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In dieser retrospektiven multizentrischen Analyse wurde bei 46 Beobachtungspatienten mit Medulloblastom im Alter von 16 bis 51 Jahren bei einem Median von 20,5 Jahren die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie, bestehend aus Procarbacin, Ifosfamid, Etoposid, Methotrexat, Cisplatin und Cytarabin mit einer Erhaltungschemotherapie mit Vincristin, CCNU und Cisplatin verglichen. Die progressionsfreie 4-Jahresüberlebensrate war bei der Erhaltungstherapie mit 86 % tendenziell, jedoch nicht signifikant höher als bei der Sandwichtherapie mit 61 %. Die 4-Jahres-Gesamtüberlebensrate aller 46 Patienten lag bei 85 % und das 4-Jahres-PFS aller Patienten bei 72 %. Unter Erhaltungschemotherapie kam es häufiger zu relevanten Nebenwirkungen, so dass die Zytostatikadosis verringert oder die Chemotherapie abgebrochen werden musste. Bei der Erhaltungstherapie war dies bei 10 von 19 Patienten der Fall, bei neoadjuvanter Therapie bei 5 von 24 Patienten. Der Allgemeinzustand beurteilt mittels Karnofsky-Index mindestens ein Jahr nach Ende der Therapie war im Erhaltungstherapiearm signifikant schlechter als im Sandwichtherapiearm (p= 0,001). Im Vergleich zum Sandwichtherapiearm waren deutlich mehr Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhalten hatten (5 von 15 vs. 0 von 14), nach über einem Jahr nach Ende der Therapie immer noch arbeitsunfähig. Bei der histologischen Untersuchung trat die desmoplastische Variante gegenüber der klassischen häufiger auf und war häufiger lateral im Kleinhirn lokalisiert als in vergleichbaren Studien bei Kindern. Folgende Faktoren wurden untersucht: Alter, Geschlecht, histologischer Typ, mediale oder laterale Tumorlokalisation, Resektionsgrad, Metastasierungsstadium, Vorhanden-sein eines Liquorshunts, geringere Bestrahlungsdosis sowie adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie. Abhängig vom Metastasierungsstadium zeigte sich ein starker Trend zu einer schlechteren Überlebenswahrscheinlichkeit (M2/3 Stadium 45 % 4-J-PFS vs. 78 % bei M0/1). Aufgrund der niedrigen Fallzahlen konnte aber in den Analysen kein Signifikanzniveau erreicht werden.
Background
Surfactant replacement therapy is the standard of care for the prevention and treatment of neonatal respiratory distress syndrome. New generation synthetic surfactants represent a promising alternative to animal-derived surfactants. CHF5633, a new generation reconstituted synthetic surfactant containing SP-B and SP-C analogs and two synthetic phospholipids has demonstrated biophysical effectiveness in vitro and in vivo. While several surfactant preparations have previously been ascribed immunomodulatory capacities, in vitro data on immunomodulation by CHF5633 are limited, so far. Our study aimed to investigate pro- and anti-inflammatory effects of CHF5633 on native and LPS-stimulated human adult monocytes.
Methods
Highly purified adult CD14\(^{+}\) cells, either native or simultaneously stimulated with LPS, were exposed to CHF5633, its components, or poractant alfa (Curosurf\(^{®}\)). Subsequent expression of TNF-α, IL-1β, IL-8 and IL-10 mRNA was quantified by real-time quantitative PCR, corresponding intracellular cytokine synthesis was analyzed by flow cytometry. Potential effects on TLR2 and TLR4 mRNA and protein expression were monitored by qPCR and flow cytometry.
Results
Neither CHF5633 nor any of its components induced inflammation or apoptosis in native adult CD14\(^{+}\) monocytes. Moreover, LPS-induced pro-inflammatory responses were not aggravated by simultaneous exposure of monocytes to CHF5633 or its components. In LPS-stimulated monocytes, exposure to CHF5633 led to a significant decrease in TNF-α mRNA (0.57 ± 0.23-fold, p = 0.043 at 4h; 0.56 ± 0.27-fold, p = 0.042 at 14h). Reduction of LPS-induced IL-1β mRNA expression was not significant (0.73 ± 0.16, p = 0.17 at 4h). LPS-induced IL-8 and IL-10 mRNA and protein expression were unaffected by CHF5633. For all cytokines, the observed CHF5633 effects paralleled a Curosurf®-induced modulation of cytokine response. TLR2 and TLR4 mRNA and protein expression were not affected by CHF5633 and Curosurf®, neither in native nor in LPS-stimulated adult monocytes.
Conclusion
The new generation reconstituted synthetic surfactant CHF5633 was tested for potential immunomodulation on native and LPS-activated adult human monocytes. Our data confirm that CHF5633 does not exert unintended pro-inflammatory effects in both settings. On the contrary, CHF5633 significantly suppressed TNF-α mRNA expression in LPS-stimulated adult monocytes, indicating potential anti-inflammatory effects.