gezielt und verlässlich möglich ist, die Eigenschaften von Diamanten zu beeinflussen. Es wird gezeigt, wie durch Variation der Parameter bei dem Wachstum von Diamant Einfluss auf dessen Morphologie und Eigenschaften genommen werden kann. Des Weiteren wird ein Verfahren vorgestellt, mit dem die Oberfläche des Diamanten durch Ozon effizient oxidiert beziehungsweise reduziert werden kann. Um diese veränderte Oberflächenbelegung möglichst genau zu analysieren, wird im letzten Teil der Dissertation eine Methode zur qualitativen und quantitativen Analytik der Oberflächen von Kohlenstoffnanomaterialien beschrieben.
Identifizierung und Strukturaufklärung von Anthocyanen und ihrer Metabolite erfolgten mit Hilfe der mittels Hochleistungsflüssigchromatographie-Diodenarray-Detektion-Elektro-spray-Tan¬dem¬massen¬spektrometrie (HPLC-DAD-ESI-MS/MS). Quantitative Analysen wurden via HPLC-DAD durchgeführt. Die hierzu erforderlichen Referenzverbindungen wurden mittels präparativer HPLC aus Heidelbeeren isoliert (Reinheit zwischen 85,8% und 99,4%). Der Gehalt an Anthocyanen in den untersuchten Heidelbeerfrüchten lag bei 6 g/kg. Bezüglich der mengen¬mäßigen Verteilung dominierten Delphinidin- und Cyanidin¬glykoside vor den Glykosiden von Malvidin, Petunidin und Peonidin. Als konjugierte Zucker¬reste kamen vor allem Glukose und Galaktose vor, der Gehalt an Arabinosiden war weit geringer. Bei oraler Aufnahme erfolgt ein erster Kontakt der Anthocyane mit Speichel. Daher wurde dessen Wirkung auf die Heidelbeeranthocyane in ex vivo-Studien über einen (unphysio-logisch langen) Zeitraum von bis zu 30 Minuten untersucht. Dabei konnte wurde ins-besondere der Einfluß des pH-Wertes auf die Stabilität der Anthocyane aufgezeigt werden. Zur Simulation des Verhaltens von Anthocyanen im Magen wurden die einzelnen Heidelbeeranthocyane mit künstlichem Magensaft (pH 1,81) über vier Stunden inkubiert. Hier erwiesen sich alle untersuchten Verbindungen als stabil. Die anschließend von uns mit simuliertem Duodenalsekret (pH 7,2) über einen Zeitraum von 24 Stunden durchgeführten Studien zeigten, dass die Anthocyane unterschiedlich starken Modifizierungen unterlagen. Unter den schwach alkalischen Bedingungen wurden vor allem die Glykoside des Delphinidins schnell abgebaut, aber auch die übrigen Anthocyane erwiesen sich unter diesen Bedingungen als nicht stabil; nach 24 h war kein Anthocyan mehr nachweisbar. Um die Metabolisierungsvorgänge der Anthocyane im Dünn- und Dickdarm zu untersuchen, wurden ex vivo-Inkubationen jeweils mit frischem Ileo- bzw. Kolo¬stoma-beutel¬inhalt durchgeführt. Während die Abbaugeschwindigkeit in der ilealen Flüssigkeit vor allem von der pH-Stabilität des Aglykons abhänig war, konnten im Dickdarm einzig die Arabinoside nach einer Stunde noch alle in geringen Konzentrationen identifiziert werden. Die meisten Glukoside und Galaktoside waren zu diesem Zeitpunkt schon vollständig abgebaut. Da im Darm von einer hydrolytischen Spaltung der Anthocyane in Anthocyanidin und Zucker ausgegangen wird, wurde die Metabolisierung von Anthocyanidinen unter physio-logischen pH-Bedingungen untersucht. Neben der jeweiligen Spaltung in das Benzoe¬säure-derivat des B-Ringes sowie Phloroglucinessigsäure traten verschiedene Poly¬merisierungs¬-produkte auf, deren Strukturen nicht aufgeklärt werden konnten. In einer weiteren Versuchsreihe wurde die renale Ausscheidung von Anthocyanen bei Ileostomieprobanden nach oraler Applikation von 300 g Heidelbeeren über einen Zeitraum von acht Stunden untersucht. Es zeigte sich, dass ein Stoma des terminalen Ileums keinen Einfluss auf die Absorption und Metabolisierung der Anthocyane hatte. Die Bilanzierung der Anthocyane im Urin erfolgte als Äquvalente von Malvidin-3-O-glukosid, da nicht alle Anthocyanmetabolite zur Verfügung standen. Der Zeitpunkt der maximalen renalen Anthocyanausscheidung sowie die Menge der ausgeschiedenen Anthocyane waren starken interindividuellen Schwankungen unterworfen. Das Aus¬sscheidungs¬maximum (tmax) lag zwischen 0,5 und zwei Stunden. Bei der ausge¬schiedenen Menge wurden Werte zwischen 0,007% und 0.019% der auf¬ge¬nommenen Anthocyane ermittelt. Aufgrund der literaturbekannten Unterschiede zwischen den in Serum und Urin gefunden Anthocyanmengen ist davon auszugehen, dass es nach Anthocyanverzehr zu Inter-aktionen mit Proteinen in Blut oder Geweben kommt. Mittels Blutfraktionierung wurde das humane Serumalbumin (HSA) als wichtigster Bindungspartner der Anthocyane im Blut identifiziert. Anhand spektroskopischer Methoden war es möglich, die Bindungs¬parameter zu berechnen. Als Bindungsort wurde der hydrophile Eingang der lipophilen Warfarin-Bindungstasche in der Subdomäne IIA des HSA-Moleküls mittels "molecular modelling" identifiziert. Nasschemische Untersuchungen ergaben, dass die Bindung der Anthocyane an HSA diese vor ihrem pH-abhängigen Abbau schützt. Eine signifikante Herab¬setzung der chemischen Abbaugeschwindig¬keit konnte auch für bovines Serumalbumin beobachtet werden. Diese Erkenntnis ließ sich auf andere, mit dem HSA-Molekül nicht strukurverwandte lebensmittelrelevante Albumine übertragen. So zeigten Anthocyane große Stabilität in Milch und Eiklar, wobei die Stabilisierung auf eine Wechselwirkung mit den Proteinen Laktalbumin und Ovalbumin zurückgeführt werden konnte. Die in dieser Arbeit erlangten Erkenntnisse hinsichtlich Absorption, Metabolisierung und systemischer Verfügbarkeit im menschlichen Organismus leisten einen Beitrag zum besseren Verständnis der Wirkungen von Anthocyanen. Die neuen Erkenntnisse der Protein¬bindung sind vor allem für die Bewertung der Verfügbarkeit der Anthocyane in humanem Gewebe relevant.
Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen der Änderungen der Therapiestandards in der Behandlung des Kolonkarzinoms und die Auswirkungen der Einführung der Vorsorgekoloskopie auf die Überlebensraten der Patienten mit Kolonkarzinom zu untersuchen.
Die umfassende Analyse der therapieabhängigen Überlebensraten von 1016 Patienten mit Kolonkarzinom aus 20 Jahren zeigt eine Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit durch den Einsatz adjuvanter Therapie und multimodaler Therapieregime. Durch Neuerungen in der Therapie konnten die 5-Jahres-Überlebensraten seit Anfang der 90er Jahre nahezu verdoppelt werden. Als wichtigste Prädiktoren für das Langzeitüberleben stellten sich das Alter der Patienten bei Erstdiagnose, das UICC Stadium und die Art der adjuvanten Therapie heraus. Der Überlebenszeit verlängernde Effekt war für den Einsatz der heutigen Standardtherapie mit 5-Flourouracil (5-FU) schon signifikant und zeigt sich für die Kombination mit neueren Medikamenten, insbesondere Oxaliplatin, noch deutlicher. Neue Operationstechniken, Fortschritte in der Metastasenchirurgie, ein optimiertes supportives Management und weitere Erkenntnisse onkologischer Prinzipien beeinflussten die erzielten Erfolge synergistisch.
Das Gesamtüberleben der Patienten, die per Vorsorgekoloskopie detektiert werden ist besser als das der Patienten, die aufgrund klinischer Symptome diagnostiziert werden. Neben dem signifikanten Überlebensvorteil der Früherkennungs-Patienten, der sich durch die niedrigeren UICC Stadien in dieser Gruppe ergibt, finden sich auch Trends bezüglich eines besseren Outcomes dieser Patienten innerhalb der selben UICC Stadien. Die Patienten, deren Tumor im Rahmen des Screenings detektiert wurde, waren signifikant jünger, wiesen signifikant weniger Begleiterkrakungen auf und zeigten signifikant niedrigere Tumorstadien. Eine adjuvante Therapie wurde in der Screening-Gruppe signifikant häufiger durchgeführt. Mehr als einer von fünf tumorbedingten Todesfällen der Patienten, die augrund von Symptomen diagnostiziert wurden, hätte in dieser Studienpopulation verhindert werden können, wenn eine routinemäßige Vorsorgekoloskopie durchgeführt worden wäre.
Das Fazit lautet: die Vorsorgekoloskopie ist effektiv. Die Tumorgenese kann durch Entfernung von Voräuferläsionen durchbrochen werden, Tumoren können in frühen asymptomatischen Stadien detektiert werden. Screeningprogramme sollten erweitert werden, um die Inzidenz und die Mortalität von Darmkrebs weiter zu senken.
Auf dem Weg vom Primärtumor zur systemischen Metastasierung, der Haupttodesursache von Krebserkrankungen, ist die Einzelzellmigration von Tumorzellen durch dreidimensionales Bindegewebe ein entscheidender Schritt. Die vorliegende Arbeit zeigt Untersuchungen zur Tumorzellmigration und –plastizität in einem 3D-Migrationsmodell. Kleine G-Proteine kontrollieren Zytoskelettfunktionen, insbesondere Aktinpolymerisation und die Bildung von Zellprotrusionen durch Rac sowie Actomyosinkontraktion durch Rho. Durch pharmakologische Inhibitoren von Rac und dem Rho-Effektor ROCK soll deren Bedeutung für Einzelzellmigration in einem dreidimensionalen Modell und vor allem der Effekt auf Morphologie, Plastizität und Migration von Tumorzellen geklärt werden. Nach Inhibition von ROCK zeigen hochinvasive HT1080 Fibrosarkomzellen einen multipolar-dendritischen und sessilen Phänotyp. Nach Hemmung von Rac wird hingegen ein rundlicher, aber ebenfalls apolarer und sessiler Phänotyp induziert. Bei simultaner Inhibition von Rac und ROCK entstehen rundliche, apolare, sessile Zellen mit abortiven Pseudopodien. Wird das Gleichgewicht von Rac und ROCK durch konstitutive Aktivierung von ROCK gestört, so entsteht eine zweigeteilte Population, bestehend aus rundlichen Zellen, die Blebs bilden, und langgezogenen Zellen. Nach Sortierung nach ihrem ß1-Integrinexpressionsniveau zeigten Zellen mit niedriger Integrin-Expression einen rundlichen Migrationstyp mit blasenartigen dynamischen Protrusionen, während Zellen mit hoher Integrin-Expression langgezogen-mesenchymal migrierten. Somit steuern ROCK und Rac gemeinsam und zeitgleich die mesenchymale Einzelzellmigration. Während Rac Protrusion vermittelt, ist ROCK für Kontraktilität und Retraktion verantwortlich. Erst durch Koordination von Rac und Rho/ROCK entsteht somit Polarität und 3D mesenchymale Migration.
Hintergrund: Die therapeutischen Optionen für das gering differenzierte (PDTC) und anaplastische (ATC) Schilddrüsenkarzinom sind limitiert, weshalb diese Erkrankungen überwiegend mit einer schlechten Prognose einhergehen. Lenvatinib (LEN) ist ein Multityrosinkinase-Inhibitor, der unter anderem die Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR) 1-4 inhibiert und zur Therapie des fortgeschrittenen radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinoms zugelassen ist. Es zeigt sich nur ein geringes Ansprechen auf die Monotherapie bei ATCs, wobei neuere Studien eine therapeutische Überlegenheit der Kombination aus LEN und dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (PEM) beschreiben.
Material und Methoden: Die Expression von PD-L1 wurde in ATC (n=93)- und PDTC (n=47)-Primärtumorgewebe von 1997-2019 aus fünf deutschen (Universitäts-)Kliniken mittels Immunhistochemie analysiert und mit dem Tumor Proportion Score (TPS) quantifiziert. Der Nachweis von FGFR1-4-mRNA wurde bei 31 ATC- und 14 PDTC-Gewebeproben mittels RNAscope In-situ-Hybridisierung quantifiziert. Als Kontrollgruppe wurde normales Schilddrüsengewebe (NT) und Gewebe von papillären Schilddrüsenkarzinomen (PTC) verwendet. Der primäre Endpunkt war das krankheitsspezifische Überleben (DSS).
Ergebnisse: Eine PD-L1-Expression mit einem TPS ≥50% konnte in 42% der ATC- und in 26% der PDTC-Proben nachgewiesen werden. Die mediane PD-L1-Expression war in ATC-(TPS 30%) signifikant höher im Vergleich zu PDTC-Proben (5%; p<0,01) und NT (0%; p<0,001). 53% der PDTC-Proben zeigten eine PD-L1-Expression ≤5%. Die Expression von FGFR-mRNA war in allen Proben sehr gering, wobei die kombinierte FGFR1-4-Expression in PDTC- und ATC-Gewebe im Vergleich zu normalem Schilddrüsengewebe signifikant höher war (jeweils p<0,001). Es ergab sich keine Assoziation zwischen der PD-L1- und FGFR1-4-Expression mit dem krankheitsspezifischen Überleben.
Schlussfolgerung: Eine hohe PD-L1-Expression in einem großen Anteil der ATCs und einem Viertel der PDTCs, könnte auf eine Rationale zur Therapieentscheidung für Immuncheckpoint-Inhibioren hinweisen. Die FGFR-Expression war in allen Schilddrüsenkarzinomen sehr gering. Der klinisch beobachtete Synergismus von PEM und LEN könnte durch immunmodulatorische Effekte hervorgerufen werden.
Die Entwicklung von therapeutischen Strategien, die den infarktbedingten Untergang des Myokardgewebes minimieren und die Gewebsheilung nach abgelaufenem Myokardinfarkt unterstützen, gehört zu dem Hauptziel in der modernen Kardiologie. Bis jedoch eine spezifische Intervention als Therapieform anerkannt wird, ist ein detailliertes Entschlüsseln der zellulären und molekularen Mechanismen während und nach der Myokardschädigung notwendig. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich intensiv mit den Vorgängen der Stickstoffmonoxid- (NO) Produktion und der Inflammation nach Okklusion von Kranzarterien. Im ersten Teil der Dissertation steht die endotheliale NO-Synthase-Expression (eNOS) im Mittelpunkt der Untersuchung. eNOS ist als wichtiger Katalysator an der Biosynthese von Stickstoffmonoxid, das als protektiver Faktor für die Gefäßhomöostase seit Jahren bekannt ist, beteiligt. Ferner besteht experimentell sehr gute Evidenz dafür, dass der endothelialen NO-Synthase am Ausmaß des kardialen Ischämie-/ Reperfusionsschadens eine entscheidende Rolle zukommt. Folglich wurde mittels der Substanz AVE 9488 versucht, die eNOS-Expression in Mäusen zu steigern und den Effekt auf das Infarktgeschehen näher zu betrachten. Die Behandlung mit AVE 9488 erzielte einen signifikant reduzierten Ischämie-/Reperfusionsschaden. Bei anschließenden Ischämie-/Reperfusionsveruchen mit eNOS defizienten Mäusen war der protektive Effekt wieder aufgehoben. Der Erfolg dieser Substanz wird in der signifikanten Reduktion des oxidativen Stresses vermutet. Ein zusätzlicher wichtiger Parameter, der während der Ischämie/Reperfusion aktiviert wird, ist der Schlüssel-Transkriptionsfaktor Nuclear Factor kappa B (NF-kB). Durch seine Bindung an bestimmte Enhancer und Promotoren reguliert der Faktor die Entzündungsprozesse, indem er die Genexpression proinflammatorischer Marker verstärkt. Folglich wurden eine Reduktion der Inflammation sowie ein protektiver Effekt nach erfolgter ischämischer Schädigung durch Hemmung von NF-kB angenommen. Zur Prüfung dieser Hypothese wurden NF-kB-Untereinheit p50 defiziente Mäuse (p50 KO) einer Okklusion einer Herzkranzarterie unterzogen. Durch die Hemmung der NF-kB-Aktivierung kam es zu einer signifikanten Reduzierung des Infarktareals im Vergleich zu den entsprechenden Wildtyp-Mäusen. Der große Benefit konnte auf die geringere Einwanderung der neutrophilen Granulozyten in das infarzierte Gebiet zurückgeführt werden. Knochenmarktransplantationsversuche mit p50 KO- und Wildtyp-Knochenmark untermauerten die Beobachtung, dass die beeinträchtigte Aktivierung von NF-kB in p50 defizienten Leukozyten protektive Effekte in der Ischämie/Reperfusion vermittelt. Die Aktivierung der proinflammatorischen Proteine während des linksventrikulären Remodelings nach Myokardinfarkt gehört zum Fokus des dritten Teils dieser Arbeit. Dieser Teil beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit eine hochdosierte Aspirin-Therapie die linksventrikulären Umbauprozesse günstig beeinflussen kann. Dafür wurden Mäuse für 4 Wochen mit Placebo oder Aspirin (120 mg/kg pro Tag) mittels osmotischer Mini-Pumpen, die 2 Stunden nach Ligatur der Kranzarterie implantiert wurden, behandelt. In beiden Gruppen kam es zur erwarteten linksventrikulären Dilatation nach Myokardinfarkt, jedoch ohne signifikanten Unterschied zwischen Placebo- und Aspirin-behandelten Tieren. Es kam allerdings zu einer erwarteten Reduktion proinflammatorischer Proteine durch die Aspirin-Therapie. So war die Expression von Tumor-Nekrose-Faktor-alpha; (TNF-alpha) und Interleukin-1ß (IL-ß) in der Aspirin-Gruppe signifikant reduziert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass durch die gezielte Beeinflussung bestimmter Faktoren in der Ischämie/Reperfusion wie z. B. die Verstärkung der eNOS-Expression oder die Hemmung der NF-kB-Aktivierung die Ischämieschädigung signifikant reduziert werden kann.
Nach Einschätzung der Weltgesundheitsorganisation WHO wird Krebs im Jahr 2013 die weltweit häufigste Todesursache bei Menschen und Haustieren sein. Diese Situation erfordert die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze. Hauptziel einer Tumortherapie ist es, sowohl den Primärtumor als auch die Metastasen möglichst vollständig zu entfernen. Dabei wird nach Methoden gesucht, die im Gegensatz zu den meisten gegenwärtigen therapeutischen Einsätzen, wie der chirurgischen Entfernung bösartiger Neubildungen, Chemotherapie und Strahlentherapie, selektiv die bösartigen Zellen erkennen und zerstören können. Eine faszinierende Möglichkeit in dieser Hinsicht ist die Verwendung von onkolytischen Viren, die die Fähigkeit besitzen, sich selektiv sowohl in Primärtumoren als auch in Metastasen anzusiedeln und die Krebszellen dort zu zerstören. Das Konzept, dass Viren nützlich für die Bekämpfung von Krebs sein könnten, ist nicht neu. Allerdings konnte erst in den letzten Jahren durch zahlreiche Studien bestätigt werden, dass verschiedene Viren in der Lage sind, eine signifikante Antitumorwirkung in vivo auszuüben. Zu den erfolgversprechenden onkolytischen Viren zählen insbesondere Adenovirus, Herpes simplex Virus, Reovirus und Vaccinia-Virus, die sich bereits in Phase III der klinischen Studien befinden oder kurz davor sind. Die therapeutische Nutzung von tumorspezifischen onkolytischen Viren beim Menschen hat bereits begonnen. Im Rahmen der vorliegenden Doktorarbeit wurden verschiedene Aspekte der Wirkungsweise von Vaccinia-Virus-Stämmen bei der Therapie verschiedener Tumore aus Mensch und Hund im Xenotransplantat-Mausmodell bearbeitet: die Onkolyse der Krebszellen und Inhibition des Tumorwachstums sowie die Effekte der Virusinfektion auf das Tumormikromilieu und die Mitwirkung des angeborenen Immunsystems bei der Virotherapie. Das Tumormikromilieu (Stroma) setzt sich aus einer Vielzahl verschiedener Zellen und Komponenten der extrazellulären Matrix zusammen. Die Krebszellen bilden unter anderem mit Endothelzellen des Blut- und Lymphsystems und verschiedenen Immunzellen eine komplexe Organ-ähnliche Struktur. Weitere wichtige Bestandteile des Stromas sind Wachstumsfaktoren, Chemokine und Zytokine und die Tumorvaskulatur. Diese ist durch zahlreiche strukturelle und funktionelle Abnormalitäten charakterisiert, wodurch die Effektivität von Strahlen- und Chemotherapie herabgesetzt wird. Weiterhin ist das Tumormikromilieu durch seine Ähnlichkeit mit einer chronischen Entzündungsreaktion gekennzeichnet und wirkt immunsupprimierend auf rekrutierte Leukozyten, die wiederum die Inflammation verstärken und die Angiogenese und das Tumorwachstum weiter fördern. Aufgrund dieser vielen Komponenten ist die Zusammensetzung jedes Tumors einzigartig, weswegen Standardtherapien häufig nicht zu einer Heilung führen. Die Wirkung der Viren bei der Virotherapie beruht vermutlich auf 4 Mechanismen, die einzeln oder in Kombination auftreten können: die direkte Onkolyse der Krebszellen, die Zerstörung des Tumorblutgefäßsystems, die Aktivierung des Immunsystems des Wirts und die Suppression der microRNA-Expression des Wirtes. Zusätzlich kann die Expression therapeutischer Gene die onkolytische Wirkung verstärken. Zum Nachweis der Onkolyse der Krebszellen und Inhibition des Tumorwachstums wurde zuerst das Virus GLV-1h68 in einem autologen humanen Melanomzellpaar, 888-MEL und 1936-MEL, eingesetzt. Das GLV-1h68-Virus wurde auf Basis des Wildtyp Vaccinia-Virus LIVP durch die Insertion von 3 Expressionskassetten in den drei Genloci F14.5L, J2R und A56 genetisch konstruiert. 888-MEL, eine zu einem frühen Zeitpunkt der Krebserkrankung aus einer Metastase isolierte Zelllinie, zeigt nach Infektion mit GLV-1h68 im Mausmodell Tumornekrose („Responder“), während 1936-MEL aus einer späten Metastasierungsphase kaum mit Onkolyse auf eine Virusinfektion reagiert („Poor-Responder“). Die onkolytische Wirkung konnte mittels Durchflusszytometrie in Tumoren beider Zelllinien zu einem frühen Zeitpunkt nach Virusinfektion nachgewiesen werden. In 888-MEL-Tumoren wurde hierbei eine große Zahl infizierter und toter Zellen nach Virusinfektion gefunden. Gleichzeitig wurde eine hohe Zahl an Immunzellen detektiert, die nach Virusinfektion reduziert war. In den schwächer reagierenden 1936-MEL-Tumoren konnte eine Onkolyse bei Infektion mit höherer Virusmenge und zu einem früheren Zeitpunkt demonstriert werden, wodurch mehr Zellen infiziert wurden. Zusätzlich wurde eine Steigerung der nur in geringer Zahl vorhandenen Immunzellen nachgewiesen. Trotz des unterschiedlichen Tumormikromilieus konnte somit ein onkolytischer Effekt in beiden Tumormodellen erzielt werden. ...
Einfluß der Dialysetherapie auf den Genomschaden von Nierenpatienten in einer prospektiven Studie
(2007)
Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz haben im Vergleich zur Normalbevölkerung eine deutlich erhöhte Inzidenz maligner Erkrankungen. Frühere Untersuchungen zeigten, dass periphere Blutlymphozyten dieser Patienten einen höheren genetischen Schaden aufweisen, wodurch das Risiko einer malignen Entartung steigt. In dieser Arbeit wurde der genetische Schaden mithilfe zweier Testverfahren, Comet Assay und Mikrokerntest, untersucht. Es handelte sich um eine prospektive Studie mit zwei Patientenkollektiven. Die erste Gruppe bestand aus Patienten, die aufgrund einer terminalen Niereninsuffizienz innerhalb der nächsten Monate eine Dialysetherapie mittels konventioneller Hämodialyse beginnen mußten. Die zweite Gruppe bildeten Dialysepatienten, die im Verlauf von konventioneller Dialyse auf Hämodiafiltration umgestellt wurden. Bei allen Patienten wurde der genetische Schaden der peripheren Blutlymphozyten in den Monaten vor und nach Therapiebeginn bzw. Therapieumstellung regelmäßig untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass 4 der 10 Prädialysepatienten nach Beginn der Dialyse einen niedrigeren genetischen Schaden hatten, 2 Patienten hatten unterschiedliche Werte in Comet Assay und Mikrokerntest und bei 2 Patienten ergab sich im Verlauf eine höhere DNA-Schädigung. Die verbliebenen 2 Patienten mußten aufgrund einer konstant bleibenden Niereninsuffizienz nicht mit der Dialysetherapie beginnen. Bei Zusammenfassung aller Einzelwerte zeigte sich, dass das Kollektiv der Prädialysepatienten insgesamt vom Beginn der Behandlung profitiert hat. In der Gruppe der Dialysepatienten hatte 2 von 7 Patienten nach Umstellung auf Hämodiafiltration eine geringere DNA-Schädigung, 2 Patienten zeigten unterschiedliche Ergebnisse im Comet Assay und Mikrokerntest und 2 weitere Patienten wiesen eine höheren genetischen Schaden in den Lymphozyten auf. Ein Patient konnte bei fehlenden Vorwerten nicht berücksichtigt werden. Im Gruppenvergleich zeigte sich für alle Dialysepatienten ein gleichbleibender DNA-Schaden, gemessen mithilfe des Comet Assays bei leicht erhöhten Mikrokernraten. Jedoch hatte sich die Zellproliferation ebenfalls etwas verbessert. Zusammenfassend ergibt sich somit in beiden Gruppen kein eindeutiges Ergebnis, woraus neue Therapieempfehlungen für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz abzuleiten wären. Um weiter Einflußvariablen auf die Höhe des genetischen Schadens festzustellen, sind weiter Untersuchungen mit größeren Patientenkollektiven erforderlich.
Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine klinische und radiologische Nachuntersuchung von insgesamt 114 Patientinnen und Patienten, die zwischen 2009 und 2012 in der Poliklinik für Zahnerhaltung und Parodontologie der Universität Würzburg von approbierten Zahnärztinnen und Zahnärzten endodontisch behandelt wurden. Dabei kamen drei verschiedene Obturationsmethoden zum Einsatz.
1. Single-Cone-Technik mit Guttapercha und AH Plus® (SCGP)
2. Single-Cone-Technik mit Guttapercha und GuttaFlow® (SCGF)
3. Adhäsive Obturation in Continuous-Wave-Technik mit Resilon® (CWR)
Die Erhebung der Ausgangsvariablen (zum Behandlungszeitpunkt) erfolgte retrospektiv unter Zuhilfenahme der klinischen und radiologischen Dokumentation. Die Reevaluation des periapikalen Zustands der Zähne und die Erhebung weiterer klinischer Parameter erfolgte im Rahmen eines aktiven Patientenrecalls nach durchschnittlich 6,3 Jahren. Dabei wurden mit möglichst hoher Standardisierung postoperative Einzelzahnaufnah-men angefertigt. Diese wurden anhand der PAI-Klassifikation ausgewertet, um den pe-riapikalen Zustand der Zähne vor und nach Therapie zu bestimmen. PAI-Werte von 1 und 2 galten als Behandlungserfolg, Grad 3 bis 5 als Misserfolg. Im Hinblick auf die de-finierten Arbeitshypothesen wurden die Erfolgsraten innerhalb der Kohorten miteinander verglichen. Das vorrangige Ziel der hier vorliegenden Arbeit war, zu untersuchen, ob der endodontische Behandlungserfolg abhängig von der jeweiligen Obturationsmethode ist und ob technikspezifische Unterschiede sich einerseits auf die Qualität der Obturation und andererseits auf das Auftreten möglicher Komplikationen, wie der periapikalen Extrusion von Wurzelfüllmaterial, auswirken. Ferner sollten diese Aspekte neben weite-ren zahn- und patientenbezogenen Variablen bezüglich ihres Einflusses auf die Erfolgs-rate der endodontischen Therapie analysiert werden.
Es konnten keine signifikanten Unterschiede der endodontischen Erfolgsraten zwischen den hier untersuchten Obturationsmethoden ermittelt werden (p = ,16). In der SCGP-Kohorte lag die Erfolgsrate bei 85 % (34/40) verglichen mit 68,8 % (44/64) für CWR und 80 % (8/10) für SCGF. Die Homogenität der Obturation (p = ,2) und die Extrusion von Wurzelfüllmaterial in das periapikale Gewebe (p = ,93) zeigten keine Abhängigkeit von der gewählten Obturationstechnik. Die Länge der Wurzelkanalfüllung hingegen unter-schied sich signifikant zwischen den Kohorten (p = ,04*). Die Obturation mittels SCGP-Technik erzielte den höchsten Anteil adäquater Wurzelkanalfüllungen (92,5 %, 37/40) gegenüber SCGF (80 %, 8/10) und CWR (71,88 %, 46/64). Die CWR-Methode zeigte mit 18,8 % (12/64) den höchsten Anteil an unterfüllten Obturationen (SCGP: 7,5 %, 3/40; SCGF: 0 %).
Unabhängig von der Obturationsmethodik zeigte sich der endodontische Behandlungs-erfolg im Allgemeinen unbeeinflusst von der Qualität der Wurzelkanalfüllungen. Die Va-riablen Obturationslänge (p = ,12) und -homogenität (p = ,11) sowie die Extrusion von Wurzelfüllmaterial in die periapikale Region (p = 1,00) zeigten keinen signifikanten Ein-fluss auf die Erfolgsrate.
Das Durchschnittsalter im Patientenkollektiv betrug 60 Jahre mit einer tendenziellen Überrepräsentation weiblicher Probandinnen (60,5 %, 69/114). 73 % (81/111, 3 Mis-sings) der Studienteilnehmer/-innen wurden ab einem PSI-Grad von 3 als parodontal erkrankt eingestuft und 23,7 % (27/114) zeigten eine positive Raucheranamnese. Der BMI betrug im Durchschnitt 26,3 kg/m2. 42,3 % (47/111, 3 Missings) der Studienteil-nehmer/-innen wurden anhand der Einnahme von Medikamenten zur Therapie bzw. Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen und/oder oraler Antidiabetika als chro-nisch erkrankt klassifiziert (chronic disease medication, CDM). Das Recallintervall be-trug durchschnittlich 6,3 Jahre mit einem Minimum von 4,7 und einem Maximum von 8,7 Jahren. Die patientenbezogenen Variablen Alter (p = ,45), Geschlecht (p = ,67), Pa-rodontitis (p = ,08), BMI (p = ,58), CDM (p = ,19), Recallintervall (p = ,08) und Rauchen (p = ,34) zeigten keinen signifikanten Einfluss auf den endodontischen Behandlungser-folg.
Unter den zahnbezogenen Variablen beeinflusste lediglich der präoperative apikale Sta-tus den endodontischen Erfolg signifikant (p = ,007*). Zähne mit präoperativer apikaler Läsion zeigten eine Erfolgsrate von 66,2 % (47/71) gegenüber 90,7 % (n = 39/43) bei Fällen ohne apikale Läsion. Die Misserfolgswahrscheinlichkeit bei Vorliegen einer präoperativen Läsion war um den Faktor 4,98 erhöht (OR = 4,98, 95 % KI: 1.60, 15,57, p = ,006*). Zwischen Kompositfüllungen, Teilkronen, Vollkronen, Teleskopkronen und Brückenversorgungen konnten keine relevanten Unterschiede in den Erfolgsraten er-mittelt werden (p = ,29). Gleiches galt für adäquate (76,6 %, 82/107) und inadäquate (57,1 %, 4/7) Restaurationen (p = ,36). Ebenso zeigten die Erfolgsraten von Wurzelka-nalrevisionen (70,5 %, 31/44) und Primärbehandlungen (78,6 %, 55/70) keine signifikan-ten Abweichungen voneinander (p = ,45). Molaren waren im Studienkollektiv mit 56,1 % (64/114) gegenüber Prämolaren und Frontzähnen mit je 21,9 % (25/114) überrepräsen-tiert. Der Zahntyp (p = ,07) und die Ausgangsdiagnose (p = ,22) stellten keine relevanten Einflussfaktoren des endodontischen Erfolgs dar.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es die aktuelle Versorgungskontinuität in der psychotherapeutischen Versorgung hinsichtlich der Zusammenarbeit des (teil-)stationären und des ambulanten Sektors aus Sicht der niedergelassenen Psychotherapeut:innen zu untersuchen, diese in den wissenschaftlichen Kontext einzuordnen und – falls möglich – erste Möglichkeiten zur Verbesserung der derzeitigen Versorgungskontinuität aufzuzeigen.
In Zusammenarbeit mit dem Arbeitsbereich für Medizinische Psychologie und Psychotherapie im Zentrum für psychische Gesundheit des Universitätsklinikums Würzburg wurde hierzu ein Fragebogen entwickelt und acht ausgewählten psychotherapeutischen Fachgesellschaften beziehungsweise Psychotherapeutenkammern mit der Bitte um Weiterleitung an deren Mitglieder zugesandt.
In der vorliegenden Studie wurden – neben einer Globalbeurteilung – im Speziellen die Teil-aspekte des Austauschs, der entsprechenden Rahmenbedingungen und die Bereitstellung des poststationären ambulanten Psychotherapieplatzes betrachtet. Die Studienergebnisse bilden den derzeitigen Status Quo der psychotherapeutischen Versorgungslage aus Sicht der niedergelassenen Psychotherapeut:innen ab und weisen im Zuge dessen auf einige Defizite in den untersuchten Teilaspekten hin. Die aufgestellten Nebenfragestellungen zeigen gleichsam aber auch Ansatzunkte für Lösungen auf.
Aufgrund der besonderen Relevanz der aufgezeigten Ergebnisse, gilt es – zur Ermöglichung einer adäquaten kontinuierlichen psychotherapeutischen Versorgung – eine weitergehende Betrach-tung der aufgezeigten Defizite vorzunehmen. Für ein umfassendes Bild sind zudem kongruente Folgearbeiten mit dem Augenmerk auf der Sichtweise der (teil-)stationären Behandlungseinrichtungen und der Patient:innen notwendig. Insbesondere vor dem Hintergrund der limitierten Möglichkeiten der vorliegenden Arbeit gilt es große repräsentative und nationale Studien anzustreben. Hierzu wäre die Etablierung zentral verwalteter Register zur Bündelung der bisherigen und zukünftigen Forschungsarbeiten im Bereich der Psychotherapie wünschenswert. Vor allem vor dem Hintergrund zahlreicher Modellprojekte erscheint dies sinnvoll und könnte einen wichtigen Beitrag zur Optimierung der derzeitigen psychotherapeutischen Forschungs- und Versorgungslage beitragen.
Die AML stellt mit einem Anteil von 80 % an den akuten Leukämien bei Erwachsenen eine bedeutende Erkrankung für die Gesellschaft dar. Aufgrund fehlender durchbrechender Erfolge in der Therapieentwicklung liegt die durchschnittliche Fünfjahresüberlebensrate dennoch nur bei etwa 25 %. Der Blick auf die Kraft des Graft-versus-Leukämie-Effekts nach allogener Stammzelltransplantation, eine Langzeitremission der AML erzielen zu können, weist jedoch auf die Immunogenität und Eignung der Erkrankung für neue immuntherapeutische Ansätze hin.
Anhand der Kartierung der in-vivo präsentierten MHC-Klasse-I-Peptidome auf
AML-Blasten sollten in dieser Arbeit potenziell geeignete Therapietargets identifiziert werden, um eine breitere Anwendung immuntherapeutischer Strategien bei AML-Patienten zu ermöglichen. Auf primären Patientenmaterialien, Zelllinien und benignen Zellen wurden hierzu über eine Immunoaffinitätschromatographie mit nachfolgenden Purifizierungsschritten
die MHC-präsentierten Peptide massenspekrometrisch-basiert
identifiziert. Zusätzlich erfolgte eine Quantifizierung der Oberflächen- und intrazellulären MHC-Klasse-I-Moleküle der verwendeten Proben durch einen indirekten Immunfluoreszenz-Assay.
Unter der Gesamtheit von 17.750 identifizierten nicht-redundanten MHC-Klasse-
I-präsentierten Peptiden konnte eine Vielzahl von 5.626 Peptiden mit Präsentationsfrequenzen bis zu 72 % als AML-exklusiv beschrieben werden. Hierunter wurden 240 kryptische Peptide vermeintlich nicht-codierenden Ursprungs identifiziert. Zudem wurden mehrere potenziell CMV-kreuzreaktive AML-Peptide erfasst, die zu der reduzierten Rezidivrate bei CMV-Infektion nach allogener Stammzelltransplantation führen könnten. Bei der MHC-Quantifizierung wiesen die AML-Blasten keine verminderte MHC-Expression auf und stellten sich somit als geeignete Target-Zellen für eine T-Zell-Immuntherapie dar.
Der Gram-positive Erreger Staphylococcus aureus ist ein Bestandteil der normalen Haut und Schleimhautflora des Menschen, kann aber auch ein weites Spektrum von Krankheitsbildern hervorrufen. Ein besonderes Charakteristikum dieses Pathogens besteht in der Expression von Oberflächenstrukturen, welche eine hohe Affinität für Proteine der extrazellulären Matrix (ECM) von eukaryontischen Organismen aufweisen und die kollektiv als MSCRAMM (microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules) bezeichnet werden. Das auf der Bakterienoberfläche gebundene Fn kann in der Folge als eine Art molekulare Brücke zwischen FnBP exprimierenden S. aureus und dem Fn-Rezeptor auf der Wirtszellseite, dem Integrin 51, dienen. Neben der Anheftung an das Wirtsgewebe kann die indirekte Assoziation mit Integrin 51 die Aufnahme der Bakterien durch die eukaryontische Zelle auslösen. Wie die bakterielle Adhäsion an Integrin 51 und die Aggregation der Integrine durch die mit Fn-beschichteten Bakterien in ein Signal zur Aufnahme der Pathogene durch die Zelle umgesetzt wird, ist nicht vollständig geklärt und sollte im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden. Zu diesem Zweck wurde ein neues und effektives Protokoll zur fluoreszenzmikroskopischen Differenzierung von extra- und intrazellulären Bakterien entwickelt. Diese Methode besitzt den Vorteil, von Bakterien-spezifischen Antikörpern unabhängig zu sein. Dadurch bietet sich die Möglichkeit, Bakterien, gegen die es noch keine spezifischen Antiseren gibt, dennoch auf ihre zelluläre Lokalisation und Invasivität mittels mikrobiologischer Methoden untersuchen zu können. Im Hinblick auf die nähere Untersuchung der Signaltransduktion bei der Invasion von S. aureus war die kritische Rolle von Tyrosinkinasen für die Integrin-vermittelte Invasion ein erster wichtiger Hinweis. Diese Befunde führten zu weiteren spezifischeren Untersuchungen, wobei eine wichtige Rolle für Kinasen der Src Familie gezeigt werden konnte. Ein weiterer Hinweis auf die Bedeutung der Src-Kinasen für die Internalisierung von S. aureus war ein dramatischer Rückgang der Aufnahmerate in Src/Yes/Fyn-defizienten Maus-Fibroblasten, verglichen mit Src-rekonstituierten Zellen. Auf biochemischer Ebene konnte eine deutliche Aktivierung der Src-Kinase nach einer Infektion mit S. aureus, nicht aber nach Infektion mit dem nicht-pathogenen S. carnosus festgestellt werden. Integrin-reiche fokale Kontakte (FK) sind angereichert mit Proteinen wie Talin, Vinculin, Paxillin, Tensin, -Actinin oder Zyxin sowie Signalenzymen wie der Fokalen Adhäsions Kinase (FAK) oder Kinasen der Src Familie. Die Protein Tyrosin Kinase (PTK) FAK ist nach Integrinstimulierung eines der Schlüsselenzyme in FK. Dies war der Anlass nach der Bedeutung von FAK für die Integrin-vermittelte Internalisierung von S. aureus zu fragen. Ebenfalls ein wichtiger Hinweis waren die starken Rekrutierungen von Markerproteinen von fokalen Komplexen zum Ort von zellgebunden S. aureus nicht aber von S. carnosus. Daraufhin wurde mittels dominant-negativer FAK-Mutanten und FAKdefizienter Mausfibroblasten der Einfluss von FAK für die Internalisierung von S. aureus untersucht. Bei beiden Versuchsansätzen konnte ein starker Rückgang der Aufnahme beobachtet werden. Zusammengefasst bestätigten diese Ergebnisse die essentielle Rolle von FAK für die Integrin vermittelte Aufnahme der pathogenen S. aureus. Bei der Reorganisation des Aktin-Zytoskeletts spielen eine Reihe von Proteinen eine wichtige Rolle, darunter auch Cortactin. Cortactin ist ein bekanntes Substrat der Src-Kinasen und es lag nahe, nach einer funktionellen Verbindung von Src, FAK und Cortactin zu suchen. Dominant-negative Cortactin-Mutanten, die keine Assoziation mit dem Arp2/3 Komplex oder mit Dynamin aufweisen, oder welche die von Src-vermittelte Phosphorylierung am C-Terminus verhindern, blockierten die Aufnahme von S. aureus. Mikroskopisch konnte eine starke Rekrutierung von Cortactin zu zellgebundenen S. aureus beobachtet werden, jedoch wurde die Rekrutierung nicht von FAK beeinflusst. Die Phosphorylierung von Cortactin aufgrund S. aureus-Infektion war allerdings FAK- und Src-abhängig. Diese Ergebnisse legen nahe, dass ine bisher unbeschriebene FAK/Src Cortactin Signalachse für die Regulation der Integrin-Internalisierung verantwortlich ist. Die detaillierten Untersuchungen der rezeptorvermittelten Aufnahme und der dabei induzierten Signaltransduktion in Wirtszellen gaben neue Erkenntnisse über die Pathogenitätsstrategien von S. aureus. Darüber hinaus ermöglichen diese Arbeiten neue Einblicke in die molekularen Vorgänge, welche die Internalisierung von Integrinen steuern.
Eine Dysbalance zwischen regulatorischen und proinflammatorischen T-Helferzellen kann zu Autoimmunerkrankungen führen. In dieser methodischen Arbeit wurde die Polarisierbarkeit von peripheren T-Lymphozyten durch verschiedene Zytokin-Stimuli untersucht. Hauptziel war es, CD4+CD25-CD127- Lymphozyten durch Stimulation mit einem IL-2 und TGFβ-beinhaltenden Zytokin-Cocktail (Treg-Cocktail) zu iTregs zu polarisieren und deren Suppressionsfunktion auf autologe Effektor-Leukozyten zu untersuchen.
Es erfolgte eine Phänotypisierung der PBMCs gesunder Probanden, insbesondere im Hinblick auf die Verteilung der T-Lymphozyten-Subpopulationen, deren Zytokinproduktion und FoxP3-Expression. Zudem wurden aus den PBMCs der Probanden Tregs (CD4+CD25+CD127low/-) sowie CD4+CD25-CD127- Zellen isoliert und deren Funktionsfähigkeit durch die Untersuchung ihrer Suppressionsfunktion auf autologe Effektor-Lymphozyten analysiert. Die Zellen wurden mittels verschiedener Zytokin-Cocktails in Richtung Treg sowie in Richtung Th17-Zellen polarisiert; anschließend wurde die Funktionsfähigkeit der polarisierten Zellen in Suppression-Assays gemessen.
Wir konnten zeigen, dass die CD4+CD25+CD127low/- Zellen Tregs mit der Fähigkeit zur Suppression der Proliferation autologer Effektor-Lymphozyten waren. Bei den CD4+CD25-CD127-Zellen handelte es sich um T-Lymphozyten ohne Suppressionsfunktion. Nach Stimulation der CD4+CD25-CD127-Zellen mit dem Treg-Cocktail zeigten die Zellen eine mit den Tregs vergleichbare Suppressionsfunktion.
Mit dieser Studie haben wir eine aktuelle methodische Quelle für die Untersuchung von Phänotyp und Funktion regulatorischer T-Zellen sowie für die Stimulation peripherer T-Lymphozyten hin zu Tregs geschaffen, die als Basis für Folgeversuche dienen soll, in denen Zellen von Patienten mit Autoimmunkrankheiten untersucht werden sollen. Da sich die Inflammation bei Autoimmunerkrankungen insbesondere in den betroffenen Geweben abspielt, wäre eine Studie anzustreben, in der aus dem Blut isolierte T-Lymphozyten den Zellen aus den entzündeten Geweben gegenübergestellt werden. Ergänzend sollte eine Phänotypisierung der Tregs und der CD4+CD25-CD127- Zellen nach der Zytokin-Stimulation erfolgen.
Zusammenfassend konnte die Plastizität peripherer T-Lymphozyten in Richtung Treg gezeigt werden. Besonders hervorzuheben ist die bislang wenig untersuchte Zellpopulation der CD4+CD25-CD127- Zellen, die eine vielversprechende Zellpopulation für die in vitro Induktion von Tregs darstellt.
Die Ergebnisse von bisherigen neuropathologischen Studien konnten die wichtige Bedeutung bestimmter Hirnstammareale bei der Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung belegen. Zu diesen Strukturen gehören vor allem die Vaguskerngebiete, die in Anbetracht der zeitlich-topographischen Entwicklungsdynamik der AD als frühe Prädilektionsstellen für die Alzheimer-typischen Pathologien fungieren könnten. Eine Ausbreitung dieser Pathologie nach kranial, wie etwa ins limbische System und in andere kortikale Hirnregionen, erfolgt erst in späteren Krankheitsstadien. Deshalb wäre es im Hinblick auf die Früherkennung einer AD von großem diagnostischem Nutzen, eine geeignete nicht-invasive Methode zum Nachweis der Hirnstammaffektion zu entwickeln. Diese könnte insbesondere im Rahmen eines Screeningprogrammes für MCI-Patienten, die ohnehin ein stark erhöhtes Risiko für Entwicklung einer AD aufweisen, eingesetzt werden. In Anbetracht solcher makroskopisch oft nicht sichtbarer pathologischer Veränderungen im Hirnstamm, die meist der Nachweisbarkeit durch die strukturelle moderne Bildgebung entgehen, ist die Technik der Vagus-evozierten Potentiale (VSEP) wegen ihrer exzellenten zeitlichen Auflösung möglicherweise in der Lage, durch Erfassung der Funktionsstörungen der Vagus-Kerngebiete, eine Affektion dieser Strukturen festzustellen. Eine solche Funktionsstörung sollte sich dann als eine Latenzverzögerung der Potentiale darstellen.
Zu diesem Zweck wurden in dieser Arbeit insgesamt 52 Personen (13 Alzheimer-Patienten, 12 MCI-Patienten und 27 gesunden Probanden) in einer ersten Sitzung neuropsychologisch und in der zweiten Sitzung elektrophysiologisch untersucht, wobei in der ersten Sitzung zusätzlich eine ausführliche Anamnese erhoben wurde. In der zweiten Sitzung wurde dann nach elektrischer Stimulation des Hautastes des N. Vagus am äußeren Gehörgang auf beiden Seiten mittels 2 haardünnen Kupferdrähten, jeweils die VSEP in Form der Fernfeldpotentiale über EEG-Elektroden abgeleitet.
Die Stimulation erfolgte analog zu den vorangegangenen Arbeiten mit einer Stimulationsstärke von 8mA, einer Stimulationsdauer von 0,1 msec und einem Interstimulusintervall von 2 sec, zuerst auf der rechten und danach auf der linken Seite mit 100 Wiederholungen pro Seite, wobei nach 50 artefaktfreien Kurven in einer Stimulationspause von 5 sek. die Stimulationselektroden in ihrer Polarisierung manuell gedreht wurden. Da es bisher keine Standarddefinition für die frühestmögliche Latenz (P1) bei der Ableitung der VSEP existiert, wurde in dieser Arbeit die Auswertung der VSEP mit zwei Methoden durchgeführt, wobei die erste Latenz P1 im ersten Ansatz abhängig und im zweiten Ansatz unabhängig von der Potentialamplitude definiert wurde. Demnach konnten je nach Analysemethode unterschiedliche Anzahlen an auswertbaren Potentialkurven eingeschlossen werden.
Die dieser Arbeit zugrunde liegende Hypothese, dass die VSEP bei Alzheimer-Patienten sich gegenüber MCI-Patienten und Kontrollpersonen durch eine Latenzverzögerung kennzeichnen, konnte in der primären statistischen Auswertung mittels Bi- und Univarianzanalyse (3x2 und 3x1 ANOVA) nicht bestätigt werden, und zwar weder im amplitudenabhängigen noch im amplitudenunabhängigen Modul. Eine der möglichen Erklärungen hierfür ist die geringe Anzahl an untersuchten Patienten, sodass die zukünftigen Studien mit größeren Subgruppen erfolgen sollen. Erst nach statistischer Analyse von hemisphärenspezifischen Mittelwerten und zwar nur für die rechte Hemisphäre konnte ausschließlich für P2 in der amplitudenunabhängigen Auswertung ein hypothesenkonformes Ergebnis erreicht werden. Eine Latenzverzögerung in der MCI-Gruppe gegenüber Kontrollpersonen konnte in den statistischen Analysen nicht gezeigt werden.
In der ersten Sitzung wurde bei allen Patienten und Probanden mittels CERAD-Testbatterie der neuropsychologische Status erhoben. Anschließend wurden die Ergebnisse der VSEP aus der amplitudenunabhängigen Auswertung und CERAD miteinander verglichen, woraus sich eine signifikant negative Korrelation zwischen den einzelnen Testabschnitten (Semantische Flüssigkeit, Lernen und Speichern einer Wortliste sowie Figurenabzeichnung) und den Latenzzeiten ergab. Außerdem wurde zwecks Screening und besserem Vergleich mit den Voruntersuchungen im Rahmen der klinischen Betreuung der Patienten, der kurze neuropsychologische Test DemTect durchgeführt.
Für die Weiterentwicklung der Methode der VESP ist es unerlässlich, mittels weiteren Studien die Entwicklung der evozierten Potentiale bei den bereits untersuchten Personen im Verlauf zu beobachten. Die Dynamik der MCI mit erhöhtem Risiko zur Entwicklung einer AD macht es verständlich, dass eine solche Verlaufskontrolle insbesondere in dieser Gruppe sehr erstrebenswert ist. Parallel zu den klinischen Verlaufskontrollen, die in der Gedächtnisambulanz der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie der Universität Würzburg bei nahezu allen MCI- und AD-Patienten durchgeführt wurden, wurde zur Evaluation der Veränderungen der VSEP für die in dieser Studie eingeschlossenen Patienten ein 12-monatiges Zeitintervall für die Verlaufsmessung der VSEP gewählt. Diese Verlaufsmessung wurde nach dem Abschluss dieser Arbeit von der Arbeitsgruppe von Thomas Polak et al. in der oben genannten Klinik durchgeführt und wird eigenständig beschrieben.
Solche Verlaufskontrollen können es ermöglichen, im Falle des Übergangs der MCI in AD frühzeitig mit aktuellen symptomatischen Behandlungen und insbesondere zukünftig zu entwickelnden neuroprotektiven Therapien zu beginnen. Hierdurch bestehen prinzipiell größere Erfolgsaussichten, die Progression der irreversiblen Nervenzellschädigung im Rahmen der neurodegenerativen Erkrankung zu verlangsamen oder gar aufzuhalten.
Die nächtliche (24-stündige) Überwachung des intraokularen Drucks (IOD) bei stationären Glaukompatienten wird in Europa seit mehr als 100 Jahren eingesetzt, um Spitzenwerte zu erkennen, die während der regulären Sprechstundenzeiten übersehen werden. Daten, die diese Praxis unterstützen, fehlen, zum Teil weil es schwierig ist, manuell erstellte IOD-Kurven mit dem objektiven Verlauf des Glaukoms zu korrelieren. Um dieses Problem zu beheben, haben wir automatisierte IOD-Datenextraktionswerkzeuge eingesetzt und auf eine Korrelation mit einem fortschreitenden Verlust der retinalen Nervenfaserschicht auf der optischen Kohärenztomographie im Spektralbereich (SDOCT) getestet.
Diese Dissertation enthält eine Edition und eine annotierte Übersetzung des dem Bhasa zugeschriebenen Sanskrit-Schauspiels "Pratijnayaugandharayana". Die Edition beruht auf zehn Manuskripten, von denen bisherige Ausgaben nur drei verwendet hatten. Um Zusammenhänge zwischen den Manuskripten sichtbar zu machen, und so deren jeweiligen Wert besser beurteilen zu können, werden quantitative Methoden verwendet. In diesem Zusammenhang wird die effektive Verwendung von EDV für die Veröffentlichung von Sanskrit-Schauspielen reflektiert. Die vorgestellte Herangehensweise ermöglichte auch die automatische Erstellung des als Anhang enthaltenen Index aller in dem Schauspiel vorkommenden Sanskrit- und Prakrit-Wortformen.
Die Funktionalität β1- und β2-adrenerger Rezeptoren wird durch Polymorphismen in ihrer kodierenden Region moduliert. Wir haben uns die Technik des Fluoreszenz-Resonanz- Energie-Transfers (FRET) zu Nutze gemacht, um den Einfluss der am häufigsten vorkommenden Polymorphismen (Ser49Gly und Gly389Arg im β1AR, Arg16Gly und Gln27Glu im β2AR) auf die Rezeptorkonformation nach Aktivierung zu untersuchen. Dafür wurden FRET-Sensoren für die beiden βAR-Subtypen mit einem gelb-fluoreszierenden Protein (YFP) sowie einem cyan-fluoreszierenden Protein (CFP oder Cerulean) in der dritten intrazellulären Schleife bzw. am C-Terminus verwendet. Nach Stimulierung der βARSensoren konnte die Aktivierung der polymorphen Rezeptorvarianten in lebenden Zellen in Echtzeit untersucht werden. Dabei behielten die FRET-Sensoren sowohl die Bindungsaffinitäten der nativen Rezeptoren als auch eine intakte Funktionalität hinsichtlich der Bildung von sekundären Botenstoffen. Der Vergleich der Aktivierungskinetiken der verschieden polymorphen Varianten des β1AR und β2AR ergab keine signifikanten Unterschiede nach einer einmaligen Stimulation. Es zeigte sich jedoch, dass Rezeptorpolymorphismen die Aktivierungskinetik vorstimulierter βAR erheblich beeinflussen. So konnten wir im Vergleich zur ersten Aktivierung eine schnellere Aktivierung der Gly16-Varianten des β2AR sowie des Gly49Arg389-β1AR feststellen, während die Arg16-β2AR-Variante und der Ser49Gly389-β1AR dagegen bei einer wiederholten Stimulation langsamer aktiviert wurden. Diese Ergebnisse lassen auf ein "Rezeptorgedächtnis" schließen, das spezifisch für bestimmte polymorphe Rezeptorvarianten ist und eine βAR-Subtyp-spezische Ausprägung zeigt. Die Ausbildung der unterschiedlichen Aktivierungskinetiken hing von der Interaktion des Rezeptors mit löslichen intrazellulären Faktoren ab und bedurfte einer Phosphorylierung intrazellulärer Serin- und Threonin-Reste durch G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen. Die Interaktion mit löslichen intrazellulären Faktoren scheint für den β1AR weniger stark ausgeprägt zu sein als für den β2AR. Die cAMP-Produktion war für die schneller werdenden, “hyperfunktionellen” Gly16-β2ARVarianten signifikant um mehr als 50% höher im Vergleich zur “hypofunktionellen” Arg16- Variante. Die unterschiedliche Funktionalität spiegelte sich im Therapieausgang bei Tokoysepatientinnen wider, dessen Erfolg mit dem Arg16Gly Polymorphismus verknüpft war. Die Daten implizieren eine intrinsische, polymorphismusabhängige Eigenschaft der βAR, die die Aktivierungskinetik der Rezeptoren bei wiederholten Stimulationen determiniert. Diese könnte auch für die zwischen Individuen variierende Ansprechbarkeit auf β-Agonisten und β-Blocker mitverantwortlich sein.
Diese Arbeit versucht, die wirtschaftliche Bedeutung der globalen Erwärmung zu erklären und die Lösung dieses Problems zu finden. Die globale Erwärmung als länderübergreifendes Problems kann durch das marktwirtschaftliche Preissystem gelöst werden, besonders durch den internationalen Handel der Schadstoffemission. Hierbei wird die dezentrale Lösungsprinzip betont. Die globale Erwärmung und Politik für die Lösung dieses Problem sind dauerhaft. Daher wird das intertemporale Wachstumsmodell zur Berechnung des Gewinns und der Kosten der Politik verlangt. Dabei wird ein Prinzip besagt, dass jede Generation verantwortlich auf ihre Generation ist. In dieser Arbeit wird versucht, die optimale Handelspolitik und die Kyoto-Politik zu vergleichen.
Langfristige Prognosen sportmotorischer Leistungen sowie die Kenntnis relevanter Einflussfaktoren auf die motorische Entwicklung gewinnen angesichts des veränderten Bewegungsverhaltens und der Zunahme motorischer Defizite von Kindern und Jugendlichen immer stärker an Bedeutung. Der bisherige Forschungsstand zur Stabilität und Vorhersage sportlicher Leistungsfähigkeit beschränkt sich bisher jedoch fast ausschließlich auf retrospektive Studien oder aber auf Längsschnittstudien, die nur einen begrenzten Lebensabschnitt erfassen. Im Vordergrund der vorliegenden multivariaten Längsschnittstudie steht die empirische Analyse potentieller personinterner und personexterner Einflussfaktoren auf die Entwicklung motorischer – insbesondere koordinativer - Fähigkeiten vom Vorschul- bis ins frühe Erwachsenenalter. Außerdem sollte versucht werden, die Ausprägung sportlicher Aktivität und motorischer Fähigkeiten im frühen Erwachsenenalter möglichst gut durch potentielle Prädiktoren aus der Kindheit vorherzusagen. Als theoretischer Rahmen wurde ausgehend von einem fähigkeitsorientierten Ansatz das transaktionale Handlungsmodell von Baur (1989, 1994) ausgewählt, das sowohl endogene als auch exogene Einflussfaktoren auf die motorische Entwicklung berücksichtigt. Die Daten zur motorischen, somatischen und psychischen Entwicklung wurden im Rahmen der Münchner Längsschnittstudie zur Genese individueller Kompetenzen (LOGIK) an 152 Mädchen und Jungen im Alter von 4, 5, 6, 8, 10, 12 und 23 Jahren erhoben. Es zeigen sich bereits im Vorschulalter substantielle Stabilitätskoeffizienten zu den motorischen Leistungen im frühen Erwachsenenalter, die ab dem Grundschulalter auf mittelhohe Werte ansteigen. Als bedeutsame Einflussfaktoren auf die motorische Entwicklung erweisen sich neben der sportlichen Aktivität und dem BMI auch die nonverbale Intelligenz und das athletische Selbstkonzept. In Abhängigkeit von der Schullaufbahn, dem sozioökonomischen Status sowie der Sportvereinszugehörigkeit können Unterschiede im motorischen Entwicklungsverlauf nur zum Teil nachgewiesen werden. Einen nachhaltigen Einfluss auf die motorische Entwicklung bis ins frühe Erwachsenenalter besitzt dagegen das frühe sportive Anregungsniveau im Elternhaus. Mittels schrittweiser Regression können unter Einbezug motorischer, somatischer, kognitiver, persönlichkeitsbezogener und soziodemographischer Merkmale im Vorschulalter bereits bis zu 31%, ab dem Grundschulalter bis zu 46% der Varianz motorischer Leistungen mit 23 J. aufgeklärt werden. Für eine befriedigende Prognose späterer motorischer Leistungen sollten deshalb neben den motorischen Leistungskomponenten auch somatische, kognitive, persönlichkeitsbezogene und sozialisationsbedingte Einflüsse berücksichtigt werden. Die relativ hohe Stabilität motorischer Fähigkeiten ab dem Grundschulalter deutet darauf hin, dass bereits in der Kindheit die Grundlagen für die weitere motorische Entwicklung gelegt werden. Ein effizienter Ansatzpunkt zur Intervention scheint hier vor allem die Förderung von sportlicher Aktivität und Sportinteresse im Elternhaus zu sein.
Abstrakt
Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine genetisch bedingte Herzmuskelerkrankung mit einer Prävalenz von 0,2 bis 0,6% und einem SCD-Risiko von 0,5 bis 1% pro Jahr. HCM ist die häufigste Ursache für plötzlichen Herztod in jungem Alter. Seit Jahrzehnten wird bei HCM der optimale Vorhersagescore für SCD untersucht. Der erste validierte SCD-Sore bei HCM wurde im Jahr 2014 in die ESC-Leitlinien integriert.
Ziel der Studie:
Vergleich des berechneten SCD-Scores bei HCM aus dem Jahr 2014 vor und nach Alkohol- Septum-Ablation (PTSMA) mit dem erreichten Endpunkt (SCD).
Methoden:
56 Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) und Erst-PTSMA im Jahr 2009 wurden eingeschlossen: Alter 53,9 ± 11,5 Jahre, 7% positive Familienanamnese für SCD, 9% ungeklärte Synkope im letzten Jahr, 43% NSVT, maximale LV-Wanddicke 20,2 ± 4,3 mm, maximaler LVOT-Gradient 118 ± 42 mmHg, LA-Durchmesser 45,3 ± 6,4 mm.
Ergebnisse:
Vor dem ersten PTSMA hatten die HOCM-Patienten einen errechneten SCD-Wert von 4,2 ± 3,2%, nach PTSMA von 3,2 ± 2,2%. Wir beobachteten 2 (3,6%) SCD-Fälle in 5 Jahren.
Die PTSMA führte zu einer signifikanten Reduktion des errechneten SCD-Scores von 1,0 ± 2,8%, p <0,05. Diese Reduktion war hauptsächlich durch die signifikante Reduktion des LVOT-Gradienten (durchschnittlich 54 ± 42 mmHg, p <0,05) zurückzuführen.
Fazit:
PTSMA ist eine etablierte Behandlung zur Verbesserung der Symptome bei HOCM-Patienten ohne Hinweis auf eine höhere Mortalität nach induziertem Infarkt. Der ESC-SCD-Score ist nur ein Hilfsalgorithmus für die individuelle Entscheidung bezüglich einer primärprophylaktischen AICD-Implantation.
Mit dem Projekt SEED werden E-Portfolios für die Lehre an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg erschlossen. E-Portfolios ermöglichen es, Lehren und Lernen kompetenzorientiert weiterzuentwickeln und den individuellen Reflexionsanteil eines wissenschaftlichen Studiums im Sinne der Ausbildung professioneller Handlungsfähigkeit zu stärken. Insgesamt wurden sieben Nutzungsszenarien herausgearbeitet. Sie zeigen exemplarisch, auf welche Weise E-Portfolios in der Hochschullehre eingesetzt werden können. Vier Prüfungsvarianten helfen, beim Prüfen mittels E-Portfolios sowohl fachliche als auch reflexive Anteile abzubilden.
Veränderungen im intestinalen Mikrobiom bei Patienten mit akuter Leukämie im longitudinalen Verlauf
(2020)
In der vorliegenden Studie wurden Veränderungen des Darmmikrobioms anhand von Stuhlproben von Patienten mit akuter Leukämie longitudinal untersucht. Die Patienten wurden mit intensiver Chemotherapie behandelt. Die Therapie als auch die Erkrankung selbst führte zu einer erheblichen Immunsuppression der Patienten. Prophylaktisch und therapeutisch wurden intensive Antibiotikatherapien bei allen Patienten durchgeführt.
Das Mikrobiom wurde quantitativ und qualitativ analysiert. Die Bakterienmenge der Stuhlproben wurde mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion und die Diversität des Mikrobioms mittels 16s rDNA Sequenzierung aufgezeigt. Zusätzlich dazu fand eine mikrobiologische Kultivierung von Bakterien in Rektalabstrichen statt, um multiresistente Keime nachzuweisen. Ebenso wurde der klinische Verlauf der Patienten dokumentiert.
Insgesamt wurde das Mikrobiom von drei verschiedenen Studiengruppen untersucht: Patienten mit akuter Leukämie, Patienten, die mit multiresistenten Keimen besiedelt waren und sich in der Nachsorge der Würzburger interdisziplinären onkologischen Tagesklinik befanden sowie gesunde Probanden.
Im Mikrobiom der Patienten mit akuter Leukämie war eine deutlich geringere Diversität sowie eine deutlich geringere Bakterienmenge im Vergleich zu beiden anderen Studiengruppen festzustellen. Das Mikrobiom änderte sich während des Therapieverlaufs erheblich und am Beispiel von einigen Patienten konnte gezeigt werden, dass einzelne Bakterien das Mikrobiom dominierten. Des Weiteren waren im Mikrobiom der Patienten mit akuter Leukämie mehr potenziell pathogene sowie weniger potenziell protektive Bakterien im Vergleich zur Kontrollgruppe vorhanden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich das Mikrobiom der Patienten mit akuter Leukämie deutlich von dem der anderen Studiengruppen unterscheidet. Um die Daten zu validieren und einen eventuellen Einfluss des Mikrobioms auf das Überleben der Patienten zu identifizieren, sollten die Untersuchungen an einer deutlich größeren Studienpopulation wiederholt werden.
Die Bedeutung der cAMP- und cGMP-abhängigen Proteinkinase für die Hemmung der Plättchenaktivierung und -aggregation ist gut beschrieben. Zahlreiche fundamentale Plättchenantworten wie die Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration, die Exposition von Adhäsionsrezeptoren und die Aktinpolymerisation können durch die Cyclonukleotid vermittelte Kinasenaktivierung fast vollständig gehemmt werden. Die Vielfalt der cGMP bindenden Proteine und deren synergistische Interaktion mit cAMP vermittelten Signalwegen deuten auf eine Reihe von cGMP Zielproteinen hin. Vor kurzem wurde die zentrale Bedeutung einer Gi-Protein Stimulation für die Plättchenaktivierung und –aggregation gezeigt. In dieser Dissertation wurde daher der Frage nachgegangen, ob Signalmoleküle, die an Gi-Protein vermittelten Effekten beteiligt sind, einen Angriffspunkt für cAMP/cGMP-abhängige Proteinkinasen darstellen. Zu diesem Zweck wurden die Effekte erhöhter cGMP Spiegel und die selektive Aktivierung der cGMP-abhängigen Proteinkinase auf die adrenerge und purinerge Rezeptor vermittelte Erniedrigung stimulierter cAMP Konzentrationen untersucht. In unseren Versuchen konnte erstmalig gezeigt werden, dass eine Erhöhung der intrazellulären cGMP Konzentration Gi-Protein vermittelte Signale hemmt. Dieses erfolgt nicht auf Grund einer cGMP stimulierten Aktivierung von cyclonukleotidabbauenden Phosphodiesterasen, sondern auf Grund einer Aktivierung der cGMP-abhängigen Proteinkinase. In Anbetracht der essentiellen Bedeutung der Gi-Protein Stimulation für die Plättchenaktivierung stellt dies einen wichtigen Mechanismus dar, wie das aus dem Endothel freigesetzte NO über cGMP die Thrombozytenfunktion hemmt. Klinisch bedeutsame Substanzen wie Clopidogrel oder Ticlopidin imitieren diesen in vivo Effekt des NO, indem sie extrazellulär über eine Rezeptorhemmung Gi-Protein Stimulation verhindern. (Aktas et al., Biochem Pharmacol 2002; 64: 433-439) Dipyridamol und im Besonderen die Kombination von Dipyridamol und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure sind in der Sekundärprävention des Schlaganfalles sehr gut wirksam. Jedoch sind die hierfür zu Grunde liegenden biochemischen Mechanismen noch nicht vollständig aufgeklärt. Da für das Dipyridamol eine in vitro Hemmung der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase 5 (PDE 5) nachgewiesen ist, wurde in dieser Arbeit untersucht, ob Dipyridamol in therapeutisch relevanten Konzentrationen die NO/cGMP vermittelte Effekte auf die Plättchenfunktion unter ex vivo Bedingungen verstärkt. Die Phosphorylierung von VASP (VAsodilator-Stimulated Phosphoprotein) diente dabei als Meßparameter NO/cGMP Signale in Thrombozyten mit Hilfe von Antikörpern und Western Blot Technik zu quantifizieren. Die Sekretion von Serotonin aus Thrombozyten und die Aktivität der Thromboxansynthase wurden durch die fluorimetrische Bestimmung derivatisierten Serotonins bzw. des Synthaseprodukts Malondialdehyd quantifiziert. Endotheliale Faktoren wie NO oder PG-I2 erhöhen cGMP bzw. cAMP, die zu einer Plättchenhemmung und gleichzeitigen VASP Phosphorylierung führen. In in vitro Versuchen potenzierte Dipyridamol in einer therapeutisch relevanten Konzentration (3,5 µmol/l) nur die cGMP vermittelte, aber nicht die cAMP vermittelte VASP Phosphorylierung. Darüber hinaus konnte Dipyridamol (3,5 µmol/l) die Hemmung von Plättchenfunktionen wie der Serotoninsekretion und die Aktivität der Thromboxansynthase durch einen NO Donor klar verstärken. Schließlich steigerte Dipyridamol die NO vermittelte VASP Phosphorylierung auch in Thrombozyten von Probanden, die vorher Dipyridamol eingenommen hatten. Unter therapeutisch relevanten Bedingungen verstärkt also Dipyridamol NO/cGMP Signalwege und damit die Hemmung von Thrombozyten. Dieser Befund bekräftigt die Vorstellung, dass die Verstärkung endothelialer NO/cGMP Effekte auf Thrombozyten eine wichtige Komponente der Dipyridamol Wirkung unter in vivo Bedingungen darstellt. (Aktas et al., Stroke 2003; 34(3): 764-769) Die Stimulation von Thrombozyten führt u.a. zu einer Sekretion von Plättchenaktivatoren wie Thrombin, Thromboxan A2, ADP oder Serotonin aus dem Zellinnern. Durch diesen Prozess der Degranulierung können nun weitere Thrombozyten aktiviert werden. Die Sekretion stellt somit einen wichtigen, verstärkenden Schritt in der Aktivierung von Thrombozyten während der Hämostase dar. Diese Arbeit zeigt, dass in Thrombozyten eine Gi-Protein Aktivierung nicht nur wie bisher angenommen eine initiale Sekretion durch Gq verstärkt und aufrecht erhält, sondern der eigentliche Stimulus ist, der die Degranulierung von Thrombozyten auslöst. Die Stimulation Gq vermittelter Signalwege ist nur insofern erforderlich, als diese das Auslösen der Sekretion durch eine Aktivierung von Gi-Proteinen ermöglichen. Die Stimulierung beider G-Proteine ist daher essentiell für die thrombozytäre Sekretion. Zudem konnte die Phospholipase D als ein neuer Effektor des P2Y12 nachgewiesen werden, deren Stimulierung wahrscheinlich zur Degranulierung von Thrombozyten führt. Dieser Mechanismus könnte der Entscheidende sein, der der essentiellen Rolle des Gi-Proteins bei der Stimulation der Sekretion und der Aktivierung von Thrombozyten zu Grunde liegt und könnte ein neues Licht auf die Wirkweise des Clopidogrels und des Ticlopidins werfen, die irreversibel an den P2Y12 Rezeptor binden. (Aktas et al., Manuskript in Vorbereitung)
Das Ziel dieser retrospektiven Studie war der Vergleich zwischen den zwei am häufigsten durchgeführten mikroinzisionalen Glaukomoperationen (Trabectome und iStent inject) in Bezug auf die Reduktion des Augeninnendrucks und der Anzahl der Glaukommedikamente, da diese operative Verfahren zunehmend eine Alternative für die traditionellen Glaukomoperationen in den verschiedenen Glaukomstadien darstellen.
In dieser Studie wurden alle Patienten eingeschlossen, die in der Zeit zwischen Januar 2008 und März 2018 in unserer Klinik und Satelliten entweder Trabectome oder iStent inject bekommen haben. Die beiden Gruppen wurden in allen Fällen mit Phakoemulsifikation und Intraokularlinsenimplantation kombiniert. Um die Wahrscheinlichkeit von Exact Matching mit den neuen iStent inject zu erhöhen, wo nur wenige Daten existieren, wurden die verfügbaren Daten von iStent inject mit Daten von 3446 Patienten aus der Datenbank der Trabectome Study Group gematcht. Der postoperative Beobachtungszeitraum betrug 24 Monate. Bei jedem Patienten wurden in dieser Zeit der Augeninnendruck und die Anzahl der Glaukommedikamente analysiert. Die zwei exakt gematchten Gruppen hatten den gleichen präoperativen Augeninnendruck von 18,3 ± 5,1 mmHg und die gleiche Anzahl der präoperativ angewendeten Glaukommedikamente von 2,7 ± 1,2.
In der iStent inject Gruppe wurde ein Augeninnendruck von 14,6 ± 4,2 mmHg nach drei Monaten erreicht, der zunehmend im Verlauf ab dem sechsten Monat stieg und über dem Basisdurchschnitt am Ende der Studie lag (18,8 ± 9,0 mmHg). In der Trabectome Gruppe war der Augeninnendruck nach einem Monat auf ein Minimum von 13,1 ± 3,2 mmHg reduziert und er blieb während der gesamten Beobachtungszeit in diesem Niveau (14,2 ± 3,5 mmHg nach 24 Monaten). Die Trabectome Gruppe hatte bei allen postoperativen Nachkontrollen einen durchschnittlich niedrigeren Augeninnendruck als in der iStent inject Gruppe.
In der iStent inject Gruppe sank die Anzahl der Glaukommedikamente bis zum dritten Monat auf 1,7 ± 1,4, und dann stieg sie ab dem sechsten Monat an, sodass es im Monat 12 keinen signifikanten Unterschied im Vergleich zur präoperativen Medikamentenanzahl mehr gab (2,0 ± 1,5 nach 24 Monaten). In der Trabectome Gruppe sanken die Glaukommedikamente von der exakt gematchten Zahl der Patienten von 2,7 ± 1,2 zum Studienbeginn auf 1,6 ± 1,3 in sechs Monaten und auf 1,5 ± 1,4 nach 24 Monaten.
Unter Verwendung der Erfolgsdefinition, die üblicherweise für die mikroinzisionalen Glaukomoperationen angewendet wird (eine Augeninnendrucksenkung um ≥ 20 % des Ausgangsdrucks oder ein Augeninnendruck von < 21 mmHg), erreichten 97 % der Patienten der Trabectome Gruppe und 95 % der Patienten der iStent inject Gruppe dieses Ziel.
Dieser ausgewogene Vergleich zwischen den zwei Gruppen mittels Exact Matchings zeigte, dass die Senkung des Augeninnendrucks und der Anzahl der Glaukommedikamente bei Trabectome größer und anhaltender ist als bei iStent inject.
Verschiedene Forschungsergebnisse der letzten zehn Jahre ergaben, dass die weitaus häufigeren, nicht-syndromalen Schwerhörigkeiten durch Mutation eines Gens (GJB2-Gen) entstehen, welches im Cortischen Organ des Innenohrs exprimiert wird.
Das GJB2-Gen (Connexin-26-Gen), dessen Veränderung etwa 50 % der Fälle von autosomal rezessiver Schwerhörigkeit ausmacht, liegt im Chromosomenbereich 13q11–12.
Aktuell identifiziert sind mehr als 70 weitere Loki, die in Verbindung mit nicht-syndromalen Formen von Schwerhörigkeit stehen. Die Prävalenz von NSHL beträgt nach neusten Studien ca. 1,33 pro 1000 Neugeborenen.
In Würzburg wurden bis zum Jahr 2011 auf der Neugeborenenstation der Frauenklinik der Universitätsklinik in einem bewährten zweistufigen Neugeborenen-Hörscreening ca. 12853 Babys untersucht.
Ziel des Neugeborenen-Hörscreenings ist eine frühestmögliche Erkennung von Schwerhörigkeit bei Neugeborenen, damit durch die Behandlung eine ungehinderte Sprachentwicklung gewährleistet werden kann.
In dieser Arbeit wurde der Zusammenhang zwischen der Mutation im Connexin-26-Gen und dem Grad, dem Verlauf und der Konfiguration der Hörminderung untersucht.
Hierfür wurden 59 Patienten im Alter von 1 bis 15 Jahren mit beidseitigen, nicht-syndromalen Hörstörungen der Schallempfindung verschiedenen Grades rekrutiert.
Mithilfe der molekulargenetischen Befunde konnten Veränderungen im Connexin-26-Gen diagnostiziert werden. Anschließend wurde versucht, unter Zuhilfenahme aller vorhandenen Befunde der individuellen Audiogramm- und BERA- oder ASSR-Befunde eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation abzuleiten.
Die pterygospinösen Strukturen zwischen Lamina lateralis des Processus pterygoideus und einer Spina ossis sphenoidalis können in unterschiedlicher Ausprägung vorliegen. Meist ist ein Ligamentum pterygospinosum, gelegentlich ein Arcus osseus oder ein Musculus pterygospinosus vorhanden. In einzelnen Fällen können mehrere Varianten parallel vorliegen. Die knöchernen Verbindengen kommen bei Altweltaffen immer vor, beim Menschen nur noch vereinzelt. Diese Strukturen können einen operativen lateralen Zugang zur Tiefe der Fossa infratemporalis behindern. Durch radiologische Methoden können präoperativ die pterygospinösen Strukturen dargestellt werden.
Hier wird über den objektiven Vergleich der Kurz- und Langzeitergebnisse, die mit der laparoskopischen Heller-Myotomie plus Dor-Fundoplikatio (LHM + Dor) und der per-oralen endoskopischen Myotomie (POEM) an einer einzigen Institution erzielt wurden und über die Entwicklung eines "maßgeschneiderten Ansatzes" berichtet. Die laparosko-pischen Heller Myotomie (LHM) gilt aktuell als das Standardverfahren zur Therapie der Achalasie. Die perorale endoskopische Myotomie (POEM) bietet eine neue Alternative zur Durchführung der Heller-Myotomie auf endoskopischem und natural orifice translu-minal endoscopic surgery (NOTES) Wege.
Wir berichten über unsere unselektierte konsekutive Patientenserien (n = 238), die zwi-schen 2009 und 2017 entweder einer LHM + Dor Prozedur (n = 100) oder einer POEM Operation (n = 138) unterzogen wurden.
Es gab keine Unterschiede hinsichtlich des Behandlungserfolgs (Eckardt-Score ≤ 3) nach 3 - 6 Monaten (LHM: 90,1% vs. POEM: 90,5%; p = 0,735), 12 Monate (LHM 84,4% vs. POEM 84,0%; p = 0,766 und> 2 Jahre (LHM 81,1% vs. POEM 79,2%; p = 0,432). Die Verbesserung der Lebensqualität (GIQLI-Score) und die Patientenzufriedenheit waren in beiden Gruppen ebenfalls ver-gleichbar gut (~ 90%) und zu jedem Zeitpunkt der Nachbeobachtung. Refluxraten sind ebenfalls ähnlich (Sodbrennen LHM: 32,9% vs. POEM: 30,1%; Ösophagitis LHM: 16,3% vs. POEM: 14,6%; PPI-Aufnahme 21,2% vs. 32,5%, pathologischer pH-Wert -Meter-LHM: 8,8% vs. POEM: 23,3%) ohne Signifikanz der Unterschiede.
Die „maßgeschneiderte Verfahrenswahl POEM vs. LHM“ könnte geeignet sein und sollte in weiteren Studien weiter untersucht werden.
The role of vessel wall-resident stem cells in the generation of microglia and angiogenisis in the adult CNS
Das Zentralnervensystem (ZNS) wird kontinuierlich durch ein eigenes Immunsystem überwacht. Die Mikroglia sind ein wichtiger Vertreter dieses Immunsystems und ein besonderes Charakteristikum des ZNS. Für die Aufrechterhaltung der Hämostase im ZNS spielen die Mikroglia eine zentrale Rolle. Die Herkunft der Mikroglia war für lange Zeit Gegenstand der kontroversen wissenschaftlichen Diskussion. Zusammengefasst wurde deren Ursprung als hämatopoetisch, mesodermal und neuroektodermal beschrieben. Allerdings überwiegt derzeit die Meinung, dass die Mikroglia von Vorläuferzellen geliefert wird, die während der Embryonalentwicklung aus der Dottersackwand ins Gehirn migrieren, dort bis zum Erwachsenenalter persistieren und immer wieder zur Erneuerung der Mikroglia herangezogen werden. Wo genau im Hirngewebe derartige oder andere potenzielle Mikrogliavorläuferzellen im ZNS residieren, ist bis heute nicht abschließend geklärt.
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass bereits die frisch präparierten Hirngefäße sowohl CD44+ als auch CD45+ Zellen in ihren Wänden aufweisen. Außerdem ließ sich beobachten, dass die CD44+ Zellen im BRA nach außen wanderten und sich zu Perizyten-ähnlichen und glatten Muskelzellen differenzierten. Diese Befunde ließen darauf schließen, dass die CD44+ Zellen mit diesen Eigenschaften das Potenzial haben, zur Gefäßneubildung beizutragen. Darüber hinaus konnten CD45+ Zellen in der Adventitia frisch isolierter Hirngefäße nachgewiesen werden, die im BRA teilweise für F4/80 und/oder Iba-1 positiv wurden. Dies wiederum lässt vermuten, dass aus der Wand der Hirngefäße Mikroglia- und Makrophagen-ähnliche Zellen generiert werden können. Es blieb jedoch offen, ob diese CD45+ Vorläuferzellen dauerhaft in der Adventitia der Hirngefäße residieren oder aber immer wieder durch im Blut zirkulierende Monozyten erneuert werden. Diese Frage zu klären, ist von klinischer Relevanz, bleibt jedoch zukünftigen Arbeiten überlassen. Das hier etablierte BRA könnte auch bei solchen Analysen hilfreich sein.
5.1 Immuntherapie mit vom Tumorstroma abgeleiteten Peptiden Tumore bestehen nicht nur aus Tumorzellen, sondern auch aus der sie umgebenden extrazellulären Matrix (EZM), und Stromazellen wie Fibroblasten (cancer-associated fibroblast; CAF) und Endothelzellen (tumor endothelial cell; TEC). Diese Stromazellen haben durch die Ausschüttung von Zytokinen, proteolytischen Enzymen, Wachstums- und Angiogenesefaktoren einen entscheidenden Einfluss auf die Tumorprogression. Sie unterscheiden sich von den Stromazellen der normalen Gewebe durch die Expression von sogenannten Tumorstroma-assoziierten Antigenen (TSAA). Damit sollten Therapien, die auf TSAA abzielen, universell einsetzbar und weniger anfällig gegenüber Resistenzentwicklungen (immune escape Mechanismen) sein, da Stromazellen im Gegensatz zu neoplastischen Zellen genetisch relativ stabil sind. Für eine Immuntherapie mit vom Tumorstroma abgeleiteten Peptiden wählten wir die TSAA Endoglin und Fap, welche während der Wundheilung und im Tumorstroma induziert werden. Dabei sollte überprüft werden, ob prophylaktische Vakzinierungen in C57Bl/6j Mäusen Peptid-reaktive T-Zellen induzieren können, und das Wachstum von transplantieren Grm1-transgenen Tumoren reduziert werden kann. In der Tat konnten wir sowohl bei Endoglin- als auch bei Fap Peptid vakzinierten Tieren in vivo Peptid-reaktive Lymphozyten im Blut und zu einem geringeren Anteil auch in der Milz nachweisen, welche Peptid-gepulste syngene Milzzellen lysieren konnten. Allerdings konnte in beiden Fällen keine Reduktion des Tumorwachstums gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet werden. Bei der Fap-Peptid-vakzinierten Gruppe war das Tumorwachstum gegenüber der Kontrollgruppe sogar gesteigert. Dies könnte darauf hindeuten, dass die Induktion Fap-Peptid-reaktiver T-Zellen tumorpromovierend wirkt. Möglicherweise könnte aber durch eine Modifikation des Vakzinierungsprotokolls bzw. durch eine Kombination mit anderen Immuntherapeutika ein verbessertes Ansprechen auf eine Endoglin bzw. Fap basierte Immuntherapie erzielt werden. 5.2 Immunsuppressive Mechanismen im Grm1-transgenen Melanom-Modell Grm1-transgene Mäuse entwickeln spontan kutane Melanome. Dieses Modell erlaubte es uns in der vorliegenden Arbeit spontane Immunantworten im Laufe der Melanomentstehung zu untersuchen. Hierfür analysierten wir sowohl ex vivo als auch in vitro aus Milz und Lymphknoten gewonnene Lymphozyten von Mäusen, welche keine Tumorläsionen bzw. eine niedrige oder hohe Tumorlast aufwiesen. Dabei konnten wir ex vivo einen Anstieg der Frequenz aktivierter CD4+ und CD8+ Lymphozyten mit zunehmender Tumorlast zeigen. Bei tumortragenden Tieren exprimierten jedoch hauptsächlich CD4+ T-Zellen Aktivierungsmarker nach in vitro Stimulation. Interessanterweise waren diese Zellen tumortragender Tiere auch funktionell beeinträchtigt, was sich in einer verminderten Proliferationskapazität nach in vitro Stimulation zeigte. Weitere Analysen ergaben, dass die erhöhte Frequenz regulatorischer T Zellen bei tumortragenden Tieren ein frühes Ereignis im Laufe der Tumorentstehung ist. Gleichzeitig konnte auch ein starker Anstieg der immunsupprimierenden Zytokine Tgf-β1 und Il-10 sowohl in den Lymphknoten als auch im Tumorgewebe beobachtet werden. Dabei war die Tgf-β1-Expression sowohl im Tumor als auch im tumor-drainierenden Lymphknoten erhöht, während Il-10 im Tumor nur moderat exprimiert wurde, was eine komplexere Regulation der Il-10-Expression nahe legt. Dies bedeutet, dass in Grm1-transgenen Mäusen ähnlich wie auch bei Melanompatienten zelluläre und zytokinabhängige Mechanismen zur Tumorentstehung beitragen und dieses Modell daher geeignet ist, um präklinisch immunmodulierende Therapieansätze zu testen.
In dieser Arbeit wird die intraoperative Boost-Bestrahlung mit 9 oder 20 Gy bei Mammakarzinompatientinnen evaluiert. Es werden das onkologische Ergebnis, die bestrahlungsassoziierte Toxizität, das kosmetische Therapieergebnis und die Lebensqualität ausgewertet. Die Analyse bezieht sich auf 124 Fälle im frühen Brustkrebsstadium.
Neurotrophine beeinflussen durch die Modulation von Prozessen wie Zellproliferation, -migration, Apoptose und Synapsenbildung entscheidend die neuronale Plastizität. Sie gelten deshalb als Kandidatengene neuronaler Entwicklungsstörungen wie Autismus-Spektrum-Störungen (ASS). Die vorgelegte Arbeit zielt auf die weitere Klärung der Rolle von Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) bei der Ätiopathophysiologie der ASS durch Expressionsanalysen im Blut als potenziellem Surrogat zentralnervöser Prozesse.
In gut charakterisierten ASS-Stichproben und - neben gesunden Kontrollprobanden - einer klinischen Kontrollgruppe von Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) wurde die BDNF-mRNA-Expression in Vollblut sowie BDNF-Proteinserumkonzentrationen untersucht. Zusätzlich wurden mögliche Einflussfaktoren auf die BDNF-Werte wie Alter, IQ, autismusspezifische Symptomatik, Komorbidität und Medikation analysiert.
In einer ersten Stichprobe (ASS-Patienten versus gesunde Kontrollen) wurden
signifikant erniedrigte BDNF-Serumkonzentrationen in der Patientengruppe mittels
Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay gemessen (p = 0,040). In einer zweiten unabhängigen Stichprobe (Patienten mit ASS, Patienten mit ADHS und gesunde Kontrollen) wurde auf mRNA-Ebene mittels quantitativer Real-Time-Polymerasekettenreaktion ebenfalls ein signifikanter Gruppenunterschied ermittelt mit erniedrigter BDNF-Expression in der ASS-Gruppe im Vergleich zu gesunder Kontrollgruppe (p = 0,011), sowie einem Trend zu erniedrigten BDNF-Werten bei ADHS-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden (p = 0,097). Des Weiteren wurde eine signifikante negative Korrelation zwischen Alter und BDNF-mRNA-Expression bei Patienten mit ASS sowie eine positive Korrelation von Alter und BDNF-Serumkonzentrationen bei gesunden Kontrollen gemessen. Auch korrelierten die BDNF-Werte im Serum mit der Ausprägung des autistischen Phänotyps. In einer Subgruppe der ADHS-Patienten wurde kein Einfluss von Psychostimulanzien auf die BDNF-mRNA-Expression gemessen.
Der Einbezug größerer Stichproben sowie die systematische Erfassung weiterer potenzieller Einflussfaktoren auf die BDNF-Expression (wie pubertärer Entwicklungsstand bzw. Geschlechtshormonkonzentrationen) könnten in zukünftigen Studien zu einer weiteren Klärung der pathophysiologischen Rolle von BDNF bei Kindern und Jugendlichen mit ASS beitragen.
Neurotrophine beeinflussen durch die Modulation von Prozessen wie Zellproliferation, -migration, Apoptose und Synapsenbildung entscheidend die neuronale Plastizität. Sie gelten deshalb als Kandidatengene neuronaler Entwicklungsstörungen wie Autismus-Spektrum-Störungen (ASS). Die vorgelegte Arbeit zielt auf die weitere Klärung der Rolle von Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) bei der Ätiopathophysiologie der ASS durch Expressionsanalysen im Blut als potenziellem Surrogat zentralnervöser Prozesse.
In gut charakterisierten ASS-Stichproben und - neben gesunden Kontrollprobanden - einer klinischen Kontrollgruppe von Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) wurde die BDNF-mRNA-Expression in Vollblut sowie BDNF-Proteinserumkonzentrationen untersucht. Zusätzlich wurden mögliche Einflussfaktoren auf die BDNF-Werte wie Alter, IQ, autismusspezifische Symptomatik, Komorbidität und Medikation analysiert.
In einer ersten Stichprobe (ASS-Patienten versus gesunde Kontrollen) wurden
signifikant erniedrigte BDNF-Serumkonzentrationen in der Patientengruppe mittels
Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay gemessen (p = 0,040). In einer zweiten unabhängigen Stichprobe (Patienten mit ASS, Patienten mit ADHS und gesunde Kontrollen) wurde auf mRNA-Ebene mittels quantitativer Real-Time-Polymerasekettenreaktion ebenfalls ein signifikanter Gruppenunterschied ermittelt mit erniedrigter BDNF-Expression in der ASS-Gruppe im Vergleich zu gesunder Kontrollgruppe (p = 0,011), sowie einem Trend zu erniedrigten BDNF-Werten bei ADHS-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden (p = 0,097). Des Weiteren wurde eine signifikante negative Korrelation zwischen Alter und BDNF-mRNA-Expression bei Patienten mit ASS sowie eine positive Korrelation von Alter und BDNF-Serumkonzentrationen bei gesunden Kontrollen gemessen. Auch korrelierten die BDNF-Werte im Serum mit der Ausprägung des autistischen Phänotyps. In einer Subgruppe der ADHS-Patienten wurde kein Einfluss von Psychostimulanzien auf die BDNF-mRNA-Expression gemessen.
Der Einbezug größerer Stichproben sowie die systematische Erfassung weiterer potenzieller Einflussfaktoren auf die BDNF-Expression (wie pubertärer Entwicklungsstand bzw. Geschlechtshormonkonzentrationen) könnten in zukünftigen Studien zu einer weiteren Klärung der pathophysiologischen Rolle von BDNF bei Kindern und Jugendlichen mit ASS beitragen.
Hintergrund: Über die psychische Gesundheit von Asylsuchenden in Deutschland ist wenig bekannt. Ziel dieser Studie ist, (1) die psychische Gesundheit der Asylsuchenden in der Würzburger Gemeinschaftsunterkunft zu beschreiben, (2) ihre Wahrnehmung der aktuellen Lebensbedingungen zu erfassen, sowie (3) mögliche Zusammenhänge zwischen beiden Bereichen zu untersuchen. Methoden: Alle Bewohner der Würzburger Gemeinschaftsunterkunft, welche zum Zeitpunkt der Befragung mindestens 16 Jahre alt waren und den Studienfragebogen in einer der Sprachen Arabisch, Amharisch, Farsi, Russich, Somali, Deutsch oder Englisch ausfüllen konnten, konnten an dieser Querschnittbefragung teilnehmen. Das Vorhandensein von psychischen Erkrankungen (Somatoformes Syndrom, Depressive Syndrome, Angstsyndrome, Alkoholsyndrom und eine Screeningfrage für PTBS), sowie das Ausmaß an psychosozialem Stress wurden mittels des PRIME-MD Patient Health Questionnaire (PHQ) gemessen. Die subjektive Einschätzung der Lebensbedingungen durch die Teilnehmer wurde mit einem für die spezifischen Bedingungen entwickelten Fragebogen erfasst. Die Ergebnisse wurden deskriptiv dargestellt und Korrelationen zwischen der Bewertung der Lebensbedingungen und ausgewählten Parametern der psychischen Gesundheit wurden mittels Chi-Quadrat-Tests und des Spearman Rangkorrelationskoeffizienten berechnet. Ergebnisse: Insgesamt nahmen 183 Bewohner an der Befragung teil. Der PHQ konnte für 140 Teilnehmer ausgewertet werden, der Fragebogen zu aktuellen Lebensbedingungen für 113 Teilnehmer. Die häufigsten PHQ-Syndrome waren das Somatoforme Syndrom (38,6%; n=54), Depressive Syndrome (25,7% (n=36) Major Depressives Syndrom; 22,8% (n=32) andere depressive Syndrome) und Angstsyndrome (11,4% (n=16) Paniksyndrom, 9,3% (n=13) andere Angstsyndrome). Bei 38,6% (n=54) ergab der PHQ für mehr als ein Syndrom ein positives Ergebnis. Die Lebensbedingungen in der Gemeinschaftsunterkunft wurden größtenteils negativ bewertet und ihre Auswirkungen auf die eigene Gesundheit wurden im Mittel als „ziemlich stark“ beurteilt. Eine schlechtere Bewertung der Lebensbedingungen und eine längere Aufenthaltsdauer in der Gemeinschaftsunterkunft waren in univariaten Analysen mit einem schlechteren Ergebnis bezüglich verschiedener Parameter der psychischen Gesundheit assoziiert (z.B. depressive Syndrome, psychosoziale Belastung). Schlussfolgerung: Verschiedene Limitationen der Studie müssen berücksichtigt werden (z.B. Querschnittdesign, mangelnde Validierung der Fragebogenübersetzungen). Dennoch zeigen diese Ergebnisse eine deutliche Unzufriedenheit der Studienteilnehmer mit den Lebensbedingungen in der Gemeinschaftsunterkunft auf und lassen eine hohe Prävalenz psychischer Erkrankungen in der Studienpopulation vermuten.
Im Katabolismus methylverzweigter Fettsäuren spielt die alpha-Methylacyl-CoA-Racemase eine wichtige Rolle, indem sie die (R)- und (S)-Isomere von alpha-methylverzweigten Fettsäuren als Coenzym A Thioester racemisiert. Methylverzweigte Fettsäuren entstehen beim Abbau von Isoprenoiden und werden darüber hinaus auch von vielen Organismen, wie z.B. Mycobakterien, synthetisiert. Die Hauptaufgabe der Racemase ist aber vermutlich in der Biosynthese von Gallensäuren zu sehen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die alpha-Methylacyl-CoA-Racemase aus humanem Gewebe zu reinigen und zu charakterisieren sowie ihre physiologische Rolle im Katabolismus verzweigtkettiger Fettsäuren und der Gallensäurebiosynthese zu untersuchen. Die alpha-Methylacyl-CoA-Racemase wurde aus humanem Gewebe zur Homogenität gereinigt, umfassend biochemisch charakterisiert und zur genauen molekularbiologischen Analyse in E.coli kloniert. Die Aktivität der Racemase wurde anhand der [³H]H2O-Freisetzung aus [alpha-³H]-a-Methylacyl-CoAs bestimmt. Die humane Racemase ist in der aktiven Form ein monomeres Protein und besteht aus 382 Aminosäuren. Als Substrate akzeptiert das Enzym ein breites Spektrum von alpha-Methylacyl-CoAs. Neben den Coenzym A-Thioestern alpha-methylverzweigter Fettsäuren, wie Pristansäure, werden auch CoA-Ester von Steroidderivaten, z.B. des Gallensäureintermediats Trihydroxycoprostansäure, und aromatischen Phenylpropionsäuren, wie dem Analgetikum Ibuprofen, umgesetzt. Freie Fettsäuren, geradkettige oder beta-methylverzweigte Acyl-CoAs werden nicht racemisiert. Die alpha-Methylacyl-CoA-Racemase ist im Menschen zu ca. 80 Prozent auf die Peroxisomen und ca. 20 Prozent auf die Mitochondrien verteilt, wobei entsprechende peroxisomale (PTS 1) und mitochondriale (MTS) Transportsignale die Lokalisation bestimmen. Die vollständige cDNA-Sequenz der humanen a-Methylacyl-CoA-Racemase hat eine Gesamtlänge von 2039 Basenpaaren mit einem offenen Leseraster von 89 - 1237 bp. Das Startcodon ATG ist in eine klassische Kozak-Sequenz zum Translationsstart eingebettet. Die Protein endet am C-Terminus mit dem Sequenzmotiv –KASL, das dem peroxisomalen Transportsignal (PTS I) einiger Säugetierkatalasen entspricht. Aufgrund alternativer Polyadenylierung sind in allen untersuchten menschlichen Geweben Transkripte von 1,6 kb bzw. 2,0 kb zu finden. Es liegt keine gewebsabhängige Polyadenylierung vor, die Racemase wird aber gewebsspezifisch exprimiert (besonders stark in Leber und Niere). Das humane Racemasegen liegt auf dem kurzen Arm des Chromosoms 5 nahe am Centromer (5p1.3), im Intervall von D5S651 (46,6 cM) und D5S634 (59.9 cM).