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In der modernen Tumortherapie sind Checkpoint-Inhibitoren ein fester Bestandteil. Die Oberflächenproteine PD-L1 und PD-1 stellen die Angriffspunkte dieser spezifischen Therapie dar. Die Datenlage hinsichtlich PD-L1 in HNSCC ist sehr heterogen. Diese Arbeit beschäftigte sich daher mit der Expression von PD-L1 und PD-1 in einem
Kollektiv von 118 Plattenepithelkarzinomen in Larynx und Hypopharynx und einer prognostischen Aussagekraft hinsichtlich mehrerer histopathologischer und epidemiologischer Faktoren. Außerdem wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen der Expression von PD-L1, PD-1 und CD5 als T-Zell-Marker in besagtem Kollektiv untersucht. Die IHC-Färbungen wurden lichtmikroskopisch an tissue micro arrays untersucht. Für
die Auswertung von PD-L1 wurde der bereits etablierte Cologne-Score verwendet, welcher zum einen zunächst erweitert und anschließend zwecks einer fundierten statistischen Auswertung ergänzend modifiziert wurde. Für CD5 und PD-1 wurden eigene Cut-Off-Werte generiert.
48 % der Fälle waren PD-L1+, die Spannweite im Literaturvergleich schwankt zwischen 30 – 90 %. PD-1+ waren insgesamt 31% der Fälle, auch hier zeigen sich deutliche Abweichungen zu den vorliegenden Publikationen. Hinsichtlich der prognostischen Aussagekraft konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem T-Stadium und der PD-L1-Expression aufgezeigt werden. Ob dies Einfluss auf mögliche
Behandlungsstrategien hat, bleibt Gegenstand weiterer Forschung. Auch im Literaturvergleich finden sich wiederholt signifikante prognostische Zusammenhänge, jedoch beziehen sich diese auf differente Faktoren. Ursächlich dafür sind aller Wahrscheinlichkeit nach Diskrepanzen in der PD-L1-Expression sowie deren Schwankungen durch äußere Einflüsse und nicht standardisierte Testverfahren. Es zeigten sich weiterhin Korrelationen zwischen den Markern, welche sich abschließend nicht alle gänzlich herleiten lassen.
Zusammenfassend könnten einheitliche Testverfahren die Datenlage zu PD-L1 und PD-1 homogenisieren, auch mögliche Vortherapien sollten dementsprechend berücksichtigt werden. Allerdings erscheint die prognostische Aussagekraft von PD-L1 und auch von PD-1 insgesamt aufgrund der inkonstanten Expression hochgradig eingeschränkt, sodass
sich in Zukunft vermehrt auf andere Marker konzentriert werden sollte.
In dieser Arbeit wurden die histologischen und immunhistologischen Auswirkungen der
Kombination aus Inhibition des PD-1/PD-1L-Checkpoints und PLOD-2-Blockade
untersucht. Es konnte festgestellt werden, dass die Immuntherapie anschlägt und dabei
als Monotherapie die stärksten Tumornekrosen induzierte. Das Ansprechen auf die
Immuntherapie mit BMS-1166 war jedoch sehr unterschiedlich. In der Kombination mit
dem PLOD-2-Inhibitor Minoxidil wurden hingegen einheitlichere, aber auch geringere
Nekroseanteile festgestellt. Dabei muss jedoch beachtet werden, dass die
Kombinationsbehandlung die stärkste Auswirkung auf das Tumorwachstum hatte. So
waren diese Tumore die kleinsten und leichtesten, was in Zusammenhang mit dem
ausgeprägten kollagenen Netzwerk dieser Gruppe stehen könnte. Die Kombination
zeigte keine Auswirkung auf die Tumorvaskularisierung und die Zellteilungsaktivität,
sowie auch keine Auffälligkeiten bezüglich der Infiltration mit Immunzellen.
Lungenmetastasen kamen in allen Behandlungsgruppen vor. Bei der
Kombinationsbehandlung waren jedoch die durchschnittlich größten Lungenmetastasen
festzustellen.
In dieser Arbeit konnte keine klare signifikante Verbesserung der Brustkrebstherapie
durch die Kombination von Inhibition der Kollagensynthese durch PLOD-2-Blockade und
Inhibierung des PD-1/PD-1L-Checkpoints aufgezeigt werden. Das kollagene Netzwerk
war auffällig und sollte genauer untersucht werden. Es lohnt sich weiter an
Kombinationen aus Immuntherapeutikum und EZM-Destabilisierung zu arbeiten. Die
TME muss dabei weiterhin Ansatzpunkt der Forschung bleiben, um eine erleichterte
Penetration der Medikamente in den Tumor zu erzielen. Hier ist der Austausch des
Medikaments zur EZM-Destabilisierung empfehlenswert. Die LOX-Inhibierung hat sich
bereits in Kombination mit Chemotherapie als vorteilhaft erwiesen (Rossow et al., 2018)
und sollte nachfolgend in einem ähnlichen Versuchsaufbau mit dem
Immuntherapeutikum BMS-1166 ausprobiert werden.