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- emotional shifts (1)
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- epigenetics (1)
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- magnetic (1)
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- medical teaching (1)
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- mesenchymal stromal cells (1)
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- sugar receptor (1)
- super-resolution microscopy (1)
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- t(14;18)-negative follikuläre Lymphome (1)
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- traumatisch (1)
- tree cavity (1)
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- two-dimensional topological insulator (1)
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- xiphophorus (1)
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- zweigeteilte trivalente T-Zell-aktivierende Antikörperderivate (1)
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- Äquivalenzprinzip (1)
- Ätiologie (1)
- Übelkeit (1)
- Überexpression (1)
- Übergangsmetall (1)
- Übergangsmetalldichalkogenide (1)
- Überleben (1)
- Übernahmeaufforderung (1)
- ästhetische Ergebnisse (1)
- öffentlicher Dienst (1)
Institute
- Graduate School of Life Sciences (130)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (26)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (22)
- Institut für Anorganische Chemie (17)
- Lehrstuhl für Orthopädie (17)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (16)
- Physikalisches Institut (16)
- Institut für Organische Chemie (15)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (15)
- Institut für Psychologie (13)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research (HIRI) (2)
- Rudolf Virchow Center for Integrative and Translational Bioimaging, University of Würzburg (2)
- Anthropology Department University of Tennessee, Knoxville (1)
- Bungando Medical Centre, Mwanza, Tanzania (1)
- CHC Würzburg (Comprehensive Hearing Center) (1)
- CUHAS Catholic university of health and allied science, Mwanza, Tanzania (1)
- Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim (1)
- Carl-Ludwig-Institut für Physiologie, Universität Leipzig (1)
- Center for Computational and Theoretical Biology (CCTB), Universität Würzburg (1)
- Chair of Experimental Biomedicine I (1)
- Chemical Biology Laboratory, National Cancer Institue, Frederick (USA) (1)
- Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR) (1)
- Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt e.V. (1)
- EMBL Heidelberg (1)
- Evangelisches Studienwerk e.V. (1)
- Fachgebiet für Populationsgenomik bei Nutztieren, Universität Hohenheim (1)
- Forschungsverbund ForChange des Bayrischen Kultusministeriums (1)
- Fraunhofer Institute for Integrierte Schaltungen (IIS) (1)
- Fraunhofer Institute for Silicate Research ISC in Würzburg (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC (1)
- Friedrich-Schiller-Universität Jena (1)
- Helmholtz Center for RNA-based Infection Research (1)
- Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research (1)
- Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (1)
- Hochschule Wismar (1)
- IZKF Research Laboratory Dept. Medicine II & Pediatrics (1)
- Institut für Mikrobiologie, Universität Göttingen (1)
- Institut für Pathologie, Universität Würzburg (1)
- Klinik für Tropenmedizin am Klinikum Würzburg Mitte gGmbH (1)
- Klinikum Aschaffenburg-Alzenau (1)
- König-Ludwig-Haus Würzburg (1)
- Lehrstuhl für Chemie, Brooklyn College, City University of New York, Brooklyn (1)
- Lehrstuhl für Physiologische Chemie (1)
- Leibniz-Institut für Katalyse Rostock (1)
- Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie Hans-Knöll-Institut (1)
- Maastricht University, Maastricht, the Netherlands (1)
- Max Delbrück Center for Molecular Medicine (1)
- Nationales Referenzzentrum für invasive Pilzinfektionen (1)
- New York Blood Center (1)
- Orthopädische Klinik König-Ludwig-Haus Würzburg (1)
- Paul-Scherrer-Institut, Villigen, CH (1)
- Rhön-Klinikum Campus Bad Neustadt an der Saale, Klinik für Handchirurgie (1)
- Synchrotron SOLEIL, Gif-sur-Yvette (1)
- Technische Hochschule Würzburg-Schweinfurt, Fakultät Angewandte Sozialwissenschaften (1)
- Tropenmedizin, Klinikum Würzburg Mitte gGmbH, Missioklinik (1)
- Universität Würzburg GmbH für Bildungs- und Campusdienstleistungen (1)
- Würzburger Institut für Verkehrswissenschaften (WIVW GmbH) (1)
- ZINF Research Center for Infectious Diseases (1)
- ZVES Würzburg (Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen) (1)
- Zentrale Abteilung für Mikroskopie, Universität Würzburg (1)
- Zentrum für Soziale Implikationen künstlicher Intelligenz (SOCAI) (1)
Das Projekt wertet zwei Fernsehserien der 1970er Jahre aus, deren Erhalt bisher unbekannt war: „Patienten“ (1972/73) und „Der schwarze Doktor“ (1975). Das ZDF thematisierte in diesen Produktionen Missstände im Gesundheitswesen wie den stationären sowie ambulanten Ärzt/innenmangel, den Pflegenotstand und die mangelhafte Ärzt/innen-Patient/innen-Beziehung. In der Arbeit werden diese heute noch sehr aktuellen Themen historisch kontextualisiert und die Perspektive der 1970er Jahre erarbeitet.
Chronic pain conditions are a major reason for the utilization of the health care system. Inflammatory pain states can persist facilitated by peripheral sensitization of nociceptors. The voltage-gated sodium channel 1.9 (NaV1.9) is an important regulator of neuronal excitability and is involved in inflammation-induced pain hypersensitivity. Recently, oxidized 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycerol-3-phosphatidylcholine (OxPAPC) was identified as a mediator of acute inflammatory pain and persistent hyperalgesia, suggesting an involvement in proalgesic cascades and peripheral sensitization. Peripheral sensitization implies an increase in neuronal excitability. This thesis aims to characterize spontaneous calcium activity in neuronal compartments as a proxy to investigate neuronal excitability, making use of the computational tool Neural Activity Cubic (NA3). NA3 allows automated calcium activity event detection of signal-close-to-noise calcium activity and evaluation of neuronal activity states. Additionally, the influence of OxPAPC and NaV1.9 on the excitability of murine dorsal root ganglion (DRG) neurons and the effect of OxPAPC on the response of DRG neurons towards other inflammatory mediators (prostaglandin E2, histamine, and bradykinin) is investigated. Using calcium imaging, the presence of spontaneous calcium activity in murine DRG neurons was established. NA3 was used to quantify this spontaneous calcium activity, which revealed decreased activity counts in axons and somata of NaV1.9 knockout (KO) neurons compared to wildtype (WT). Incubation of WT DRG neurons with OxPAPC before calcium imaging did not show altered activity counts compared to controls. OxPAPC incubation also did not modify the response of DRG neurons treated with inflammatory mediators. However, the variance ratio computed by NA3 conclusively allowed to determine neuronal activity states. In conclusion, my findings indicate an important function of NaV1.9 in determining the neuronal excitability of DRG neurons in resting states. OxPAPC exposition does not influence neuronal excitability nor sensitizes neurons for other inflammatory mediators. This evidence reduces the primary mechanism of OxPAPC-induced hyperalgesia to acute effects. Importantly, it was possible to establish an approach for unbiased excitability quantification of DRG neurons by calcium activity event detection and calcium trace variance analysis by NA3. It was possible to show that signal-close-to-noise calcium activity reflects neuronal excitability states.
Die Kombination aus zytoreduktiver Chirurgie und einer anschließenden hyperthermen intraperitonealen Chemoperfusion (HIPEC) stellt sich als vielversprechende Therapiestrategie bei ausgesuchten Patienten mit Peritonealkarzinose, z. B. des kolorektalen Karzinoms, dar. Die intraperitoneale Chemoperfusion kombiniert eine lokale Hochdosis-Chemotherapie mit einer Hyperthermie. Hitzeschockproteinen (HSP) kommt dabei eine bedeutende Rolle zu, da sie infolge von zellulären Stressfaktoren wie Hitze oder Zytostatika-bedingter Chemotoxizität induziert werden. HSPs setzen Reparatur- und Zellschutzmechanismen in Gang und vermindern so in einzelnen überlebenden Tumorzellen möglicherweise den gewünschten Therapieerfolg der HIPEC. Ziel der Arbeit war es, mithilfe eines bereits etablierten in vitro HIPEC-Modells die Auswirkungen der äußeren Stressoren Hyperthermie und Zytostatika auf die Expression von Hitzeschockproteinen (HSP27, HSP70 und HSP90) in drei humanen Kolonkarzinomzelllinien zu untersuchen. Dazu wurden die Zelllinien HT29, SW480 und SW620 jeweils mit und ohne Zytostatika (Mitomycin C, MMC und Oxaliplatin, OXA) für eine Stunde drei verschiedenen Temperaturstufen von 37°C als Normothermie, 41°C und 43°C als Hyperthermie ausgesetzt und nach einer Regenerationszeit von 30 min, 24 h, 48 h und 72 h mit Hilfe von RT-qPCR-Analysen und Western Blots untersucht. Zudem wurden nach gleichem Ablauf Effekte der HIPEC auf die Tumorzellproliferation und Apoptose mittels Proliferationsmarkern Ki-67, PCNA und MTS-Tests sowie dem antiapoptotischen Protein Bcl-xL in in vitro Tumorzellansätzen sowie in ex vivo Patientenproben vor und nach HIPEC analysiert. Sowohl die einstündige Chemotherapie mit Mitomycin C oder Oxaliplatin unter hyperthermen Bedingungen als auch die isolierte Hyperthermiebehandlung führte im Vergleich zu normothermen Kontrollbedingungen bei 37°C zu einer signifikanten Überexpression der untersuchten HSPs in RTq-PCR-Analysenaller drei Kolonkarzinomzelllinien. Interessanterweise wurden vermehrte HSP Genexpressionsmuster noch drei Tage nach Behandlung beobachtet. Eine verstärkte Proteinexpression zeigte sich bestätigend insbesondere für HSP27 und HSP70 unter zytostatischer Behandlung mit MMC oder OXA und führte zu einer bis zu 3-fachen Expressionssteigerung wenn die Zellen hyperthermen Bedingungen ausgesetzt waren. Tumorzellen, die zuvor der hyperthermen Chemotherapie unterzogen wurden, zeigten interessanterweise zudem proliferative anstelle von anti-proliferativen Effekten. In durchgeführten MTS-Tests führte sowohl die Hyperthermie allein als auch die zusätzliche Zytostatikagabe zu einer deutlich erhöhten Zellviabilität im Vergleich zu normothermer Chemotherapie im Modellansatz. Übereinstimmend mit den Ergebnissen der MTS-Tests konnte eine Induktion der Proliferationsmarker PCNA und Ki-67 durch Hyperthermie und Chemotherapie auf Gen- und Proteinebene beobachtet werden. Im Falle von PCNA ließ sich eine verstärkte Proteinexpression in ex vivo Proben von Patienten nach klinisch durchgeführter HIPEC bestätigen. Zusätzliche Untersuchungen des anti-apoptotisch wirkenden Regulatorproteins Bcl-xL in in vitro Tumorzellansätzen sowie in ex vivo Proben von Patienten nach hyperthermer Chemotherapie, zeigten zudem eine deutlich gesteigerte Proteinexpression unter alleiniger Hyperthermie sowie insbesondere in Kombination mit Zytostatika. Durch die Induktion von HSP27, HSP70 und HSP90 infolge von hyperthermem und zytotoxischem Stress werden in überlebenden Zellen nach hyperthermer Chemotherapie, unerwünschte antiapopotische sowie proliferative Effekte im Sinne von Reparatur- und Zellschutzmechanismen induziert und nehmen negativen Einfluss auf den Therapieerfolg der HIPEC. Schlussfolgernd wäre der Einsatz von HSP-Inhibitoren um die beschriebenen, unerwünschten Zellmechanismen zu verhindern, zu überprüfen. Diese bieten eine interessante Möglichkeit die Effizienz der im klinischen Einsatz gängigen Zytostatika zu steigern und somit einen positiven Einfluss auf den Erfolg der Therapie und die Überlebenszeit von Patienten mit Peritonealkarzinose zu nehmen. Weiterführende Studien der eigenen Arbeitsgruppe mit kombinierten HSP70/HSP90-Inhibitoren zeigten bereits eine signifikant reduzierte Zellviabilität in Kolonkarzinomzellen, die zuvor der hyperthermen Chemotherapie unterzogen wurden.
Die Arbeit untersucht die Leistungsrelevanz allgemeiner psychischer Leistungsfaktoren im Kontext der Talentförderung im weiblichen Nachwuchsfußball. Hierbei werden die Zusam- menhänge zwischen drei psychischen Dispositionen sowie einem psychischen Zustand und der aktuellen Spielkompetenz untersucht, wobei folgende Leistungsfaktoren fokussiert werden: die dispositionelle Handlungsorientierung, die dispositionelle Lageorientierung, die grundsätzliche Entscheidungskompetenz sowie das situative Flow-Erleben.
Auf Grundlage der Flow-Theorie und der Theorie der Handlungskontrolle sowie dem aktu- ellen Forschungsstand wird angenommen, dass mit steigendem Flow-Erleben eine Zunahme der aktuellen Spielkompetenz einhergeht und dieser psychische Zustand zudem den Zusam- menhang zwischen den ausgewählten Dispositionen und der aktuellen Spielkompetenz voll- ständig vermittelt. Die beiden Theorien und der aktuelle Forschungsstand lassen für eine aus- geprägte dispositionelle Handlungsorientierung sowie eine hohe Entscheidungskompetenz eine Zunahme und für eine ausgeprägte dispositionelle Lageorientierung eine Abnahme des Flow- Erlebens vermuten. Die Zusammenhänge werden mit und ohne vorheriger Stressinduktion und unter Berücksichtigung theoretisch abgeleiteter Kontrollvariablen untersucht.
Der Arbeit liegt eine quantitative Querschnittsstudie zugrunde, die bei 139 Nachwuchsspie- lerinnen aus acht verschiedenen Vereinen in Deutschland durchgeführt wurde. Die Datenaus- wertung erfolgt mittels multipler linearer Regressionsanalysen und linearer Strukturgleichungs- modelle.
Das Flow-Erleben erweist sich als leistungsförderlicher Zustand und verlässlicher Mediator des Zusammenhangs zwischen beiden dispositionellen Arten der Handlungskontrolle und der Spielkompetenz. Die dispositionelle Handlungsorientierung stellt einen positiven und die dis- positionelle Lageorientierung einen negativen Prädiktor für das Flow-Erleben dar. In Bezug auf die Entscheidungskompetenz können die theoretischen Annahmen nicht bestätigt werden. Auf dieser Grundlage erfolgen Implikationen für die sportpädagogische Praxis und die zukünftige Forschungsarbeit zum Flow-Erleben im weiblichen Nachwuchsfußball.
In dieser Arbeit wurde ein Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten aus der niedergelassenen kardiologischen Betreuung in Bayern analysiert und auf die Umsetzung der zum Zeitpunkt der HF-Bavaria Studie gültigen Leitlinien untersucht. Dabei wurde das Patientenkollektiv nach dem Geschlecht und zusätzlich auch nach den neu definierten Herzinsuffizienz-Klassen der aktuell gültigen Leitlinien eingeteilt, um Unterschiede und Gemeinsamkeiten innerhalb dieser Differenzierungen darstellen zu können und einen Vergleich zu den Studien der jüngeren Vergangenheit zu ermöglichen.
Die Patienten der HF-Bavaria Studie waren zu 65,9 % männlich (n = 3569) und zu 34,1 % weiblich (n = 1848). Die Frauen litten häufiger unter HFpEF, waren seit kürzerer Zeit herzinsuffizient und waren in der Vergangenheit seltener zur Therapieintensivierung oder Intervention hospitalisiert. Die Patientinnen berichteten dabei weniger häufig Komorbiditäten. So fanden sich bei den Frauen seltener KHK, Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus, hingegen häufiger Herzklappenerkrankungen und Vorhofflimmern. Weiterhin wurden die Patientinnen weniger häufig mit ACE-Hemmer, Betablocker und MRA, dagegen häufiger mit ARB und Digitalis behandelt.
Im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie hatten 29,0 % eine HFrEF (n = 1581), 28,9 % eine HFmrEF (n = 1577) und 42,0 % eine HFpEF (n = 2291). Patienten mit HFrEF waren überwiegend männlich, zum größten Teil seit mehr als 5 Jahren herzinsuffizient und im Vergleich zu den anderen Herzinsuffizienz-Klassen häufiger in den NYHA-Stadien III und IV eingestuft. HFrEF Patienten hatten den größten Anteil an bereits erfolgten Interventionen und Device-Therapien und die durchschnittlich höchste Anzahl an Komorbiditäten. Das Komorbiditätenspektrum bei Patienten mit HFmrEF lag prozentual in den meisten Kategorien zwischen den beiden anderen Herzinsuffizienz-Klassen. Patienten mit HFpEF waren überThe ewiegend weiblich, wiesen vergleichsweise am häufigsten eine komorbide Hypertonie oder ein Vorhofflimmern auf, während eine KHK deutlich seltener vorlag, als es in den anderen Herzinsuffizienz-Klassen der Fall war.
Die Prüfung der leitliniengerechten Pharmakotherapie bei HFrEF-Patienten ergab eine insgesamt gleichwertige Verschreibungshäufigkeit im geschlechtsspezifischen Vergleich der nach NYHA-Stadium indizierten Medikamentenklassen und Kombinationstherapien. Lediglich im NYHA-Stadium III konnte gezeigt werden, dass Männer signifikant häufiger mit einem Betablocker therapiert wurden. Weiterhin zeigte sich, bis auf wenige Ausnahmen, eine auch im nationalen und internationalen Vergleich hohe prozentuale Einnahme der stadienabhängig indizierten Medikamente. Die Einnahmerate von MRAs war vergleichsweise noch geringer als zu erwarten wäre, jedoch konnte das begleitende Vorliegen relevanter Kontraindikationen nicht zuverlässig genug erfasst werden, um die tatsächliche Versorgungslücke zu quantifizieren.
Die Analyse der Pharmakotherapie von HFmrEF- und HFpEF-Patienten zeigte, trotz bisher fehlender wissenschaftlicher Erkenntnisse zur optimalen medikamentösen Therapie dieser Patientengruppen, sehr ähnliche Einnahmehäufigkeiten der verschiedenen Substanzklassen im Vergleich zu den HFrEF-Patienten.
Die Therapie mit Devices war im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie vergleichsweise selten und dabei häufiger bei männlichen Patienten vorzufinden. Die Analyse der leitliniengetreuen Indikationen von ICDs, CRTs und CRT-ICDs zu den tatsächlich implantierten Devices ergab Hinweise auf eine Unterversorgung vermittels apparativer Therapiemöglichkeiten.
Die Auswertung der HF-Bavaria Studie bestätigte die von uns erwartete Heterogenität und Komplexität der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Betreuung. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass bedeutsame Unterschiede im Hinblick auf das Profil, den Verlauf und die Therapie von männlichen und weiblichen herzinsuffizienten Patienten bestehen. Die Therapieempfehlungen der Leitlinien richten sich trotz dieser Unterschiede vorrangig nach der Herzinsuffizienz-Klasse der Patienten. Bisher existierten in den Leitlinien vorrangig Therapieempfehlungen für Patienten mit einer HFrEF (und LVEF <40 %). Im Patientenkollektiv fanden sich jedoch zu 71 % Patienten mit einer LVEF ≥40 %. Dies bedeutet, dass für den Großteil der Patienten in unserer Studie bisher keine evidenzbasierten Behandlungsalgorithmen existieren, insbesondere zur Pharmakotherapie. Künftig sollte die Forschung vermehrt auf diese Evidenzlücken eingehen und idealerweise eine personalisierte Therapie ermöglichen.
Abschließend lässt sich feststellen, dass die leitliniengerechte Therapie der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Versorgung in Bayern eine im nationalen und internationalen Kontext fortgeschrittene Qualität besitzt. Dennoch wurden erwartungsgemäß Möglichkeiten zur Qualitätsverbesserung im vorliegenden Projekt identifiziert.
Die aktuellen Veränderungen der Arbeitswelt erfordern eine stetige Anpassung an immer neue Herausforderungen seitens der Arbeitgeber und Arbeitnehmer. Lebenslanges Lernen und damit eine kontinuierliche Weiterbildung der Mitarbeiter ist essentiell für Unternehmen, um auf dem schnelllebigen Arbeitsmarkt wettbewerbsfähig zu sein. Die Bereitschaft und die Motivation von Menschen, dazuzulernen, ist jedoch sehr unterschiedlich. Eine mögliche Erklärung dafür liefert die dispositionelle Zielorientierung, welche der Achievement-Goal-Theorie entstammt. Das Konstrukt beschreibt, ob Menschen eine individuelle Präferenz für Lernziele (z.B. Kompetenzzuwachs) oder Leistungsziele (z.B. gute Beurteilungen bekommen oder schlechte Beurteilungen vermeiden) haben. Neben den Persönlichkeitsaspekten konzentriert sich die Forschung im Rahmen der Achievement-Goal-Theorie auch auf den Einfluss der Umgebung auf Lern- und Leistungsprozesse. Die sogenannte arbeitsplatzbezogene Zielorientierung beschreibt die wahrgenommene Zielstruktur der Arbeitsumgebung und stellt das situationsbedingte Gegenstück der Dispositionen dar. Zahlreiche Befunde aus dem Bereich der pädagogischen Psychologie zu Zielstrukturen der Umgebung zeigen einen Einfluss auf beispielsweise Lernerfolg, Motivation, Selbstregulationsprozesse oder Leistung. Zielstrukturen im Arbeitskontext stellen hingegen ein bisher wenig beachtetes Konstrukt dar. Ausgehend von den aktuellen Befunden zu Zielstrukturen, könnte die arbeitsplatzbezogene Zielorientierung jedoch einen wichtigen Beitrag leisten, wenn es um die Frage geht, wie Mitarbeiter unterstützt und zu Lernprozessen angeregt werden können. Die Identifizierung von lern- und leistungsförderlichen Zielstrukturen der Arbeitsumgebung würde wertvolle Ansatzpunkte für die Mitarbeiterentwicklung in der betrieblichen Praxis liefern.
Im Rahmen von drei empirischen Studien wird der Relevanz der Zielorientierung im Arbeits-kontext nachgegangen. Neben der Überprüfung eines ins Deutsche übertragenen und angepassten Mess-instruments zur Erhebung der arbeitsplatzbezogenen Zielorientierung (Studie 1) steht vor allem die Untersuchung möglicher Einflüsse des Konstrukts auf arbeitsrelevante Variablen im Vordergrund, um förderliche Zielstrukturen zu identifizieren (Studie 1 & 2). Darüber hinaus werden erstmalig mögliche Person-Situation-Interaktionen in diesem Zusammenhang untersucht (Studie 2). Abschließend erfolgt eine Untersuchung möglicher Antezedenten der arbeitsplatzbezogenen Zielorientierung, woraus sich erste wichtige Anhaltspunkte für Interventionsmaßnahmen am Arbeitsplatz ableiten lassen (Studie 3).
Die Ergebnisse der Studien zeigen, dass insbesondere ein lernzielorientierter Arbeitsplatz förderlich für die untersuchten Variablen wie Lernerfolg, Leistung oder auch berufliche Selbstwirksamkeit ist. In Bezug auf die Interaktion von Person und Situation ergaben sich gemischte Befunde, die kein eindeutiges Interaktionsmuster aufweisen. Bei der Frage, wie ein lernzielorientierter Arbeitsplatz gefördert werden kann, erwies sich vor allem die Art und Weise, wie Führungskräfte mit Fehlern umgehen, als relevant. Die Studien liefern demnach wichtige erste Ansätze für theoretische und praktische Implikationen, wie Mitarbeiter in Lern- und Leistungsprozessen unterstützt werden können.
Zelluläre Resorption 3D-gedruckter Knochenimplantate auf Basis von Calciummagnesiumphosphaten
(2023)
Für die Behandlung von Knochendefekten kritischer Größe gibt es heute eine Reihe von Therapiemöglichkeiten. Neuartige Ansätze mit Magnesiumphosphat- (MPC) und Calciummagnesiumphosphatzementen (CMPC) haben sich als echte Alternativen zu den etablierten Calciumphosphaten erwiesen.
Ziel war es, die Osteoklastogenese in vitro auf 3D-pulvergedrucktem CMPC und MPC zu induzieren und die zelluläre Resorption (zR) zu analysieren. Polystyrol (PS), Glas, β-TCP und Brushit-bildender Zement dienten als Referenzen.
Als Proben wurden Zemente der allgemeinen stöchiometrischen Summenformel CaxMg(3–x)(PO4)2 (x = 0; 0,25; 0,75; 3) verwendet, die Struvit oder Newberyit enthielten. Für die Osteoklastogenese wurden monozytenangereicherte PBMCs aus Buffy-Coat mittels dreifacher Dichtegradientenzentrifugation isoliert, auf die Prüfoberflächen ausgesät und über einen Zeitraum von 22 Tagen mit Zytokinen (M-CSF und RANKL) stimuliert. Die Interaktion der Zellen mit den Zementen bzw. PS/Glas wurde mittels TRAP-Färbung und -Aktivität, DNA- und Ionenkonzentrationen (Ca2+, Mg2+, PO43–, pH-Wert), Rasterelektronen-, Durchlicht-, Auflicht- und Fluoreszenzmikroskopie analysiert.
Auf den Struvit- und Newberyit-bildenden Zementen konnten keine für Osteoklasten typischen Riesenzellen nachgewiesen werden. Auf den Struvit-bildenden Zementen wurde deutlich mehr mononukleäre Zellen nachgewiesen wurden als auf den Newberyit-bildenden Zementen. Während die Freisetzung von Mg2+ und PO43– ausschließlich durch die chemische Degradation erfolgte, wurde Ca2+ zunächst adsorbiert und anschließend durch zR freigesetzt. Die erhöhte Ca2+-Adsorption im Vergleich zur Ca2+-Resorption führte insgesamt zu einer Calcium-Präzipitation.
Da lediglich auf β-TCP Resorptionslakunen beobachtet wurden, wird angenommen, dass auf den CMPC, MPC und Brushite-bildenden Zementen die zellvermittelte Ca2+-Freisetzung von den Präzipitaten ausging, die von Makrophagen auf den Zementen und/oder Riesenzellen auf den Wellplatten resorbiert wurden.
Die Schistosomiasisprävalenz und Krankheitslast in der Region Mwanza ist trotz staatlicher Maßnahmen anhaltend hoch. Zur Vorbereitung einer integralen Eliminationsstudie auf der Insel Ijinga sollte erfasst werden, ob die Bevölkerung über relevante Kenntnisse und Motivation verfügt, um sich an nachhaltiger Schistosomiasiskontrolle zu beteiligen. Zudem sollten lokal priorisierte Maßnahmen, sowie hemmende und unterstützende Faktoren identifiziert werden, um geplante Maßnahmen bestmöglich an die lokalen Begebenheiten anzupassen.
Von Februar bis März 2016 wurde eine quantitative Befragung von 356 Schulkindern, sowie 393 Erwachsenen durchgeführt. Anhand logistischer Regression wurden Faktoren ermittelt die mit einem relevanten Kenntnisstand assoziiert sind. Unter Schulkindern wurden des Weiteren Faktoren bestimmt, die mit einer hohen Motivation an Therapiekampagnen teilzunehmen, einhergehen.
Nur ein geringer Teil der Bevölkerung (17% der Kinder und 48% der Erwachsenen) verfügte über ein Mindestmaß an relevantem Wissen, um sich an nachhaltiger Schistosomiasiskontrolle zu beteiligen. Assoziierte Faktoren waren bei den Kindern die Informationsquelle Schule, der Besuch der 6. und 7. Klassen und eine zurückliegende Diagnose. Bei Erwachsenen bestand ein Zusammenhang zu verschiedenen Informationsquellen (Schule, Gesundheitswesen, lokale Medien), zum Alter, Bildungsstand und zur Präsenz von Symptomen. Nur 40% der Kinder hatten eine hohe Motivation an Therapiekampagnen teilzunehmen. Assoziierte Faktoren waren die wahrgenommene eigene Vulnerabilität und Schwere der Erkrankung, eine zurückliegende Diagnose, sowie eine erwartete Heilung durch Praziquantel.
Die aktuelle Wissensvermittlung in der 6. und 7. Schulklasse erfolgt zu spät und zu punktuell, um über einen theoretischen Kenntnisstand hinaus zur Verhaltensänderung zu führen. Eine systematische Aufnahme von Schistosomiasis in verschiedene Sektoren könnte das Bewusstsein in der Bevölkerung stärken. Zur nachhaltigen Einbindung der Bevölkerung ist ein partizipativer Ansatz, priorisierte WASH Interventionen und eine Stärkung des dezentralen Gesundheitssystems zur frühen Fallfindung und Therapie sinnvoll.
Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste maligne primäre Hirntumor im Erwachsenenalter und geht mit einer infausten Prognose einher. Die Standardtherapie bei Erstdiagnose besteht aus Tumorresektion gefolgt von kombinierter Radiochemotherapie mit Temozolomid nach Stupp-Schema. Eine neue Therapieoption stellen die Tumor Treating Fields (TTFields) in Form lokal applizierter elektrischer Wechselfelder dar. Mit dem Einsatz der TTFields kann durch Störung der mitotischen Abläufe die Zellproliferation von Tumorzellen gehemmt und dadurch das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Radiochemotherapie nachweislich deutlich verlängert werden. Auch verschiedene Chemotherapeutika, die bereits klinisch eingesetzt werden, greifen in den Ablauf der Mitose ein. So auch die Zytostatika Vincristin (VIN) und Paclitaxel (PTX), die durch einen gegensätzlichen Mechanismus durch Destabilisierung bzw. Stabilisierung von Mikrotubulistrukturen ihre Wirkung entfalten. Die Frage, ob eine Verstärkung dieser Wirkung durch den kombinierten Einsatz mit TTFields erreicht werden kann, wurde in dieser Arbeit an den beiden GBM-Zelllinien U87 und GaMG untersucht.
Zunächst wurde mit dem xCELLigence-Systems über eine Real-Time-Impedanzmessung für diese beiden Chemotherapeutika jeweils die mittlere effektive Dosis (EC50-Wert), bei der ein halbmaximaler Effekt auftritt, spezifisch für jede Zelllinie bestimmt. Diese betrug bei VIN durchschnittlich 200nM für die Zelllinie U87 bzw. 20nM für die Zelllinie GaMG und lag für PTX bei 60nM für beide Zelllinien. Mit diesen Dosierungen wurden die beiden Zelllinien allein und in Kombination mit TTFields über 72h behandelt. Anschließend wurde die Zellproliferation analysiert und mit unbehandelten Tumorzellen verglichen.
Während jeder Behandlungsarm einzeln eine signifikante Wirkung gegenüber der unbehandelten Vergleichsgruppe zeigte, hatte weder die Kombination von TTFields mit VIN noch mit PTX in den untersuchten Dosierungen einen zusätzlichen signifikanten Nutzen.
Es besteht weiterer Forschungsbedarf zum kombinierten Einsatz von TTFields mit anderen Therapieformen.
Das orale Plattenepithelkarzinom (OSCC) ist eine Krebserkrankung des Menschen mit insgesamt schlechter Prognose. Die häufigsten Risikofaktoren für das Entstehen eines OSCCs sind dabei Alkohol- und Nikotinabusus. Die Vorstellung der Patient*innen erfolgt häufig erst in fortgeschrittenen Stadien, was lokale Destruktionen wie die Infiltration von Kieferknochen (kAD) bedingt. Für die Festlegung des Tumorausmaßes und der Operationsplanung kommt daher der Detektion solch einer kAD eine besondere Bedeutung im Rahmen der Staginguntersuchungen beim OSCC zu. Die Güte der Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) bezüglich der Detektion einer kAD sind gut untersucht. Anders sieht es bei der Digitalen Volumentomographie (CBCT) aus. Sie scheint aufgrund des hohen Auflösungsvermögens prima vista gut geeignet für die Detektion einer kAD beim OSCC zu sein, bisher fehlen jedoch Studien, die den Nutzen der CBCT bei der Detektion einer kAD belegen. Es ist daher Ziel vorliegender Arbeit, zu zeigen, dass die CBCT der CT und MRT bei der Detektion einer kAD nicht unterlegen ist. Im Rahmen vorliegender Arbeit wurden daher die CBCT-, CT- und MRT-Aufnahmen von 153 Patient*innen, die an einem OSCC erkrankt sind, mit einem 3-Punkte System (0 = keine kAD, 1 = knöcherne Arrosion und 2 = knöcherne Destruktion) nachuntersucht. Zur Überprüfung der bildgebenden Verfahren wurde die histologische Untersuchung als Goldstandard oder ein Follow-Up über mindestens sechs Monate herangezogen. Das Ergebnis ergab für die CBCT eine Sensitivität von 95,6 %, eine Spezifität von 87,0 % und eine Accuracy von 89,5 %. Für die CT lagen diese Werte bei 84,4 %, 91,7 % und 89,0 % und für die MRT bei 88,9 %, 91,7 % und 90,8 %. Es konnte damit gezeigt werden, dass alle drei bildgebenden Verfahren mit hoher Sensitivität und Spezifität eine kAD detektieren können. Kein Verfahren war einem anderen über- oder unterlegen. Die Haupthypothese vorliegender Arbeit, dass die CBCT weder der CT noch der MRT bei der Detektion einer kAD unterlegen ist, wurde bestätigt und angenommen. Die Daten sprechen weiter dafür, dass die CBCT routinemäßig zur Detektion einer kAD herangezogen werden kann. Dies ist besonders zu unterstützen, da die CBCT frühzeitig, im besten Fall bei Erstvorstellung der Patient*innen, durchgeführt werden und Aufschluss über das operative Ausmaß geben kann.
Die Bodenfeuchte stellt eine essenzielle Variable für den Energie-, Feuchte- und Stoffaustausch zwischen Landoberfläche und Atmosphäre dar. Ihre Auswirkungen auf Temperatur und Niederschlag sind vielfältig und komplex. Die in Klimamodellen verwendeten Schemata zur Simulation der Bodenfeuchte, auch bodenhydrologische Schemata genannt, sind aufgrund des Ursprungs der Klimamodelle aus Wettermodellen jedoch häufig sehr stark vereinfacht dargestellt.
Bei Klimamodellen, die Simulationen mit einer groben Auflösung von mehreren Zehner- oder Hunderterkilometern rechnen, können viele Prozesse vernachlässigt werden. Da die Auflösung der Klimamodelle jedoch stetig steigt und mittlerweile beim koordinierten Projekt regionaler Klimamodelle CORDEX-CORE standardmäßig bei 0.22° Kantenlänge liegt, müssen auch höher aufgelöste Daten und mehr Prozesse simuliert werden. Dies gilt erst recht mit Blick auf konvektionsauflösende Simulationen mit wenigen Kilometern Kantenlänge. Mit steigenden Modellauflösungen steigt zugleich die Komplexität und Differenziertheit der Fragestellungen, die mit Hilfe von Klimamodellen beantwortet werden sollen. An diesem Punkt setzt auch das Projekt BigData@Geo an, in dessen Rahmen die vorliegende Arbeit entstand. Ziel dieses Projektes ist es, hochaufgelöste Klimainformationen für den bayerischen Regierungsbezirk Unterfranken für Akteure aus der Land- und Forstwirtschaft sowie dem Weinbau zur Verfügung zu stellen.
Auf diesen angewandten und grundlegenden Anforderungen und Zielsetzungen basierend, bedarf auch das in dieser Arbeit verwendete regionale Klimamodell REMO (Version 2015) der weiteren Entwicklung. So ist das Hauptziel der Arbeit das bestehende einschichtige bodenhydrologische Schema durch ein mehrschichtiges zu ersetzen. Der Vorteil mehrerer simulierter Bodenschichten besteht darin, dass nun die vertikale Bewegung des Wassers in Form von Versickerung und kapillarem Aufstieg simuliert werden kann. Dies geschieht auf der Basis bodenhydrologischer Parameter, deren Wert in Abhängigkeit vom Boden und der Bodenfeuchte über die Wasserrückhaltekurve bestimmt wird. Für diese Kurve existieren verschiedene Parametrisierungen, von denen die Ansätze von Clapp-Hornberger und van Genuchten verwendet wurden. Außerdem kann die Bodenfeuchte nun bis zu einer Tiefe von circa 10 m beziehungsweise der Tiefe des anstehenden Gesteins simuliert werden. Damit besteht im Gegensatz zum vorherigen Schema, dessen Tiefe auf die Wurzeltiefe beschränkt ist, die Möglichkeit, dass Wasser auch unterhalb der Wurzeln zur Verfügung stehen kann und somit die absolute im Boden verfügbare Wassermenge zunimmt. Die Schichtung erlaubt darüber hinaus die Verdunstung aus unbewachsenem Boden lediglich auf Basis des in der obersten Schicht verfügbaren Wassers. Ein weiterer Prozess, der dank der Schichtung und der weiter unten erläuterten Datensätze neu parametrisiert werden kann, ist die Infiltration.
Für die Verwendung des Schemas sind Informationen über bodenhydrologische Parameter, die Wurzeltiefe und die Tiefe bis zum anstehenden Gestein erforderlich. Entsprechende Datensätze müssen hierfür aufbereitet und in das Modell eingebaut werden. Bezüglich der Wurzeltiefe wurden drei sich bezüglich der Tiefe, der Definition und der verfügbaren Auflösung stark voneinander unterscheidende Datensätze verglichen. Letztendlich wird die Wurzeltiefe aus dem mit einer anderen REMO-Version gekoppelten Vegetationsmodul iMOVE verwendet, da zukünftig eine Kopplung dieses Moduls mit dem mehrschichtigen Boden geplant ist und die Wurzeltiefen damit konsistent sind. Zudem ist die zugrundeliegende Auflösung der Daten hoch und es werden maximale Wurzeltiefen berücksichtigt, die besonders wichtig für die Simulation von Landoberfläche-Atmosphäre-Interaktionen sind. Diese Vorteile brachten die anderen Datensätze nicht mit. In der finalen Modellversion werden für die Tiefe bis zum anstehenden Gestein und die Korngrößenverteilungen die Daten von SoilGrids verwendet. Ein Vergleich mit anderen Bodendatensätzen fand in einer parallel laufenden Dissertation statt (Ziegler 2022). Bei SoilGrids ist hervorzuheben, dass die Korngrößenverteilungen in einer hohen räumlichen Auflösung (1 km^2 oder höher) und mit mehreren vertikalen Schichten vorliegen. Gegenüber dem ursprünglich in REMO verwendeten Datensatz mit einer Kantenlänge von 0.5° und ohne vertikale Differenzierung ist dies eine starke Verbesserung der Eingangsdaten. Dazu kommt, dass die Korngrößenverteilungen die Verwendung kontinuierlicher Pedotransferfunktionen statt fünf diskreter Texturklassen, denen für die bodenhydrologischen Parameter fixe Tabellenwerte zugewiesen werden, ermöglichen. Dies führt zu einer deutlich besseren Differenzierung des heterogenen Bodens.
Im Rahmen der Arbeit wurden insgesamt 19 Simulationen für Europa und ein erweitertes Deutschlandgebiet mit Auflösungen von 0.44° beziehungsweise 0.11° für den Zeitraum 2000 bis 2018 gerechnet. Dabei zeigte sich, dass die Einführung des mehrschichtigen Bodenschemas gegenüber dem einschichtigen Schema zu einer Verringerung der Bodenfeuchte in der Wurzeltiefe führt. Nichtsdestotrotz nimmt die absolute Wassermenge des Bodens durch die Berücksichtigung des Bodens unterhalb der Wurzelzone zu. Bezogen auf die einzelnen Schichten wird die Bodenfeuchte damit zwar unterschätzt, im Laufe der Modellentwicklung kann jedoch eine Verbesserung im Vergleich zu ERA5 erzielt werden. Das neue Schema führt zu einer Verringerung der Evapotranspiration, die über alle Schritte der Modellentwicklung und besonders während der Sommermonate auftritt. Im Vergleich zu Validationsdaten von ERA5 und GLEAM zeigt sich, dass dies eine Verbesserung dieser Größe bedeutet, die sowohl in der Fläche als auch beim Fehler und in der Verteilung auftritt.
Gleiches lässt sich für den Oberflächenabfluss sagen. Hierfür implementierte Schemata (Philip, Green-Ampt), die anders als das standardmäßig verwendete Improved-Arno-Schema bodenhydrologische Parameter berücksichtigen, konnten eine weitere Verbesserung im Flachland zeigen. In Gebirgsregionen nahm der Fehler durch die nicht enthaltene Berücksichtigung der Hangneigung jedoch zu, sodass in der finalen Modellversion auf das Improved-Arno-Schema zurückgegriffen wurde. Die Temperatur steigt durch die ursprüngliche Version des mehrschichtigen Schemas zunächst an, was zu einer Über- statt der vorherigen Unterschätzung gegenüber E-OBS führt. Die Modellentwicklung resultiert zwar in einer Reduzierung der Temperatur, jedoch fällt diese zu stark aus, sodass der Temperaturfehler letztendlich größer als in der einschichtigen Modellversion ist. Da die Evapotranspiration jedoch maßgeblich verbessert wurde, kann dieser Fehler eventuell auf ein übermäßiges Tuning der Temperatur zurückgeführt werden.
Die Betrachtung von Hitzeereignissen am Beispiel der Sommer 2003 und 2018 hat gezeigt, dass die Modellentwicklung dazu beiträgt, diese Ereignisse besser als das einschichtige Schema zu simulieren. Zwar trifft dies nicht auf das räumliche Verhalten der mittleren Temperatur zu, jedoch auf deren zeitlichen Verlauf. Hinzu kommt die bessere Simulation der täglichen Extrem- und besonders der Minimaltemperatur, was zu einer Erhöhung der täglichen Temperaturspanne führt. Diese wird von Klimamodellen in der Regel zu stark unterschätzt.
Durch die Berücksichtigung der vertikalen Wasserflüsse hat sich jedoch auch gezeigt, dass noch enormes Entwicklungspotenzial mit Blick auf (boden)hydrologische Prozesse besteht. Dies gilt in besonderem Maße für zukünftige Simulationen mit konvektionserlaubender Auflösung. So sollten subskalige Informationen des Bodens und der Orographie berücksichtigt werden. Dies dient einerseits der Repräsentation vorliegender Heterogenitäten und kann andererseits, wie am Beispiel der Infiltrationsschemata dargelegt, zur Verbesserung bestehender Prozesse beitragen. Da die simulierte Drainage durch das mehrschichtige Bodenschema im gleichen Maße zu- wie der Oberflächenabfluss abnimmt und das Wasser dem Modell in der Folge nicht weiter zur Verfügung steht, sollte zukünftig auch Grundwasser im Modell berücksichtigt werden. Eine Vielzahl von Studien konnte einen Mehrwert durch die Implementierung dieser Variable und damit verbundener Prozesse feststellen. Mittelfristig ist jedoch insgesamt die Kopplung an ein hydrologisches Modell zu empfehlen, um die bei hochauflösenden Simulationen relevanten Prozesse angemessen repräsentieren zu können. Hierfür bieten sich beispielsweise ParFlow oder mHM an.
Insgesamt ist festzuhalten, dass das mehrschichtige Bodenschema einen Mehrwert liefert, da schwer zu simulierende und in der Postprozessierung zu korrigierende Variablen wie die Evapotranspiration und der Oberflächenabfluss deutlich besser modelliert werden können als mit dem einschichtigen Schema. Dies gilt auch für die Extremtemperaturen. Beides ist klar auf die Schichtung des Bodens und damit einhergehender Prozesse zurückzuführen. Bezüglich der Daten zeigt sich, dass die Wurzeltiefe, die Berücksichtigung von SoilGrids und die vertikale Bodeninformation für die weitere Optimierung verantwortlich sind. Darüber hinaus ist der höhere Informationsgehalt, der anhand der geschichteten Bodenfeuchte zur Verfügung steht, ebenfalls als Mehrwert einzustufen.
Einerseits besteht die einfachste Möglichkeit zum Ladungs- und Informationstransport zwischen zwei Punkten in deren direkter Verbindung durch eindimensionale Kanäle. Andererseits besitzen topologische Materialien exotische und äußerst vorteilhafte Eigenschaften, weshalb es nahe liegt, dass schon bald neue Anwendungen aus ihnen realisiert werden. Wenn diese beiden Entwicklungen zusammenkommen, dann ist ein grundlegendes Verständnis von Quanteninterferenz oder Hybridisierungseffekten in eindimensionalen, topologischen Kanälen von fundamentaler Wichtigkeit. Deshalb werden in der vorliegenden Arbeit Wechselwirkungen von eindimensionalen, topologisch geschützten Kantenzuständen, die an ungeradzahligen Stufenkanten auf der (001)–Oberfläche von Pb1−xSnxSe auftreten, untersucht. Aufgrund der lateralen Lokalisierung auf wenige Nanometer um eine Stufenkante herum und der Notwendigkeit zwischen gerad- und ungeradzahligen Stufenkantenhöhen zu unterscheiden, bieten sich die Rastertunnelmikroskopie und -spektroskopie als Methoden an. Die neu entdeckten Kopplungs- bzw. Wechselwirkungseffekte zwischen benachbarten Kantenzuständen treten auf, sobald der Stufe zu Stufe Abstand einen kritischen Wert von dkri ≈ 25nm unterschreitet. Dieses Kriterium kann durch verschiedene räumliche Anordnungen von Stufenkanten erfüllt werden. Infolgedessen werden sich kreuzende, parallel verlaufende und zusammenlaufende Stufenkanten genauer untersucht. Bei letzteren verändert sich entlang der Struktur kontinuierlich der Abstand und damit die Kopplungsstärke zwischen den beiden Randkanälen. Infolgedessen wurden drei Koppelungsregime identifiziert. (I) Ausgehend von einer schwachen Wechselwirkung zeigt der für die Kantenzustände charakteristische Peak im Spektrum zunächst eine Verbreiterung und Verminderung der Intensität. (II) Mit weiter zunehmender Wechselwirkung beginnt sich der Zustand in zwei Peaks aufzuspalten, sodass ab dkri ≈ 15nm an beiden Stufenkanten durchgehen eine Doppelpeak zu beobachten ist . Mit weiter abnehmendem Abstand erreicht die Aufspaltung Werte von einigen 10 meV, während sich die Intensität weiter reduziert. (III) Sobald zwei Stufenkanten weniger als etwa 5nm voneinander getrennt sind, konvergieren aufgrund der schwindenden Intensität und des sinkenden energetischen Abstands der beiden Peaks zu den van Hove Singularitäten die Spektren an den Stufenkanten gegen das Spektrum über einer Terrasse. i Die Aufspaltung verläuft in den Bereichen I und II asymmetrisch, d. h. ein Peak verbleibt ungefähr bei der Ausgangsenergie, während der andere mit zunehmender Kopplung immer weiter weg schiebt. Bezüglich der Asymmetrie kann kein Unterschied festgestellt werden, ob die zusammenlaufenden Stufenkanten eine Insel oder Fehlstelleninsel bilden oder ob die Stufenkanten sogar gänzlich parallel verlaufen. Es zeigt sich keine Präferenz, ob zunächst der niederenergetische oder der hochenergetische Peak schiebt. Erst im Regime starker Kopplung (III) kann beobachtet werden, dass beide Peaks die Ausgangsenergie deutlich verlassen. Im Gegensatz dazu kann bei sich kreuzenden Stufen ein erheblicher Einfluss der Geometrie, in Form des eingeschlossenen Winkels, auf das Spektrum beobachtet werden. Unabhängig vom Winkel existiert am Kreuzungspunkt selbst kein Kantenzustand mehr. Die Zustände an den vier Stufen beginnen, abhängig vom Winkel, etwa 10-15nm vor dem Kreuzungspunkt abzuklingen. Überraschenderweise zeigt sich dabei, dass im Fall rechtwinkliger Stufen gar keine Aufspaltung zu beobachten ist, während bei allen anderen Winkeln ein Doppelpeak festgestellt werden kann. Diese Entdeckung deutet auf Orthogonalität bezüglich einer Quantenzahl bei den beteiligten Kantenzustände hin. Neben einer nur theoretisch vorhergesagten Spinpolarisation kann dieser Effekt auch von dem orbitalem Charakter der beteiligten Dirac–Kegel verursacht sein. Da der topologische Schutz in Pb1−xSnxSe durch Kristallsymmetrien garantiert ist, wird als letzter intrinsischer Effekt der Einfluss von eindimensionalen Defekten auf die Kantenzustände untersucht. Berücksichtigt werden dabei ein nicht näher klassifizierbarer, oberflächennaher Defekt und Schraubversetzungen. In beiden Fällen kann ebenfalls eine Aufspaltung des Kantenzustands in einen Doppelpeak gezeigt werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit werden die Grundlagen für eine Wiederverwendung von (Pb,Sn)Se–Oberflächen bei zukünftige Experimenten mit (magnetischen) Adatomen geschaffen. Durch Kombination von Inoenzerstäubung und Tempern wird dabei nicht nur eine gereinigte Oberfläche erzeugt, sondern es kann auch das Ferminiveau gezielt erhöht oder gesenkt werden. Dieser Effekt beruht auf eine Modifikation der Sn– Konzentration und der von ihr kontrollierten Anzahl an Defektelektronen. Als letztes sind erste Messungen an Cu- und Fe–dotierte Proben gezeigt. Durch die Adatome tritt eine n–Dotierung auf, welche den Dirac–Punkt des Systems in Richtung des Ferminiveaus verschiebt. Sobald er dieses erreicht hat kommt es zu Wechselwirkungsphänomenen an freistehenden Stufenkanten. Dies führt zu einer Doppelpeakstruktur mit einer feinen Aufspaltung von wenigen meV. Das Phänomen ist auf ein schmales Energiefenster beschränkt, bei dem die Lage des Dirac–Punkts nur etwa 5 meV (in beide Richtungen) von der des Ferminiveaus abweichen darf.
Die Interaktion des onkogenen Transkriptionsfaktors MYCN mit der Ser/Thr Kinase Aurora-A verhindert
dessen Abbau über das Ubiquitin Proteasomsystem indem die Rekrutierung des SCF FbxW7 Komplexes
verhindert wird. Die Kinase nimmt mit der Bindung an MYCN eine aktive Konformation ein und erhält
somit die Fähigkeit zur Kinaseaktivität ohne die sonst notwendige Phosphorylierung von Thr288 oder
die Anwesenheit eines Aktivators wie TPX2. Da hohe MYCN Konzentrationen Tumore wie
Neuroblastome antreiben, ist die Störung der Komplexbildung mit Aurora-A eine valide Strategie zur
Entwicklung von Chemotherapeutika. Einige Inhibitoren von Aurora-A wie Alisertib (MLN8237) sind in
der Lage, eine Konformationsänderung in der Kinase zu verursachen, die mit der Bindung von MYCN
inkompatibel ist und auf diese Weise den Abbau des Transkriptionsfaktors induziert. Da Aurora-A
wichtige Funktionen in der Mitose übernimmt, könnte eine direkte Adressierung des Komplexes anstelle
einer systemischen Inhibition der Kinase vielversprechender sein.
Ziel des Projektes war die Identifizierung von Molekülen, die selektiv an das Interface des
Aurora-A – MYCN Komplexes binden und weiter optimiert werden können, um einen gezielten Abbau
des Transkriptionsfaktors über einen PROTAC Ansatz zu ermöglichen. Virtuelle Screenings und
molekulardynamische Simulationen wurden durchgeführt, um kommerziell erhältliche Verbindungen zu
identifizieren, welche mit einer Bindetasche des Komplexes interagieren, die nur zustande kommt, wenn
beide Proteine miteinander interagieren. Aus einem ersten Set von zehn potentiellen Liganden wurde
für vier eine selektive Interaktion mit dem Protein – Protein Komplex gegenüber Aurora-A oder MYCN
alleine in STD-NMR Experimenten bestätigt. Zwei der Hits besaßen ein identisches Grundgerüst und
wurden als Ausganspunkt für die Optimierung zu potenteren Liganden genutzt. Das Gerüst wurde
fragmentweise vergrößert und in Richtung besserer in-silico Ergebnisse und Funktionalisierung zur
Anbringung von E3-Ligase-Liganden optimiert. Neun dieser Liganden der zweiten Generation wurden
synthetisiert.
Um quantitative Bindungsdaten zu erhalten, wurde ein kovalent verknüpftes Aurora-A – MYCN
Konstrukt entworfen. Die strukturelle und funktionale Integrität wurde in STD-NMR und BLI
Experimenten mit bekannten Aurora-A Inhibitoren bestätigt, sowie in NMR-basierten ATPase Assays.
Zusätzlich konnte die Kristallstruktur des Konstrukts gelöst und damit die Validität des Designs bestätigt
werden. Quantitative Messungen der synthetisierten Moleküle identifizierten HD19S als Hit mit einer
zehnfach höheren Affinität für das Aurora-A – MYCN Konstrukt im Vergleich zu der Kinase allein.
Zusätzlich wurden in-silico Untersuchungen zu PROTACs der Aurora-A Kinase durchgeführt.
Interaktionen zwischen Aurora-A, der E3-Ligase Cereblon und den Liganden wurden modelliert und für
die Erklärung unterschiedlicher Aktivitäten der eingesetzten PROTACs verwendet. Zudem zeigte das
aktivste PROTAC eine hohe Selektivität für Aurora-A gegenüber Aurora-B, obwohl die verwendete
Erkennungseinheit (Alisertib) an beide Aurora-Proteine bindet. Dieser Umstand konnte durch
energetische Analysen von molekulardynamischen Simulationen der ternären Komplexe erklärt werden.
Optimierungsmöglichkeiten für eine effizientere Degradation von Aurora-A durch die PROTACs wurden
basierend auf modifizierten Erkennungseinheiten und verbesserten Linkern untersucht.
Veränderung der Tumorimmunumgebung muriner Mamma-Karzinome durch Inhibierung der Kollagensynthese
(2023)
Das Mamma-Karzinom gehört zu den sogenannten desmoplastischen Tumorarten. Hierbei handelt es sich um Tumoren mit erhöhter Ansammlung von Bindegewebszellen und einer Akkumulation von Extrazellulärer Matrix (EZM). Diese verdichtete EZM wirkt sowohl auf mechanischer als auch auf Signalweg-vermittelter Ebene als eine Barriere, welche die therapeutische Wirksamkeit erheblich vermindert.
Einer der Hauptbestandteile der EZM ist Kollagen. Durch Anwendung von Präparaten, welche die Kollagensynthese und -reifung inhibieren, kann die rigide Struktur aufgelockert werden. Daraus ergibt sich eine verbesserte Versorgung mit Nährstoffen und eine verbesserte Infiltrationsmöglichkeit für Immunzellen. Dies ist für die Effizienz der Immuntherapie, welche sich in den letzten Jahren als vielversprechende Alternative zu den Grundsäulen der Krebstherapie entwickelt hat, unabdinglich.
In der vorliegenden Arbeit wurden murine Mamma-Karzinome der 4T1-Linie nach Behandlung mit EZM-destabilisierenden Kollageninhibitoren auf ihre Immunumgebung hin untersucht.
Verwendet wurden drei Wirkstoffe, welche an unterschiedlichen Punkten in die Kollagensynthese und -reifung eingreifen: βAPN als LOX(L)-Inhibitor, 1,4-DPCA als P4HA-Inhibitor und Minoxidil als LH-Inhibitor. Die Behandlung führte zu einem deutlichen Anstieg aller untersuchten Immunzellen und deutet somit auf eine verbesserte Infiltrationsmöglichkeit hin. Zudem wurde die Expression maligner Signalwege, wie die der Angiogenese, Hypoxie, Metastasierungsneigung, Invasivität und Immunsuppression, verringert und tumorsuppressive Immunantworten verstärkt.
Die Kollageninhibition hatte zusätzlich ein verringertes Tumorwachstum und eine Reduktion der Blutgefäßdichte zufolge.
Als Fazit gilt es festzuhalten, dass die Verwendung von Kollageninhibitoren in der Immuntherapie eine vielversprechende Option zur Verbesserung der Effizienz dieser Therapeutika darstellt. Diese Erkenntnis gilt es im Rahmen künftiger wissenschaftlicher Untersuchungen weiterzuentwickeln.
Es wurden 398 Teilnehmende (männlich: n=343/86,2%; weiblich: n=54/13,6%) retrospektiv befragt. Aus dieser Befragung resultierten 509 Sturzereignisse mit insgesamt 1721 Einzelverletzungen. Zudem wurden von 96 Teilnehmenden (m=82; w=14) die Verletzungen über zwei Jahre prospektiv analysiert. In dieser Zeit kam es bei 43 Teilnehmenden (44,8%) zu 64 Sturzereignissen mit 201 Einzelverletzungen.
Vor allem eigene Fehler, wie fehlende Fahrtechnik oder Überschätzung, wurden mit über 60% als Sturzursache genannt. Von den angegebenen Stürzen ereignete sich jeder Dritte bei Wettkämpfen. Die häufigsten Verletzungsregionen waren der Oberkörper und der Unterkörper. Es dominierten über alle Bereiche hinweg Schürfwunden und Prellungen. Die häufigsten Frakturen waren Clavikulafrakturen sowie Frakturen der Hand. Entsprechend waren bei den 17,49% der Teilnehmenden, bei denen eine operative Versorgung der Verletzung notwendig war, die häufigsten Eingriffe eine Wundversorgung und operativ versorgte Frakturen der Clavicula und der Handknochen. Abdominelle Organverletzungen waren selten (0,79%), führten jedoch zu zwei Splenektomien und einer Nephrektomie.
Von den Teilnehmenden gaben 20% an, unter schmerzbedingten oder funktionellen Einschränkungen zu leiden. Diese sind aber meist leicht (13,5%).
Der Radsport, gemessen an Verletzungen, die pro 1000 Stunden entstanden sind, zeigt kein erhöhtes Verletzungsrisiko im Vergleich zu anderen Sportarten. Adäquate Schutzausrüstung vermindert das Verletzungsrisiko und wird von den meisten RadsportlerInnen getragen. Durch Techniktraining und das Betreiben unterschiedlicher Radsportarten kann das Risiko einen Sturz zu erleiden, gesenkt werden. Bei den Sportschäden dominierten Beschwerden im Kniegelenk (19,28%) sowie Nacken- (13,62%) und Rückenbeschwerden (15,17%). Eine Verbesserung der Beschwerden oder vollständige Remission der Beschwerden wurde bei 59,22% der Teilnehmenden erreicht.
Die Fabry-Nephropathie zählt zu den häufigsten Manifestationen des Morbus Fabry und ist als Indikator für die Schwere der Erkrankung prognosebestimmend.
Daher ist die Erforschung des Verlaufs der Nierenfunktion bei den betroffenen Patientinnen und Patienten von großer Bedeutung, um sie bestmöglich und vor allem rechtzeitig therapieren zu können.
Aufgrund der X-chromosomalen Vererbung der seltenen lysosomalen Speicherkrankheit variieren die Krankheitsverläufe sowohl zwischen Männern und Frauen als auch innerhalb eines Geschlechts, sodass die Unterteilung des Patientenkollektivs in klassische und nicht klassische Ausprägungsformen eine gängige Methode zur Beantwortung von Fragestellungen zu Morbus Fabry darstellt.
Dies erfolgte in der vorgelegten Arbeit für das Studienkollektiv des FAZiT Würzburg nach Arends et al. auf Grundlage der phänotypischen Merkmale der Angiokeratome und der Cornea verticillata.
Gegenstand dieser Dissertation war die Untersuchung der Nierenfunktion bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Fabry in Abhängigkeit ihres Geschlechts und ihrer Klassifikation.
Hierzu wurden im Studienkollektiv des FAZiT Würzburg die Veränderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) im Zeitverlauf analysiert.
Es hat sich gezeigt, dass sich der Verlauf der Fabry-Nephropathie zwischen Männern und Frauen in der Kohorte statistisch signifikant unterschied und zudem die Klassifikation in Abhängigkeit des Geschlechts prognostisch relevante Informationen für den Verlauf der Nierenerkrankung enthielt.
Demnach ist bei Männern im Vergleich zu Frauen im Allgemeinen sowie bei klassischen Männern im Vergleich zu nicht klassischen Männern im Speziellen von einer größeren Abnahme der glomerulären Filtrationsrare im Verlauf auszugehen.
Diese Erkenntnis kann zu einer individuelleren Vorsorge und Therapie der Erkrankung bei Männern beitragen. Unter Voraussetzung einer präzisen und zuverlässigen Diagnose der Angiokeratome und der Cornea verticillata wäre es im männlichen Kollektiv auf diese Weise möglich, durch nichtinvasive klinische Untersuchungen Risikopatienten zu identifizieren.
Für die Differenzierung der unterschiedlichen Krankheitsverläufe zwischen klassischen und nicht klassischen Frauen haben sich im Studienkollektiv des FAZiT die phänotypischen Merkmale nicht bewährt. Die Krankheitsausprägung im weiblichen Kollektiv ist durch die X-chromosomale Vererbung und das Phänomen der Lyoniserung komplexer und bisher nicht vollends verstanden. Weitere Forschungsbemühungen zu bisher unbekannten Risikofaktoren oder epigenetischen Einflüssen auf den Verlauf der Fabry-Nephropathie bei Frauen sind daher notwendig und könnten zu einem besseren Verständnis beitragen.
Humane mesenchymale Stromazellen (hMSCs) sind Interessengebiet der Forschung im Bereich des Tissue Engineering und werden häufig in Bezug auf Knorpelregeneration untersucht. Hierbei sind bereits mehrere potentielle Quellen nachgewiesen worden. Fokus dieser Disseration war die Vergleichende in vitro-Charakterisierung des Differenzierungspotentials von hMSCs von sechs verschiedenen Geweben des Kniegelenkes bei Patientinnen mit Gonarthrose um zu erforschen, welches Gewebe das meiste Potential für eine mögliche Extraktion von hMSCs birgt.
Hierfür wurden Zellen aus der Spongiose, dem Knorpelgewebe, des vorderen Kreuzbandes, der Menisken, der Synovialmebran sowie des Hoffa’schen Fettkörpers von fünf verschiedenen Spenderinnen isoliert und apidogen, osteogen sowie chondrogen differenziert sowie anschließend histologisch, immunhistochemisch und molekularbiologisch untersucht und die Ergebnisse miteinander verglichen. Hierbei wurde die zunächst der Nachweis erbracht, dass es sich bei allen Zellen um hMSCs handelt sowie anschließend gezeigt, dass alle Zellen ein multipotentes Differenzierungspotential aufweisen. Während kein statistisch relevanter Nachweis erbracht werden konnte, dass eine Zellquelle hierbei überlegen ist, scheinen die Zellen der Spongiosa sowie der Synovialmembran das vielversprechendste Potential zu bieten und eigenen sich somit als Quelle für weitere Forschung.
Nach intensiver Recherche ist die vorliegende Arbeit die erste Studie über spontane Neugeborenenschreie, die stimmphysiologische Messgrößen in Zusammenhang mit den Testergebnissen des Neugeborenen-Hörscreening (NHS-1) untersucht hat. Klinisch wichtig ist diese Forschung, da das NHS-1 mit einer Unsicherheit durch falsch-positive Fälle limitiert ist. Dadurch werden einige Neugeborene zunächst als “risikobehaftet für eine Hörstörung“ diagnostiziert, obwohl sie eigentlich normalhörend sind. Eine verbesserte Erstdiagnostik durch die Einbeziehung von Lautanalysen könnte Kosten sparen
und auch die Eltern der betroffenen Neugeborenen nicht unnötig verunsichern. Es konnte hier gezeigt werden, dass sich Schreieigenschaften von gesunden Neugeborenen, die im initialen Hörscreening auffällig waren (falsch positiv), nicht von denen unterscheiden, die bereits initial als unauffällig, also normalhörend, erkannt wurden. Die Ergebnisse und Daten der vorliegenden Arbeit fließen in Forschungen ein, die die sehr
frühzeitige Identifizierung von Stimmrisikomarkern für eine Schwerhörigkeit zum Ziel haben. Die vorliegende Dissertation erfolgte im Rahmen des Projekts „Klinische Längsschnittstudie zur vorsprachlichen Entwicklung im ersten Lebensjahr bei Säuglingen mit und ohne Hörstörung“. Für die Arbeit wurden von der Autorin, gemeinsam mit einer anderen Doktorandin (Veronique Ross) in der Neonatologie des Universitätsklinikums Würzburg
digitale Tonaufnahmen von spontanem Weinen Neugeborener erstellt und pseudonymisiert gespeichert. Es wurden die Vokalisationen von 75 gesunden reifen Neugeborenen im Alter von 2-4 Tagen ausgewertet. Dazu wurden zwei Gruppen gebildet (NHS_TU, NHS_TA). Neugeborene, die im NHS-1 Test unauffällig waren, bildeten die NHS_TU Gruppe. Die NHS_TA-Gruppe repräsentierte die hörgesunden Neugeborenen mit zunächst auffälligem NHS-Befund, also die sogenannten falsch-positiven Fälle. Im Labor des Zentrums für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen (ZVES) wurden die Lautaufnahmen unter Verwendung getesteter Routinemethoden der Vorsprachlichen Diagnostik ausgewertet. Die Auswertung erfolgte auf Einzelschreiniveau (Signallevel) sowie auf Kindlevel. Auf Signallevel wurden 1.295 Signale quantitativ von der Autorin ausgewertet. Messgrößen waren Grundfrequenzparameter und die Dauer der Einzelschreie. Diese Auswertung lieferte gleichzeitig auch Referenzbereiche für die
Messgrößen bei gesunden Neugeborenen, die bisher nicht vorlagen. Eine Auswertung der Messgrößen auf Kindlevel (Mittelung aller Messungen pro Kind) bestätigte die Ergebnisse auf Signallevel. Die statistische Auswertung lieferte mit mittleren und großen Effektstärken keinen Hinweis auf bestehende Unterschiede in den untersuchten Schreieigenschaften zwischen beiden Gruppen. Limitierend ist zu berücksichtigen, dass es
sich um eine kleine Stichprobe mit medizinisch strengen Auswahlkriterien handelte. Mit der vorliegenden Arbeit konnte demonstriert werden, dass Neugeborene, die im ersten Hörscreening ein falsch positives Testergebnis haben, sich in Bezug auf ihre Schreieigenschaften von gesunden Neugeborenen nicht unterscheiden. Dies liefert die Voraussetzung für geplante weiterführende Untersuchungen, die nun auch sensorineural hörgestörte Neugeborene einschließen sollen.
In dieser klinisch retrospektiven Studie wurden 95 Patienten mit schwerer Aortenstenose und gleichzeitiger zumindest leicht- bis mittelgradiger Mitralklappeninsuffizienz vor und nach kathetergestütztem AKE untersucht. Ziel war es, eine Verbesserung der MI nach TAVI zu detektieren und Prädiktoren für eine mögliche Verbesserung zu identifizieren, um solchen Patienten die individuell optimale Versorgung zu gewährleisten.
Methoden: Zu Beginn der Studie wurde bei jedem Patienten eine umfangreiche echokardiographische Untersuchung durchgeführt, welche im Nachhinein manuell ausgewertet werden konnte. Darüber hinaus wurden allgemeine klinische Daten, wie beispielsweise Blutdrücke und Vorerkrankungen erfasst, sowie eine routinemäßige Blutentnahme durchgeführt. Nach TAVI wurde erneut eine echokardiographische Untersuchung vorgenommen, die später wiederum ausgewertet werden konnte.
Ergebnisse: Alle Patienten wurden anhand der Veränderung der Mitralinsuffizienz nach TAVI in die Gruppen „keine Verbesserung“ und „Verbesserung“ unterteilt. Bei 71,6% der Patienten konnte eine Verbesserung der MI nach TAVI verzeichnet werden, 32,6% der Patienten zeigten sogar eine signifikante Verbesserung von mindestens zwei Schweregraden im Vergleich zur Baseline-Echokardiografie. Bei der Auswertung der echokardiografischen Daten konnte ein niedriger mittlerer transaortaler Druck (AV Pmean) als unabhängiger multivariater Prädiktor identifiziert werden. Darüber hinaus konnte eine signifikant höhere Überlebensrate in der Patientengruppe „Verbesserung“ der MI im Vergleich zur Gruppe „keine Verbesserung“ nachgewiesen werden. Im Hinblick auf die 30-Tages-Mortalität unterschieden sich die beiden Gruppen nicht.
Zusammenfassung: Patienten mit schwerer Aortenstenose leiden häufig auch an einer Mitralinsuffizienz. In dieser Studie konnte eine signifikante Verbesserung der MI nach TAVI nachgewiesen werden. Aus den erhobenen Daten lässt sich schließen, dass eine ausführliche echokardiographische Voruntersuchung mit genauer Mitbeurteilung der Mitralklappe bei TAVI-Patienten unerlässlich ist und dass diese wichtige Erkenntnisse über den weiteren Verlauf einer gleichzeitig
bestehenden MI liefern kann. So könnte ein alleiniger kathetergestützter Aortenklappenersatz bei sorgfältig ausgewählten Patienten eine vernünftige Therapieoption bei Patienten mit kombinierter Aorten- und Mitralklappenerkrankung sein.
Bei Patienten mit Erkrankungen des blutbildenden Systems ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) eine häufig eingesetzte kurative Therapie. Im Rahmen dieser Transplantation werden nicht nur vom Spender gewonnene hämatopoetische Stammzellen auf den Empfänger übertragen, sondern immer auch im peripheren Blut vorhandene T-Zellen. Dies kann zum einen einen positiven Effekt zum anderen aber auch negative Folgen für den transplantierten Patienten mit sich bringen. Eine negative Auswirkung wäre die sogenannte Graft-vesus-Host Disease (GvHD), bei der die T-Zellen des Spenders Zellen des Empfängers als fremd erkennen und angreifen. Klinisch manifestiert sich dies vor allem an Leber, Haut und Darm mit Ikterus, Dermatitiden und Diarrhoen. Einen gewünschten Effekt, den die übertragenen T-Zellen vor allem bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mit sich bringen können, ist der sogenannte Graft-versus-Leukemia (GvL) Effekt. Dabei richten sich vom Spender stammende Immunzellen gegen die Tumorzellen des Empfängers und senken damit das Rezidivrisiko der Leukämie.
In verschiedenen Studien konnte eine positive Korrelation von CMV-Reaktivierung nach HSZT und einem niedrigerem Rezidivrisiko der hämatopoetischen Grunderkrankung gezeigt werden. Diese Doktorarbeit widmet sich auf Grundlage dessen der Frage, ob Cytomegalievirus (CMV)-spezifische cytotoxische T-Zellen (CTL) direkt durch Kreuzreaktivität zum GvL-Effekt beitragen.
Zunächst wurden periphere mononukleäre Zellen (PBMC) aus dem Blut neun gesunder Spender isoliert, die als CMV-seropositiv ausgetestet wurden. Diese wurden mit dem CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid stimuliert und in Kultur angereichert. Zusätzlich wurden die expandierten CMV-spezifischen CTL durch eine spezifische Selektion über den Aktivierungsmarker CD137 weiter angereichert. Nach Expansion und Anreicherung zeigten jeweils 75% (Spender 1), 67% (Spender 2), 74% (Spender 3), 86% (Spender 4), 81% (Spender5), 80% (Spender 6), 84% (Spender 7), 51% (Spender 8) und 69% (Spender 9) der CD3+/CD8+-T-Zellen eine IFN-γ-Produktion und CD107a-Expression nach Stimulation mit dem CMVpp65-Einzelpeptid. IFN-γ als Effektormolekül der zytotoxischen Granula der CTL und CD107a als Degranulationsmarker beweisen die spezifische Zytotoxizität. Somit konnte die erfolgreiche Anreicherung funktionsfähiger CMVpp65-spezifischer CTL gezeigt werden. Um zu untersuchen, ob diese nun kreuzreaktiv tumorassoziierte Antigene (TAA) erkennen, wurden sie ebenfalls mit folgenden TAA stimuliert: WT1, Proteinase 3, PRAME, NY-ESO, Muc1 und Bcl-2. Die Stimulation erfolgte entweder über die direkte Zugabe von Einzelpeptiden bzw. Peptidpools oder über die Beladung und Präsentation dieser Peptide bzw. Peptidpools über dendritische Zellen (DC). Die DC wurden aus Monozyten des jeweiligen Spenders generiert. Im Falle von drei Spendern zeigt sich ebenfalls eine deutliche zytotoxische Funktion nach Stimulation mit dem WT1-(DFKDCERRF)-Einzelpeptid durch IFN-γ-Produktion und CD107a-Expression bei 75% (Spender 1), 35% (Spender 4) und 33% (Spender 7) der CD3+/CD8+-T-Zellen. Wie zuvor erwähnt lag der Anteil der CD3+/CD8+-T-Zellen mit spezifischer Zytotoxizität nach Stimulation mit dem CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid bei diesen drei besagten Spendern bei 74% (Spender1), 86% (Spender 4) und 84% (Spender7). So ergab sich für diese drei Spender eine gemeinsame Schnittmenge von 48,92% (Spender 1), 21,07% (Spender 4) und 17,45% (Spender 7) derjenigen Zellen, die sowohl nach Stimulation mit CMVpp65-(NLVPMVATV)-Einzelpeptid und WT-(DFKDCERRF)-Einzelpeptid eine zytotoxische Funktion zeigten, sodass von einer kreuzreaktiven Erkennung dieser beiden Peptide in diesen drei Spendern ausgegangen werden muss. Die für diese Spender gezeigte kreuzreaktive Erkennung könnte zum GvL-Effekt bei Leukämie/Myelom-Patienten nach HSZT beitragen.
Ein Schlüsselereignis, welches dem prognosebestimmenden Organversagen bei systemi-schen Entzündungsprozessen und Sepsis vorangeht, ist die Entwicklung einer mikrovas-kulären endothelialen Schrankenstörung. Das vaskuläre endotheliale (VE-) Cadherin als mechanischer Stabilisator der Endothelbarriere spielt dabei eine wichtige Rolle. In der Inflammation werden Spaltprodukte von VE-Cadherin (sVE-Cadherin) gebildet. Ge-genstand der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Hypothese ob diese Spalt-produkte selbst an der Störung der endothelialen Barrierefunktion beteiligt sind.
Es wurde hierfür humanes sVE-Cadherin bestehend aus den extrazellulären Domänen EC1-5 (sVE-CadherinEC1-5) generiert. In Messungen des transendothelialen elektrischen Widerstands (TER), mit Immunfluoreszenzfärbungen und Western Blot Analysen wird gezeigt, dass sVE-Cadherin dosisabhängig die Barriere Integrität in primären humanen dermalen Endothelzellen stört. Dies führt zu einer Reduktion von VE-Cadherin und den assoziierten Proteinen α-, γ- und δ-Catenin und ZO-1, die nach der Applikation von sVE-Cadherin an den Zellgrenzen reduziert sind. Die Interaktion zwischen VE-PTP und VE-Cadherin wird durch sVE-CadherinEC1-5 reduziert. Durch pharmakologische Hem-mung der Phosphataseaktivität von VE-PTP mittels AKB9778 wird der durch sVE-CadherinEC1-5-induzierte Verlust der Endothelbarriere aufgehoben. Dagegen zeigt die direkte Aktivierung von Tie-2 mittels Angiopoetin-1 keinen protektiven Effekt auf die durch sVE-CadherinEC1-5 gestörte Endothelbarriere. Weitere Analysen zeigen eine erhöh-te Expression von GEF-H1 durch sVE-CadherinEC1-5. Diese ist ebenfalls durch AKB9778 hemmbar.
Zusätzlich zu diesen Untersuchungen wurden die Konstrukte EC1-4 und EC3-5 in ver-schiedene Vektoren kloniert, um zu bestimmen, ob die extrazelluläre Domäne 5 von VE-Cadherin die dominante Rolle bei den sVE-Cadherin-vermittelten Effekten spielt.
Zusammenfassend zeigen diese Untersuchungen zum ersten Mal, dass sVE-CadherinEC1-5 unabhängig von proinflammatorischen Auslösern über die Aktivierung des VE-PTP/RhoA-Signalweges den Zusammenbruch der Endothelbarriere mitversursacht. Dies stellt einen neuen pathophysiologischer Mechanismus dar, der zum Gesamtverständnis der entzündungsinduzierten Barriereveränderungen des Endothels beiträgt.
In der vorliegenden Dissertation wurde das Zusammenspiel von enterischen Gliazellen (EGC) und Darmepithelzellen (Caco-2) thematisiert, wobei der Fokus auf der Bedeu-tung des neurotrophen Faktors GDNF für die Interaktion zwischen den beiden genann-ten Zelltypen lag. Weiterhin wurde evaluiert, ob die Tyrosinkinase RET auch in Darme-pithelzellen für die GDNF-Signaltransduktion unter Ruhebedingungen und bei Entzün-dungen verantwortlich ist.
Als Grundlage diente ein Ko-Kultur-Modell mit Caco-2 und EGC. Durch Permeabili-täts- und Widerstandsmessungen wurden die Auswirkungen von GDNF auf Zell-Monolayer ermittelt. Effekte auf die Barrieredifferenzierung wurden anhand subkon-fluenter Zell-Monolayer charakterisiert, wohingegen die Auswirkungen auf Entzün-dungsstimuli an konfluenten Zellen untersucht wurden. Veränderungen von Junktions-proteinen wurden mit Immunfluoreszenzfärbungen und Western-Blot-Analysen aufge-zeigt. Abschließend erfolgte eine Analyse humaner Gewebeproben von Patienten mit und ohne chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) in Bezug auf deren GDNF-Expression.
Die verwendeten intestinalen Epithelzellen exprimieren die GDNF-Rezeptoren GFRα1, GFRα2, GFRα3 und RET. Nach Etablierung des Kultursystems zeigten Permeabilitäts-messungen, Messungen des Epithelwiderstandes sowie Immunfluoreszenz-Färbungen, dass die Differenzierung der Darmepithelzellen in der Ko-Kultur mit EGC durch GDNF vermittelt wird. Zudem war eine GDNF-abhängige, barrierestabilisierende Wirkung in einem Inflammationsmodell zu beobachten. Weiterhin wurde nachgewiesen, dass GDNF-Effekte auf Enterozyten auch im Darmepithel über die RET-Tyrosinkinase mit nachfolgender Hemmung des p38-MAPK-Signalwegs bedingt werden. Eine Stimulation der EGC mit Zytokinen bestätigte eine Hochregulation der GDNF-Expression und Sek-retion. In humanen Proben war intestinales GDNF bei schwerer Entzündung reduziert.
Zusammenfassend wurde erstmalig der Nachweis erbracht, dass von EGC sezerniertes GDNF die Differenzierung der Barriere in Darmepithelzellen induziert und diese gegen einen Zytokin-vermittelten Zusammenbruch schützt. Dies wird über eine RET-abhängige Regulation der p38-MAPK vermittelt. Die Reduktion der GDNF-Konzentration in transmuralen Gewebeproben von Patienten mit CED trägt möglicher-weise zur Pathogenese der CED bei.
Tumore von Kopf und Hals gehen weiterhin mit einer schlechten Prognose einher. Im Rahmen einer operativen Therapie tritt Wundsekret (WS) aus, welches der Wundheilung dient. Dieses kann in Kontakt mit Tumorzellen bzw. Resttumor in der Wunde kommen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Frage nach dem Einfluss von Wundsekret auf Zellvermehrung, Chemoresistenzentwicklung, den Zellzyklus und die Induktion einer Epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) in Tumorzellen von Kopf und Hals gestellt.
Hierfür wurde das WS von Tag1 und das WS von Tag 2 im Dotblot auf seine Zytokinzusammensetzung analysiert. Zwei Tumorzelllinien von Kopf und Hals, FaDu und HlaC78, wurden mit WSTag1 und WSTag2 behandelt und untersucht, welche Effekte das WS auf die Zellen hat.
Verwendet wurden ein Proliferationsassay, eine Zellzyklusuntersuchung und Apoptosetestung mittels FACS, eine PCR, ein Spheroidmodell und die Lichtmikroskopie.
Im WS wurden erhöhte Konzentrationen verschiedener Zytokine, insbesondere von IL-6, nachgewiesen. Gezeigt werden konnte eine gesteigerte Proliferationsrate der Tumorzellen unter WS-Behandlung, jedoch keine veränderte Verteilung der Zellzyklusphasen. In HlaC78-Zellen konnte eine vermehrte Vitalität nach Cisplatinbehandlung nachgewiesen werden. In beiden Tumorzelllinien fand sich eine vermehrte Exprimierung von Snail 1, Snail 2 und Vimentin. E-Cadherin wurde vermindert exprimiert. Twist und N-Cadherin wiesen keine Veränderungen auf. Es zeigte sich eine vermehrte Migration der Tumorzellen in die Umgebung. Die Zellen wiesen nach Behandlung mit WS vermehrt mesenchymale Zeichen auf. Es konnte kein Unterschied der Auswirkungen einer Behandlung mit WSTag1 im Vergleich zu einer Behandlung mit WSTag2 festgestellt werden.
Insgesamt scheint WS in Tumorzellen von Kopf und Hals einen EMT-artigen Prozess in Gang zu setzen, also eine partial EMT (pEMT).
Als mögliche Auslöser dieser Veränderungen kommen die im WS nachgewiesenen Zytokine und v. a. IL-6 in Frage.
In der vorliegenden Arbeit wurde das Vorkommen neu erworbener N-Glykosylierungsmotive in t(14;18)-positiven und -negativen FL der lokalisierten (FL I/II) und fortgeschrittenen Stadien (FL III/IV), sowie zum Zeitpunkt der Primärdiagnose und des Rezidivs untersucht. Dabei wurde der jeweilige Haupttumorklon mit Hilfe von „Next Generation Sequencing“ und unter Verwendung des „LymphoTrack® Assays“ in einer Serie von 68 kryoasservierten FL identifiziert 36 t(14;18)-negative und 32 t(14;18)-positive FL. Die Frequenz neu erworbener N-Glykosylierungsmotive unterschied sich signifikant zwischen t(14;18)-positiven und -negativen PD/R-FL III/IV, während man zwischen t(14;18)-positiven und -negativen PD/R-FL I/II keinen Unterschied beobachten konnte. Des Weiteren zeigten t(14;18)-negative PD/R-FL I-IV im Vergleich zu t(14;18)-positiven PD/R-FL I-IV signifikant häufiger einen Zugewinn neuer N-Glykosylierungsmotive in der FR3 Region des BCL2 Gens, sowie eine vermehrte Nutzung des IGHV4-34 Keimbahngens. Interessanterweise beschränkte sich die Nutzung des IGHV4-34 Gens auf PD-FL und konnte in R-FL nicht nachgewiesen werden. Da sowohl das Vorkommen neu erworbener N-Glykosylierungsmotive in FR3 als auch die Nutzung von IGHV4-34 im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen beschrieben wurden, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Subgruppe der t(14;18)-negativen FL im pathologischen Prozess der Onkogenese mehr auf die Stimulation durch (Auto)-Antigene als durch die Stimulation des B-Zell Rezeptors mit Lektinen (DC-SIGN) angewiesen sein könnte.
PONV ist eine häufige und für Patient*innen belastende Nebenwirkung nach einer Allgemeinanästhesie. Trotz der Vielzahl an Studien zu den zahlreichen antiemetischen Medikamenten gibt es bisher keinen Überblick über die Effizienz und Sicherheit all dieser Medikamente. Im Rahmen des Cochrane-Reviews „Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting in adults after general anaesthesia: a network meta-analysis“ wurden RCTs zur Prävention von PONV nach Allgemeinanästhesie bei Erwachsenen gesucht. Zu den primären Endpunkten gehörten Erbrechen 0-24 Stunden, schwere unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, zu den sekundären Endpunkten Substanz-spezifische Nebenwirkungen, frühes und spätes postoperatives Erbrechen, Übelkeit und vollständiger Behandlungserfolg. In dieser Dissertation wurden die Vergleiche mit mindestens zehn Studien auf das Vorliegen eines Publikationsbias überprüft. Die Beurteilung des Publikationsbias erfolgte unter Anwendung verschiedener Tests (Funnel Plots, contour-enhanced Funnel Plot, Arcsine Test, Trim-and-Fill-Methode). Bei sieben von den 64 analysierten Vergleichen wurde der Verdacht auf einen Publikationsbias gestellt. Für den primären Endpunkt Erbrechen 0-24 Stunden wurde bei zwei Vergleichen (Droperidol vs. Placebo und Metoclopramid vs. Ondansetron) ein Publikationsbias vermutet, für die sekundären Endpunkte Übelkeit bei drei Vergleichen (Tropisetron vs. Placebo, Dexamethason-Ondansetron vs. Dexamethason, Dexamethason-Ondansetron vs. Ondansetron) und für den vollständigen Behandlungserfolg bei zwei Vergleichen (Droperidol vs. Placebo, Ondansetron vs. Placebo). Die Effektschätzer der restlichen 54 Vergleiche sind hinsichtlich der klinischen Relevanz robust und eine Verzerrung durch einen Publikationsbias wurde nicht vermutet.
Die Auswirkungen der chirurgischen und konservativen Adipositastherapie auf das Metabolom sind bisher nicht eindeutig geklärt. Der Veränderung bestimmter Metaboliten, darunter den verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) und den langkettigen Phosphatidylcholinen (PC) bzw. Lecithinen, wird eine tragende Rolle im Zucker- und Fettstoffwechsel zugesprochen. Eine Erhebung von metabolomischen Profilen und deren funktionelle Aufteilung in Aminosäuren- und Lipidprofile bietet eine neue Möglichkeit zur Charakterisierung des Stoffwechsels. Im Vergleich zu der konservativen Therapie wurde nach der RYGB Operation ein signifikanter Anstieg der Lecithine sowie ein signifikanter Abfall der BCAA festgestellt, welche als mögliche Biomarker des Zucker- und Fettstoffwechsels gezeigt wurden. In Zusammenschau der Ergebnisse kann angenommen werden, dass die chirurgische Therapie der konservativen Therapie, wie sie in der WAS durchgeführt wurde, im Hinblick auf den Gewichtsverlust und die Verbesserung des Zucker- und Fettstoffwechsels überlegen ist. Die Erhebung des Metaboloms bietet eine neue Möglichkeit Unterschiede im Stoffwechsel nach Adipositastherapie abzubilden und Metaboliten zu identifizieren, welche mit dem Zucker- und Fettstoffwechsel assoziiert sind.
Die ERK2Thr188-Autophosphoylierung stellt einen regulatorischen Signalweg dar, der infolge einer hypertrophen Stimulation die kardiale Hypertrophie begünstigt. Eine Hemmung dieser Phosphorylierung in Kardiomyozyten verhindert die Ausbildung der kardialen Hypertrophie ohne Beeinflussung der kardioprotektiven Funktionen von ERK1/2. Demgegenüber führt die dauerhafte Simulation zu einem gain-of-function-Phänotypen mit ausgeprägter Hypertophie, Fibrose und einer reduzierten Herzfunktion. In dieser Arbeit wurde die dauerhafte Simulation ERK2Thr188-Phosphorylierung (T188D) in einem Mausmodell mit ubiquitärer Expression dieser Mutation untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich nach Stimulation durch TAC in diesen Tieren ein etwas stärkerer hypertropher Phänotyp mit vergrößerten Kardiomyozyten, gesteigerter interstitieller Fibrosierung und reduzierter Herzfunktion ausbildet als in Mäusen mit kardiomyozyten-spezifischer Überexpression diese Mutante. In Fibroblasten- und VSMC-Zelllinien wurde eine gesteigerte Proliferation der T188D-überexprimierenden Zellen im Vergleich zu Kontrollen festgestellt. Somit scheint die ERK2Thr188-Phosphorylierung auch in kardialen Nicht-Myozyten einen maladaptiven Einfluss auf das Herz auszuüben.
Zusammenfassung
Hintergrund: Das saure Gliafaserprotein (GFAP) kommt im ZNS vor allem in Astrozyten vor und spielt eine Rolle bei der Astrozytose, die wiederum ist ein pathogenetisches Merkmal von HIV-assoziierten neurologischen Erkrankungen (HAND). In dieser Arbeit wird das Vorkommen von GFAP-Autoantikörpern bei PLWH und deren Bedeutung bei der Entstehung von HAND untersucht. Außerdem wird eruiert, ob GFAP-Autoantikörper als Marker eines neurokognitiven Defizites bei HAND in Frage kommen.
Methoden: Homogenisiert Gewebeschnitte von verschiedenen Gehirnareale wurden mittels SDS-Gelelektrophorese und Western Blot auf Membranen übertragen. Diese Membranen wurden mit Blutproben aus der HAND-1 Studie inkubiert. Der Nachweis von GFAP-Antikörpern erfolgte indirekt mittels eines IgG-Antikörpers. Die Anti-GFAP Signalintensitäten wurden semiquantitativ ausgewertet und mit den Daten der neurokognitiven Test der HAND-1 Studie korreliert.
Egebnisse: Die GFAP-Autoantikörper Signalintensität unterscheidet sich je nach Gehirnareal (p < 0,0001). Insbesondere die DM-Signale sind signifikant stärker als die der anderen Areale (p < 0,01). Es lässt sich insgesamt kein signifikanter Unterschied in der Signalstärke zwischen Menschen mit HIV und Kontrollen feststellen (p = 0,1742). Bei der HIV-Gruppe zeigt das Gesamtergebnis des MMS einen signifikanten, negativen und starken Zusammenhang mit der GFAP- Antikörpersignalintensität der Areale DM (p = 0,004), ST (p = 0,011), MC (p = 0,007) und FC (p = 0,002). Es konnten keine signifikanten Korrelationen zwischen den CD4-Zellzahlen und den Anti-GFAP Signalintensitäten festgestellt werden. Bei der Kontrollgruppe fanden sich lediglich vereinzelt signifikante Korrelationen.
Diskussion: Diese Promotion ist die bis dato erste Veröffentlichung, in der GFAP-Autoantikörper bei Menschen mit HIV gemessen wurden. Dass kein Unterschied im Vorkommen von GFAP-Ak bei PLWH und der Kontrollgruppe gefunden wurde, könnte an der geringen Teilnehmendenzahl oder am Mangel von Teilnehmenden mit HAD liegen. Andererseits könnte es auch dafür sprechen, dass anti-GFAP nicht obligat pathogen ist, sondern erst nach Übertritt über die Blut-Hirn-Schranke pathologische Folgen hat. Für diese Hypothese spricht die Erkenntnis, dass eine höhere Menge von GFAP-Ak mit einem schlechteren Abschneiden bei neurokognitiven Tests korreliert. Demnach könnten sich GFAP-Autoantikörper als diagnostische und möglicherweise prognostische Marker eines neurokognitiven Defizites bei HAND eignen.
In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv Daten von 321 Fällen eines fortgeschrit-
tenen Mammakarzinoms ausgewertet. Beobachtungsdaten lagen bis einschließlich Juli
1998 vor. Ein Fokus dieser Arbeit lag auf der Trichotomie der HER2-Ausprägung und
deren prognostischen Wert im Verlauf einer metastasierten Brustkrebserkrankung. In
einer neueren Entwicklung wurde HER2-low als Nomenklatur einer Subgruppe etabliert
für jene Mammakarzinome, die als IHC 1+ oder IHC 2+ gelten und ein negatives ISH-
Ergebnis aufweisen. Neue Studien-Ergebnisse zeigten einen signifikanten klinischen
Vorteil der Therapie mit HER2-basierten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten für HER2-low
Patientinnen (91).
Der Anteil der HER2-low Mammakarzinome nahm im Laufe einer fortgeschrittenen
Brustkrebserkrankung kontinuierlich zu und lag bei 39,3 % im Primärtumor, bei 47,7 %
im ersten Rezidiv und bei 47,8 % in einer zweiten Fernmetastase. Parallel vergrößerte
sich die HER2-positive Subgruppe, wobei sich die HER2-negative Kohorte folglich ver-
kleinerte. Es konnte entsprechend der aktuellen Literatur (117,156) eine Assoziation (p
< 0.001) des HER2-low Subtypen und HR-positiven Mammakarzinomen gezeigt werden.
HER2-low nahm in HR-positiven/Her2-negativen Mammakarzinomen im Laufe der Me-
tastasierung zu (56,7 % - 64,1 % - 75,6 %). Der Anteil der HER2-low-Expression im
Triple-negativen Subtypen initial bei 14,6 % und vergrößerte sich konstant (48,2 % - 50
%). Ein Verlust der HER2-Ausprägung im Krankheitsverlauf korrelierte statistisch signi-
fikant mit einem besseren OS (Hazards Ratio 0,533, 95%-KI[0,316, 0,898], p = .018).
Die Gruppe mit einer HER2-Konversion zu einer schwächeren Ausprägung wies im di-
rekten Vergleich zur Gruppe mit einer Her2-Konversion zu einer stärkeren Ausprägung
ein 21,0 Monate längeres Überleben auf (p = 0.177). Die Entwicklung eines HER2-posi-
tiven Primärtumor zu einer HER2-low Metastase (Hazards Ratio 0,385, 95%-KI[0,17,
0.874], p = .023), eine Veränderung von einem HER2-0 Primärtumor zu einer HER2-low
Metastase (Hazards Ratio 0,124, 95%-KI[0,023, 0,655], p = .014) sowie die ausblei-
bende Veränderung eines HER2-low Primärtumor zu einer Fernmetastase (Hazards Ra-
tio 0,169, 95%-KI[0,035, 0,813], p = .027) wurden in dieser Analyse als weitere protektive
Faktoren nachgewiesen. Kein klinisch-pathologischer oder therapeutischer Faktor
konnte als signifikanter Einflussfaktor auf eine Konversion im HER2-Rezeptor identifi-
ziert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen keine klare Aussage darüber treffen,
ob die Anpassung der tumorspezifischen Therapie nach einer Rezeptorkonversion das
OS verbessert.
PA sind natürliche Pflanzeninhaltsstoffe, die wegen ihres genotoxischen Potentials bekannt sind. Nach Applikation mikromolarer Konzentrationen können bei in vitro Untersuchungen von Leberzellen chromosomale Schäden detektiert werden. PA stehen im Verdacht nach Aufnahme bei Menschen hepatotoxische und kanzerogene Wirkungen nach sich zu ziehen. In dieser Studie wurden Lasiocarpin und Riddelliin an der humanen Leberkarzinomzelllinie Huh6 auf Genotoxizität getestet. Die ausgewählten Methoden waren der MK-Test, der alkalische und der FPG Comet Assay und die γ-H2AX-Färbung. In den Vorversuchen mit BaP und CPA wurde gezeigt, dass die Zellen durch Prodrugs genotoxisch geschädigt werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Riddelliin und Lasiocarpin im MK-Test eine dosisabhängige, genotoxische Wirkung auf die Huh6 Zellen haben. Der Einfluss von Lasiocarpin war im MK-Test im Vergleich zum Einfluss von Riddelliin bei geringerer Konzentration detektierbar. Nach einer simultanen Behandlung der Huh6 Zellen mit verschiedenen PA kann konkludiert werden, dass keine signifikante Erhöhung an DNA-Schäden im Vergleich zu Behandlungen mit den Einzelsubstanzen festgestellt werden konnte, was möglicherweise auf eine Erschöpfung der metabolischen Kapazität der Zellen zurückzuführen ist. Insgesamt ist es den Ergebnissen zufolge wahrscheinlich, dass die Entstehung von Crosslinks durch Lasiocarpin und Riddelliin eher eine Rolle in der Genotoxizitätsinduktion auf Huh6 Zellen spielen als oxidativer Stress. Doppelstrangbrüche konnten nicht als sicherer Induktor von Genotoxizität identifiziert werden. Die Besonderheiten der Stoffwechselwege einzelner PA und die Spezifizierung einzelner, für die Metabolisierung relevanter Enzyme sollte in Zukunft Gegenstand der Forschung sein, um die kumulativen Wirkungen von PA besser nachzuvollziehen und die für den Menschen entstehenden Risiken durch die Aufnahme von PA konkretisieren zu können.
Bei der Atherosklerose handelt es sich um eine chronische inflammatorische Erkrankung, die sich an der arteriellen Gefäßinnenwand abspielt. Ihre Haupt-Manifestationsformen Schlaganfall und Herzinfarkt zählen zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Eine chronische Endothelbelastung und -funktionsstörung, beeinflusst durch Risikofaktoren wie Diabetes, arterieller Bluthochdruck, Rauchen und Entzündungszustände, führen zur Permeabilitätserhöhung des Endothels, zur Zelleinwanderung, subendothelialen Lipidanreicherung, Migration glatter Muskelzellen und der Ausbildung atherosklerotischer Läsionen. Es kommt zu Aktivierung des Immunsystems und fortschreitender Entzündungsreaktion, schließlich zur Ausbildung eines nekrotischen Kerns und zunehmender Vulnerabilität des Plaques.
Epigenetische Veränderungen betreffen klassischerweise das Chromatingerüst. Durch DNA-Methylierung und -Demethylierung sowie verschiedene Modifikationen der Histon-Proteine kann die DNA in ihrer Zugänglichkeit verändert werden. So kann die Transkription eines bestimmten Genes direkt und potenziell längerfristig beeinflusst werden, ohne dass Alterationen der DNA-Basenfolge selbst stattfinden. Das Enzym SET7 nimmt hierbei eine Sonderrolle ein, da es neben einer Methylierung von Histon 3 auch verschiedene zelluläre Zielstrukturen posttranslational direkt methylieren kann.
Epigenetische Veränderungen im Kontext der Atherosklerose sind bereits vereinzelt beschrieben. Auch sind sie relevant in der Reaktion auf Umwelteinflüsse und bei inflammatorischen Vorgängen. Der Frage, ob epigenetische Mechanismen im atherosklerotischen Geschehen eine Rolle spielen, sollte in dieser Arbeit nachgegangen werden. Dazu wurde in Zellkulturversuchen für Makrophagen und glatte Muskelzellen geprüft, ob die einzelnen pro-atherosklerotischen Stimuli oxLDL, IL-1β, TNFα und LPS bereits zu relevanten Veränderungen epigenetischer Enzyme führen. Dies erfolgte über Vergleich der entsprechenden mRNA mittels qPCR. Zur Untersuchung der genaueren Dynamik wurde für die Enzyme SET7 und DNMT1 der zeitliche Ablauf dieser Reaktion auf TNFα-Stimulation in Makrophagen genauer betrachtet. Unter gleichen Versuchsbedingungen wurde außerdem die Änderung der mRNA-Expression einiger Matrixmetalloproteasen, TIMP-Enzyme, Zytokine und Transkriptionsfaktoren analysiert,um zukünftig kausale Zusammenhänge weiter aufdecken zu können. Auch die Frage nach Veränderungen epigenetischer Enzyme in der Ldlr-/--Maus nach fettreicher Diät im Vergleich zu Ldlr-/--Mäusen ohne Diät sollte hier beantwortet werden. Dazu wurde die mRNA der Zellsuspensionen aus Milz, Aortenwurzel und gesamter Aorta der Tiere mithilfe der qPCR verglichen. Schließlich sollte ein effizienter Weg für einen individuellen und flexiblen SET7 knock-out etabliert werden, um weitere Studien dieses Enzyms zu ermöglichen. Hierzu wurde die Methode des CRISPR/Cas9 Systems gewählt und abschließend die Funktionalität des Systems überprüft.
Trotz langjähriger klinischer Erfahrung, vielen Untersuchungen und Studien, ist die korrekte Diagnosestellung eines Morbus Menière immer noch schwierig. Diagnostische Mittel sind vor allem eine ausführliche Anamnese, die ECOG, Tonaudiogramm und der Ausschluss anderer Innenohrerkrankungen. Betroffene erleiden häufig Schwindelanfälle, Tinnitus, Ohrdruck und verlieren an Hörvermögen. Der progressive Verlauf dieser Erkrankung lässt sich meist nur verlangsamen. Häufig startet die Therapie funktionserhaltend-medikamentös mit Betahistin und Antiemetika, im weiteren Verlauf sind meist operative Eingriffe wie die Saccotomie nötig. Dabei wird der Saccus endolymphaticus aufgesucht, geschlitzt und mittels Silikondreieck offengehalten, um damit eine Entlastung des endolymphatischen Systems zu schaffen. Zeigt sich nur wenig Besserung kann destruierend fortgefahren werden. Hierbei sind vor allem die Gentamycin-Therapie und die Neurektomie oder Labyrinthektomie Mittel der Wahl.
Diese Untersuchung hatte das Ziel eine weitere diagnostische Methode zu finden, um die MM-Diagnose zu sichern und eine Prognose in Bezug auf die Therapie mittels Saccotomie zu liefern. Im Fokus stand hierbei der vestibuläre Aquädukt, welcher bereits in vielen Arbeiten auffällig in Form und Lage bei MM-Patienten gewesen war. Vor allem der Bezug des Aquäduktes zu den Bogengängen und dessen Länge wurden in der vorliegenden Studie genauer betrachtet. Dies geschah durch Messungen anhand von CT-Bildern. Der Winkel zwischen den Bogengängen und dem VA und die Länge des VA wurde gemessen und ausgewertet. Dies wurde zur Bestätigung der Methode, sowohl an menschlichen Felsenbeinpräparaten mit qualitativ unterschiedlichen CT-Aufnahmen als auch an Patienten durchgeführt. Dabei konnte man keine signifikanten Unterschiede innerhalb der verschiedenen CT-Aufnahmen der Felsenbeinpräparate feststellen.
Mit Bestätigung der Reliabilität dieser Methode wurden dann Patienten untersucht. Dabei wurden zwei Gruppen gebildet, Nicht-MM- und MM-Patienten. Die Nicht-MM bestanden aus Patienten mit einem Akustikusneurinom der Gegenseite oder einem Cochlea-Implantat, welche keinen MM aufwiesen. Die MM-Patienten wurden alle mit einer Saccotomie behandelt und hatten damit einen gesicherten MM. Die Auswertung der Messergebnisse stellte dar, dass bei MM-Betroffenen die Länge mit durchschnittlich 7,9 mm im Vergleich mit Nicht-Betroffenen-VA (9,5 mm), signifikant reduziert war. Auch die Ergebnisse der Winkelmessung zeigte bei allen Bogengängen signifikante Unterschiede.
Um die Ergebnisse der Winkelmessung besser zu kategorisieren, wurde der VA-Score erstellt. Dieser vereinigt die Ergebnisse der drei Bogengänge zu einem Wert von 1 bis 8. Auch hier erwiesen sich die MM-Patienten als auffällig, da sich diese im VA-Score 2 mit 44% häuften. Im Gegensatz dazu waren die Ergebnisse der nicht Erkrankten breiter verteilt.
Zur weiteren Auswertung zählten außerdem die anamnestischen Daten und der Verlauf der Saccotomie. Dadurch konnte der Erfolg der Behandlung bestimmt und diese mit den Untersuchungen des VA des jeweiligen Patienten korreliert werden. Dabei stellte sich heraus, dass vor allem bei VA mit hohen Winkeln und sehr kurzen VA die Erfolgsquote geringer war.
Damit könnte also ein Zusammenhang zwischen Form und Lage des VA und Therapie bestehen. Um dies sicher zu bestätigen, braucht es noch mehr Patienten und eine klinisch zugelassene Software, die diese Messungen durchführen kann. Hierbei ist vor allem eine gute Bildgebung des Innenohrs wichtig, um den VA optimal messen zu können. Um die Messungen schnell und zuverlässig durchführen zu können, wäre eine Software, welche die Messungen automatisch durchführen kann, ein möglicher Ansatz. Die ausführliche Voruntersuchung wird jedoch weiterhin notwendig sein, um MM sicher zu diagnostizieren.
There is great interest in affordable, precise and reliable metrology underwater:
Archaeologists want to document artifacts in situ with high detail.
In marine research, biologists require the tools to monitor coral growth and geologists need recordings to model sediment transport.
Furthermore, for offshore construction projects, maintenance and inspection millimeter-accurate measurements of defects and offshore structures are essential.
While the process of digitizing individual objects and complete sites on land is well understood and standard methods, such as Structure from Motion or terrestrial laser scanning, are regularly applied, precise underwater surveying with high resolution is still a complex and difficult task.
Applying optical scanning techniques in water is challenging due to reduced visibility caused by turbidity and light absorption.
However, optical underwater scanners provide significant advantages in terms of achievable resolution and accuracy compared to acoustic systems.
This thesis proposes an underwater laser scanning system and the algorithms for creating dense and accurate 3D scans in water.
It is based on laser triangulation and the main optical components are an underwater camera and a cross-line laser projector.
The prototype is configured with a motorized yaw axis for capturing scans from a tripod.
Alternatively, it is mounted to a moving platform for mobile mapping.
The main focus lies on the refractive calibration of the underwater camera and laser projector, the image processing and 3D reconstruction.
For highest accuracy, the refraction at the individual media interfaces must be taken into account.
This is addressed by an optimization-based calibration framework using a physical-geometric camera model derived from an analytical formulation of a ray-tracing projection model.
In addition to scanning underwater structures, this work presents the 3D acquisition of semi-submerged structures and the correction of refraction effects.
As in-situ calibration in water is complex and time-consuming, the challenge of transferring an in-air scanner calibration to water without re-calibration is investigated, as well as self-calibration techniques for structured light.
The system was successfully deployed in various configurations for both static scanning and mobile mapping.
An evaluation of the calibration and 3D reconstruction using reference objects and a comparison of free-form surfaces in clear water demonstrate the high accuracy potential in the range of one millimeter to less than one centimeter, depending on the measurement distance.
Mobile underwater mapping and motion compensation based on visual-inertial odometry is demonstrated using a new optical underwater scanner based on fringe projection.
Continuous registration of individual scans allows the acquisition of 3D models from an underwater vehicle.
RGB images captured in parallel are used to create 3D point clouds of underwater scenes in full color.
3D maps are useful to the operator during the remote control of underwater vehicles and provide the building blocks to enable offshore inspection and surveying tasks.
The advancing automation of the measurement technology will allow non-experts to use it, significantly reduce acquisition time and increase accuracy, making underwater metrology more cost-effective.
Humans spontaneously blink several times a minute. These blinks are strongly modulated during various cognitive task. However, the precise function of blinking and the reason for their modulation has not been fully understood. In the present work, I investigated the function of spontaneous blinks through various perceptual and cognitive tasks. Previous research has revealed that blinks rates decrease during some tasks but increase during others. When trying to understand these seemingly contradictory results, I observed that blink reduction occurs when one engages with an external input. For instance, a decrease has been observed due to the onset of a stimulus, sensory input processing and attention towards sensory input. However, for activities that do not involve such an engagement, e.g. imagination, daydreaming or creativity, the blink rate has been shown to increase. To follow up on the proposed hypothesis, I distinguished tasks that involve the processing of an external stimulus and tasks that involve disengagement.
In the first part of the project, I explored blinking during stimulus engagement. If the probability of blinking is low when engaging with the stimulus, then one should find a reduction in blinks specifically during the time period of processing but not during sensory input per se. To this end, in study 1, I tested the influence of task-relevant information duration on blink timing and additionally manipulated the overall sensory input using a visual and an auditory temporal simultaneity judgement task. The results showed that blinks were suppressed longer for longer periods of relevant information or in other words, blinks occurred at the end of relevant information processing for both the visual and the auditory modality. Since relevance is mediated through top-down processes, I argue that the reduction in blinks is a top-down driven suppression. In studies 2 and 3, I again investigated stimulus processing, but in this case, processing was triggered internally and not based on specific changes in the external input. To this end, I used bistable stimuli, in which the actual physical stimulus remains constant but their perception switches between different interpretations. Studies on the involvement of attention in such bistable perceptual changes indicate that the sensory input is reprocessed before the perceptual switch. The results revealed a reduction in eye blink rates before the report of perceptual switches. Importantly, I was able to decipher that the decrease was not caused by the perceptual switch or the behavioral response but likely started before the internal switch. Additionally, periods between a blink and a switch were longer than interblink intervals, indicating that blinks were followed by a period of stable percept. To conclude, the first part of the project revealed that there is a top-down driven blink suppression during the processing of an external stimulus.
In the second part of the project, I extended the idea of blinks marking the disengagement from external processing and tested if blinking is associated with better performance during internally directed processes. Specifically, I investigated divergent thinking, an aspect of creativity, and the link between performance and blink rates as well as the effect of motor restriction. While I could show that motor restriction was the main factor influencing divergent thinking, the relationship between eye blink rates and creative output also depended on restriction. Results showed that higher blink rates were associated with better performance during free movement, but only between subjects. In other words, subjects who had overall higher blink rates scored better in the task, but when they were allowed to sit or walk freely. Within a single subject, trial with higher blink rates were not associated with better performance. Therefore, possibly, people who are able to disengage easily, as indicated by an overall high blink rate, perform better in divergent thinking tasks. However, the link between blink rate and internal tasks is not clear at this point. Indeed, a more complex measurement of blink behavior might be necessary to understand the relationship.
In the final part of the project, I aimed to further understand the function of blinks through their neural correlates. I extracted the blink-related neural activity in the primary visual cortex (V1) of existing recordings of three rhesus monkeys during different sensory processing states. I analyzed spike related multi-unit responses, frequency dependent power changes, local field potentials and laminar distribution of activity while the animal watched a movie compared to when it was shown a blank screen. The results showed a difference in blink-related neural activity dependent on the processing state. This difference suggests a state dependent function of blinks.
Taken altogether, the work presented in this thesis suggests that eye blinks have an important function during cognitive and perceptual processes. Blinks seem to facilitate a disengagement from the external world and are therefore suppressed during intended processing of external stimuli.
Ubiquitylation is a protein post translational modification, in which ubiquitin is covalently attached to target protein substrates resulting in diverse cellular outcomes. Besides ubiquitin, various ubiquitin-like proteins including FAT10 exist, which are also conjugated to target proteins. The underlying modification mechanisms are conserved. In the initial step, ubiquitin or a ubiquitin-like protein is thioester-linked to a catalytic cysteine in the E1activating enzyme in an ATP-dependent manner. The respective protein modifier is then transferred to an E2 conjugating enzyme in a transthioesterification reaction. Finally, an E3 ubiquitin ligase E3 catalyzes the covalent attachment of the protein modifier to a substrate. In the case of ubiquitin, multiple ubiquitin molecules can be attached to a substrate in the form of either linear or branched polyubiquitin chains but also as single ubiquitin modifications. Depending on the nature of the ubiquitin chain, the substrates are destined to various cellular processes such as their targeted destruction by the proteasome but also non-degradative outcomes may occur.
As stated above FAT10 is a ubiquitin-like protein modifier which typically targets proteins for proteasomal degradation. It consists of two ubiquitin-like domains and is mainly expressed in cells of the human immune system. The reported involvement of FAT10 modifications in cancers and other diseases has caught the attention of the scientific community as an inhibition of the FAT10ylation process may provide avenues for novel therapeutic approaches. UBA6 is the E1 activating enzyme that resides at the apex of the FAT10 proteasomal degradation pathway. UBA6 not only recognizes FAT10 but can also activate ubiquitin as efficiently as the ubiquitin specific E1 UBA1. The dual specificity of UBA6 may complicate the inhibition FAT10ylation since targeting the active site of UBA6 will also inhibit the UBA6-catalyzed ubiquitin activation. Therefore, it is important to understand the underlying principles for the dual specificity of UBA6 prior to the development of compounds interfering with FAT10ylation.
In this thesis important novel insights into the structure and function of UBA6 were derived by X-ray crystallography and biochemical methods. The first crystal structure of UBA6 reveals the multidomain architecture of this enzyme in atomic detail. The enzyme is composed of a rigid core including its active and inactive adenylation domains as well as a 4 helix bundle. Overall, the molecule adopts a “Y” shape architecture with the core at the base and the first and second catalytic half domains forming one arm of the “Y” and the ubiquitin fold domain constituting the other arm. While UBA6 shares the same domain architecture as UBA1, substantial differences were revealed by the crystal structure. In particular, the first catalytic half domain undergoes a significant shift to a position more distal from the core. This rigid body movement is assumed to generate room to accommodate the second ubiquitin-like domain of FAT10. Differences are also observed in a hydrophobic platform between the core and the first catalytic half domain and the adenylation active site in the core, which together from the binding sites for ubiquitin and FAT10. Site directed mutagenesis of key residues in these areas altered the UBA6-catalyzed activation of ubiquitin and FAT10. UBA6 variants were generated with the goal of trying to block the activation of FAT10 while still maintaining that of ubiquitin activation, in order to fully explain the dual specificity of UBA6. However, none of these mutations could block the activation of FAT10, while some of these UBA6 variants blocked ubiquitin activation. Preliminary inhibition assays with a group of E1 inhibitors belonging to the adenosyl sulfamate family demonstrated potent inhibition of FAT10ylation for two compounds. The dual specificity of UBA6 hence needs to be further examined by biochemical and structural methods. In particular, the structure of a complex between UBA6 and ubiquitin or FAT10 would provide key insights for further biochemical studies, ultimately allowing the targeted inhibition of the FAT10ylation machinery.
Explaining the baryon asymmetry of the Universe has been a long-standing problem of particle physics, with the consensus being that new physics is required as the Standard Model (SM) cannot resolve this issue. Beyond the Standard Model (BSM) scenarios would need to incorporate new sources of \(CP\) violation and either introduce new departures from thermal equilibrium or modify the existing electroweak phase transition. In this thesis, we explore two approaches to baryogenesis, i.e. the generation of this asymmetry.
In the first approach, we study the two-particle irreducible (2PI) formalism as a means to investigate non-equilibrium phenomena. After arriving at the renormalised equations of motions (EOMs) to describe the dynamics of a phase transition, we discuss the techniques required to obtain the various counterterms in an on-shell scheme. To this end, we consider three truncations up to two-loop order of the 2PI effective action: the Hartree approximation, the scalar sunset approximation and the fermionic sunset approximation. We then reconsider the renormalisation procedure in an \(\overline{\text{MS}}\) scheme to evaluate the 2PI effective potential for the aforementioned truncations. In the Hartree and the scalar sunset approximations, we obtain analytic expressions for the various counterterms and subsequently calculate the effective potential by piecing together the finite contributions. For the fermionic sunset approximation, we obtain similar equations for the counterterms in terms of divergent parts of loop integrals. However, these integrals cannot be expressed in an analytic form, making it impossible to evaluate the 2PI effective potential with the fermionic contribution. Our main results are thus related to the renormalisation programme in the 2PI formalism: \( (i) \)the procedure to obtain the renormalised EOMs, now including fermions, which serve as the starting point for the transport equations for electroweak baryogenesis and \( (ii) \) the method to obtain the 2PI effective potential in a transparent manner.
In the second approach, we study baryogenesis via leptogenesis. Here, an asymmetry in the lepton sector is generated, which is then converted into the baryon asymmetry via the sphaleron process in the SM. We proceed to consider an extension of the SM along the lines of a scotogenic framework. The newly introduced particles are charged odd under a \(\mathbb{Z}_2\) symmetry, and masses for the SM neutrinos are generated radiatively. The \(\mathbb{Z}_2\) symmetry results in the lightest BSM particle being stable, allowing for a suitable dark matter (DM) candidate. Furthermore, the newly introduced heavy Majorana fermionic singlets provide the necessary sources of \(CP\) violation through their Yukawa interactions and their out-of-equilibrium decays produce a lepton asymmetry. This model is constrained from a wide range of observables, such as consistency with neutrino oscillation data, limits on branching ratios of charged lepton flavour violating decays, electroweak observables and obtaining the observed DM relic density. We study leptogenesis in this model in light of the results of a Markov chain Monte Carlo scan, implemented in consideration of the aforementioned constraints. Successful leptogenesis in this model, to account for the baryon asymmetry, then severely constrains the available parameter space.
The chirality of the interlocked bay-arylated perylene motif is investigated upon its material prospect and the enhancement of its chiroptical response to the NIR spectral region. A considerable molecular library of inherently chiral perylene bisimides (PBIs) was utilized as acceptors in organic solar cells to provide decent device performances and insights into the structure-property relationship of PBI materials within a polymer blend. For the first time in the family of core-twisted PBIs, the effects of enantiopurity on the device performance was thoroughly investigated. The extraordinary structural sensitivity of CD spectroscopy served as crucial analytical tool to bridge the highly challenging gap between molecular properties and device analytics by proving the excitonic chirality of a helical PBI dimer. The chirality of this perylene motif could be further enhanced on a molecular level by both the expansion and the enhanced twisting of the π-scaffold to achieve a desirable strong chiroptical NIR response introducing a new family of twisted QBI-based nanoribbons. These achievements could be substantially further developed by expanding this molecular concept to a supramolecular level. The geometrically demanding supramolecular arrangement necessary for the efficient excitonic coupling was carefully encoded into the molecular design. Accordingly, the QBIs could form the first J-type aggregate constituting a fourfold-stranded superhelix of a rylene bisimide with strong excitonic chirality. Therefore, this thesis has highlighted the mutual corroboration of experimental and theoretical data from the molecular to the supramolecular level. It has demonstrated that for rylene bisimide dyes, the excitonic contribution to the overall chiroptical response can be designed and rationalized. This can help to pave the way for new organic functional materials to be used for
chiral sensing or chiral organic light-emitting devices.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Reaktivität des Phosphorans (C2F5)3PF2 gegenüber Lewis-Basen (N-heterozyklische Carbene und Phosphane) und gegenüber verschiedenen Übergangsmetall-Fluoridokomplexen untersucht. Im ersten Teil werden die Lewis-Säure/Base-Addukte zwischen (C2F5)3PF2 und verschiedenen
N-heterozyklischen Carbenen (NHCs) beschrieben. Der Fokus des zweiten Teils der Arbeit liegt auf der Darstellung kationischer Komplexe ausgehend von neutralen d-Block-Metallfluoriden, welche durch Fluorid-Transfer auf das Lewis-acide (C2F5)3PF2 erfolgt. Hierbei wurden Komplexe verschiedener Übergangsmetalle (Ti, Ni, Cu) verwendet, wodurch der Fluorid-Transfer auf das Phosphoran quer über die 3d-Reihe untersucht wurde. Im letzten Kapitel dieser Arbeit wurden die Synthese und die Anwendung von Kationen des Typs [(NHC)Cu]+ eingehender untersucht. Dazu wurde zunächst die Synthese der Ausgangsverbindungen [(NHC)Cu(F)] modifiziert. Anschließend wurden diese Fluorido-Komplexe auf deren Reaktivität gegenüber (C2F5)3PF2 untersucht. Nachfolgend wurden die Reaktivität von [(Dipp2Im)Cu(C6Me6)]FAP in Ligandenaustauschreaktionen bzw. die Synthese von Komplexen [(Dipp2Im)Cu(LB)]FAP (LB = Lewis-Base) eingehender untersucht.
The fact that photovoltaics is a key technology for climate-neutral energy production can be taken as a given. The question to what extent perovskite will be used for photovoltaic technologies has not yet been fully answered. From a photophysical point of view, however, it has the potential to make a useful contribution to the energy sector. However, it remains to be seen whether perovskite-based modules will be able to compete with established technologies in terms of durability and cost efficiency. The additional aspect of ionic migration poses an additional challenge. In the present work, primarily the interaction between ionic redistribution, capacitive properties and recombination dynamics was investigated. This was done using impedance spectroscopy, OCVD and IV characteristics as well as extensive numerical drift-diffusion simulations. The combination of experimental and numerical methods proved to be very fruitful. A suitable model for the description of solar cells with respect to mobile ions was introduced in chapter 4.4. The formal mathematical description of the model was transferred by a non-dimensionalization and suitable numerically solvable form. The implementation took place in the Julia language. By intelligent use of structural properties of the sparse systems of equations, automatic differentiation and the use of efficient integration methods, the simulation tool is not only remarkably fast in finding the solution, but also scales quasi-linearly with the grid resolution. The software package was released under an open source license. In conventional semiconductor diodes, capacitance measurements are often used to determine the space charge density. In the first experimental chapter 5, it is shown that although this is also possible for the ionic migration present in perovskites, it cannot be directly understood as doping related, since the space charge distribution strongly depends on the preconditions and can be manipulated by an externally applied voltage. The exact form of this behavior depends on the perovskite composition. This shows, among other things, that experimental results can only be interpreted within the framework of conventional semiconductors to a very limited extent. Nevertheless, the built-in 99 potential of the solar cell can be determined if the experiments are carried out properly. A statement concerning the type and charge of the mobile ions is not possible without further effort, while their number can be determined. The simulations were applied to experimental data in chapter 6. Thus, it could be shown that mobile ions make a significant contribution to the OCVD of perovskite solar cells. j-V characteristics and OCVD transients measured as a function of temperature and illumination intensities could be quantitatively modeled simultaneously using a single global set of parameters. By the simulations it was further possible to derive a simple experimental procedure to determine the concentration and the diffusivity of the mobile ions. The possibility of describing different experiments in a uniform temperaturedependent manner strongly supports the model of mobile ions in perovskites. In summary, this work has made an important contribution to the elucidation of ionic contributions to the (photo)electrical properties of perovskite solar cells. Established experimental techniques for conventional semiconductors have been reinterpreted with respect to ionic mass transport and new methods have been proposed to draw conclusions on the properties for ionic transport. As a result, the published simulation tools can be used for a number of further studies.
In this thesis, the usage of onion-like carbon (OLC) for energy storage applications was researched regarding sustainability, performance and processability. This work targets to increase the scientific understanding regarding the role of OLC in electrodes and to facilitate a large-scale production, which is the foundation for commercial application. Research was devoted to increase the knowledge in the particular field, to yield synergistic approaches and a shared value regarding sustainability and performance.
The hunt for topological materials is one of the main topics of recent research in condensed matter physics. We analyze the 4-band Luttinger model, which considers the total angular momentum \(j = 3/2\) hole states of many semiconductors. Our analysis shows that this model hosts a wide array of topological phases and allows analytical calculations of the related topological surface states. The existence of these surface states is highly desired due to their strong protection against perturbations.
In the first part of the thesis, we predict the existence of either one or two two-dimensional (2D) surface states of topological origin in the three-dimensional (3D) quadratic-node semimetal phase of the Luttinger model, called the Luttinger semimetal phase. We associate the origin of these states with the inverted order of s and p-orbital states in the band structure and approximate chiral symmetry around the node. Hence, our findings are essential for many materials, including HgTe, α-Sn, and iridate compounds. Such materials are often modified with strain engineering by growing the crystal on a substrate with a different lattice constant, which adds a deformation potential to the electrons. While tensile strain is often used to drive such materials into a gapped topological insulator regime, we apply compressive strain to induce a topological semimetal regime. Here, we differentiate between Dirac and Weyl semimetals based on inversion and time-reversal symmetry being simultaneously present or not. One major part of this thesis is the theoretical study of the evolution of the Luttinger semimetal surface states in these topological semimetal phases.
The relative strength of the compressive strain and typical bulk inversion asymmetry (BIA) terms allow the definition of a symmetry hierarchy in the system. The cubic symmetric \(O_h\) Luttinger model is the highest symmetry low-energy parent model. Since the BIA terms in the Weyl semimetal phase are small in most materials, we find a narrow energy and momentum range around the Weyl points where the surface states form Fermi arcs between two Weyl nodes with opposite chirality. Consequently, we see 2D momentum planes between the Weyl points, which can be considered as effective 2D Chern insulators with chiral edge states connecting the valence and conduction band in the bulk gap. Exceeding the range of the BIA terms, the compressive strain becomes dominating, and the system behaves like a Dirac semimetal with two doubly degenerate linear Dirac nodes in the band structure. For energies larger than the compressive strain strength, the quadratic terms in the Luttinger model dominate and surface band structure is indistinguishable from an unperturbed Luttinger semimetal. To conclude this symmetry hierarchy, we analyze the limit of the Luttinger model when the remote \(j = 1/2\)
electron states show a considerable hybridization with the \(j = 3/2\) hole states around the Fermi level. Here, the Luttinger model is not valid anymore and one needs to consider more complicated models, like the 6-band Kane Hamiltonian.
In the second part of this thesis, we analyze theoretically two different setups for s-wave superconductivity proximitized \(j = 3/2\) particles in Luttinger materials under a magnetic field. First, we explore a one-dimensional wire setup, where the intrinsic BIA of inversion asymmetric crystals opens a topological gap in the bulk states. In contrast to wires, modeled by a quadratic dispersion with Rashba or Dresselhaus spin-orbit coupling, we find two topological phase transitions due to the different effects of magnetic fields to \(|j_z| = 3/2\) heavy-hole (HH) and \(|j_z| = 1/2\) light-hole (LH) states. Second, we discuss a two-dimensional Josephson junction setup, where we find Andreev-bound states inside the superconducting gap. Here, the intrinsic spin-orbit coupling of the Luttinger model is sufficient to open a topological gap even in the presence of inversion symmetry. This originates from the hybridization of the light and heavy-hole bands in combination with the superconducting pairing.
Consequently, both setups can form Majorana-bound states at the boundaries of the system.
The existence of these states are highly relevant in the scientific community due to their nonabelian braiding statistics and stability against decoherence, making them a prime candidate for the realization of topological quantum computation. Majorana-bound states form at zero energy and are protected by the topological gap. We predict that our findings of the topological superconductor phase of the Luttinger model are valid for both semimetal and metal phases. Hence, our study is additionally relevant for metallic systems, like p-doped GaAs. This opens a new avenue for the search for topological superconductivity.
Sepsis ist eine dysregulierte Reaktion des Organismus auf eine Infektion. Bei Sepsis werden oft Blutungs- und Thromboseereignisse beobachtet, welche in einer Disseminierten Intravasalen Gerinnung (DIG) gipfeln können. Thrombozyten sind die Schlüsselzellen von Thrombose und Hämostase. Bei Sepsis und DIG kommt es häufig zu einem Abfall der Thrombozytenzahl, doch Blutungs- und Thromboseereignisse können unabhängig von der Thrombozytenzahl auftreten, was zusätzlich eine Veränderung der Thrombozytenfunktion nahelegt.
In dieser Arbeit wurde deshalb die Thrombozytenfunktion bei 15 Patienten mit Sepsis zu drei Zeitpunkten im Krankheitsverlauf untersucht. Es konnte bei unauffälliger Rezeptorexpression keine Voraktivierung der Thrombozyten mittels Durchflusszytometrie festgestellt werden. Jedoch war die Aktivierung nach Stimulation mit multiplen Agonisten signifikant reduziert. Besonders ausgeprägt war die Hyporeaktivität bei Stimulation des Kollagen-Rezeptors GPVI mit dem Agonisten CRP-XL. Es wurde gezeigt, dass nach GPVI-Stimulation eine reduzierte Phosphorylierung der nachgeschalteten Proteine Syk und LAT im Vergleich zum Gesundspender induziert wird. In Kreuzinkubationsexperimenten hatte die (Co )Inkubation von Thrombozyten in Plasma von Sepsispatienten oder mit Bakterienisolaten aus Sepsis-Blutkulturen keinen Effekt auf die Thrombozytenreaktivität. Allerdings konnte durch Sepsis-Vollblut eine signifikante GPVI-Hyporeaktivität in Thrombozyten von gesunden Probanden induziert werden, was einen zellulären Mediator als Ursache des Defekts nahelegt. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass insbesondere die GPVI-Signalkaskade bei Sepsis massiv beeinträchtigt ist. Der Immunorezeptor GPVI ist ein vielversprechendes Zielmolekül, um die Pathogenese der Sepsis, des Capillary Leak und die immunregulatorische Rolle von Thrombozyten besser zu verstehen. Die GPVI-Hyporeaktivität könnte als zukünftiger Biomarker für die Sepsis-Frühdiagnose genutzt werden.
The focus of this thesis was to investigate how PCL and PLGA react to the heat exposure that comes with the MEW process over a defined timespan.
To assess the thermal stability of PCL during MEW over 25 d, an automated collection of fibers has been used to determine the CTS on each day of heating for three different temperatures. PCL is exceptionally stable over 25 d at 75 °C, whereas for 85 °C and 95 °C a slight upward trend during the last 10 d could be observed, which is an indication for thermal degradation. Same trend could be observed for diameter of fibers produced at a fixed collector speed. For all temperatures, CTS during the first 5 d decreased due to inhomogeneities of the melt. Physical analysis of the fibers by XRD and mechanical testing showed no significant changes.
To investigate the chemical details of the thermal durability, PCL was artificially aged over 25 d at 75 °C, 85 °C and 95 °C. Data from GPC analysis and rheology revealed that PCL is degrading steadily at all three temperatures. Combined with GC-MS analysis, two different mechanisms for degradation could be observed: random chain scission and unzipping. Additional GPC experiment using a mixture of PCL and a fluorescence labelled PCL showed that PCL was undergoing ester interchange reactions, which could explain its thermal stability.
PLGA was established successfully as material for MEW. GPC results revealed that PLGA degraded heavily in the one-hour preheating period. To reduce the processing temperature, ATEC was blended with PLGA in three mixtures. This slowed down degradation and a processing window of 6 h could be established. Mechanical testing with fibers produced with PLGA and all three blends was performed. PLGA was very brittle, whereas the blends showed an elastic behavior. This could be explained by ester interchange reactions that formed a loosely crosslinked network with ATEC.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Häufigkeit und mögliche Prädiktoren für eine überoptimistische Therapiezieleinschätzung von palliativ bestrahlten onkologischen Patienten der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikum Würzburg untersucht. Dazu wurden die Frage zur Therapiezieleinschätzung, die Integrated Palliative Care Outcome Scale (IPOS), das Distress-Thermometer und das Fatigue-Screening aus dem Patientenselbsteinschätzungsbogen, den die Patienten routinemäßig vor dem ärztlichen Erstgespräch erhalten, sowie soziodemographische und krankheitsbezogene Daten aus der elektronischen Patientenakte analysiert (Untersuchungszeitraum 05/2018–05/2019). Die Einschätzung des Therapieziels galt als überoptimistisch, wenn ein Patient fälschlicherweise von dem Behandlungsziel „Heilung“ ausging. Von einer realistischen Therapiezieleinschätzung wurde ausgegangen, wenn ein Patient von der Nichtheilbarkeit seiner Krebserkrankung ausging.
Insgesamt wurden Daten von 283 Patienten ausgewertet, davon 133 Frauen (47%) und 150 Männer (53%). Das mittlere Alter lag bei 66,7 Jahren (Spannweite 30–95 Jahre). Die drei häufigsten Tumorentitäten waren Lungen- (26,9%), Brust- (18,0%) und Prostatakrebs (10,2%).
64,7% (183/283) der Patienten dieser Studie schätzten ihr Therapieziel überoptimistisch ein. Es fanden sich statistisch signifikante Zusammenhänge (p<0,05) mit einzelnen IPOS-Items, der bisherigen Dauer der Therapie unter palliativer Intention und dem Karnofsky-Index . Die beiden Variablen „Dauer der Therapie unter palliativer Intention“ und „Karnofsky-Index“ wurden in einer binär logistischen Regression als Prädiktoren für eine überoptimistische Therapiezieleinschätzung identifiziert.
Da die Selbsteinschätzung vor der Erstbegegnung mit dem Strahlentherapeuten erfolgte, bleibt offen, inwieweit die Patienten- und Arzteinschätzung nach dem Aufklärungsgespräch häufiger übereinstimmen als in der vorliegenden Studie (35,3% realistische Therapiezieleinschätzung).
Next to the emergence of nearly isolated quantum systems such as ultracold atoms with unprecedented experimental tunability, the conceptualization of the eigenstate thermalization hypothesis (ETH) by Deutsch and Srednicki in the late 20th century has sparked exceptional interest in the mechanism of quantum thermalization. The ETH conjectures that the expectation value of a local observable within the quantum state of an isolated, interacting quantum system converges to the thermal equilibrium value at large times caused by a loss of phase coherence, referred to as dephasing. The thermal behavior within the quantum expectation value is traced back to the level of individual eigenstates, who locally act as a thermal bath to subsystems of the full quantum system and are hence locally indistinguishable to thermal states. The ETH has important implications for the understanding of the foundations of statistical mechanics, the quantum-to-classical transition, and the nature of quantum entanglement. Irrespective of its theoretical success, a rigorous proof has remained elusive so far. $$ \ $$
An alternative approach to explain thermalization of quantum states is given by the concept of typicality. Typicality deals with typical states \(\Psi\) chosen from a subspace of Hilbert space with energy \(E\) and small fluctuations \(\delta\) around it. It assumes that the possible microstates of this subspace of Hilbert space are uniformly distributed random vectors. This is inspired by the microcanonical ensemble in classical statistical mechanics, which assumes equal weights for all accessible microstates with energy \(E\) within an energy allowance \(\delta\). It follows from the ergodic hypothesis, which states that the time spent in each part of phase space is proportional to its volume leading to large time averages being equated to ensemble averages. In typicality, the Hilbert space of quantum mechanics is hence treated as an analogue of classical phase space where statistical and thermodynamic properties can be defined. Since typicality merely shifts assumptions of statistical mechanics to the quantum realm, it does not provide a complete understanding of the emergence of thermalization on a fundamental microscopic level. $$ \ $$
To gain insights on quantum thermalization and derive it from a microscopic approach, we exclusively consider the fundamental laws of quantum mechanics. In the joint work with T. Hofmann, R. Thomale and M. Greiter, on which this thesis reports, we explore the ETH in generic local Hamiltonians in a two-dimensional spin-\(1/2\) lattice with random nearest neighbor spin-spin interactions and random on-site magnetic fields. This isolated quantum system is divided into a small subsystem weakly coupled to the remaining part, which is assumed to be large and which we refer to as bath. Eigenstates of the full quantum system as well as the action of local operators on those can then be decomposed in terms of a product basis of eigenstates of the small subsystem and the bath. Central to our analysis is the fact that the coupling between the subsystem and the bath, represented in terms of the uncoupled product eigenbasis, is given by an energy dependent random band matrix, which is obtained from both analytical and numerical considerations. $$ \ $$
Utilizing the methods of Dyson-Brownian random matrix theory for random band matrices, we analytically show that the overlaps of eigenstates of the full quantum system with the uncoupled product eigenbasis are described by Cauchy-Lorentz distributions close to their respective peaks. The result is supported by an extensive numerical study using exact diagonalization, where the numerical parameters for the overlap curve agree with the theoretical calculation. The information on the decomposition of the eigenstates of the full quantum system enables us to derive the reduced density matrix within the small subsystem given the pure density matrix of a single eigenstate. We show that in the large bath limit the reduced density matrix converges to a thermal density matrix with canonical Boltzmann probabilities determined by renormalized energies of the small subsystem which are shifted from their bare values due the influence of the coupling to the bath. The behavior of the reduced density matrix is confirmed through a finite size scaling analysis of the numerical data. Within our calculation, we make use of the pivotal result, that the density of states of a local random Hamiltonian is given by a Gaussian distribution under very general circumstances. As a consequence of our analysis, the quantum expectation value of any local observable in the subsystem agrees with its thermal expectation value, which proves the validity of the ETH in the equilibrium phase for the considered class of random local Hamiltonians and elevates it from hypothesis to theory. $$ \ $$
Our analysis of quantum thermalization solely relies on the application of quantum mechanics to large systems, locality and the absence of integrability. With the self-averaging property of large random matrices, random matrix theory does not entail a statistical assumption, but is rather applied as a mathematical tool to extract information about the behavior of large quantum systems. The canonical distribution of statistical mechanics is derived without resorting to statistical assumptions such as the concepts of ergodicity or maximal entropy, nor assuming any characteristics of quantum states such as in typicality. In future research, with this microscopic approach it may become possible to exactly pinpoint the origin of failure of quantum thermalization, e.g. in systems that exhibit many body localization or many body quantum scars. The theory further enables the systematic investigation of equilibration, i.e. to study the time scales on which thermalization takes place.
Die Entwicklung maßgeschneiderter Proteinliganden ist ein integraler Bestandteil unterschiedlicher wissenschaftlicher Disziplinen, wie z.B. Wirkstoffentwicklung. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der reversiblen Inhibition in Form von kovalent gebundenen Enzym-Inhibitor-Komplexen der humanen Golgi-alpha-Mannosidase II (GM II) und der Cysteinprotease Rhodesain. Beide Enzyme sind erfolgversprechende Targets in der Bekämpfung von zwei sehr unterschiedlichen Erkrankungen. Einerseits die Golgi-alpha-Mannosidase bei der Behandlung der Tumorprogression und andererseits die Cysteinprotease Rhodesain bei der Behandlung der Afrikanischen Schlafkrankheit. Die Arbeit an den zwei Enzymen unterteilt sich in zwei Teilprojekte.
Die Entwicklung von maßgeschneiderten kovalent-reversiblen Inhibitoren für die genannten Enzyme wurde im Rahmen eines in-house entwickeltes Protokolls zwecks des rationalen Designs kovalenter Inhibitoren, durchgeführt. Dieses Protokoll basiert auf einer sich gegenseitig unterstützenden Zusammenarbeit zwischen Theorie und Experiment. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den theoretischen Untersuchungen mit Hilfe der quantenmechanischen (QM) als auch mit Hilfe der kombinierten quantenmechanisch/molekülmechanischen (QM/MM) Methoden zu den genannten Enzymen. In einem ersten Schritt des Protokolls geht es um die Anwendung von Screeningverfahren. In einem Screening werden Leitstrukturen, zunächst in Lösung (Schritt I), für eine weitere Untersuchung im Enzym (Schritt II) evaluiert. So können die Inhibitoren, für die experimentelle Mess- oder theoretische Dockingdaten vorhanden sind, als eine Leitstruktur betrachtet werden. Durch das Screening unter Verwendung der quantenmechanischen (QM-Modell) Methode kann eine Reihe von Inhibitoren nach einem sich konsistent veränderndem Muster erstellt werden und auf Bindungsparameter hin untersucht werden (Schritt I). Diese Parameter sind Reaktionsenergien und Höhen der Reaktionsbarriere einer Inhibitionsreaktion. Reaktionsenergien werden in dieser Betrachtung quantenmechanisch innerhalb der Born-Oppenheimer-(BO)-Näherung und im Rahmen des Konzeptes der Potentialhyperflächen (PES) als relative Energien zwischen den optimierten Geometrien der Produkte und der Edukte auf einer Potentialhyperfläche für die Inhibitionsreaktion ermittelt. Die Höhen der Reaktionsbarrieren werden durch die relativen Energien zwischen den Geometrien der Edukte und der Zwischenstufen oder Übergangszustände abgeschätzt. Unter Inhibitionsreaktion wird eine chemische Reaktion verstanden, bei der eine kovalente Bindung zwischen dem Inhibitormolekül und den Aminosäuren in der aktiven Tasche eines Enzyms ausgebildet wird. Für den Schritt I werden die Aminosäuren der aktiven Tasche durch kleine Moleküle, wie Essigsäure und Methanthiol, angenähert. Die kovalent-reversiblen Inhibitoren sollten in dieser Betrachtung nur leicht exotherme Reaktionen mit den relativen Energien im Bereich -5 bis -10 kcal/mol aufweisen. Der experimentelle Teil liefert währenddessen die Synthese der neuen Inhibitoren und die Nachweise zur kovalenten Bindung mit Hilfe massenspektrometrischer Messungen (Schritt I). Die passenden Kandidaten aus dem ersten Schritt des Protokolls, d.h. Inhibitoren mit gewünschten Bindungsparametern, werden durch die QM/MM-Berechnungen im Enzym (Schritt II) und durch die experimentellen Messungen an den Enzym-Inhibitor-Komplexen in Assays (Schritt II) analysiert. Die Untersuchungen für die Stufe II des Protokolls umfassen die Berechnungen der Reaktionsprofile und Minimumenergiereaktionspfade für die chemischen Reaktionen von Inhibitoren im Zielenzym. Ein Pfad minimaler potentieller Energie, der zwei Minima (hier Edukt und Produkt) verbindet, stellt ein Reaktionsprofil für eine chemische Reaktion dar. In der vorliegenden Arbeit wird dies auch als Minimumenergiepfad (MEP) bezeichnet. Der Letztere lässt sich durch die Nudged Elastic Band (NEB)-Methode und mittels Potentialhyperflächen darstellen. Die Reversibilität der Inhibitoren wurde anhand der berechneten chemischen Reaktionen in Form von erstellten Reaktionsprofilen analysiert und diskutiert. Durch Protein-Ligand Docking (Schritt III) wird ein Screening von variierbaren Erkennungseinheiten der neuen Inhibitoren durchgeführt. Die Ergebnisse der Untersuchungen aus dem dritten Schritt liefern Hinweise zur Weiterentwicklung der ausgewählten Inhibitoren. Die letzte Stufe des in-house Protokolls besteht in der erneuten Untersuchung der optimierten Inhibitoren mit Hilfe von Theorie und Experiment (Schritt IV). Die theoretische Untersuchung anhand von QM/MM-Berechnungen überprüft, ob die Inhibitionsreaktion der reaktiven Kopfgruppe nach der Änderung der Erkennungseinheit des Inhibitors weiterhin effektiv und nach dem gleichen Mechanismus mit der aktiven Seite des Enzyms ablaufen kann. Die experimentelle Untersuchung liefert, ähnlich wie im Schritt II, die messbaren Ergebnisse der Inhibition in Hinblick auf die Bindungseigenschaften und die Entstehung der Nebenprodukte.
Die Untersuchungen am System Mannosidase GM II wurden in Zusammenarbeit mit den Arbeitskreisen von Prof.Dr. J. Seibel und Prof.Dr. T. Schirmeister durchgeführt. Die Leitstruktur zur Entwicklung des kovalent-reversiblen Inhibitors stellt der cyclische O,O-Acetal-Inhibitor (bestimmt anhand von Dockingexperimenten an der beta-L-Anhydrogulose durch Arbeitskreis Prof.Dr. J. Seibel) dar.
Die Ergebnisse der theoretischen Studie liefern für den ersten Schritt im Rahmen des Protokolls den geeigneten Kandidaten aus einer Menge von insgesamt 22 modellierten Inhibitoren für die reversible Inhibition der Mannosidase GM II durch die Ausbildung einer kovalenten Bindung. Hierzu zählen zunächst die thermodynamischen Modellberechnungen der Inhibitionsreaktion, welche die Reaktionsenergien für alle Kandidaten des Screenings liefern. Die Inhibitionsreaktion wird in diesem Schritt als Additionsreaktion von Essigsäure an den Inhibitor-Kandidaten modelliert. Für die Leitstruktur resultiert eine thermoneutrale Beschreibung der Reaktion mit Essigsäure und dient im Weiteren als Referenz. Der Inhibitor Nr.7 (der cyclische N,O-Acetal-Inhibitor) zeigt mit -7,7 kcal/mol eine leicht exotherme Reaktion und somit eine bessere Triebkraft der untersuchten Reaktion im Vergleich zur Referenz. Die beiden Inhibitoren wurden dann für Stufe 2 des Protokolls untersucht, in der eine Analyse der Reaktionsprofile im Enzym mit Hilfe der QM/MM-Methodik durchgeführt wurde. Die Ergebnisse des zweiten Teils der Studie zeigen, dass der cyclische N,O-Acetal-Inhibitor eine deutlich bessere Affinität zur aktiven Seite der GM II im Vergleich zu seiner Leitstruktur aufweisen sollte. Dies zeigt sich auch in der deutlich höheren Triebkraft der Inhibitionsreaktion von ca. -13 kcal/mol. Dieser Energiebeitrag ist klein genug, um eine Reversibilität der Inhibitionsreaktion gewährleisten zu können. Das bedeutet auch, dass der N,O-Acetal-Inhibitor im Vergleich zur Referenzstruktur eine deutlich stärkere Inhibition bedingen sollte. Berücksichtigt man dann noch, dass die Reaktion laut Berechnungen nur leicht exotherm sein sollte, erhält man die Möglichkeit einer reversibel stattfinden kovalenten Hemmung. Zusammenfassend liefert dieser Teil der Arbeit, der mit Hilfe der QM- und QM/MM-Berechnungen durchgeführt wurde, ein reaktives molekulares Gerüst mit den gewünschten Eigenschaften.
Durch die theoretischen Untersuchungen (MD-Simulationen am Enzym-Inhibitor-Komplex) konnte außerdem eine zur Komplexbildung geeignete Konformation der Leitstruktur sowie des neuen Inhibitors gefunden werden. Die reversibel agierenden Acetal-Inhibitoren befinden sich in der aktiven Tasche in einer energetisch höher liegenden Twist-Boot-Konformation und begünstigen mit zwei entstehenden Bindungen zum Zn2+-Ion die oktaedrische Koordination im Enzym. Als Teil dieser Arbeit wurden NEB-Berechnungen zur Bestimmung von Minimumenergiepfadendurchgeführt. Dies lieferte erweiterte Einblicke in der Berechnung von Reaktionsmechanismen jeweils auch in Kombination von 2- bzw. 3-dimensionalen Scans. Auch in der Beschreibung von Protonenübertragungsreaktionen nach Grotthus, die einem Umklappen der kovalenten Bindungen entsprechen, erhält man hier Geometrien für die Teilschritte und somit eine detaillierte Beschreibung des Vorgangs.
Der Mechanismus der Inhibition von GM II durch die Leitstruktur beinhaltet einen Wasser-katalysierten (oder auch Wasser-vermittelten) Ringöffnungsschritt in der Tasche des Enzyms. Die Testrechnungen zum Protontransfer haben gezeigt, dass der Protontransfer über ein oder mehrere Wassermoleküle unter Verwendung von Standard-PES-Berechnungen nicht spontan stattfindet. Die Berechnung des MEP durch das Erstellen einer 3-dimensionalen Potentialhyperfläche kann nur dann sinnvolle Ergebnisse liefern, wenn der Protontransfer vom Aspartat Asp341 zum Inhibitor über zwei Wassermoleküle explizit berücksichtigt wird. In diesem Fall ist die Berechnung der PES kein Standard und erfordert eine zusätzliche Variation der Bindungsabstände O-H der beteiligten Moleküle des Protontransfers. Die Details für die zusätzliche Variation der Bindungsabstände O-H bei der Berechnung der 3-dimensionalen PES haben die NEB-Berechnungen geliefert. Der NEB-Formalismus hat sich in der Beschreibung dieser komplexen Reaktionskoordinaten als besser geeignet erwiesen und wurde in dieser Arbeit aus diesem Grund hauptsächlich verwendet. Die Berechnung des Protonentransfers während einer Hemmungsreaktion durch zwei Wassermoleküle mit der NEB-Methode hat den MEP ermittelt, welcher zunächst nicht auf der Grundlage eines 3-dimensionalen Scans ermittelt werden konnte. Solche QM/MM-Rechnungen wurden im Rahmen des in-house Protokolls zum ersten Mal durchgeführt. Dieser Protontransfer ist mit dem Grotthus-Mechanismus konform und kann plausibel anhand einer Klapp-Mechanismus-Betrachtung nachvollzogen werden.
Mit Hilfe der NEB-Methode ist es möglich MEPs effektiv und relativ schnell zu ermitteln. Es werden sowohl die Geometrien entlang des Pfades wie auch die einzelnen relativen Energien erhalten. Zur Überprüfung der gefundenen Übergangszustände wurden die einzelnen Strukturen mit Hilfe der Normalmodenanalyse weiter untersucht und konnten verifiziert werden.
Die MEP-Berechnungen für den Inhibitor Nr.1 ermöglichen die Etablierung eines Protokolls zur Berechnung eines Reaktionspfades über mehrere Moleküle, welches anschließend zur Berechnung des MEP für den Inhibitor Nr.7 angewendet wird. Das Protokoll beinhaltet in seiner einfachen Form die Ermittlung der Two-End-Komponenten einer chemischen Reaktion - Geometrien von Reaktant und Produkt. Betrifft dies eine Reaktion, die über mehrere Moleküle, z.B. Wassermoleküle oder deren Netzwerk, stattfindet, wird die Aufgabe komplexer. In diesem Fall ist eine Berechnung mit Hilfe des NEB-Moduls wesentlich produktiver als die Charakterisierung mit Hilfe der 3-dimensionalen PES. Der Vorteil liegt in der kollektiven Beschreibung der Reaktionskoordinaten, sodass die entscheidenden Reaktionskoordinaten und Variablen für die Durchführung von Scans nicht einzeln bestimmt werden müssen. Dennoch kann es hier bei komplexen Reaktionskoordinaten auch zu Konvergenzproblemen bzw. zu langwierigen Optimierungszyklen kommen.
Als weiteres Resultat liefern die durchgeführten MEP-Berechnungen Einblicke in die katalytischen Eigenschaften der Wassermoleküle für den Protonübertragungsmechanismus nach Grotthus. Die Daten zeigen, dass die Barriere am niedrigsten wird, wenn zwei Wassermoleküle beim Protontransfer beteiligt sind. Wenn nur ein oder gar kein Wassermolekül die Ringöffnung katalysiert, steigt die Barriere auf 12 und 17 kcal/mol.
Die Untersuchung in diesem Teil der Arbeit lässt zudem Einblicke in die nukleophile Substitution der Vollacetale in der Enzym-Tasche der GM II erlangen. Die Rechnungen deuten darauf hin, dass die Vollacetal-Inhibitoren durch Wassermoleküle in der Tasche aktiviert werden. Die ausgebildeten Wasserstoffbrückenbindungen begünstigen die Geometrie des Enzym-Inhibitor-Komplexes. Dies befördert die Ringöffnungreaktion gleichzeitig mit dem nucleophilen Angriff des Aspartatrestes an dem C1-Atom des Inhibitors. Im Falle des gemischten Acetal-Inhibitors hingegen wird die Treibkraft bereits durch die Einführung des Stickstoffatoms deutlich erhöht. Durch die richtig angeordneten Grotthus-Wassermoleküle ist in diesem Fall die Barriere der Protonübertragung durch das Aspartat-Aspartat-System der GM II (Asp341/Asp240) sekundär. Betrachtet man die Schwingungsbewegung entlang der imaginären Moden der Übergangszustände, sind diese in beiden E-I-Komplexen ähnlich. Hierbei wird eine synergistische Bewegung der Bindungsabstände OD2-C1-O6 (Inhibitor Nr.1) bzw. OD2-C1-N (Inhibitor Nr.7) beobachtet.
Die Entwicklung der kovalent-reversiblen Inhibitoren für das Enzym Rhodesain wurde in Zusammenarbeit mit dem Arbeitskreis Prof.Dr. T. Schirmeister durchgeführt. Als Leitstruktur zur Entwicklung des neuen kovalent-reversiblen Vinylsulfon-Inhibitors 4-Pyridyl-Phenylalanyl-Homophenylalanyl-alpha-Fluor-Phenylvinylsulfon dient in diesem Projekt der kovalent-irreversibel bindende Inhibitor K777, für den kristallographische Daten bekannt sind. Im Rahmen des Protokolls wurde eine Reihe von Inhibitoren untersucht, in denen ein alpha-H-Atom der Vinylsulfon-Einheit (im Weiteren VS für Vinylsulfon) durch verschiedene Gruppen X substituiert wurde. Für den zunächst vorgeschlagenen Cyano-Substituent (CN) in einem VS-Inhibitor ergab sich bei Berechnungen in einem polaren Lösungsmittel eine relativ niedrige Reaktionsenergie, d.h. es wurde eine reversible Reaktion vorhergesagt. Dies wurde experimentell bestätigt. Die theoretischen und experimentellen Ergebnisse von Schritt II widersprechen sich aber. Während experimentell eine schwache reversible Hemmung gefunden wurde, sagten die Berechnungen keine Hemmung voraus. Tatsächlich zeigte sich im Nachhinein, dass die experimentell gefundene Hemmung nicht-kompetitiv ist, d.h. nicht in der aktiven Tasche stattfindet. Im Rahmen des Protokolls werden dagegen nur die kompetitiv interagierenden Inhibitoren ausgewertet. An dieser Stelle lassen sich die anhand theoretischen Methoden erhaltenen Daten über die Reversibilität der Hemmung (Reaktion im aktiven Zentrum) mit den Ergebnissen aus den experimentellen Untersuchungen (Reaktion außerhalb des aktiven Zentrums) nicht vergleichen. Durch den Wechsel von CN zu Halogenen wurde schließlich eine neue Reihe von Inhibitoren auf VS-Basis entwickelt. Die Berechnungen von Reaktionsenergien in Lösung und im Enzym haben für diese Inhibitoren eine reversible Hemmung vorhergesagt. Allerdings findet man eine einfache Additionsreaktion an der Doppelbindung der Vinylsulfon-Gruppe. Für X=CN wurde von einer SN2-Reaktion ausgegangen. Für X=Br fand man, dass sich nach der Addition ein HBr-Molekül abspaltet, sodass die Hemmung insgesamt irreversibel ist. Da die Substitutionsreaktion ein irreversibler Prozess ist und die Freisetzung von Bromwasserstoff durch die experimentellen Untersuchungen bestätigt werden konnte, scheint Fluor ein geeigneter Substituent zu sein (X=F). Hier konnte man auch experimentell eine deutlich bessere Hemmung messen. Es wurden daher die Berechnungen im Enzym für Systeme mit den Inhibitoren K777-X mit X=F und X=H (K777-F- und K777-H-Inhibitor) durchgeführt und analysiert. In der vorliegenden Arbeit wurde versucht, die Reversibilität des K777-F-Inhibitors gegen die Irreversibilität des K777-H-Inhibitors durch die quantenmechanischen Berechnungen im Rahmen des Protokolls darzulegen.
Die QM/MM-Berechnungen unterteilen sich in zwei Bereiche. Zunächst wurde das Reaktionsprofil (auch Reaktionspfad) der Additionsreaktion des K777-X-Inhibitors an die aktive Tasche von Rhodesain ausgehend von der vorhandenen Kristallstruktur (PDB-Datei) berechnet. Im Folgenden wird dieses Teilergebnis als XP-Berechnung (im Weiteren XP für X-ray-Pfad) bezeichnet. Alle vier PES (X=H, F, Br und Cl) weisen prinzipiell die gleiche Form auf. Es ergeben sich aber Unterschiede in den berechneten Reaktionsenergien der Additionsreaktion (-20, -16, -10 und -11 kcal/mol). Die Reaktionsenergien der Substituenten Brom und Chlor entsprechen dem Bereich für reversible Reaktionen (ca. -10 kcal/mol), wobei Fluor mit -16 kcal/mol einen Grenzfall darstellt. Die Konturen der beiden PES (X=H vs. X=F) sind allerdings sehr ähnlich: In beiden Fällen findet sich für das anionische Intermediat kein Minimum. In der Potentialhyperfläche für X=F steigt die Barriere der Rückreaktion zwischen dem Intermediat und dem nicht-kovalenten Komplex auf etwa 5 kcal/mol an, die Rückreaktion ist im Vergleich zu dem X=H mit ca. 1,5 kcal/mol leicht exotherm. Das veränderte Verhältnis zwischen der Höhe der Reaktionsbarriere und dem Betrag der Reaktionsenergie (der Übergang von der endothermen zur exothermen Reaktion) auf diesem Abschnitt der PES könnte dazu beitragen, dass die Gesamtreaktion insgesamt reversibel ablaufen kann. Die Reversibilität des Inhibitors mit dem Substituenten Fluor lässt sich auf diesem Schritt der Untersuchung durch die Absenkung der Reaktionsenergie der Additionsreaktion auf etwa 16 kcal/mol erklären, denn die irreversible Reaktionen wurden bisher mit deutlich höheren Reaktionsenergien assoziiert. Die erhaltenen nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplexe der XP-Berechnungen wurden in einem zweiten Teilergebnis weiter verwendet, indem der Reaktionspfad der Additionsreaktion des K777-X-Inhibitors vom nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplex zum kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplex hin berechnet wurde. Im Folgenden wird dieses Teilergebnis als NP-Berechnung (NP für Nicht-kovalente-Pfad) bezeichnet.
Die Berechnung der Reaktionsprofile der Additionsreaktion des VS-Inhibitors für X=H und X=F am alpha-Kohlenstoffatom der VS-Kopfgruppe lieferte konsistente Ergebnisse in Bezug auf die Reaktionsenergien. Ähnlich den XP-Berechnungen, wurde ebenfalls die Tendenz der Absenkung der Reaktionsenergie von -7 kcal/mol (X=H) auf -4,3 (X=F) und -0,9 kcal/mol (X=Br) beobachtet. Die Thermodynamik der Additionsreaktion wurde durch einen Wechsel des Substituenten X von H nach F in der VS-Kopfgruppe des K777-X Inhibitors beeinflusst, indem die niedrigere Energiedifferenz zwischen den Edukten und den Produkten erzielt werden konnte. Für beide Teile der Arbeit (XP- und NP-Berechnungen) implizierte dies einen Wechsel von einem irreversiblen zum einem reversiblen Verlauf in der Beschreibung der Reaktionsprofile. Die Ergebnisse des zweiten Teils der Arbeit (NP-Berechnungen) liefern nicht nur die konsistent geringeren Reaktionsenergien (Thermodynamik) sondern auch die höheren Reaktionsbarrieren der Additionsreaktion im Vergleich zu den Ergebnissen der XP-Berechnungen. Die Änderungen der Reaktionsbarrieren im NP-Ansatz weisen zusätzliche Diskrepanzen auf, wenn diese jeweils mittels der PES-Scan- und CI-NEB-Dimer-Methodik berechnet werden. Während die Barriere des irreversiblen Inhibitors K11777 mit dem NEB-Ansatz ca. 11 kcal/mol beträgt und durch den PES-Scan nur um 4 kcal/mol höher liegt, ergibt sich eine umgekehrte Situation beim Übergang zu Fluor als Substituent: Durch die NEB-Berechnung liegt die Barriere bei ca. 18 kcal/mol und durch den PES-Scan ergibt sich eine um 4 kcal/mol niedrig liegende Barriere. Um die Ergebnisse der NP-Berechnungen zu überprüfen, wurden diese QM/MM-Rechnungen wiederholt durchgeführt. In den beiden neu durchgeführten Berechnungen für die Inhibitoren K777-X mit X=H und X=F wurden nur sehr kleine Abweichungen gefunden, die kleiner als die Fehler der Berechnung sind. Die Startstrukturen für die Berechnung des MEP stammten aus der erneut durchgeführten MD-Simulation an der Geometrie des nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplexes, welche die XP-Berechnung resultierte. Die Gesamtdauer der MD-Simulation wurde zu einem Wert von 9 ns gewählt, welche insgesamt 900 Startstrukturen entlang der Simulation lieferte. Die Berechnung ergab die Reaktionsenergie von -8,4 kcal/mol (-7,0 kcal/mol als erstes Ergebnis) und die relative Energie des Int-Komplexes von 13,2 kcal/mol. Somit beträgt die Barriere der Rückreaktion zur Freisetzung des Inhibitors K11777 (X=H) in Form von einem nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplex einen Wert von 21,6 kcal/mol. In analoger Vorgehensweise wurde die Evaluierung der NP-Berechnung für den Inhibitor K777-X mit X=F durchgeführt. Die Reaktionsenergien in den beiden Berechnungen unterscheiden sich in einem marginalen Abstieg zu den Werten von -2,9 kcal/mol und -3,3 kcal/mol (-4,3 kcal/mol als erstes Ergebnis). Beide Berechnungen liefern zudem die relativ kleinen Anstiege der Reaktionsbarriere zu den Werten von 19,8 kcal/mol und 20,9 kcal/mol.
Für die Inhibitoren K777-X mit X=H und X=F entsprechen die gefundenen Barrieren einer verzerrten Konformation des nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplexes, die als eine bioaktive Konformation bezeichnet werden kann. Der anionische Übergangszustand Int*, der oft in der Literatur als ein anionisches Intermediat der Additionsreaktion bezeichnet wird, wurde nur für den Inhibitor mit dem Substituenten Brom (K777-X mit X=Br) identifiziert. Da der Übergangszustand (Int* mit der relativen Energie von 11,1 kcal/mol) nur 1,5 kcal/mol über der bioaktiven Konformation (Int mit der relativen Energie von 12,6 kcal/mol) liegt und die NEB-Reaktionspfade alleine die Barrieren überschätzen, besitzen die anionischen Übergangszustände der Additionsreaktion der Inhibitoren mit X=H und X=F eine geschätzte relative Energie mit vergleichbaren Abweichungen von ca. 2 kcal/mol zu den identifizierten Int-Geometrien. Die durchgeführten Berechnungen zeigen, dass die Substituenten X=H und X=F im Vergleich zum Brom die anionischen Geometrien der nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplexe jedoch mangelhaft bis ausreichend stabilisieren können. Zusätzlich liegt die geschätzte Energiedifferenz zwischen den Geometrien Int* und Int unter der möglichen Fehlergrenze der Berechnungen (ca. 3-4 kcal/mol). Aus diesem Grund misslang die Optimierung in Richtung der metastabilen anionischen Geometrien Int* mit Hilfe der CI-NEB-Dimer-Methodik im Fall der VS-Inhibitoren K777-X mit X=H und X=F.
Der direkte Vergleich der geometrischen Parameter der nicht-kovalenten Enzym-Inhibitor-Komplexe für den Inhibitor K777-F aus den XP-Berechnungen mit solchen aus den NP-Berechnungen lässt darauf schließen, dass die Geometrien der Enzym-Inhibitor-Komplexe der XP-Berechnung nur die lokalen Minima mit der verzerrten Geometrie des Inhibitors auf der PES darstellen und die Gesamtinformation über die Barrieren der Reaktion durch die Ergebnisse aus der NP-Berechnung ergänzt werden sollten.
Zusammenfassend sagen die Berechnungen für die reaktiven Kopfgruppen der Substanzklasse der halogenierten Vinylsulfone K777-X (X=Br, Cl und F) im Vergleich zur Leitstruktur des Vinylsulfon-Inhibitors K11777 deutlich geringere exotherme Additionsreaktionen im aktiven Zentrum von Rhodesain voraus. Darüberhinaus konnte anhand der QM/MM-Berechnungen ein experimentell gemessenen verlangsamten Verlauf der reversiblen Inhibition im Falle von X=F (Inhibitor K777-X) durch die relativ erhöhte Reaktionsbarriere im Vergleich zur Leitstruktur erklärt werden. Dieser Inhibitor dient zunächst als ein erfolgreich selektiertes reaktives Gerüst des neuen Inhibitors K777-X-S3 mit X=F und S3=4-Pyridyl (K777-F-Pyr), welcher mit Hilfe des Docking-Experiments (Schritt III durch die Arbeitsgruppe Prof.Dr. T. Schirmeister) deutlich verbessert werden konnte. Die Affinität des durch Docking verbesserten VS-Inhibitors mit Fluor als Substituent durch die eingeführte Seitenkette S3=4-Pyridyl (4-Pyridyl-Phenylalanyl-Homophenylalanyl-(Phenyl)-alpha-F-Vinylsulfon) stieg im Rhodesain von 190 nM zu 32 nM (Schritt IV, experimenteller Teil). Gleichzeitig konnte durch die QM/MM-Berechnungen in Schritt IV gezeigt werden, dass die Reaktion der reaktiven Kopfgruppe im neuen Inhibitor immer noch eine kovalent-reversible Hemmung von Rhodesain darstellt, auch wenn die Erkennungseinheit geändert wurde. Hierfür kann man die beiden Reaktionsprofile der NP-Berechnungen vergleichen. Die beiden fluorierten VS-Inhibitoren weisen eine Ähnlichkeit bezüglich der Barrierenhöhe und der Reaktionsenergie auf. Der fluorierte Vinylsulfon-Inhibitor K777-F wurde somit als ein neuer kovalent-reversibler Vinylsulfon-Inhibitor der Cysteinprotease Rhodesain erfolgreich eingefügt.
Although the concept of wealth is a topic that ancient philosophers have dealt with, relatively little attention is paid to it in psychology. This work sheds light on cognitive processes on how individuals derive a judgment about whether someone is rich and whether certain cues serve as subjective indicators of wealth. Based on three chapters that describe K = 11 observational and experimental studies (N = 2,315), three research questions shall be answered: First, to what extent do individuals differ when defining wealth? Secondly, are there universal cues of wealth that individuals use to identify rich people? And if yes, in what sense do these cues depend on the situation or context? Furthermore, it will be asked whether there are situational boundaries under which those cues do not apply. The present research shows that individuals differ in defining wealth and that they take their personal life circumstances and situational cues into account to define wealth. Moreover, evidence for a coherent wealth cue model was found that describes cues that are used by individuals to identify the rich (i.e., particularly wealthy people), whereby the validity of these cues depends on several contextual (e.g., cultural) factors. Lastly, it was found that by isolating individual wealth cues and looking at core mental representations of these cues, they may not be perceived as indicative for rich people anymore. The conclusions reported here set a foundation for further research on the perceptions of wealth which may be particularly relevant for the political discourse
The aim of this study was to provide a comprehensive overview of the frontal bone in the forensic context with special emphasis on its shape. Analyses on 19th and 20th century Euro-American and German crania were performed in terms of population differences, sexual dimorphism, secular change, and metopism.
It could clearly be seen that the frontal bone on its own already provides a lot of information toward the biological profile of an individual. Overall, using size and shape combined for analyses would always produce the best results, followed by shape only and then size only. Nevertheless, Log_Centroid_Size was the best sex-discriminating variable in the size-shape combined analyses for both populations. Population differences as well as sexual dimorphism could both be assessed (with varying accuracy) using size only and shape only respectively.
Very little secular change between the 19th and 20th century was found for the frontal in both groups respectively, with the secular change that could be seen mostly being shape variation.
Metopism analysis was only performed on German crania, because the presence or absence of a metopic suture was not documented for the Euro-American crania. Unfortunately, the results of these analyses were very limited due to too small sample sizes for the overall low percentage of metopism. The metopic frontal was once again found to be short in relation to its width and presenting a more rounded frontal curvature. The attempt of creating a formula to morphometrically assess the presence of metopism was not successful.
The results of this thesis suggest that forensic case work on skeletal remains would greatly benefit from a broader application of Geometric Morphometrics and consequently from larger databases containing shape data as well as more advanced and user-friendly software for this type of analyses.
This thesis aimed at searching for new effective agents against Multidrug-Resistant Enterobacteriaceae. This is necessitated by the urgent need for new and innovative antibacterial agents addressing the critical priority pathogens prescribed by the World Health Organization (WHO). Among the available means for antibiotics discovery and development, nature has long remained a proven, innovative, and highly reliable gateway to successful antibacterial agents. Nevertheless, numerous challenges surrounding this valuable source of antibiotics among other drugs are limiting the complete realization of its potential. These include the availability of good quality data on the highly potential natural sources, limitations in methods to prepare and screen crude extracts, bottlenecks in reproducing biological potentials observed in natural sources, as well as hurdles in isolation, purification, and characterization of natural compounds with diverse structural complexities.
Through an extensive review of the literature, it was possible to prepare libraries of plant species and phytochemicals with reported high potentials against Escherichia coli and Klebsiella pneumnoniae. The libraries were profiled to highlight the existing patterns and relationships between the reported antibacterial activities and studied plants’ families and parts, the type of the extracting solvent, as well as phytochemicals’ classes, drug-likeness and selected parameters for enhanced accumulation within the Gram-negative bacteria. In addition, motivations, objectives, the role of traditional practices and other crucial experimental aspects in the screening of plant extracts for antibacterial activities were identified and discussed.
Based on the implemented strict inclusion criteria, the created libraries grant speedy access to well-evaluated plant species and phytochemicals with potential antibacterial activities. This way, further studies in yet unexplored directions can be pursued from the indicated or related species and compounds. Moreover, the availability of compound libraries focusing on related bacterial species serves a great role in the ongoing efforts to develop the rules of antibiotics penetrability and accumulation, particularly among Gram-negative bacteria. Here, in addition to hunting for potential scaffolds from such libraries, detailed evaluations of large pool compounds with related antibacterial potential can grant a better understanding of structural features crucial for their penetration and accumulation. Based on the scarcity of compounds with broad structural diversity and activity against Gram-negative bacteria, the creation and updating of such libraries remain a laborious but important undertaking.
A Pressurized Microwave Assisted Extraction (PMAE) method over a short duration and low-temperature conditions was developed and compared to the conventional cold maceration over a prolonged duration. This method aimed at addressing the key challenges associated with conventional extraction methods which require long extraction durations, and use more energy and solvents, in addition to larger quantities of plant materials. Furthermore, the method was intended to replace the common use of high temperatures in most of the current MAE applications. Interestingly, the yields of 16 of 18 plant samples under PMAE over 30 minutes were found to be within 91–139% of those obtained from the 24h extraction by maceration. Additionally, different levels of selectivity were observed upon an analytical comparison of the extracts obtained from the two methods. Although each method indicated selective extraction of higher quantities or additional types of certain phytochemicals, a slightly larger number of additional compounds were observed under maceration. The use of this method allows efficient extraction of a large number of samples while sparing heat-sensitive compounds and minimizing chances for cross-reactions between phytochemicals.
Moreover, findings from another investigation highlighted the low likelihood of reproducing antibacterial activities previously reported among various plant species, identified the key drivers of poor reproducibility, and proposed possible measures to mitigate the challenge. The majority of extracts showed no activities up to the highest tested concentration of 1024 µg/mL. In the case of identical plant species, some activities were observed only in 15% of the extracts, in which the Minimum Inhibitory Concentrations (MICs) were 4 – 16-fold higher than those in previous reports. Evaluation of related plant species indicated better outcomes, whereby about 18% of the extracts showed activities in a range of 128–512 μg/mL, some of the activities being superior to those previously reported in related species.
Furthermore, solubilizing plant crude extracts during the preparation of test solutions for Antibacterial Susceptibility Testing (AST) assays was outlined as a key challenge. In trying to address this challenge, some studies have used bacteria-toxic solvents or generally unacceptable concentrations of common solubilizing agents. Both approaches are liable to give false positive results. In line with this challenge, this study has underscored the suitability of acetone in the solubilization of crude plant extracts. Using acetone, better solubility profiles of crude plant extracts were observed compared to dimethyl sulfoxide (DMSO) at up to 10 %v/v. Based on lacking toxicity against many bacteria species at up to 25 %v/v, its use in the solubilization of poorly water-soluble extracts, particularly those from less polar solvents is advocated.
In a subsequent study, four galloylglucoses were isolated from the leaves of Paeonia officinalis L., whereby the isolation of three of them from this source was reported for the first time. The isolation and characterization of these compounds were driven by the crucial need to continually fill the pre-clinical antibiotics pipeline using all available means. Application of the bioautography-guided isolation and a matrix of extractive, chromatographic, spectroscopic, and spectrometric techniques enabled the isolation of the compounds at high purity levels and the ascertainment of their chemical structures.
Further, the compounds exhibited the Minimum Inhibitory Concentrations (MIC) in a range of 2–256 µg/mL against Multidrug-Resistant (MDR) strains of E. coli and K. pneumonia exhibiting diverse MDR phenotypes. In that, the antibacterial activities of three of the isolated compounds were reported for the first time. The observed in vitro activities of the compounds resonated with their in vivo potentials as determined using the Galleria mellonella larvae model. Additionally, the susceptibility of the MDR bacteria to the galloylglucoses was noted to vary depending on the nature of the resistance enzymes expressed by the MDR bacteria. In that, the bacteria expressing enzymes with higher content of aromatic amino acids and zero or positive net charges were generally more susceptible. Following these findings, a plausible hypothesis for the observed patterns was put forward.
The generally challenging pharmacokinetic properties of galloylglucoses limit their further development into therapeutic agents. However, the compounds can replace or reduce the use of antibiotics in livestock keeping as well as in the treatment of septic wounds and topical or oral cavity infections, among other potential uses.
Using nature-inspired approaches, a series of glucovanillin derivatives were prepared following feasible synthetic pathways which in most cases ensured good yields and high purity levels. Some of the prepared compounds showed MIC values in a range of 128 – 512 μg/mL against susceptible and MDR strains of Klebsiella pneumoniae, Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium (VRE). These findings emphasize the previously reported essence of small molecular size, the presence of protonatable amino groups and halogen atoms, as well as an amphiphilic character, as crucial features for potential antibacterial agents.
Due to the experienced limited success in the search for new antibacterial agents using purely synthetic means, pursuing semi-synthetic approaches as employed in this study are highly encouraged. This way, it is possible to explore broader chemical spaces around natural scaffolds while addressing their inherent limitations such as solubility, toxicity, and poor pharmacokinetic profiles.