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- Ökonometrie (1)
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Institute
- Universität - Fakultätsübergreifend (46)
- Graduate School of Life Sciences (25)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (20)
- Institut für Anorganische Chemie (15)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (15)
- Neurologische Klinik und Poliklinik (15)
- Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie (ab 2004) (14)
- Lehrstuhl für Orthopädie (13)
- Institut für deutsche Philologie (12)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (12)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
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- Abteilung Molekulare Innere Medizin (1)
- Akademie der Wissenschaften und der Literatur, Mainz (1)
- Bugando Medical Center in Mwanza, Tansania (1)
- CHC Würzburg (Comprehensive Hearing Center) (1)
- Catholic University of Health and Allied Sciences in Mwanza, Tansania (1)
- Comprehensive Hearing Center (1)
- Deutsches Klimaservice Zentrum (GERICS) (1)
- Early Clinical Trial Unit, Comprehensive Cancer Center Mainfranken (1)
- Eurac research (1)
Im Rahmen dieser Arbeit konnten Seltenerdmetallcyanoborate mit unterschiedlich funktionalisierten Anionen, beispielsweise Hydrido-, Fluoro- oder Perfluoralkylcyanoborat-Anionen, synthetisiert und vollständig charakterisiert werden. Lösungen der wasserfreien Komplexe Ln[BH2(CN)2]3 (Ln = La, Eu, Ho) in der korrespondierenden ionischen Flüssigkeit [EMIm][BH2(CN)2] konnten hinsichtlich Dichte Viskosität und Leitfähigkeit in Abhängigkeit der Konzentration des gelösten Komplexes untersucht werden. Alle Europiumkomplexe wurden hinsichtlich ihrer photochemischen Eigenschaften untersucht.
Weiterhin konnte im Rahmen dieser Arbeit die erste selektive Synthese des Hydroxytricyanoborat-Anions [B(OH)(CN)3]- vorgestellt werden. Ausgehend von der Brønstedsäure dieses Anions konnte die Synthese einer ganzen Reihe von Salzen und Komplexverbindungen, sowie von ionischen Flüssigkeiten mit diesem Anion realisiert werden.
Die Fanconi-Anämie (FA) ist eine seltene, heterogene Erbkrankheit. Sie weist ein sehr variables klinisches Erscheinungsbild auf, das sich aus angeborenen Fehlbildungen, hämatologischen Funktionsstörungen, einem erhöhten Risiko für Tumorentwicklung und endokrinen Pathologien zusammensetzt. Die Erkrankung zählt zu den genomischen Instabilitätssyndromen, welche durch eine fehlerhafte DNA-Schadensreparatur gekennzeichnet sind. Bei der FA zeigt sich dies vor allem in einer charakteristischen Hypersensitivität gegenüber DNA-quervernetzenden Substanzen (z. B. Mitomycin C, Cisplatin). Der zelluläre FA-Phänotyp zeichnet sich durch eine erhöhte Chromosomenbrüchigkeit und einen Zellzyklusarrest in der G2-Phase aus. Diese Charakteristika sind bereits spontan vorhanden und werden durch Induktion mit DNA-quervernetzenden Substanzen verstärkt. Der Gendefekt ist dabei in einem der 22 bekannten FA-Gene (FANCA, -B, -C, -D1, -D2, -E, -F, -G, -I, -J, -L, -M, -N, -O, -P, -Q, -R, -S, -T, -U, -V, -W) oder in noch unbekannten FA-Genen zu finden. Die FA-Gendefekte werden mit Ausnahme von FANCR (dominant-negative de novo Mutationen) und FANCB (X-chromosomal) autosomal rezessiv vererbt. Die FA-Genprodukte bilden zusammen mit weiteren Proteinen den FA/BRCA-Signalweg. Das Schlüsselereignis dieses Signalwegs stellt die Monoubiquitinierung von FANCD2 und FANCI (ID2-Komplex) dar. Ausgehend davon lässt sich zwischen upstream- und downstream-gelegenen FA-Proteinen unterscheiden. Letztere sind direkt an der DNA-Schadensreparatur beteiligt. Zu den upstream-gelegenen Proteinen zählt der FA-Kernkomplex, der sich aus bekannten FA-Proteinen und aus FA-assoziierten-Proteinen (FAAPs) zusammensetzt und für die Monoubiquitinierung des ID2-Komplexes verantwortlich ist. Für FAAPs wurden bisher keine pathogenen humanen Mutationen beschrieben. Zu diesen Proteinen gehört auch FAAP100, das mit FANCB und FANCL innerhalb des FA-Kernkomplexes den Subkomplex LBP100 bildet.
Durch die vorliegende Arbeit wurde eine nähere Charakterisierung dieses Proteins erreicht. In einer Amnion-Zelllinie konnte eine homozygote Missense-Mutation identifiziert werden. Der Fetus zeigte einen typischen FA-Phänotyp und auch seine Zellen wiesen charakteristische FA-Merkmale auf. Der zelluläre Phänotyp ließ sich durch FAAP100WT komplementieren, sodass die Pathogenität der Mutation bewiesen war. Unterstützend dazu wurden mithilfe des CRISPR/Cas9-Systems weitere FAAP100-defiziente Zelllinien generiert. Diese zeigten ebenfalls einen typischen FA-Phänotyp, welcher sich durch FAAP100WT komplementieren ließ. Die in vitro-Modelle dienten als Grundlage dafür, die Funktion des FA-Kernkomplexes im Allgemeinen und die des Subkomplexes LBP100 im Besonderen besser zu verstehen. Dabei kann nur durch intaktes FAAP100 das LBP100-Modul gebildet und dieses an die DNA-Schadensstelle transportiert werden. Dort leistet FAAP100 einen essentiellen Beitrag für den FANCD2-Monoubiquitinierungsprozess und somit für die Aktivierung der FA-abhängigen DNA-Schadensreparatur. Um die Funktion von FAAP100 auch in vivo zu untersuchen, wurde ein Faap100-/--Mausmodell generiert, das einen mit anderen FA-Mausmodellen vergleichbaren, relativ schweren FA-Phänotyp aufwies. Aufgrund der Ergebnisse lässt sich FAAP100 als neues FA-Gen klassifizieren. Zudem wurde die Rolle des Subkomplexes LBP100 innerhalb des FA-Kernkomplexes weiter aufgeklärt. Beides trägt zu einem besseren Verständnis des FA/BRCA-Signalweges bei. Ein weiterer Teil der vorliegenden Arbeit beschäftigt sich mit der Charakterisierung von FAAP100138, einer bisher nicht validierten Isoform von FAAP100. Durch dieses Protein konnte der zelluläre FA-Phänotyp von FAAP100-defizienten Zelllinien nicht komplementiert werden, jedoch wurden Hinweise auf einen dominant-negativen Effekt von FAAP100138 auf den FA/BRCA-Signalweg gefunden. Dies könnte zu der Erklärung beitragen, warum und wie der Signalweg, beispielsweise in bestimmtem Gewebearten, herunterreguliert wird. Zudem wäre eine Verwendung in der Krebstherapie denkbar.
Ziel der Studie: Evaluation der Effektivität und Sicherheit des Kollagen-Crosslinkings der Hornhaut mit Riboflavin und UV-A (CXL) bei progressivem Keratokonus über einen Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 10 Jahren.
Design: Retrospektive klinische Längsschnittstudie
Methoden: 131 Augen von 131 Patienten (männlich:weiblich = 95:36) erhielten an der Universitäts-Augenklinik Würzburg zwischen 2006 und 2016 ein Kollagen-Crosslinking (CXL) nach dem Dresdner Standardprotokoll, bestehend aus einer Abrasio, Applikation von iso-osmolaren Riboflavin/Dextran-Augentropfen für 30 min und anschließender UV-A-Bestrahlung mit 3 mW/cm2 für 30 min. Die retrospektive Nachbeobachtung betrug 1 (n=103 Augen) bis maximal 10 Jahre (n=44 Augen). Einschlusskriterien waren eine Zunahme des maximalen Hornhautkrümmungsradius (Kmax, gemessen mittels Pentacam HR) >1 dpt und eine Hornhautdicke >400 µm nach Abrasio. Für parametrische bzw. nichtparametrische Daten wurde der T-Test bzw. der Wilcoxon-Vorzeichen-Rangsummentest durchgeführt.
Ergebnisse: 1 bis 3 Jahre präoperativ nahm der Median von Kmax und K2 signifikant um 1,5 dpt (p=0,001) und 1,1 dpt (p<0,001) bis zur Behandlung zu. Die apikale Hornhautdicke nahm nach 1-3 Jahren präoperativ um 12 µm ab (p=0,003).
Postoperativ stieg der Median von K2 zunächst bis nach 1 Jahr um 0,1 dpt, nahm dann aber über den weiteren Nachbeobachtungszeitraum kontinuierlich ab, nach 10 Jahren lag er um 0,85 dpt (p=0,021) unter dem Ausgangswert. Die mittlere apikale Hornhautdicke nahm nach 3, 7 bzw. 10 Jahren um 11 µm (p<0,001), 9 µm (p=0,014) und 3 µm (p=0,358) ab. Der mediane Kmax zeigte Schwankungen ohne signifikante Veränderung. Der mittlere bestkorrigierte Visus (logMAR) nahm nach 5 Jahren signifikant um 0,13 und nach 10 Jahren um 0,08 ab (p=0,013 und p=0,010).
Der Anteil der Non-Responder, definiert durch einen postoperativen Anstieg von Kmax>2 dpt, nahm von 16% nach 5 auf 33% nach 10 Jahren zu. Risikofaktoren waren ein junges Alter, hoher Astigmatismus, eine dünne Hornhaut und atopische Dermatitis. 4 Augen erhielten im Verlauf komplikationslos eine Revernetzung, woraufhin sich keine weitere Krankheitsprogression zeigte.
Fazit: Die CXL-Behandlung kann die Progression des Keratokonus verlangsamen oder stoppen. Allerdings war ab 5 Jahren nach dem Eingriff eine Abnahme des Anteils der Responder zu beobachten. Regelmäßige Nachkontrollen sollten daher besonders auch im Langzeitverlauf durchgeführt werden, um eine erneute Progression frühzeitig erkennen und behandeln zu können.
Die vorliegende Arbeit umfasst im Wesentlichen Studien über die Reaktivität von Diboracumulenen sowie Dicyanodiborenen gegenüber diversen Substraten verschiedener Substanzklassen, wie z. B. Acetylenen, Aminen, Aziden, Nitrilen, Isonitrilen und Übergangsmetallen. Auf diese Weise sollen zunächst Einblicke in das unterschiedliche Reaktionsverhalten der niedervalenten Borverbindungen ermöglicht sowie ein Verständnis für die erhaltenen, teils neuartigen, Bindungsmodi und Substanzklassen etabliert werden. Die jeweiligen MecAAC- und CycAAC-stabilisierten Verbindungen wurden hierbei auf den Einfluss des sterischen Anspruchs der Liganden in Bezug auf die Reaktivität untersucht. Die aufgeführten Kapitel beziehen sich daher auf die Reaktivität der Diboracumulene wie auch die der Dicyanodiborene gegenüber Verbindungen jeweils einer bestimmten Substanzklasse. Die erhaltenen Produkte werden, soweit möglich, miteinander verglichen.
Synthese und Reaktivität von Übergangsmetall-stabilisierten und Lewis-basenstabilisierten Borylenen
(2022)
Die vorliegende Arbeit befasst sich im ersten Teil mit der Reaktivität von Gruppe 8 Borylenkomplexen.
Zunächst wurde der Eisenborylenkomplex 71 mit verschiedenen Carbodiimiden umgesetzt. Die entstandenen Produkte in Form von Spiroverbindungen, [2+2]-Cycloadditionsprodukten sowie Diazadiboretidinen konnten strukturell und spektroskopisch untersucht werden. Außerdem wurde 71 mit Aziden umgesetzt, was NMR-spektroskopisch zur Bildung von Tetrazaborolen führt.
Der Eisenbis(borylen)komplex 72 wurde ebenfalls mit Carbodiimiden umgesetzt und die entstandenen Verbindungen, unter anderem Diazadiboretidine, strukturell und spektroskopisch untersucht. Eine Umsetzung von 72 mit Stickstoffbasen wie Azobenzol, 2,2'-Bipyridin oder Pyridazin führte bei letzterem zur Bildung eines Koordinationsprodukts.
Während die Umsetzungen des Eisentetrakis(borylen)komplexes 73 mit Methylisocyanid, Magnesium und Trimethylphosphan zu Zersetzung führten, konnten mit Bis(piperidyl)acetylen und Diisopropylcarbodiimid keine Umsetzungen festgestellt werden.
Nach Aufnahme eines UV/Vis- und CV-Spektrums des Eisentetraborkomplexes 74 wurde versucht, diesen mit diversen Erd- und Erdalkalimetallverbindungen zu reduzieren. Hierbei konnte entweder keine Reaktion oder Zersetzung festgestellt werden. Weitere Umsetzungen von 74 erfolgten mit unterschiedlichen Lewis-Basen, Stickstoffbasen, Säuren, Gasen, Chalkogenen, DIC und einer Platin(0)-verbindung. Diese Umsetzungen führten zu keinen identifizierbaren Produkten.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Synthese und Reaktivität des basenstabilisierten Borylens 89 untersucht.
Nach Verbesserung der Synthesebedingungen konnte ein photolytisch induzierter Ligandenaustausch des CO-Liganden mit verschiedenen Substraten durchgeführt werden.
Hierbei führten die Umsetzungen mit Carbenen oder Phosphanen in Abhängigkeit derer sterischer Eigenschaften zu den entsprechenden Adduktverbindungen. Außerdem konnte eine Adduktverbindung mit Schwefel dargestellt werden, während eine Umsetzung mit Selen nur zur Zersetzung führte.
Die Umsetzung mit DMAP lieferte im Gegensatz zur den vorherigen Adduktverbindungen ein biradikalisches Produkt, welches durch ESR-Messung charakterisiert werden konnte.
Eine lösungmittelabhängige Reaktion findet mit Trifluorophosphan statt, mit welchem die entsprechende instabile Borylenverbindung NMR-spektroskopisch untersucht werden konnte.
Die Borazidspezien 169 und 170 sowie das Aminoboran 171 konnten durch Umsetzung von 89 mit Mesityl- und Phenylazid generiert und vollständig charakterisiert werden.
In Anlehnung an die Synthese von Fischercarbenkomplexen wurde 89 mit Organometallverbindungen umgesetzt, um die Reaktivität des CO-Liganden zu erforschen. Nach Umsetzungen mit Phenyllithium, Methyllithium oder Benzylkalium erfolgte die Methylierung in situ mittels Methyltriflat oder dem Meerwein-Salz [Me3O][BF4]. Die entstandenen Fischercaben-analogen Verbindungen konnten strukturell und spektroskopisch charakterisiert werden.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese und Reaktivität von Phosphan-stabilisierten Diborenen. Der erste Teil beschreibt die Darstellung von Tetrabromdiboran(4)-Addukten mit zweizähnigen (84a–87c) und einzähnigen Phosphanen (43a–c; 88a–89b), welche ausgehend von B2Br4(SMe2)2 (83) in einer Substitutionsreaktion in sehr guten Ausbeuten erhalten wurden. In fast allen Fällen gelang es mithilfe der Molekülstrukturen im Festkörper die Verbindungen näher zu untersuchen. Dabei konnten erstmalig Phosphan-verbrückte Diboran(6)-Verbindungen 86a–87a strukturell charakterisiert werden. Eine Besonderheit stellt in diesem Zusammenhang der PBBP-Torsionswinkel α dar, der die Abwinklung zwischen den Phosphanliganden angibt und welcher mit steigender Sterik zunimmt, was auf attraktive Dispersionswechselwirkungen zwischen den organischen Resten zurückzuführen ist.
Einige Addukte wurden experimentell auf ihr Redoxverhalten hin untersucht. Obwohl bei vielen Reduktionsversuchen Diboren-typische NMR-Signale beobachtet wurden, sind die meisten Produkte so instabil, dass keine weiteren Beweise für die erfolgreiche Darstellung der jeweiligen Diborene erbracht werden konnten. Nur für 88c gelang die zielgerichtete Reduktion zum Diboren 93c zu reduzieren. Die analysenreine Isolierung von 93c gelang jedoch nicht, sodass es in situ zum Diboren-Übergangsmetall-side-on Komplex 94 umgesetzt wurde. Quantenchemische Untersuchungen der Grenzorbitale zeigten, dass sehr wahrscheinlich die energetische Lage der MOs mit Anteilen auf den σ*-Orbitalen der B‒Br-Bindungen ausschlaggebend für eine erfolgreiche Reduktion von Bisphosphanaddukten zum Diboren ist. Allerdings stellt auch der räumliche Anspruch der Phosphane einen entscheidenden Stabilitätsfaktor für das entstehende Phosphan-stabilisierte Diboren dar.
Weiterhin wurde das Portfolio an Phosphan-stabilisierten 1,2-Diaryldiborenen mit den Ver-bindungen 97a–98b erweitert und die Synthese derartiger Diborene in einer Eintopfsynthese optimiert. Außerdem gelang die erstmalige Darstellung Phosphan-stabilisierter Diborene mit Durylsubstituenten (98a/b), die sich aber, mitsamt ihren Brom-verbrückten Monoadduktvorstufen 96a/b, als unerwartet labil erwiesen. Die Diborene zeigen für diese Verbindungsklasse typische NMR-spektroskopische und röntgenkristallographische Messdaten. Zusätzlich wurden 97a/b mittels UV/Vis-Spektroskopie und quantenchemischen Methoden näher analysiert.
Das Hauptaugenmerk der durchgeführten Forschungsarbeiten lag auf der Untersuchung der Reaktivität des Diborens 48a. Dessen B=B-Bindungsordnung konnte in zwei Reaktionen mit unterschiedlichen Oxidationsmitteln unter Bildung des Radikalkations [100]∙+ herabgesetzt werden. Eine Oxidation der B=B-Bindung gelang auch mit der Umsetzung von 48a mit Chalkogenen und chalkogenhaltigen Reagenzien. Unter anderem gelang mit der Darstellung des 1,2-Dimesityl-1,2-di(phenylseleno)diborans(4) (104) die Synthese eines seltenen Beispiels für ein strukturell aufgeklärtes, selenhaltiges Diboran(4). Dabei konnte außerdem erstmals die vollständige Freisetzung beider Lewis-Basen aus einem Diboren unter gleichzeitiger Reduktion der Bindungsordnung beobachtet werden.
Weiterhin wurde 48a mit stickstoffhaltigen Heteroaromaten umgesetzt. Dabei lassen die spektroskopischen und quantenchemischen Daten ein Pyridin-stabilisiertes Diboren 105 vermuten. In weiteren Versuchen wurde 48a mit 2,2'-Bipyridin untersucht und ein Monoboran und das 1,4-Diaza-2,3- diborinin 106 erhalten. 106 wurde im Festkörper und quantenchemisch näher untersucht. Eine NICS-Analyse bescheinigt dem zentralen B2N2C2-Ring des Diborans(4) ein außer-ordentliches Maß an Aromatizität.
Ferner war 48a in der Lage, Element-Wasserstoffbindungen zu aktivieren (E = B, Si, N, S). Während für die Umsetzungen mit diversen Silanen nur über die Reaktionszusammensetzung spekuliert werden konnte, gelang die Strukturaufklärung zweier Produkte der Reaktion mit HBCat (110 und 111) mittels Einkristallröntgenstrukturanalyse. In diesem Zusammenhang gelang die Darstellung der sp2-sp3-Diborane(5) 112–113b in Umsetzungen von 48a mit einem Thiol bzw. mit Anilinderivaten in guten Ausbeuten. Die NMR-spektroskopischen und kristallographischen Daten der Produkte sind miteinander vergleichbar und liegen im erwarteten Bereich derartiger Verbindungen. Zusätzlich konnte in den stickstoffhaltigen Produkten 113a/b die trans-Konfiguration der B=N-Doppelbindung mittels 1H–1H-NOESY-NMR-Experimenten bestätigt werden.
Das Diboren 48a zeigt auch ein reichhaltiges Reaktivitätsverhalten gegenüber kleinen Molekülen. Nach dem Austausch der Schutzgasatmosphäre gegen N2O oder CO2 konnte die oxidative Zersetzung von 48a zum literaturbekannten Boroxinderivat 114 festgestellt werden.
Gänzlich anders verlief die Reaktion von 48a mit CO, wobei ein interessanter, achtgliedriger Heterocyclus 115 gebildet wurde, der formal aus zwei gespaltenen CO-Molekülen und zwei Diborenen besteht. Die genaue Beschreibung der Bindungssituation innerhalb der BC(P)B-Einheit kann, anhand der Festkörperstruktur von 115 und DFT-Berechnungen, mit literaturbekannten α-borylierten Phosphoryliden verglichen werden. Mit hoher Wahrscheinlichkeit liegt eine Mischform der mesomeren Grenzstrukturen 115-A, 115-B und 115-C vor, da für alle drei Strukturvorschläge experimentelle Hinweise gefunden werden können.
Das Diboren 48a reagierte mit H2 ohne Katalysator, unter thermischer Belastung, erhöhtem Druck und langer Reaktionszeit zu unterschiedlichen Produkten. Erste Umsetzungen führten hierbei zum Produkt 118a, das in folgenden Hydrierungen aber nicht mehr reproduziert werden konnte. Stattdessen wurde die selektive Bildung der Monoborane 119a/b beobachtet. Für beide Reaktivitäten wurde je ein Reaktionsmechanismus quantenchemisch untersucht. Das Schlüsselintermediat ist dabei jeweils ein hochreaktives Intermediat Int3, welches vermutlich für eine Vielzahl an Reaktivitäten von 48a verantwortlich ist.
Das letzte Kapitel widmete sich unterschiedlichen Cycloadditionen von 48a mit verschiedenen ungesättigten Substraten. Die Reaktivität gegenüber Aziden konnte hierbei nicht vollständig aufgeklärt werden. Allerdings gelang es ein PMe3-stabilisiertes Phosphazen 122 als Nebenprodukt nachzuweisen und gezielt in einer Staudinger-Reaktion darzustellen.
Mit Carbodiimiden reagierte das Diboren 48a unter photolytischen Bedingungen zu den 1,2,3-Azadiboretidinen 123a–c, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit stark vom sterischen Anspruch des Carbodiimids abhängig war. Das Azadiboretidin 123a konnte im Festkörper näher untersucht werden und stellt ein seltenes Beispiel für einen solchen Heterocyclus dar. Die thermische Umsetzung von 48a mit den Carbodiimiden lieferte hingegen ein noch nicht vollständig aufgeklärtes Produkt. Anhand der spektroskopischen Daten wird die Darstellung eines NHCs mit Diboran(4)-Rückgrat der Art B2Mes2(NiPr)2C: (124a) vermutet. Quantenchemische Untersuchungen sagen für 124a ähnliche Bindungsparameter wie für ein literaturbekanntes π-acides NHC voraus.
Die Reaktion von 48a mit terminalen Alkinen führte zielgerichtet zu PMe3-stabilisierten 1,3-Dihydro-1,3-diboreten 126a–d. In Lösung konnten für 126c/d zusätzlich die jeweiligen Konstitutionsisomere 127c/d mit Anteilen von unter 10% NMR-spektroskopisch beobachtet werden. Im Festkörper wird hingegen nicht das Diboret 126d, sondern ausschließlich das Konstitutionsisomer 127d beobachtet. Die Lewis-Formel der Diborete legt nahe, dass ein elektronenarmes, dreifach koordiniertes Kohlenstoffatom in der BCB-Einheit vorliegt, was im 13C{1H}-NMR-Spektrum mit den entsprechenden Signalen bestätigt wird. Eine elektronische Delokalisation wird mit den ermittelten B‒C-Atomabständen innerhalb der BCsp2B-Einheiten von 126a–c und 127d unterstützt. Die P‒Csp2-Bindung in 127d weist zudem einen kurzen P=C-Bindungsabstand auf, was einen sehr hohen π-Anteil vermuten lässt. Die einmalige Beschreibung des C‒H-Aktivierungsprodukts 131 im Festkörper gibt einen Hinweis auf eine anfängliche [2+2]-Cycloaddition zwischen der B=B-Doppelbindung und dem terminalen Alkin, die über eine 1,3-Umlagerung zur Bildung der 1,3-Diborete führt.
Ferner gelang unter den identischen Reaktionsbedingungen aus 48a und 1,4‐Diethinylbenzol die Darstellung der Mono‐ und Bis(1,3‐dihydro‐1,3‐diborete) 128 und 129, wobei 129 nur im Festkörper genauer untersucht werden konnte. Die Umsetzung von 48a mit 1,3,5‐Triethinylbenzol ergab ein Produktgemisch der Form (B2Mes2(PMe3)HCC)n(C6H3)(CCH)3−n (130-n; n = 1, 2, 3), welches Hinweise auf die zweifache bzw. dreifache Diboretbildung lieferte. DFT-Berechnungen sagen für das Bisdiboret 129 eine Kommunikation zwischen beiden Heterocyclen über den zentralen Benzolring voraus, was die Ursache für die beobachtete Fluoreszenz sein könnte.
Das Diboren 48a reagierte zudem mit Diazabutadienen unter thermischen Bedingungen in inversen Diels-Alder-Reaktionen zu 1,2,3,4-Tetraaryl-1,4-diaza-2,3-diborininen 132a–e. Dies stellt einen neuen Zugang zu dieser Substanzklasse dar. Dabei zeigte sich eine direkte Korrelation zwischen der Reaktionszeit und dem räumlichen Anspruch der Diazabutadiene. Die erfolgreiche Aufarbeitung der 1,4-Diaza-2,3-diborinine ist aufgrund ihrer hohen Löslichkeit in gängigen Lösungsmitteln wesentlich vom Kristallisationsverhalten der Produkte abhängig. Die analoge Umsetzung unter photochemischen Bedingungen gab Hinweise darauf, dass diese Reaktion dem Mechanismus einer inversen [4+2]-Cycloaddition folgt. Bemerkenswert ist die hohe Stabilität der Diborane(4) 132b/c gegenüber Luft und Wasser, die vermutlich auf der kinetischen Stabilisierung durch die ortho- Methylgruppen der Stickstoff-gebundenen Aromaten beruht.
Im Gegensatz dazu wurde bei der Reaktion zwischen 48a und dem Diazabutadien (MesN)2C2Mes2 das 1,2,3,4-Tetramesityl-5,6-dimethyl-1,4-diaza-2,3-diborinin 132e nur in Spuren nachgewiesen. Unter den gewählten Bedingungen wurde stattdessen Verbindung 133 gebildet. Die systematische, experimentelle Untersuchung dieser Reaktivität wurde jedoch im Rahmen dieser Arbeit nicht durchgeführt. Die Schlüsselschritte des Reaktionsmechanismus zur Bildung von 133 führen höchstwahrscheinlich wieder über das Intermediat Int3. Nach einer 1,2-Wanderung eines Mesitylsubstituenten wird das Monophosphan-stabilisierte Zwitterion Int13a gebildet, welches in seiner Grenzstruktur Int13b als Borylen beschrieben werden kann. Eine anschließende intramolekulare C‒H-Aktivierung resultiert im Diboran(5) 133.
Mit dieser Arbeit ist es gelungen, neue Erkenntnisse über die Chemie Phosphan-stabilisierter Diborene zu erhalten. Die labil gebundenen Phosphane eröffnen diesen Diborenen eine einzigartige Reaktivität, die bei den NHC-Vertretern nicht gefunden wird. In der Zukunft könnten neue Konzepte entwickelt werden dieses Reaktionsverhalten weiter zu nutzen. Wünschenswert wäre es die Diboren-Monomere miteinander zu Ketten zu verknüpfen.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese, Charakterisierung und Reaktivität von Boryldiazenidokomplexen. Im ersten Abschnitt wird die Synthese von neuartigen Boryldiazenidokomplexen behandelt. Im zweiten Teil werden Studien zu den Reaktivitäten dieser Verbindungen gegenüber Elektrophilen, Lewis-Basen sowie Reaktionen an den Element-Halogen-Bindungen vorgestellt.
Neue Aluminiumheterocyclen: Darstellung und Eigenschaften von Aluminolen und Aluminafluorenen
(2022)
Die Vorliegende Arbeit befasst sich mit der Darstellung und Reaktivität von Aluminolen, als auch Aluminafluorenen. Die Aluminole gehen eine Ringerweiterungsreaktion mit organischen Aziden ein, welche zur Bildung von sechsgliedrigen Aluminium-Stickstoff-Heterocyclen, den ersten nicht annulierten 1,2 Azaaluminabenzolen führt. Weiterhin findet die Ringerweiterung des Aluminols mit einem Nitron, einem Iminoboran und einem Amin-N-Oxid statt, wodurch neue sechs-, sieben- und achtgliedrige cyclische Spezies mit hohem Heteroatomgehalt entstehen.
Insgesamt wurden fünf neue Aluminafluorene hergestellt, die je nach Substituent am Aluminiumzentrum unterschiedliche Strukturen aufweisen. Ihre relativer Lewis-Säure-Stärke wurde mit der Gutmann-Beckett-Methode ermittelt. Neben der Bildung von Addukten mit NHCs, CAAC und DMAP, wurde in das Bromaluminiumfluoren auch (tert-Butylimino)mesitylboran insertiert, welches zur Bildung eines siebengliedrigen Aluminacyclus führte.
Die vorliegende Arbeit untersucht die Therapiekonzepte „early total care“ (ETC) und „damage control orthopaedics“ (DCO) bei der Behandlung 90 polytraumatisierter Patienten mit Verletzungen an der oberen Extremität in der Universitätsklinik Würzburg. Nach dem „first hit“ im Rahmen des Polytraumas kann der Organismus und das Immunsystem durch eine aufwendige Operation im Sinne eines „second hit“ überfordert werden. Ziel des DCO ist es den „second hit“ zu minimieren, indem initial nur die notwendigsten Behandlungen durchgeführt werden und keine vollständige Ausversorgung entsprechend ETC durchgeführt wird. Es werden Kriterien herausgearbeitet, welche relevant für die initiale Therapieentscheidung sind. Liegen eine hohe Verletzungsschwere (ISS), Kreislaufkomplikationen und eine niedrige Überlebensprognose nach dem RISC II sowie schwere begleitende Kopf-, Abdomen-, Becken- oder Wirbelsäulenverletzungen vor, werden die Verletzungen an der oberen Extremität nach DCO therapiert. Zudem wird für komplexe Verletzungen der oberen Extremität mit Gelenkbeteiligung, Bandschäden oder schwerem Weichteilschaden, welche zeitaufwendige und planungsintensive Operationsverfahren bedürfen, die DCO-Strategie favorisiert. Wenn die notwendige Lagerung des Patienten auf dem Operationstisch für die Ausversorgung der Verletzung an der oberen Extremität initial möglich ist, wird die obere Extremitätenverletzung nach ETC therapiert, insbesondere wenn eine schwere Verletzung an der oberen Extremität vorliegt. In der ETC-Kohorte ist kein Patient verstorben. Das schlechtere Outcome in der DCO-Kohorte liegt vor allem an der initial höheren Verletzungsschwere. Auf Grund der besseren tatsächlichen als erwarteten Mortalität kann DCO als eine erfolgreiche Therapiestrategie bei schwerverletzten Patienten angesehen werden. Jedoch kann die vorliegende Arbeit keinen Nachteil für die Patienten durch die ETC-Behandlung feststellen.
Über die Rolle der Neuroinflammation bei Entstehung und Progression der Demenz vom Alzheimer-Typ
(2022)
Die vorliegende Studie bringt neue Erkenntnisse bezüglich der Rolle und Ver-teilung der Mikroglia und der eingewanderten Monozyten im Verlauf der Alz-heimer Erkrankung in postmortem Gehirnen. Im Gegensatz zu Studien an Tiermodellen konnten wir in unserer Kohorte eine nur sehr geringe Beteili-gung myeloischer Monozyten an der AD Pathologie beobachten, so dass man annehmen kann, dass bei Menschen die Immunantwort des Gehirns haupt-sächlich von den hirneigenen Mikrogliazellen getragen wird. Dies wurde an humanem postmortem Hirngewebe bis zu diesem Zeitpunkt noch nicht unter-sucht.
Zudem konnte gezeigt werden, dass die vulnerablen, früh von Tangles und Plaques betroffenen Hirnregionen auch eine frühe Mikrogliareaktion aufwei-sen und insbesondere von proinflammatorischen Zellen besiedelt werden und dass die Reaktion in manchen Regionen im Verlauf zunimmt, während in an-deren eine Abflachung oder sogar Abnahme beobachtet wird.
Es wurde eine Vielzahl neuer, flüssigkristalliner Phthalocyanin-Sternmesogene synthetisiert. Die Struktur-Eigenschaftsbeziehungen und die thermotropen Eigenschaften neuer Phthalocyanin-Sternmesogene mit Freiraum sowie von sterisch überfrachteten Verbindungen wurden insbesondere hinsichtlich der Freiraumfüllung untersucht. Diesbezüglich wurde ein neuer supramolekularer, freiraumfüllender "Klick-Prozess" zwischen einem Molekül mit Freiraum und einem sterisch überfrachteten Molekül mit vier Fullerenen beobachtet. Die photophysikalischen Eigenschaften wurden zudem insbesondere im Hinblick auf die Anwendung für die Organische Photovoltaik untersucht.
Angsterkrankungen stellen mit einer 12-Monats-Prävalenz von 14% die häufigsten psychischen Erkrankungen in der westlichen Gesellschaft dar. Angesichts der hohen querschnittlichen wie sequentiellen Komorbidität von Angsterkrankungen, der ausgeprägten individuellen Einschränkungen sowie der hohen ökonomischen Belastung für das Gesundheitssystem ist neben therapeutischen Behandlungsansätzen die Entwicklung von kurzzeitigen, kostengünstigen und leicht zugänglichen Präventionsmaßnahmen von großer Bedeutung und steht zunehmend im Fokus des gesundheitspolitischen Interesses, um die Inzidenz von Angsterkrankungen zu reduzieren. Voraussetzung für die Entwicklung von gezielten und damit den effektivsten Präventionsmaßnahmen sind valide Risikofaktoren, die die Entstehung von Angsterkrankungen begünstigen. Ein Konstrukt, das in der Literatur als subklinisches Symptom in Form einer kognitiven Vulnerabilität für Angsterkrankungen und damit als Risikofaktor angesehen wird, ist die sogenannte Angstsensitivität (AS). AS umfasst die individuelle Tendenz, angstbezogene körperliche Symptome generell als bedrohlich einzustufen und mit aversiven Konsequenzen zu assoziieren.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Etablierung und Validierung eines Präventionsprogramms zur Reduktion der AS an einer nicht-klinischen Stichprobe von 100 Probanden (18-30 Jahre) mit einer erhöhten AS (Anxiety Sensitivity Index [ASI-3] ≥17) sowie die Rekrutierung von 100 alters- und geschlechtsangeglichenen Probanden mit niedriger Angstsensitivität (ASI-3 <17). In einem randomisiert-kontrollierten Studiendesign durchliefen die Probanden mit hoher AS entweder das über fünf Wochen angelegte „Kognitive Angstsensitivitätstraining“ (KAST) als erste deutschsprachige Übersetzung des Computer-basierten „Cognitive Anxiety Sensitivity Treatment“ (CAST) von Schmidt et al. (2014) oder wurden der Wartelisten-Kontrollgruppe zugeteilt. Das KAST Training bestand aus einer einmaligen Vermittlung kognitiv-behavioraler Psychoedukation zum Thema Stress und Anspannung sowie deren Auswirkungen auf den Körper und der Anleitung von zwei interozeptiven Expositionsübungen (‚Strohhalm-Atmung‘ und ‚Hyperventilation‘), die über den anschließenden Zeitraum von fünf Wochen in Form von Hausaufgaben wiederholt wurden.
Es konnte gezeigt werden, dass die Teilnehmer des KAST-Programms nach Beendigung des Trainings (T1) eine signifikant niedrigere AS-Ausprägung im Vergleich zur Wartelisten-Kontrollgruppe aufwiesen und diese Reduktion auch über den Katamnese-Zeitraum von sechs Monaten (T2) stabil blieb. Ergänzend wurde auch die Targetierbarkeit weiterer intermediärer Risikomarker wie der Trennungsangst (TA), des Index der kardialen Sensitivität sowie der Herzratenvariabilität (HRV) untersucht, die jedoch nicht durch das KAST-Training direkt verändert werden konnten. Im Vergleich der Subgruppen von Probanden mit hoher AS und gleichzeitig hoher TA (Adult Separation Anxiety Questionnaire [ASA-27] ≥22) und Probanden mit hoher AS, aber niedriger TA (ASA-27 <22) zeigte sich, dass die AS-TA-Hochrisikogruppe ebenfalls gut von der KAST-Intervention profitieren und eine signifikante Reduktion der AS erzielen konnte, indem sie sich bei T1 dem Niveau der Gruppe mit niedriger TA anglich. Zudem korrelierte die prozentuale Veränderung der Einstiegswerte der inneren Anspannung während der Strohhalm-Atmungsübung positiv mit der prozentualen Veränderung der dimensionalen TA bei T1.
Zusammenfassend weisen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erstmalig auf die Wirksamkeit der deutschsprachigen Übersetzung des CAST-Programms (Schmidt et al., 2014), eines Computer-basierten, und damit leicht zu implementierenden sowie kostengünstigen Programms, in Bezug auf die Reduktion der AS sowie indirekt der TA hin und können damit zur indizierten und demnach besonders effektiven Prävention von Angsterkrankungen in Hochrisikogruppen beitragen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Daten von Patienten ausgewertet, die an einem Vestibularisschwannom erkrankt sind. Dabei wurde der Einfluss einer Facialisparese auf die Lebensqualität untersucht. Die Auswertung der Daten zeigte statistisch signifikante Zusammenhänge zwischen verschiedenen Domänen der Lebensqualität und einer postoperativen Facialisparese.
Hintergrund: Die fehlende Diagnostik des patientInnenindividuellen CMD-Schmerzchronifizierungsgrades könnte Grund für die Heterogenität der Studienergebnisse zur Effektivität von Schienentherapie und okklusalen Einschleifmaßnahmen sein. Ziele: Dieser Systematische Review mit Metaanalyse hat als Ziel, die Effektivität von Schienentherapie und okklusalen Einschleifmaßnahmen bei der Behandlung von CMD unter besonderer Berücksichtigung des Grades der Schmerzchronifizierung zu untersuchen. Literaturquellen: Die Datenbanken Pubmed/MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, Livivo, OpenGrey, drks.de, Clinicaltrials.gov., sowie zusätzliche nicht gelistete Literatur wurden hierzu durchsucht. Auswahlkriterien: Analysiert wurden randomisierte klinische Studien, welche erwachsene PatientInnen mit einer schmerzhaften CMD untersuchten, die mit einer Okklusionsschiene oder okklusalen Einschleifmaßnahmen in jeglicher Kombination behandelt wurden. Die Studien wurden nach Hinweisen untersucht, die vermuten ließen, dass die ProbandInnen unter einer chronifizierten dysfunktionalen CMD Schmerzen litten. Anschließend wurde die Effektivität der Interventionen im Hinblick auf den erfassten bzw. vermuteten Chronifizierungsgrad differenziert betrachtet. Die Effektivität wurde bzgl. der folgenden Messparameter untersucht: aktuelle Schmerzintensität in Ruhe, maximal aktive Kieferöffnungskapazität, Kiefergelenkgeräusche, Palpationsschmerzen aus der Kaumuskulatur, Depressivität und somatoforme Beschwerden. Studienbewertung: Nachdem die eingeschlossenen Studien ausgewertet, in ihrer Qualität bewertet (Risk of Bias-Tool des Cochrane-Instituts) und die Daten extrahiert worden waren, wurde eine Metaanalyse mithilfe des Review Managers (RevMan 5.3) des Cochrane Instituts durchgeführt. Ergebnisse: ProbandInnen mit funktionalen Schmerzen nach den hier definierten Kriterien erfuhren bis zu 6 Monate nach Behandlungsbeginn eine statistisch signifikant stärkere Schmerzreduktion (p<0,00001) sowie niedrigere Werte der somatoformen Beschwerden (p=0,01) und Depression-Scores (p=0,002) als Probanden mit dysfunktionalen Schmerzen. Dagegen verbesserte sich die Kieferöffnungskapazität in dieser Subgruppe nicht statistisch signifikant mehr (p=0,40). Im kurzfristigen Zeitraum von bis zu 6 Monaten konnte die Okklusionsschiene verglichen mit einer Placebo-Schiene stärker CMD-Schmerzen senken (p=0,0002), wohingegen der Effektivitätsunterschied der Messparameter Kieferöffnungskapazität und Kiefergelenkgeräusche nicht statistisch signifikant war. Im Vergleich zu keiner Behandlung war die Okklusionsschiene im Zeitraum bis zu 6 Monaten statistisch signifikant effektiver in der Schmerzreduktion (p<0,00001); 6 bis 12 Monate nach Behandlungsbeginn war keine signifikant bessere Effektivität in der Schmerzreduktion zu verzeichnen (p=0,07). Die maximale Kieferöffnungskapazität zeigte in diesem Vergleich kein statistisch signifikantes Ergebnis im kurzfristigen Zeitraum. Die Schmerzreduktion im kurzfristigen Zeitraum ähnelte derer anderer aktiver Interventionen. Als Kointervention bringt die Schienentherapie in keinem der untersuchten Endpunkte und Zeiträume einen statistisch signifikanten Mehrwert mit sich. Eine erhöhte Vertikaldimension könnte die Effektivität der Okklusionsschiene verbessern. Ansonsten ist die Effektivität unterschiedlicher Okklusionsschienen vergleichbar, unter Berücksichtigung folgender Beobachtungen: eine ARS senkt die Schmerzen einer arthrogenen CMD (p=0,001) und eine Stabilisierungsschiene die Schmerzen einer myogenen oder gemischten CMD (p<0,00001) effektiver als keine Behandlung. Intraorale Adjustierungen eine Verbesserung der Schmerzsymptomatik erzielen (p=0,01). Die langfristige Effektivität der Interventionen konnte aufgrund der geringen Datenlage nicht ausreichend untersucht werden. Registrierungsnummer der Review bei PROSPERO: CRD42019123169.
Christian Heinrich Pander begründete 1817 in Würzburg die Keimblatttheorie. Zu seinen Erkenntnissen gelangte er durch Studien am Hühnerembryo. Beim Erlernen und bei der Durchführung der wissenschaftlichen Methodik mit dem Mikroskop unterstützte ihn der Würzburger Professor und Naturforscher Ignaz Döllinger maßgeblich. Neben der Aufarbeitung der wissenschaftlichen Methodik und den hieraus neu gewonnenen Erkenntnissen beschäftigt sich diese Arbeit ebenso mit der Aufarbeitung naturphilosophischer Motive in den naturwissenschafts-historischen Kontext der Embryologie-Geschichte des frühen 19. Jahrhunderts gesetzt.
Vom Monomer zum Polymer: Iterative Synthese und optische Spektroskopie von Squarain-Oligomeren
(2022)
Mittels einer Schutzgruppenstrategie wurden Squarain-basierte monodisperse Oligomere synthetisiert. Die lösungsmittelabhängigen Konformationen (Random Coil vs. Helix) wie auch der Faltungsprozess der Homooligomere wurden mittels optischer Spektroskopie, verschiedener NMR-Experimenten, Kleinwinkelneutronenstreuungsexperimenten sowie quantenchemischen Berechnungen näher beleuchtet. Die optisch-spektroskopischen Beobachtungen wurden mithilfe der Exzitonenkopplungstheorie und einer Orientierungs- und Winkelabhängigkeit der Übergangsdipolmomente der Oligomere erklärt. Der hohe Windungsabstand der helikalen Konformation führt zu einer Interkalation von Lösungsmittel, wodurch eine Art Klathrat gebildet wird. Zusätzlich wurden mittels eines Frenkel-Exzitonenmodells die Absorptions- und Fluoreszenzspektren modelliert. Es konnten die Exzitonendelokalisationslängen abgeschätzt und die Auswirkung der energetischen und strukturellen Unordnungen auf die Absorptions- und Fluoreszenzspektren bestimmt werden. Die Absorptionsspektren werden vorwiegend durch strukturelle Unordnungen verbreitert, die Fluoreszenzspektren dagegen von energetischen Übergangsenergieabweichungen.
Weiterhin wurden auch alternierende Squarain-Cooligomere synthetisiert und mittels optischer Spektroskopie untersucht. Es wurde, abhängig von dem gewählten Lösungsmittel, eine Verschiebung der Hauptbande beobachtet, was durch einen Random Coil vs. helikale-/schlaufenartige Konformation erklärt wird. Gestützt wurde dies mittels quantenchemischen Berechnungen der jeweiligen Konformationen.
Abschließend wurden alternierende Squarain-Copolymere synthetisiert, in verschiedenen Größen aufgetrennt und mittels optischer Spektroskopie untersucht. Mittels EEI2D-Experimenten wurde die Exzitonendynamik in Abhängigkeit von der Kettenlänge eingehender untersucht. Hierbei wird eine steigende, aber relativ abnehmende Kohärenzlänge bestimmt, die Auswirkungen auf die Exzitonendynamik hat. Der Exzitonentransport weist erst wellenförmiges und dann subdiffuses Verhalten auf.
Die extrakorporale Membranoxygenierung ist ein seit Jahrzehnten etabliertes Verfahren, Patienten trotz kardialem und/oder pulmonalem Versagen ein zeitbegrenztes Überleben zu ermöglichen. Obgleich sich an den Grundzügen der Herangehensweise bis heute wenig verändert hat, konnte diese Hochrisikotherapie mithilfe der Entwicklung blutschonenderer Materialien und der Verwendung verbesserter Pumpen und Oxygenatoren zunehmend effizienter gestaltet werden.
Durch eine Überlebensanalyse aller ECMO-Patienten der Datenbank der Klinik für Tho-rax-, Herz- und Thorakale Gefäßchirurgie des Universitätsklinikums Würzburg zwischen 2015 und 2018 (172 Fälle) sollten unabhängige Risikofaktoren für ein negatives Outcome der Therapie identifiziert werden. Insbesondere den Laborparametern während der ersten 72 Stunden am System galt hierbei ein besonderes Augenmerk, aber auch Vorerkrankun-gen, Komplikationen, Substitutionen während der Therapie und weitere Parameter wurden für jeden Patienten individuell ermittelt und tabellarisch festgehalten.
Insgesamt verstarben davon 125 Patienten (72,7%), 47 Patienten (27,3%) überlebten und konnten entlassen werden. Bei 24 der 125 verstorbenen Patienten (14%) konnte zwar ein Weaning vom System erfolgreich durchgeführt werden (>24h), sie verstarben jedoch während des anschließenden stationären Aufenthaltes.
Bei den präinsertionell erhobenen Parametern waren der BMI und der Euroscore II bei verstorbenen Patienten signifikant höher, ebenso wie die Cross-Clamp-Zeit und der SO-FA-Score.
Für die Laborwerte an ECMO ergaben sich für den Serumlaktatspiegel und die Throm-bozytenanzahl der Patienten die signifikantesten Unterschiede. Auch andere Laborparame-ter erwiesen sich in beiden Gruppen als signifikant unterschiedlich: Insbesondere der Quick Wert der überlebenden Patienten war zu Beginn signifikant höher. Auch der Fibri-nogenspiegel der Gruppe der überlebenden Patienten lag ab der 12 Stunden Marke signi-fikant höher.
Verstorbene Patienten erhielten mehr Blutpräparate als Überlebende. Außerdem führte ein dialysepflichtiges Nierenversagen im Laufe der Therapie zu signifikant schlechterem Out-come.
Wider Erwarten waren während der Therapie auftretende Blutungskomplikationen nicht mit schlechterem Outcome assoziiert. Jedoch konnte bei Auftritt von Thromben im Sys-tem, die einen Austausch des Oxygenators/ECMO-Systems nötig machten, sowie Magen-Darm-Ischämien und Kompartmentsyndrom ein klarer Überlebensnachteil erfasst werden.
Abschließend ließ sich mittels multivariater logistischer Regression zeigen, dass der SO-FA-Score, der Serumlaktatspiegel und die Thrombozytenanzahl sowie eine adjuvante I-ABP Implantation und der Bedarf einer Nierenersatztherapie den größten Einfluss auf das Überleben der Patienten hatten.
Beim ischämischen Schlaganfall führt ein thrombotischer Verschluss von gehirnversorgenden Arterien zu einer akuten Durchblutungsstörung, mit der Folge von neurologischen Defiziten. Primäres Therapieziel ist es, diese Blutgerinnsel aufzulösen, um die Sauerstoffversorgung des Gehirns wiederherzustellen und den ischämischen Hirnschaden zu begrenzen. Dazu stehen die intravenösen Thrombolyse mit rt-PA (rekombinanter Gewebe-Plasminogen-Aktivator) sowie die endovaskuläre mechanische Thrombektomie zur Verfügung. Häufig kann ein Schlaganfall, trotz erfolgreicher Rekanalisation der Gefäße, zu einer weiteren Größenzunahme des Infarktes und neurologischen Defiziten bei den Patienten führen. Diese Größenzunahme beruht zum einen auf einem sich entwickelnden Hirnödem und zum anderen auf entzündlichen Prozessen. Zahlreiche Hinweise deuten darauf hin, dass der Schlaganfall ein Zusammenspiel aus thrombotischen und entzündlichen Ereignissen ist, ein Phänomen, das als Thromboinflammation bezeichnet wird. Aufgrund der begrenzten Behandlungsmöglichkeiten ist die Entwicklung neuer Therapieansätze für den ischämischen Schlaganfall besonders wichtig. Agaphelin und Ixolaris sind Proteine aus den Speicheldrüsen von Hämatophagen, für welche in früheren Studien eine starke antithrombotische Wirkung bei gleichzeitig geringem Blutungsrisiko nachgewiesen wurde. Diese möglichen antithrombotischen Effekte wurden in dieser Studie im Hinblick auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit im Mausmodell der zerebralen Ischämie untersucht. Die Behandlung der Mäuse mit Agaphelin 1 Stunde nach transienter Okklusion der Arteria cerebri media (tMCAO) führte zu kleineren Schlaganfallvolumina und geringeren neurologischen Defiziten an Tag 1 nach dem Schlaganfall. Die Mortalität der Mäuse war bis Tag 7 deutlich gesunken. Aus klinischer Sicht ist ebenfalls relevant, dass der starke antithrombotische Effekt von Agaphelin im Mausmodell nicht mit einem erhöhten Risiko für intrazerebrale Blutungen einherging. Diesem protektiven Effekt von Agaphelin lagen eine verminderte intrazerebrale Thrombusbildung, eine abgeschwächte Entzündungsantwort und eine Stabilisierung der Blut-Hirn-Schranke sowie eine Reduzierung der Apoptose zugrunde. Nach der Gabe von Ixolaris 1 Stunde nach tMCAO waren zwar signifikant geringere Infarktgrößen messbar, diese führten allerdings nicht zu einer Verbesserung der neurologischen Defizite. Zudem verursachte die Gabe von Ixolaris schon 24 Stunden nach tMCAO erhebliche intrazerebrale Blutungen und auch die Mortalität der Mäuse war zu diesem Zeitpunkt bereits erhöht. Aufgrund dieser massiven Nebenwirkungen scheint Ixolaris kein geeigneter Kandidat für eine humane Anwendung zu sein. Bei Agaphelin hingegen könnte es
sich um einen vielversprechenden Kandidaten für die Behandlung des ischämischen Schlaganfalls handeln. Vor einer möglichen Testung von Agaphelin in klinischen Studien, sind weitere translationale Untersuchungen notwendig, um ein noch präziseres Verständnis für die Wirksamkeit und Sicherheit von Agaphelin zu gewinnen. Insgesamt stellt die Hemmung thromboinflammatorischer Prozesse, ohne eine Erhöhung der Blutungskomplikationen, eine vielversprechende Option zur Behandlung des ischämischen Schlaganfalls dar.
Aufgrund des zunehmenden Einsatzes von Schnittbildgebungen werden immer mehr Nebennieren-Raumforderungen zufällig entdeckt. Häufig ist bei diesen Zufallsbefunden („Inzidentalome“) laborchemisch eine „autonome Cortisol-Sekretion“ auffällig, ohne dass jedoch klinische Zeichen eines Glukokortikoid-Exzesses sichtbar wären.
Ein florides Cushing-Syndrom führt bekanntermaßen zu einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität. Ziel unserer Untersuchung war es, die Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren und Ereignisse bei Patienten mit einem Nebennieren-Inzidentalom zu ermitteln. Hierbei wurden die Adenome hinsichtlich ihrer sekretorischen Aktivität in drei Subgruppen eingeteilt („nicht-funktionell“, „mögliche autonome Cortisol-Sekretion“ und „autonome Cortisol-Sekretion“) und getrennt voneinander betrachtet.
Die vorliegende Einzelzenter-Studie umfasst einen Zeitraum von 20 Jahren und beinhaltet sowohl retro- als auch prospektive Elemente.
Insgesamt konnten 260 Patienten mit einem Nachsorgeintervall von durchschnittlich fast 9 Jahren inkludiert werden. Die Raten von arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus und Dyslipidämie stiegen mit zunehmender Cortisol-Sekretion an; dies war sowohl bei der Erstdiagnose als auch bei der letzten erfassten Nachsorge zu beobachten. Patienten mit einem nicht-funktionellen Adenom wiesen nach der Erstdiagnose eine signifikant geringere Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse auf als Patienten mit einer autonomen Cortisol-Sekretion. Mittels einer multivariaten Cox-Regression wurden die Höhe des Serumcortisols im Dexamethason-Suppressionstest und eine positive Eigenanamnese als signifikante Einflussfaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse ermittelt.
Eine klinisch unterschwellige, jedoch chronische Cortisol-Exposition im Sinne einer autonomen Cortisol-Sekretion erhöht demnach das Risiko der betroffenen Patienten für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung optimaler DCs für die Generierung von therapeutischen Tumorvakzinen. Neben den essenziellen Eigenschaften der DCs wie der Migrationsfähigkeit, der Hochregulation kostimulatorischer Moleküle sowie der Zytokinausschüttung, ist auch die optimale Aufnahme von Tumor-spezifischen Antigenen und deren Präsentation besonders wichtig, um eine effiziente Immunantwort zur ermöglichen. Wichtigstes Ziel war es über einen optimalen Ausreifungscocktail der DCS eine effektive Antwort der zytotoxischen CD8\(^+\)-Zellen zu erzielen. Dies geschieht im Rahmen der Präsentation von z.B. exogenen Antigenen wie in unserem Falle eines CMV-Proteins über den Weg der sogenannten Kreuzpräsentation.
Hierzu wurde im Rahmen dieser Arbeit der in unserer Klinik etablierte zytokinbasierte Ausreifungscocktail (IL-1β, TNFα) mit einem Ausreifungscocktail, welcher Toll-like-Rezeptor-Agonisten mit PGE\(_2\) kombiniert, verglichen.
Wir konnten erstmals zeigen, dass PGE\(_2\) nicht nur einen Einfluss auf die Ausreifung, Zytokinproduktion und somit Migrationsfähigkeit der DCs hat wie in der Literatur beschrieben, sondern auch auf die Kreuzpräsentationsfähigkeit exogener Antigene.
Das Weglassen von PGE\(_2\) im Cocktail 2 führte zu einer signifikant besseren Kreuzpräsentationsfähigkeit. Somit lässt sich durch unsere Experimente auf eine hemmende Wirkung von PGE\(_2\) auf die T-Zell-Aktivierung über die Kreuzpräsentation schließen.
Als mögliche Schlussfolgerung unserer Experimente sollte bei der Arbeit mit Antigenen, welche über Kreuzpräsentation eine T-Zell-Antwort auslösen (Proteine, Tumorlysat, long-peptides) auf die Zugabe von PGE\(_2\) im Ausreifungscocktail verzichtet werden.
Bei juveniler idiopathischer Arthritis konnte eine prämature Immunoseneszenz nachgewiesen werden. Ein Erklärungsmodell ist, dass die prämature Immunoseneszenz den primären Defekt darstellt, der das Immunsystem zum Versagen der Selbsttoleranz führt. Eine andere Deutungsmöglichkeit stellt die prämature Immunoseneszenz als Folge von chronischer Stimulation und Aktivierung des Immunsystems durch die Autoimmunerkrankung selbst dar.
In dieser Arbeit wurden die Immunoseneszenz-Parameter (naive T-Zellen, RTE, IL-7-Level, TRECs, relative Telomerlänge, Ki-67-Expression) von JIA-Patienten - unterteilt in eine DMARD-Gruppe und eine TNFα-Inhibitor-Gruppe - mit denen von gesunden Vergleichsprobanden verglichen.
Eine fortgeschrittenere Immunoseneszenz bei den Gesunden könnte möglicherweise durch vermehrte chronische Virusinfekte erklärt werden, die jedoch in dieser Arbeit nicht erfasst wurden. In der vorliegenden Arbeit konnte eine potenzielle Rekonstitutionsfähigkeit mit Verbesserung der Immunoseneszenz-Parameter bei DMARD-Therapie demonstriert werden. So trat ein höherer Anteil an naiven T-Zellen und an RTE auf, was vermuten lässt, dass der fortschreitende Verlust der Thymusfunktion bei Patienten mit Autoimmunerkrankung reversibel sein könnte.
Bei Vergleich der TNFi-Patienten mit der DMARD-Gruppe konnte eine weiter fortgeschrittene Immunoseneszenz festgestellt werden. Dies könnte durch die Ansammlung von schwereren, DMARD-refraktären Patienten, aber auch durch die unterschiedliche, aber nicht-signifikante Altersverteilung bedingt sein. Bei längerer Einnahmedauer des TNFα-Inhibitors zeigte sich ein tendenziell stärkeres Auftreten von naiven T-Zellen und RTE, kombiniert mit geringeren Anteilen differenzierterer Subpopulationen. So scheinen TNFα-Inhibitoren die Fähigkeit zu besitzen, die prämature Immunoseneszenz positiv zu beeinflussen oder zumindest eine Verlangsamung des prämaturen Alterungsvorgangs zu bewirken.
Band 71 der Keilschrifttexte aus Boghazköi setzt die Publikation der keilschriftlichen Funde aus der Hethiterhauptstadt Boğazköy-Ḫattuša fort. Lieferungen 1–5 enthalten die Textfunde der Grabungskampagnen 2017 (Nr. 26–36), 2018 (Nr. 39–82), 2019 (Nr. 86–95), 2020 (Nr. 96–101), 2021 (Nr. 102–10) sowie Nachträge zu früheren Heften (Nr. 1–25, 37–38, 83–85, 111–24).
Es wurden die Knie von 133 Probanden von 18 Untersuchern vermessen, indem der stabile Lachman-Test nach Auflegen des KLT Messgerätes an beiden Knien durchgeführt wurde. Aus den erhaltenen Messwerten wurde die Seit-zuSeit-Differenz (SSD) gebildet und mit dem Programm SPSS die jeweiligen Intraklassen-Korrelationskoeffizienten (ICC) für unterschiedliche Untersucherkonstellationen bestimmt und miteinander verglichen. Das KLT scheint als Messgerät, hinreichend unabhängig von verschiedenen Untersuchern, aber durchaus abhängig von weiteren Einflussfaktoren, gut zu funktionieren. Die Vorerfahrung der Untersucher spielt eher eine untergeordnete Rolle, wobei anfänglich eine Einarbeitung in den korrekten Umgang des Messgerätes empfehlenswert ist. Die Übereinstimmung der Messergebnisse bleibt im zeitlichen Verlauf auch mit zunehmendem Training zuverlässig konstant.
In der vorliegenden Arbeit wurden neue Materialien für die additive Fertigung für opti-sche Anwendungen entwickelt. Hierbei wurde zunächst ein ORMOCER® Harz für den LCD/DLP 3D-Druck synthetisiert und charakterisiert. Das Material zeigte eine gute Druckbarkeit, gute optische Eigenschaften und eine hohe Stabilität gegenüber Belas-tungen mit UV-Licht, Temperatur und Luftfeuchtigkeit. Die prozessbedingte Stufenbil-dung für gekrümmte Oberflächen beim LDC/DLP Druck erforderte eine Weiterentwick-lung zu einem Harz, das auch mittels Inkjet-Verfahren gedruckt werden kann. Hierfür mussten die Viskosität des ORMOCER®s und die Einflüsse darauf untersucht werden. Zu diesem Zweck wurde die Synthese entsprechend verändert und die Produkte cha-rakterisiert. Variationen des Wasseranteils, des Katalysators, der Reaktionszeit, der Re-aktionsführung und der Edukte wurden durchgeführt. Harze mit resultierender niedriger Viskosität dürfen zusammenfassend nur zweifach anorganisch vernetzende Edukte mit niedrigem Reibungskoeffizienten beinhalten. Ein H2O-Verhältnis von 0,5 zu den vorlie-genden Si-O-Gruppen resultiert in akzeptablen Viskositäten und einer ausreichenden Stabilität. Als zuverlässiger Katalysator stellte sich HCl heraus. Die Reaktionszeit muss so gewählt werden, dass die Sol-Gel-Synthese abgeschlossen ist. Kürzere Zeiten füh-ren zwar zu kleineren Viskositäten, jedoch auch zu eventuell schlechter Langzeitstabili-tät. Veränderungen in der Reaktionsführung, durch Zutropfen der Edukte, resultierten jedoch vorwiegend zur Erhöhung der Viskositäten. Mit diesen Erkenntnissen wurde an-schließend ein Harz synthetisiert, das erfolgreich ohne weitere Verdünnungsschritte am Inkjet-Drucker prozessiert werden konnte. Dieses Harz ist zusätzlich auch am LCD/DLP Drucker einsetzbar.
Als ergänzender Schritt konnte im Anschluss noch gezeigt werden, dass Partikel in Harze zusätzliche Eigenschaften, wie Fluoreszenz, einbringen können.
In der vorliegenden experimentellen Arbeit wurde in in-vitro-Modellen der Zusammenhang zwischen Expression der Tumorantigene MAGE-A (melanoma-associated antigenes) und der Wirksamkeit von Chemotherapeutika untersucht. Die MAGE-Antigene MAGE-A1 bis MAGE-A12 (ohne A7) kommen in diversen malignen Tumoren vor; neben Melanomen auch in Tumoren der Lunge, Brust, Prostata, Ovarien, Harnblase, des Gastrointestinal-Trakts und des Kopf-Hals-Bereichs. Bereits vielfach wurden Zusammenhänge zwischen MAGE-A-Tumorantigen-Expression und einer erhöhten Tumorinvasivität, Zellproliferation, Metastasierungsrate und kürzerem Überleben hergestellt. In dieser Arbeit gelang nun der erstmalige Nachweis, dass MAGE-A-Tumorantigene die chemotherapeutische Wirksamkeit beeinflussen. Zunächst gelang der Nachweis, dass die Expression von MAGE-A11 mit geringer Cisplatin-Wirksamkeit korreliert. Eine im Anschluss generierte MAGE-A11 überexprimierende Zelllinie zeigte ein durchschnittlich um 9 % schlechteres Ansprechen auf Cisplatin als die Kontrollzelllinie.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Qualitäts- und Komplikationsanalyse von Regionalanästhesien in der Geburtshilfe der Universitäts-Frauenklinik Würzburg. Zu diesem Zweck wurden die monozentrisch innerhalb eines Jahres (1.1.2018 - 31.12.2018) erhobenen Daten von 763 Gebärenden, die zur Unterstützung des Geburtsvorgangs eine Periduralanästhesie, eine kombinierte Spinal- und Periduralanästhesie oder eine reine Spinalanästhesie zur sekundären Sectio erhielten, ausgewertet. In die Betrachtung miteinbezogen wurden das Erfordernis von Mehrfachpunktionen und anästhesiologischen Verfahrenswechseln, die Katheterliegedauer sowie das Auftreten von Infektionen und Postpunktionskopfschmerz. In der vorliegenden Studie verliefen 73,0% der durchgeführten Regionalanästhesien komplikationslos. Das mit Abstand häufigste unerwünschte Ereignis war die Notwendigkeit zur Mehrfachpunktion (21,6%). Die Durchführung von Mehrfachpunktionen war häufiger nötig bei Patientinnen mit höherem BMI und vorbestehender Skoliose, was in erster Linie auf die erschwerten Punktionsverhältnisse zurückgeführt werden kann. Die Katheterliegedauer war mit durchschnittlich 11:35 Stunden kürzer als in Kollektiven mit Regionalanästhesieverfahren bei viszeralchirurgischen Eingriffen, wobei sich die prä- und postpartale Katheter-in-situ-Zeit im Gesamtkollektiv nicht wesentlich unterschieden. Eine signifikant längere Katheterverweildauer konnte bei Geburten per Sectio gegenüber Spontangeburten gezeigt werden. Während bezüglich der Liegedauer zwischen Erst- und Mehrfachgebärenden nach der Geburt kein Unterschied bestand, war in der Subgruppe der Multipara ein signifikant kürzeres Zeitfenster zwischen Katheteranlage und Entbindung zu beobachten. Infektionszeichen und Postpunktionskopfschmerz traten im Rahmen der Regionalanästhesie äußerst selten auf. Insbesondere kam es im gesamten Kollektiv zu keiner manifesten Infektion, die auf die lumbale Punktion zurückzuführen war. Zusammenfassend kann postuliert werden, dass Regionalanästhesieverfahren in der Geburtshilfe, trotz der für die Patientin und den durchführenden Anästhesisten anspruchsvollen Gesamtsituation, ein komplikationsarmes Prozedere darstellen.
Die imperiale Lebensweise westlicher Industrienationen, die sich durch ein permanentes Streben nach Wirtschaftswachstum ausdrückt, bringt den Planeten an die Grenzen seiner Tragfähigkeit. In den letzten Jahren wurden jedoch – bestärkt durch die Weltwirtschaftskrise 2007/08 – Alternativen zum Modell des permanenten Wachstums immer populärer, die sich anstatt auf ökonomischen Wohlstand vermehrt auf soziale und ökologische Belange des gesellschaftlichen Zusammenlebens fokussierten. Unter dem Begriff der Postwachstumsbewegung sammelten sich Ansätze, Ideen und Akteure, die gemeinsam für eine Zukunft fernab jeglicher Wachstumszwänge und innerhalb der planetaren Grenzen kämpfen.
Vor dem Hintergrund der zunehmenden sozialen und ökologischen Herausforderungen wurden nun erstmals sozial-ökologische Nischenakteure aus drei unterschiedlichen Bereichen der Postwachstumsbewegung gemeinsam in einem Forschungsvorhaben – unter besonderer Berücksichtigung gesellschaftlicher, organisatorischer und territorialer Einbettungsprozesse – untersucht. Eingebettet ist diese Untersuchung in den theoretisch-konzeptionellen Ansatz der sozial-ökologischen Transformation, deren inkrementeller Wandel mithilfe der Multi-Level-Perspektive beschrieben werden kann. Die Kombination dieses spezifischen theoretisch-konzeptionellen Ansatzes und der empirischen Erhebung ist das Alleinstellungsmerkmal der vorliegenden Untersuchung.
Es zeigte sich, dass alle untersuchten Nischenakteure eine deutlich progressive Unternehmungsphilosophie vertreten, die häufig in einer Unternehmungsorganisation mit flachen Hierarchien und konsensbasierten Entscheidungsfindungen mündet. Besonders gesellschaftliche Einbettungsprozesse bedingen den Erfolg oder Misserfolg der Nischenentwicklung. Organisatorische Einbettung kommt derweil vor allem im Aufbau weitreichender Netzwerkstrukturen zum Tragen, die die Innovationsfähigkeit und Stabilität der Nische unterstützen. Eine starke territoriale Einbettung steigert den lokal-regionalen Einfluss der Nischeninnovationen und generiert Rückhalt in der Bevölkerung.
Die Bindung des Chemokinrezeptors CCR7 mit seinen Liganden CCL19 und CCL21 initiiert neben immunmodulatorischen auch antiapoptotische Effekte und beeinflusst die Geschwindigkeit der Zellmigration. Ein Zusammenhang zwischen CCR7-Expression und Lymphknotenmetastasierung sowie Gesamtüberleben ist für verschiedene Tumor-Entitäten dokumentiert. In der vorliegenden Arbeit wird erstmalig die CCR7-Expression in der Nebenniere, bei Nebennierenadenomen (ACA) und beim Nebennierenkarzinom (ACC) untersucht.
Methoden: Es wurden insgesamt 252 Nebennierengewebe (ACC n=128, ACC-Metastasen n=61, ACA n=59, normale Nebennieren n=4) mittels immunhistochemischer Färbung und 37 Gewebe (ACC n=9, ACA n=24, normale Nebennieren n=4) mittels quantitativer real-time PCR auf CCR7-Expression hin untersucht. Anschließend wurden die Beziehungen zwischen CCR7-Level (dargestellt durch einen semiquantitativen H-Score) und ACC-Metastasierung, dem Gesamt- und progressionsfreien Überleben der Patienten und verschiedenen klinischen bzw. histopathologischen Parametern wie ENSAT-Stadium, Hormonsekretion und Ki67-Index analysiert.
Ergebnisse: CCR7 konnte in allen untersuchten Nebennierengeweben in unterschiedlicher Intensität nachgewiesen werden. In der gesunden Nebenniere fand sich eine starke CCR7-Expression in den äußeren Rindenzonen und dem Nebennierenmark. In den ACA zeigten sich vor allem in endokrin-inaktiven Adenomen (EIA, H-Score 2.4) und cortisolproduzierenden Adenomen (CPA, H-Score 2.3) hohe CCR7-Werte. EIA wiesen damit signifikant höhere CCR7-Level verglichen mit ACC und aldosteronproduzierenden Adenomen (APA) auf, deren H-Score bei 1.8 bzw. 1.3 lagen. CPA hatten eine signifikante höhere CCR7-Expression als APA (p<0.005).
Bei den Nebennierenkarzinomen fand sich ein signifikanter Unterschied zwischen der CCR7-Membran-Expression von Lymphknotenmetastasen und den Primärtumoren (H-Score: 2.5 vs. 1.8; p<0.001), sowie zwischen Lymphknotenmetastasen und Lokalrezidiven (H-Score: 2.5 vs. 1.6; p<0.001) und Lymphknotenmetastasen und Lungenmetastasen (H-Score: 2.5 vs. 1.7; p=0.03). Hinweise für eine Korrelation zwischen CCR7-Expression und der Tumorgröße, der Hormonproduktion oder verschiedener Prognosefaktoren (ENSAT-Stadium, Weiss-Score, Ki67-Index) fanden sich nicht. Patienten mit Lymphknotenmetastasen bei Diagnose des ACC wiesen in ihren Primärtumoren signifikant höhere CCR7-Level auf als Patienten ohne Lymphknotenmetastasen (H-Score Mittelwert: 2.1 vs. 1.7; p=0.02). Die CCR7-Expression hatte in diesem Patientenkollektiv keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamt- oder das progressionsfreie Überleben. In der Tendenz erlitten Patienten mit hoher CCR7-Expression einen früheren Tumorprogress.
Schlussfolgerung: CCR7 ist regelhaft in den unterschiedlichen Nebennierengeweben exprimiert. Entsprechend der Beobachtungen bei anderen Karzinomerkrankungen, war eine hohe CCR7-Expression mit tendenziell kürzerer progressionsfreier Zeit und einer frühen Lymphknotenmetastasierung assoziiert. Um zu klären, welche weitere Rolle CCR7 in der gesunden Nebenniere und den Nebennierentumoren spielt, sind weitere Untersuchungen notwendig.
Hintergrund: Die Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA) ist eine heterogene Erkrankung mit unbekannter Ätiologie der Arthritis bei Patientinnen und Patienten unter 16 Jahren für mehr als sechs Wochen. Das Humane Zytomegalievirus (HCMV) ist ein lymphotropes Betaherpesvirus, das im menschlichen Körper persistiert und eine anhaltende Stimulation des Effektor-T-Zell-Systems bewirkt. Sowohl für JIA als auch für HCMV zeigt sich eine vorzeitige Immunoseneszenz.
Ziel: Untersuchung des potenziellen Einflusses von HCMV auf das vorzeitig gealterte Immunsystem von JIA-Patientinnen und Patienten.
Methoden: T-Zell-Phänotyp, intrazelluläre Zytokinproduktion und die Expression von Chemokinrezeptoren wurden mittels Durchflusszytometrie (FACS) gemessen. Der HCMV-Serostatus wurde mittels Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) gemessen. Phänotyp und Zytokinproduktion von Lymphozyten von JIA-Patientinnen und Patienten und Gesundkontrollen wurden hinsichtlich ihres HCMV-Serostatus verglichen.
Ergebnisse: Sowohl JIA-Patientinnen und Patienten als auch Gesundkontrollen zeigten einen Zusammenhang zwischen HCMV-Seropositivität und Immunseneszenz, nämlich geringere Anteile naiver T-Zellen und relativ höhere Anteile an differenzierten T-Zellen. Bei den JIA-Patientinnen und Patienten war die HCMV-Seropositivität mit einer höheren intrazellulären IFNγ-Produktion verbunden. T-Zellen bei JIA-Patientinnen und Patienten zeigten eine höhere CCR5-Expression in Verbindung mit HCMV-Seropositivität. Diese Assoziation wurde bei Gesundkontrollen nicht beobachtet.
Schlussfolgerung: Der T-Zell-Phänotyp war bei JIA-Patientinnen und Patienten und Gesundkontrollen ähnlich mit HCMV assoziiert. Im Gegensatz dazu zeigten JIA-Patientinnen und Patienten Hinweise auf eine TH1-Dominanz in Verbindung mit HCMV-Seropositivität. Bei CCR5 ist dieser Effekt bei JIA-Patientinnen und Patienten signifikant stärker als bei Gesundkontrollen. Die vorliegende Studie legt nahe, dass HCMV-assoziierte Veränderungen der T-Zell-Differenzierung bei JIA-Patientinnen und Patienten bestätigt werden können.
Ein nicht erholsamer Schlaf kann vielfältige Konsequenzen sowohl gesundheitlicher als auch ökonomischer Art aufweisen.
Das durch den demografischen Wandel in seiner Bedeutung zunehmende obstruktive Schlafapnoesyndrom kann mit seinen gesundheitlichen Risiken weitreichende Auswir- kungen auf das Individuum besitzen sowie signifikante gesellschaftliche Risiken und Kosten bergen.
Wichtig erscheint demnach, sich der Bedeutung dieser Erkrankung bewusst zu werden und die Notwendigkeit der Therapie zu erkennen.
Ziel dieser Arbeit bestand darin, die knochenchirurgischen Therapiemethoden als kausalen Therapieansatz der OSA aus der Primärliteratur darzustellen, deren Wirksamkeit insbesondere im Vergleich zur CPAP-Therapie zu eruieren und darauf aufbauend gegebenenfalls notwendige Diagnostik und prädisponierende Faktoren für einen chirurgischen Erfolg herauszuarbeiten. Dies geschah im Rahmen der Leitlinienerstellung der aktuellen S3-Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen, Kapitel „Schlafbezogene Atmungsstörungen bei Erwachsenen“.
Hierbei konnten nach definierten Ein- und Ausschlusskriterien in der Datenbank PubMed und den Literaturverzeichnissen relevanter Studien 50 Studien mit insgesamt 1461 Patienten und zumeist niedrigem Evidenzgrad identifiziert werden, die eine Behandlung der OSA mittels Maxillomandibulärem Advancement MMA, Genioglossus Advancement GA oder der Distraktionsosteogenese DO analysierten.
Nach neustem Kenntnisstand erscheinen der Apopnoe-Hypopnoe-Index AHI sowie Respiratory-Disturbance-Index RDI als alleiniges Erfolgskriterium obsolet, eine ganzheitliche Betrachtung des Patienten ist unabdingbar. Notwendig ist eine umfassende Diagnostik, welche über eine Polysomnografie hinausgeht.
Das MMA zeigt sich im Rahmen dieser Literaturanalyse als erfolgreichste knochenchirurgische Therapiemethode. Auch wenn ein niedriger BMI sowie AHI und eine gering ausgeprägte Tagessymptomatik positive prädiktive Faktoren für einen Therapieerfolg darstellen, erscheint die MMA auch bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit hohem BMI und schwerwiegender OSA erfolgsversprechend, deren Wirksamkeit mit der den Goldstandard setzenden CPAP Therapie in vielfältigen Aspekten ohne signifikanten Unterschied verglichen werden kann. Hierzu zählen unter anderem polysomnografische Werte sowie die Schlafarchitektur und subjektive Veränderungen wie beispielsweise die Tagesmüdigkeit, quantifiziert anhand der Epworth Sleepiness Scale und die subjektive Zufriedenheit.
Daneben erfolgte eine detaillierte Auswertung kephalometrischer Daten, der postoperativen Zufriedenheit, des Schnarchens sowie Komplikationen der Behandlungen.
Schwierig erscheint allerdings auf der Basis des heutigen Wissenstandes präzise Grenzwerte festzulegen, anhand derer der Einsatz einer chirurgischen Therapie empfohlen werden kann.
Die Tatsache der fehlenden Notwendigkeit einer kontinuierlichen Therapie ist ein wichtiger Vorteil dieser kausalen Therapiemethoden.
Dennoch benötigt die Schlafmedizin als Querschnittsfach eine Bewertung der therapeutischen Methoden aus unterschiedlichen Sichtweisen.
Die knochenchirurgischen Verfahren jedoch lediglich als Zweitlinientherapie anzusehen erscheint nach aktuellem Kenntnisstand obsolet.
Die geringe Anzahl an qualitativ hochwertigen Studien erschweren eine differenzierte Aussage. Weitere Studien hoher Evidenz werden zukünftig notwendig sein, um die knochenchirurgischen Therapiemethoden als festen Bestandteil einer fächerübergreifenden Therapie der OSA zu etablieren.
Der Verlauf der Multiplen Sklerose ist heterogener Natur; die Fähigkeit zu einem intakten adaptiven motorischen Lernen und einer intakten Konsolidierung könnten einen milden Krankheitsverlauf begünstigen.
In der vorliegenden Arbeit wurden das adaptive motorische Lernen und seine Konsolidierung bei MS-Patienten im Vergleich zu neurologisch gesunden Kontrollprobanden untersucht; außerdem wurde das Verhältnis dieser Formen des Lernens zu klinischen und apparativen Parametern des Krankheitsprogresses untersucht.
Dazu führten 20 MS-Patienten und 20 Kontrollprobanden eine visuoadaptive Lernaufgabe durch. Hierzu sollten mittels Computerbildschirm und Computermaus geradlinige Zielbewegungen zwischen einem Startpunkt und einem Zielpunkt wechselnder Lokalisation durchgeführt werden, wobei in einem Rotationsmodus eine externe Ablenkung der Zielbewegung im Uhrzeigersinn eingeführt wurde, welche auszugleichen war. Die Übungssitzung wurde nach 24 Stunden und nach 72 Stunden wiederholt. Analysiert wurden die Richtungsfehler der Zielbewegungen, die Adaptationsrate an die Ablenkung und die Retention der erlernten Adaptation bis zur Folgesitzung. Motorische Einschränkung wurde durch den EDSS-Score und den 9-Loch-Stecktest quantifiziert, zentralnervöse Läsionslast wurde mittels cMRT und MEP ermittelt.
Die Adaptation und Lernfähigkeit innerhalb einer Übungssitzung waren in der Patienten- und der Kontrollgruppe vergleichbar; jedoch zeigte sich eine signifikant verminderte Retentionsrate in der Patientengruppe an den Folgeuntersuchungstagen im Vergleich zur Kontrollgruppe. In den Korrelationsanalysen und Subgruppenvergleichen innerhalb der Patientengruppe nach Stratifizierung aufgrund von EDSS-Score, 9-Lochstecktest und zentralnervöser Läsionslast im MRT konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen klinischer Beeinträchtigung bzw. zentralnervöser Läsionslast auf der einen Seite und Adaptation bzw. Konsolidierung auf der anderen Seite identifiziert werden. Jedoch zeigte sich in der Patientengruppe für den ersten Nachuntersuchungstag eine signifikant höhere Retentionsrate in der Subgruppe mit geringerer Leistung im 9-Lochsteck-Test.
Insgesamt deuten die vorliegenden Daten auf eine erhaltene Fähigkeit zu adaptivem motorischen Lernen und somit auf eine erhaltene rasch einsetzende Neuroplastizität bei leicht bis mittelgradig betroffenen MS-Patienten hin; jedoch sprechen die Daten für eine eingeschränkte Konsolidierungsfähigkeit. Zentralnervöse Läsionslast scheint Motoradaptation und Konsolidierung nicht zu verhindern. Das genaue Verhältnis der Motoradapation und Konsolidierung zum klinischen Funktionserhalt konnte nicht genauer aufgeklärt werden. Um die genaue Beziehung zwischen Motoradaptation und Konsolidierung und klinischer Beeinträchtigung bzw. ZNS-Läsionen zu eruieren, bedarf es weiterer Studien.
Synthese einer Bibliothek von Aminosäure-basierten Oligopeptid-Amphiphilen mittels Festphasensynthese, deren kovalente Knüpfung an einen nukleophilen Kern zu C3-symmetrischen Sternmesogenen und die Analyse der Einflüsse der verwendeten Aminosäuren auf die Sekundärstruktur des synthetisierten Moleküls.
Viele Studien weisen auf einen Zusammenhang zwischen einer verlängerten QTc-Zeit und dem Auftreten von Torsade-de-Pointes-Tachyarrhythmien und dem plötzlichen Herztod hin. Auch AV-Blockierungen und Schenkelblöcke
erhöhen das Risiko für kardiale Erkrankungen und Ereignisse deutlich. Eine direkte Beziehung zwischen Serumspiegeln der trizyklischen Antidepressiva
und der Verlängerung der PQ-, QRS- oder QTc-Zeit wurde bisher jedoch nicht untersucht.
Aus diesem Anlass wurde in dieser Arbeit nun versucht, eine Korrelation zwischen den Serumspiegeln der trizyklischen Antidepressiva Amitriptylin und
Doxepin bzw. ihrer Metabolite und einigen EKG-Parametern zu identifizieren und zu beschreiben. Hierfür wurden die Daten von 172 Patienten der Klinik und
Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie untersucht, die eine Serumspiegelbestimmung des Talspiegels im Steady-State der TZA einen Tag vor, einen Tag nach oder am selben Tag einer EKG-Ableitung erhalten hatten und
keine pathologischen Elektrolytwerte vorwiesen.
In der Rangkorrelation zeigte sich ein signifikanter positiver Zusammenhang zwischen Nortriptylin-Spiegel und QTcB (r = 0,24; p < 0,05) sowie QTcH (r = 0,205;
p < 0,05), zwischen Nortriptylin und QTcF und QTcLC lag dieser Zusammenhang auf Trendniveau. Zwischen PQ-Zeit und Nortriptylin- (r = 0,226; p < 0,05) sowie
Summenkonzentration (r = 0,195; p < 0,05) zeigte sich ebenfalls ein signifikanter positiver Zusammenhang.
Im Mann-Whitney-U-Test waren die QTc-Zeiten der Patienten mit Summenspiegeln aus Amitriptylin und Nortriptylin jenseits der Warnschwelle
von 300 ng/ml signifikant länger als bei den Patienten mit niedrigeren Summenspiegeln (QTcB = 449 zu 432 ms; QTcF = 423 zu 410 ms; QTcH = 423 zu 410 ms; QTcLC = 421 zu 409 ms; p < 0,05) und auch die PQ-Zeit dieser Gruppe
war signifikant verlängert (PQ = 163 zu 179 ms; p < 0,05). Ähnliches galt für das Patientenkollektiv mit einem Nortriptylin-Spiegel oberhalb des Referenzbereichs von 170 ng/ml. Dieses zeigte signifikant längere
QTc-Zeiten nach allen Korrekturmethoden (QTcB = 457 zu 432 ms; QTcF = 430 zu 409 ms; QTcH = 429 zu 410 ms; QTcLC = 427 zu 409 ms; p < 0,01) und zudem
längere PQ- (164 zu 180 ms; p < 0,05) und QRS-Zeiten (98 zu 107 ms; p = 0,054).
Diese Ergebnisse machen deutlich, dass eine regelmäßige EKG-Kontrolle während der Einnahme von trizyklischen Antidepressiva notwendig ist, um kardiale Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen und diesen vorzubeugen.
Ebenso wichtig sind regelmäßige Serumspiegelbestimmungen, um das Risiko durch erhöhte Serumspiegel jenseits der Warnschwellen bzw. Referenzbereiche frühzeitig zu erkennen. Eine Beachtung der Tagesdosis allein reicht hier explizit nicht aus.
Unklare Dyspnoe ist einer der Hauptvorstellungsgründe in den zentralen Notaufnahmen und pneumologischen Facharztpraxen [4]. Viele dieser Patienten hyperventilieren. Die Hyperventilation ist jedoch ein sehr unspezifisches Merkmal und kommt sowohl bei Pa- tienten mit Lungenerkrankungen, aber auch bei denen ohne Vorerkrankungen an der Lunge, sogar bei Patienten mit psychischen Störungen vor.
Die PH ist weit verbreitet [1], wird spät erkannt [130, 160], geht ebenfalls mit einer Hy- perventilation einher und die Inzidenz der CTEPH scheint höher als bisher angenommen [1]. Goldstandard für die Diagnosestellung der PH ist der Rechtsherzkatheter [12]. Aller- dings wurde bereits vor 20 Jahren propagiert, dass mittels einer Spiroergometrie bei PH wegweisende Daten erhoben werden können und dies die Anzahl der notwendigen Rechtsherzkatheter reduzieren und im Gegenzug die Durchführung von Spiroergomet- rien steigern könnte [242, 243], um möglichst früh Patienten mit pulmonal-vaskulärer Hyperventilation von denen mit „Nicht pulmonal-vaskulärer Hyperventilation“ zu unter- scheiden.
In dieser Arbeit wurden die Daten von Pateinten mit Hyperventilation analysiert (64 PAH, 46 CTEPH, 64 „Nicht pulmonal-vaskuläre Hyperventilation“) und bezüglich BGA und Spi- roergometrie ausgewertet.
Anhand der BGA in Ruhe konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Grup- pen festgestellt werden. Während sich auch der kapillär gemessene pCO2Spiegel unter submaximaler Belastung bei vaskulär-assoziierter Bedarfshyperventilation und „Nicht pulmonal-vaskulärer Hyperventilation“ nicht signifikant unterschieden, zeigten die spiro- ergometrischen Parameter alle einen signifikanten Unterschied. Die höchste Sensitivität (83,6 %) und den besten negativ prädiktiven Wert (70,5 %) bei Betrachtung des Gesamt- kollektivs erreichte der Parameter VE/VCO2-slope, die beste Spezifität (82,8 %) und den höchsten positiven Vorhersagewert (88,5 %) war bei Aa-DO2 zu sehen.
Auch der, während der Maximalbelastung in der Spiroergometrie gemessene pO2-Spie- gel unterschied sich in den Gruppen signifikant voneinander.
Durch die Kombination mehrerer Parameter (VE/VCO2-slope, PETCO2 AT, Aa-DO2, P(a- ET)CO2 sowie pO2-Spiegel bei Maximalbelastung) kann eine Sensitivität von 82,7 % und
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5 Zusammenfassung
ein positiver Vorhersagewert von 89,2 % zur Erkennung der Patienten mit „Hyperventi- lation bei PAH/CTEPH“ erreicht werden. Die Spezifität liegt bei 82,3 % und der negativ prädiktive Wert bei 72,9 %.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Spiroergometrie mit kombinierter BGA eine geeignete Methode ist, Patienten mit vaskulär-assoziierter Hyperventilation zu er- kennen bzw. nicht-invasiv die Prätest-Wahrscheinlichkeit für weitere Untersuchungen zu erhöhen.
Basierend auf einer Analyse medizinischer Schriften aus Deutschland, Frankreich und England befasst sich diese Dissertation mit der Interpretation und Wahrnehmung der Wechseljahre und der Frau in den Wechseljahren zwischen 1800 und 1950. Obwohl sich das medizinische Verständnis des Wechseljahrsprozesses in dieser Zeit, in der die Sexualhormone entdeckt wurden, änderte, herrschte in diesen Schriften eine ständige, allgegenwärtige Pathologisierung der Menopause vor. Die (überwiegend männlichen) Autoren verwendeten eine sehr negative und oft dramatische Sprache, um die Wechseljahre und ihre Gefahren zu charakterisieren. Sie brachten die Wechseljahre insbesondere mit Nervenkrankheiten und psychischen Problemen in Verbindung. Darüber hinaus beschrieben sie in einer sehr abwertenden Sprache die Veränderungen des äußeren Erscheinungsbildes und der weiblichen Libido, die sie bei Frauen in den Wechseljahren und nach der Menopause beobachten zu können glaubten: pralles "Fleisch" und hervorstehende Bäuche, übermäßiges sexuelles Verlangen und "geile" Träume, die einige von ihnen quälten und die Umwandlung ihres Charakters in einen männlicheren. Rückblickend spiegelten diese Berichte in erheblichem Maße die zeitgenössische Wahrnehmung der gebrechlichen und reizbaren Natur der Frau und ihrer Rolle in der Gesellschaft wider, und laut den Ärzten teilten Frauen zu dieser Zeit diese Vorstellungen. Ich behaupte zudem, dass diese zutiefst negative Sichtweise der Menopause in der Geschichte der westlichen Kultur auch heute noch die Wahrnehmung und Erfahrung der Menopause beeinflussen kann.
Ziel der Arbeit war die Bestimmung der Haftfestigkeit und des Debondingverhaltens verschiedener Bracket- und Adhäsivsysteme unter Berücksichtigung eines neu entwickelten Basisdesigns. Hierbei wurden zwei unterschiedliche Testmethoden sowie differierende Untergrundmaterialien verwendet.
Zur Prüfung des Verbundes zwischen Bracket, Adhäsiv und Untergrund wurden gemäß der DIN 13990-2 die Brackets Bio Quick (Forestadent), Micro Sprint (Forestadent), Micro Sprint mit neu entwickelter Stotzenbasis (Forestadent), Equilibrium mini (Dentaurum) und In-Ovation mini (Dentsply) im Abscher- und Abzugversuch getestet. Sie wurden mit den Adhäsiven Transbond XT, Kurasper F und GC Ortho Connect auf bovine Zähne sowie auf PMMA-Ringe geklebt und anschließend hinsichtlich ihrer Haftfestigkeit untersucht. Vergleiche konnten außerdem zwischen den Testmethoden der Abscher- und Abzugtests wie auch der Untergrundmaterialien Zahn und Ring angestellt werden. Die Menge des Restadhäsivs auf der Bracketbasis wurde anschließend mikroskopisch bestimmt und anhand des Adhesive Remnant Index (ARI) dargestellt.
Im Vergleich der Abscher- und Abzugprüfungen sowie der Untergründe Zahn und Ring konnten beim Abscheren der Brackets und der Anbringung auf Zähnen signifikant höhere Haftwerte erzielt werden. Unabhängig der Brackets ist auf den Zähnen kein signifikanter Unterschied zwischen den Adhäsiven zu erkennen, auf den Ringen hingegen erreicht GC Ortho Connect signifikant geringere Haftfestigkeiten. Die höchsten Haftfestigkeitswerte (in MPa) erreichten beim Abscheren vom Zahn und bei beiden Debondingmethoden vom Ring das Equilibrium mini in Kombination mit den Adhäsiven Kurasper auf dem Ring (Abscher 23,4 MPa/Abzug 8,1 MPa) und GC Ortho Connect auf dem Zahn (23,55 MPa). Beim Abzug vom Zahn erreichte das Micro Sprint mit Stotzenbasis in Kombination mit Transbond XT die höchste Haftfestigkeit (8,02 MPa). In der Untersuchung des ARI verblieb größtenteils mehr als 50% Restadhäsiv auf der Bracketbasis.
Einfluss des Gewichtsverlusts auf den oxidativen Stress und den DNS-Schaden in adipösen Patient*innen nach bariatrischer Chirurgie
Adipositas ist eine Erkrankung, die durch ein erhöhtes Krebsrisiko neben zahlreichen anderen Komorbiditäten mit weitreichenden Folgen für die Gesundheit adipöser Patient*innen einhergeht. In der Pathogenese der adipositas-assoziierten Krebsarten sind dabei ein erhöhter oxidativer Stress sowie die damit einhergehende Schädigung der DNS maßgeblich beteiligt. Im Umkehrschluss wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss eines durch bariatrische Chirurgie induzierten Gewichtsverlusts auf den oxidativen Stress und DNS-Schaden in adipösen Patient*innen anhand von Blutproben präoperativ sowie 6 und 12 Monate postoperativ untersucht. In einer Subpopulation der Patient*innen konnte eine tendenzielle Verringerung des DNS-Schadens anhand des Comet-Assays in peripheren Lymphozyten beobachtet werden. Im Hinblick auf den oxidativen Stress wurde im Plasma die Eisenreduktionsfähigkeit als Maß für antioxidative Kapazität sowie Malondialdehyd als Surrogatmarker für das Ausmaß an Lipidperoxidation bestimmt. Weiterhin wurde in Erythrozyten das Gesamtglutathion und oxidierte Glutathion bestimmt. Die oxidativen Stressparameter zeigten insgesamt nach einer initialen Zunahme im oxidativen Stress 6 Monate postoperativ eine rückläufige Tendenz im oxidativen Stress am Studienende. Somit geben die Beobachtungen dieser Arbeit Anlass zur Hoffnung, dass adipöse Patient*innen durch einen bariatrisch induzierten Gewichtsverlust von einer Verringerung des Krebsrisikos profitieren könnten.
Die Bindungstheorie und daraus resultierende Annahmen und Diagnostika haben aufgrund ihrer breiten empirischen Absicherung auch weit über die Tradition der Psychoanalyse hinaus ihren Platz in Theorie und Praxis gefunden. Im Bereich der Bindungsdiagnostik sind gegenwärtig vermehrt projektive Verfahren, Interviewverfahren oder Fragebogenverfahren im Einsatz, die entweder zeit- und kostenintensiv in der Durchführung sind oder den Gegenstand Bindung nur unzureichend abbilden. Die hier vorgestellte Untersuchung begegnet dem Forschungsfeld der Bindungsdiagnostik durch die Nutzung impliziter Verfahren. An 15 Kindern aus dem Förderschwerpunkt Lernen und 70 einer Regelgrundschule wurden implizite Einstellungen zu Mutter und Vater, sowie zur Präferenz von Nähe und Spiel erhoben und in Zusammenhang zur Bindungsorganisation gesetzt. Dabei wird aufgezeigt, dass implizite Einstellungen, gemessen durch den Impliziten Assoziationstest (IAT), in einem engen Zusammenhang mit der Bindungsorganisation stehen und deshalb auch für bindungsdiagnostische Prozesse von Relevanz sein können.
Die chronisch thromboembolische Erkrankung (CTED) ist ein Erkrankungsbild, welches erst in den letzten Jahren neu definiert wurde und bisher unzureichend charakterisiert ist. In der vorliegenden Arbeit wurden die Ergebnisse der prospektiven PHNLE-Studie mit 400 eingeschlossenen Patienten mit dem Hauptaugenmerk auf CTEPH- und CTED-Erkrankungen ausgewertet. Dabei handelt es sich um die erste Auswertung einer Studie, welche die Häufigkeit von CTED analysiert. Im Studienkollektiv fand sich eine CTEPH Inzidenz von 4,25 % und eine CTED-Inzidenz von 6,75 % nach zwei Jahren. Die CTEPH-Diagnosen wurden fast ausschließlich zum Nachbeobachtungszeitpunkt drei Monate nach dem Lungenembolie-Ereignis gestellt, sodass angenommen werden kann, dass durch die Nachsorge CTEPH-Patienten in einem Frühstadium entdeckt wurden. Dafür spricht auch ein geringer PH-Schweregrad der CTEPH Gruppe. Ein alternativer Erklärungsansatz für die frühe Diagnosestellung ist, dass viele Fälle vorlagen, bei denen die akute Lungenembolie sich auf eine bereits bestehende, noch nicht erkannte CTEPH aufgesetzt haben könnte. CTED-Patienten wurden dagegen auch zwei Jahre nach Studieneinschluss noch detektiert. Für die funktionelle Charakterisierung wurden die CTEPH- und CTED-Gruppe untereinander und mit einer Non-PH-Gruppe, bei der eine PH sowie thromboembolische Residuen invasiv ausgeschlossen wurden, verglichen. Es zeigte sich, dass CTED-Patienten sowohl hinsichtlich ihrer WHO-Funktionsklasse als auch in der objektiven Beurteilung ihrer Leistungsfähigkeit mittels Spiroergometrie ähnlich funktionell eingeschränkt sind wie CTEPH-Patienten mit spiroergometrischen Zeichen einer Perfusionsstörung, Gasaustauschstörung und ineffektiven Ventilation. Bei ca. 30 % der CTEPH- und 50 % der CTED-Patienten war bei unauffälliger Echokardiographie allein der Spiroergometriebefund Anlass für eine invasive Diagnostik, sodass die Spiroergometrie als sinnvolle nichtinvasive Untersuchungsmethode in der CTEPH- und CTED-Abklärung angesehen werden kann. Durch die kürzlich von der PH-Weltkonferenz vorgeschlagene PH-Definition durch einen mPAP > 20 mmHg stiegen zwar die CTEPH- und sanken die CTED-Zahlen um vier Patienten, in der funktionellen Analyse ergaben sich allerdings keine relevanten Änderungen.
Zur Zeit des Nationalsozialismus wurden im Rahmen der „T4“-Aktion sowie der anschließend stattfindenden dezentralen Krankenmorde hunderttausende psychisch kranke und behinderte Menschen getötet. Auch Patientinnen und Patienten der Heil- und Pflegeanstalt Lohr am Main wurden nach vorherigen Selektionen in Tötungsanstalten deportiert und dort ermordet. Der Einfluss der Pflegenden auf die ärztliche Dokumentation, welche einen relevanten Einfluss auf die Auswahl der getöteten Menschen hatte, war erheblich. Die Studie befasst sich unter anderem mit dem Psychiatriealltag in der Heil- und Pflegeanstalt Lohr am Main zur Zeit des Nationalsozialismus, den Lebens- und Arbeitsbedingungen der Kranken sowie des Personals, den therapeutischen Ansätzen mit dem Schwerpunkt Arbeitstherapie, der Analyse von Einzelschicksalen der psychisch kranken Bewohnerinnen und Bewohner, der Vergabehäufigkeit der todbringenden Diagnose „Schizophrenie“ nach den Deportationen 1940 sowie der Vermutung, dass auch in Lohr am Main nach der Beendigung der „T4“-Aktion dezentrale Krankenmorde stattfanden.
Simulation der Kariesentfernung an 3D-gedruckten Molaren: Analyse der Reliabilität und der Validität
(2022)
In der vorliegenden Studie wurde an 50 3D-gedruckten Molaren mit einer konstruierten Referenzkaries das Ausmaß der vollständigen Kariesentfernung flächenabhängig überprüft. Die untersuchten Zähne wurden mit einer simulierten, standardisierten und mehrflächigen Karies versehen. Studierende der Zahnmedizin haben die Karies entfernt, die Kavität mit einer Aufbaufüllung versorgt und die Zähne für eine Vollkrone präpariert. Um die Kariesentfernung zu bewerten, wurden DVT-Aufnahmen und dreidimensionale Scans angefertigt. Aus den DVT-Datensätzen im DICOM-Format wurden die Aufbaufüllungen der Zähne mithilfe digitaler Bildverarbeitung segmentiert und als eigenständige 3D-Modelle dargestellt. Anschließend erfolgte die Überlagerung der Aufbaufüllungen auf den Referenzzahn aus der Konstruktionsdatei der Zähne. Mit der Konstruktionssoftware Autodesk Fusion 360 wurden die Aufbaufüllungen in Volumenkörper umgewandelt und mit der Karies des Referenzzahnes verglichen. Da sich die Aufbaufüllungen mit der Referenzkaries überschneiden, konnte die Software mit ihrer Teilungsfunktion nicht überschneidende Teile separieren. Abhängig von der Lage der Kavität, in der sich die überschüssigen Volumenkörper befanden, wurden jene als Restkaries oder überexkavierte Zahnhartsubstanz identifiziert. Die gemessenen Volumina von Restkaries ergaben, dass an der distalen Zahnfläche im Vergleich zur bukkalen und okklusalen signifikant mehr Karies verblieben war. Ein weiterer signifikanter Unterschied konnte zwischen mesial und bukkal, jedoch nicht zwischen mesial und okklusal festgestellt werden. Bei der Überexkavation gab es zwischen den Zahnflächen keine Unterschiede. Die Ergebnisse zeigten, dass die Kariesentfernung an den approximalen Zahnflächen für die Studierenden eine höhere manuelle Herausforderung darstellte. Neben der volumetrischen Vermessung ermöglichte die dreidimensionale Visualisierung von Restkaries und der überexkavierten Zahnhartsubstanz eine objektive Bewertung des Behandlungsergebnisses für die Studierenden und deren Ausbilder. Besonders der Vergleich mit einer Referenz schaffte eine valide und nachvollziehbare Beurteilung der Kariesübung an 3D-gedruckten Zähnen.
In der Nuklearmedizin werden radioaktive Substanzen eingesetzt, um zu therapeutischen Zwecken gezielt bösartiges Gewebe zu zerstören oder in diagnostischen Anwendungen Stoffwechselvorgänge bildlich darzustellen. Die ionisierende Strahlung der eingesetzten Radionuklide kann jedoch auch DNA-Schäden in gesunden Zellen verursachen. DNA-Doppelstrangbrüche gehören dabei zu den kritischsten Läsionen, da sie schwer zu reparieren sind und eine fehlerhafte Reparatur zu Mutationen oder zum Zelltod führen kann. Während Radionuklidtherapien ist daher in Risikoorganen darauf zu achten, dass die deponierte Energie pro Masse, die Energiedosis, bestimmte Werte nicht überschreitet. Zu diesen Risikoorganen gehört auch das blutbildende System. Da eine Abschätzung der Energiedosis im Knochenmark häufig über die Bestimmung der Energiedosis im Blut als Surrogat erfolgt, ist deren Kenntnis von besonderem Interesse.
In dieser Arbeit wurden daher Berechnungen der Energiedosis im Blut nach interner Bestrahlung durchgeführt und die Ergebnisse mit der Anzahl an strahlungsinduzierten DNA-Doppelstrangbrüchen in PBMCs korreliert. Zur Quantifizierung der DNA-Schäden wurden die Biomarker \(\gamma\)-H2AX und 53BP1 verwendet, die nach Entstehung eines Doppelstrangbruchs um diesen akkumulieren und sich durch Immunfluoreszenzfärbung als mikroskopische Foci sichtbar machen und quantifizieren lassen. Dadurch ermöglicht der \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Assay einen quantitativen Nachweis strahlungsinduzierter Doppelstrangbrüche. Somit konnten im Rahmen dieser Arbeit neue Kenntnisse über die Dosisabhängigkeit von DNA-Schäden in PBMCs während interner Bestrahlung mit unterschiedlichen Radionukliden sowohl ex vivo als auch in vivo gewonnen werden.
Ex-vivo-Untersuchungen haben den Vorteil, dass sie unter gleichbleibenden, gut definierten Bedingungen durchgeführt werden können und somit eine Analyse der Induktion von Doppelstrangbrüchen bei festgelegten Energiedosen und einer konstanten Bestrahlungsdauer erlauben. In dieser Arbeit wurden Blutproben von gesunden Versuchspersonen durch Zugabe von Radionukliden in bestimmten Aktivitätskonzentrationen eine Stunde lang intern bestrahlt. Für die Bestrahlung wurden die \(\alpha\)-Emitter \(^{223}\)Ra und \(^{224}\)Ra, die \(\beta\)\(^{-}\)-Emitter \(^{177}\)Lu und \(^{90}\)Y, der \(\beta\)\(^{+}\)-Emitter \(^{68}\)Ga und der \(\gamma\)-Emitter \(^{99m}\)Tc verwendet. Der untersuchte Energiedosisbereich lag zwischen 5 mGy und 136 mGy.
Nach der Bestrahlung von Blutproben mit \(\beta\)- beziehungsweise \(\gamma\)-Emittern wurde beobachtet, dass die Anzahl der strahlungsinduzierten \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Foci (RIF) in den PBMCs linear mit der Energiedosis im Blut ansteigt. Zudem zeigte sich, dass die Induktion der RIF unabhängig vom verwendeten Radionuklid und unabhängig von der Versuchsperson ist.
Nach der Bestrahlung von Blutproben mit \(\alpha\)-Emittern waren zusätzlich zu den nach Expositionen mit \(\beta\)- beziehungsweise \(\gamma\)-Emittern beobachteten kleinen, runden Foci auch \(\gamma\)-H2AX+53BP1 enthaltende Spuren \(\alpha\)-Spuren) in den Zellkernen erkennbar, welche die Trajektorien der emittierten \(\alpha\)-Teilchen darstellten. Es konnte gezeigt werden, dass die Anzahl dieser \(\alpha\)-Spuren linear mit der Energiedosis im Blut zunimmt und damit ein geeigneter Parameter für die Biodosimetrie nach Expositionen mit \(\alpha\)-emittierenden Radionukliden ist.
Auch in vivo wurde die Dosisabhängigkeit der DNA-Doppelstrangbrüche während der internen Bestrahlung durch Radionuklide mit unterschiedlichen Emissionseigenschaften untersucht. Aufgrund der neuen, vielversprechenden Entwicklungen von Radiopharmaka zur Therapie und Diagnostik des Prostatakarzinoms in den letzten Jahren wurden dafür Blutproben von Prostatakarzinom-Patienten während Therapie mit [\(^{177}\)Lu]Lu-PSMA I&T, während PET/CT-Diagnostik mit [\(^{68}\)Ga]Ga-PSMA I&T und während Therapie mit [\(^{223}\)Ra]RaCl\(_2\) untersucht.
Während Therapie mit [\(^{177}\)Lu]Lu-PSMA I&T zeigte sich, dass die Anzahl der RIF in den ersten Stunden nach Therapiebeginn durch eine lineare Anpassungskurve angenähert werden kann, die mit der Energiedosis im Blut ansteigt, gefolgt von einem Rückgang der RIF zu späteren Zeitpunkten, der durch die DNA-Reparatur erklärt werden kann. Die gesamte Energiedosis im Blut lag im Mittel bei (109 \(\pm\) 28) mGy. Der linear dosisabhängige Anstieg der RIF zu Therapiebeginn gleicht der dosisabhängigen Induktion der RIF ex vivo nach Bestrahlung mit \(\beta\)- und \(\gamma\)-emittierenden Radionukliden und kann gut mit der entsprechenden Ex-vivo-Kalibrierkurve beschrieben werden. Zu späteren Zeitpunkten (48 h und 96 h nach Verabreichung) konnte in dieser Arbeit eine lineare Korrelation zwischen der Anzahl der noch verbleibenden RIF und der Dosisleistung nachgewiesen werden. Eine signifikante Korrelation der Anzahl der RIF 96 h nach Verabreichung mit dem PSA-Wert deutet zudem darauf hin, dass ein Zusammenhang mit klinischen Parametern besteht.
Ein signifikanter Anstieg der \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Foci konnte auch nach Verabreichung von [\(^{68}\)Ga]Ga-PSMA I&T für diagnostische PET/CT-Untersuchungen beobachtet werden, obwohl die Energiedosen im Blut bis zum PET/CT-Scan nur < 3 mGy betrugen. Im Vergleich zur Ex-vivo-Kalibrierkurve war die Steigung der linearen Anpassungskurve in vivo im Bereich < 3 mGy in dieser Studie etwa um ein Zehnfaches höher, was auf eine mögliche Hypersensitivität im Niedrigdosisbereich hindeuten könnte. Der Beitrag der CT zur Energiedosis im Blut konnte durch Ex-vivo-Experimente auf etwa 12 mGy abgeschätzt werden.
Auch während Therapie mit [\(^{223}\)Ra]RaCl\(_2\) lagen die berechneten Energiedosen im Blut im Niedrigdosisbereich < 17 mGy. Trotzdem konnten in dieser Studie erstmalig \(\alpha\)-Spuren in vivo nach der Verabreichung eines \(\alpha\)-emittierenden Radionuklids quantifiziert werden, deren Anzahl 3 h und 4 h nach Verabreichung des Radiopharmakons signifikant erhöht war. Auch zu späten Zeitpunkten, bis vier Wochen nach Therapiebeginn, waren noch \(\alpha\)-Spuren nachweisbar, was auf eine unvollständige Reparatur der komplexen, durch die \(\alpha\)-Teilchen induzierten DNA-Schäden hinweisen könnte. Leider erlaubte die geringe Anzahl an Patienten und Datenpunkten keine zuverlässigen Korrelationen mit der Energiedosis oder mit klinischen Parametern.
Nachdem in dieser Arbeit gezeigt werden konnte, dass DNA-Schäden nach interner Bestrahlung mit \(\alpha\)-, \(\beta\)- und \(\gamma\)-emittierenden Radionukliden mit Hilfe des \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Assays zuverlässig nachgewiesen und anhand der Schadensgeometrie unterschieden werden können, wäre es in Zukunft interessant, DNA-Schäden auch nach Bestrahlung mit Radionuklidgemischen zu untersuchen. Dies könnte sowohl im Hinblick auf den Nachweis von Inkorporationen bei Strahlenunfällen hilfreich sein als auch zu einem besseren Verständnis der Effekte bei Behandlungen mit Radionuklidgemischen beitragen, welche vielversprechende Möglichkeiten für nuklearmedizinische Therapien bieten.
Zudem zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass insbesondere im für die Diagnostik relevanten Bereich sehr niedriger Energiedosen < 10 mGy weiterer Forschungsbedarf besteht. Durch die Untersuchung der dosisabhängigen Reparatur der durch interne Bestrahlung induzierten DNA-Schäden könnte beispielsweise analysiert werden, ob die Reparaturfähigkeit im Niedrigdosisbereich eingeschränkt ist. Außerdem wäre es gerade im Bereich niedriger Dosen von Interesse, zu untersuchen, inwiefern Beobachtungen ex vivo das Verhalten in vivo geeignet repräsentieren. Um die erhöhten statistischen Unsicherheiten im Niedrigdosisbereich zu reduzieren, könnten zukünftig Verbesserungen auf dem Gebiet der automatisierten Auswertung der \(\gamma\)-H2AX+53BP1 enthaltenden Foci und Spuren hilfreich sein.
Weitere Ziele zukünftiger Forschungsvorhaben könnten gezielte Untersuchungen zu Korrelationen zwischen der dosisabhängigen Induktion und Reparatur von DNA-Schäden und klinischen Parametern sowie die Analyse von DNA-Schäden während mehrerer Therapiezyklen darstellen. In Zusammenhang mit der Analyse klinischer Parameter wäre es denkbar, dass biodosimetrische Auswertungen zukünftig auch zur personalisierten Therapieplanung oder auch zur Vorhersage des Therapieerfolgs dienen und somit langfristig zu einer Optimierung nuklearmedizinischer Therapien beitragen könnten.
Die nächtliche (24-stündige) Überwachung des intraokularen Drucks (IOD) bei stationären Glaukompatienten wird in Europa seit mehr als 100 Jahren eingesetzt, um Spitzenwerte zu erkennen, die während der regulären Sprechstundenzeiten übersehen werden. Daten, die diese Praxis unterstützen, fehlen, zum Teil weil es schwierig ist, manuell erstellte IOD-Kurven mit dem objektiven Verlauf des Glaukoms zu korrelieren. Um dieses Problem zu beheben, haben wir automatisierte IOD-Datenextraktionswerkzeuge eingesetzt und auf eine Korrelation mit einem fortschreitenden Verlust der retinalen Nervenfaserschicht auf der optischen Kohärenztomographie im Spektralbereich (SDOCT) getestet.
Retrospektive Untersuchung von prä- und postoperativ erhobener Datensätze von 60 Patienten, die über einen minimal-invasiven anterioren Zugang mit einer Nanos-Kurzschaftprothese versorgt wurden. Auswertung und Analyse des Outcome an Hand von 3 in der Literatur etablierten Fragebögen (PROM) WOMAC, EurQol und Harris Hip Score und Vergleich der Ergebnisse mit der Literatur.