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Für das klinische Management des Prostatakarzinoms werden nuklearmedizinische Verfahren zunehmend relevant. Bildgebung und Therapie, welche gegen das Prostataspezifische Membranantigen (PSMA) gerichtet sind, werden bereits im klinischen Alltag angewendet. Weitere potenzielle Biomarker des Prostatakarzinoms, wie beispielsweise der CXC-Motiv-Chemokinrezeptor 4 (CXCR4) und der Somatostatinrezeptor Typ 2 (SSTR2), werden zudem als nuklearmedizinische Zielstrukturen diskutiert. Vorangegangene Arbeiten legten einen Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der PSMA-Expression und der Sensitivität gegenüber Docetaxel in Prostatakarzinomzellen nahe. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war, diesen Mechanismus genauer zu untersuchen. Dabei wurden die Aktivität onkogener Signalwege, die Proliferation und die CXCR4- sowie die Androgenrezeptor (AR)- Expression in Prostatakarzinomzelllinien mit unterschiedlicher PSMA-Expression durchflusszytometrisch quantifiziert. Im zweiten Projektteil sollte der Einfluss von Metformin und verschiedener, bereits in der Prostatakarzinomtherapie angewandter Medikamente (Docetaxel, Dexamethason, Abirateron und Enzalutamid), auf die Expression von PSMA, CXCR4 und SSTR2 untersucht werden. Die Quantifizierung der Expression erfolgte mittels Durchflusszytometrie. Ein kausaler Mechanismus für den Zusammenhang zwischen PSMA-Expression und Docetaxel-Sensitivität konnte in dieser Arbeit schließlich nicht hergestellt werden. Es zeigten sich jedoch vor allem Expressionsmodulationen von PSMA und CXCR4. Mittels Docetaxel konnte z.B. bei C4-2 Zellen eine Verdopplung der PSMA-Expression und eine Verdreifachung der CXCR4-Expression erreicht werden. Darüber hinaus zeigte die Behandlung mit Abirateron eine deutliche Heraufregulation der PSMA- Expression bei LNCaP und C4-2 Zellen, sowie eine Zunahme der CXCR4- Expression bei allen untersuchten Zelllinien. Sollte sich der Einfluss der medikamentösen Behandlung auf die Expression von PSMA und CXCR4 bestätigen, kann dies zukünftig zur verbesserten und individualisierten Diagnostik und Therapie von Prostatakarzinompatienten beitragen.
Das frühzeitige Erkennen psychoonkologischer Belastungen ist Bestandteil des optimalen therapeutischen Managements von Tumorpatienten. Nur wenige, widersprüchliche Studien untersuchten bisher das psychische Befinden im Verlauf einer PET/CT. Bezogen auf das Prostatakarzinom gibt es bislang keine spezifische Studie, obwohl es die häufigste onkologische Erkrankung des Mannes darstellt. Aufgrund der insgesamt guten Prognose wird von einer geringeren psychischen Belastung ausgegangen. Mithilfe dieser Studie sollte durch Kombination etablierter Fragebögen das psychische Befinden im Verlauf der PET/CT explorativ untersucht werden.
Von Oktober 2018 bis Februar 2020 wurde 531 männlichen Patienten der Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Würzburg die Teilnahme angeboten. N = 85 Patienten (n = 38 Patienten mit Prostatakarzinom sowie n = 47 Patienten mit anderen malignen Erkrankungen) stimmten einer vollständigen Teilnahme zu. Es wurden zwei Messzeitpunkte (T1 nach Durchführung der PET/CT; T2 nach Ergebnismitteilung) festgelegt. Als Messinstrumente wurden der PA-F-KF, QUICC, DT, STAI-X1, PANAS und ein Selbsteinschätzungsbogen verwendet.
24 % (T1) bzw. 35 % (T2) der Patienten mit Prostatakarzinom gaben eine dysfunktionale Progredienzangst an, 55 % (T1+T2) eine pathologische psychische Belastung. 53 % (T1) bzw. 50 % (T2) der Patienten zeigten eine relevant erhöhte Zustandsangst.
Die Progredienzangst stieg nach Ergebnismitteilung an (p = 0,048; η² = 0,106), die Ungewissheit über den Stand der Erkrankung (p = 0,014; η² = 0,165) und Bewältigbarkeit des Alltags (p = 0,016; η² = 0,163) reduzierten sich. Allgemeine Ängste wie die Zustandsangst, der Distress und negative Affekte veränderten sich nicht. PSA-Werte ohne bildmorphologisches Korrelat lösten eine größere Unsicherheit bezüglich des aktuellen Krankheitszustandes aus (p = 0,029; η² = 0,128). Jüngere Patienten zeigten vor (p = 0,005; η² = 0,207) und nach (p = 0,001; η² = 0,290) Ergebnismitteilung eine höhere Angst um ihre Berufstätigkeit und gaben eine geringere Erleichterung nach Ergebnismitteilung (p = 0,016; η² = 0,165) an.
Als Limitationen sind die geringe Fallzahl und Teilnahmequote, multiple Testung und fehlende Erfragung psychischer Erkrankungen zu beachten.
Insgesamt zeigen sich eine hohe psychische Belastung und Ängste im Verlauf der PET/CT. Patienten mit Prostatakarzinom sind zu diesem Zeitpunkt nicht weniger belastet als Patienten mit anderen malignen Erkrankungen.
Einleitung: Ultraschall wird seit mehr als 50 Jahren in der Medizin eingesetzt und ist mittlerweile ein unverzichtbares diagnostisches Verfahren, es erlaubt eine nicht-invasive Darstellung der Morphologie und Funktion von Organen in Echtzeit. In der Kleintierbildgebung dominieren bisher zur morphologischen Bildgebung Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT). Daher wurde in der vorliegenden Arbeit die Idee entwickelt, die morphologischen Informationen des 3D-Ultraschalls (3D-US) für Untersuchungen an Kleintieren zu verwenden, außerdem sollten Methoden zur multimodalen Bildgebung und Bildfusion von 3D-US und Kleintier-Positronenemissionstomographie (PET) entwickelt werden. Der Vorteil des Ultraschalls gegenüber dem Kleintier-CT liegt in der fehlenden Strahlenbelastung und der guten Verfügbarkeit, was besonders für Verlaufsstudien von Interesse ist. Methoden und Ergebnisse: Zur Bildoptimierung wurde ein Fadenphantom entwickelt, welches aufgrund der feinen Strukturen die qualitative als auch quantitative Bestimmung der Auflösung ermöglicht. Die Vorarbeiten am Fadenphantom konnten exzellent die Probleme des 3D-Ultraschalls mit der achsenabhängigen Auflösung zeigen und ermöglichten eine schnelle Beurteilung der Bildqualität. Hier bestehen Einsatzmöglichkeiten in der Bewertung verschiedener Ultraschallgeräte bezüglich der Tauglichkeit für 3D-Datenaquisition. Zur reproduzierbaren Lagerung von Mäusen wurde eine Schallkopfführung ein sowohl für 3D-US als auch Kleintier-PET kompatibler Tierhalter entwickelt. Die Maus lag zur Untersuchung im angewärmten Wasserbad auf dem Tierhalter fixiert, mit Inhalationsanästhesie und Sauerstoff über eine Atemmaske versorgt. Der Zeitaufwand für eine 3D-US-Untersuchung betrug für die Akquisition etwa eine Minute. Die generierten Ultraschalldatensätze waren von guter Qualität, Strukturen wie Leber, Nieren, Blase, Wirbelsäule und Lunge konnten selbst bei kleinen Mäusen von unter 20 Gramm Körpergewicht gut dargestellt werden. Zur Validierung des 3D-Ultraschalls wurde das Volumen verschiedener Organe und Tumore bestimmt und mit dem Goldstandard verglichen. Um die Koregistrierung mit der Kleintier-PET zu ermöglichen, wurden auf dem Tierhalter drei „fiducial markers“ angebracht, die Position und Orientierung eindeutig definieren. Die Kleintier-PET-Untersuchungen wurden nach standardisierten Protokollen durchgeführt. Die anschließende Bildfusion erfolgte mittels der frei verfügbaren Software "Amide". Diskussion: Mit dem in dieser Arbeit beschriebenen Verfahren ist eine standardisierte Gewinnung von 3D-US-Datensätzen an Kleintieren möglich; zusätzlich konnte die Machbarkeit der Bildfusion mit PET-Datensätzen gezeigt werden. Der Einsatz des 3D-Ultraschalls in longitudinalen Studien, zum Beispiel zur Beurteilung der Tumorprogression, ist vorstellbar. Die Zuverlässigkeit der volumetrischen Berechnungen ist für größere Organvolumina gut, bei kleineren Volumina besteht noch Optimierungsbedarf. Weitere Verbesserungen könnten durch den Einsatz von speziellen Schallköpfen und höheren Schallfrequenzen erzielt werden.
Implementierung und Evaluation einer integrierten E-Learning-Plattform für die Nuklearmedizin
(2010)
Zum Thema „Implementierung und Evaluation einer integrierten E-Learning-Plattform für die Nuklearmedizin“ wurde zu Beginn zunächst auf die drei existierenden Lerntheorien - Behaviorismus, Kognitivismus und Konstruktivismus - näher eingegangen, diese miteinander verglichen und in der Folge eine Verbindung zu computerunterstützten Lernprogrammen hergestellt. In Ergänzung dazu wurde der Begriff „E-Learning“ als Kernpunkt des Dissertationsthemas recherchiert und aus verschiedenen Blickwinkeln erörtert. Um feststellen zu können, ob die Einführung eines E-Learning-Angebots im Fachgebiet Nuklearmedizin für die Medizinstudenten des 6. Semesters „gewinnbringend“ ist, wurden für den Kurs „Grundlagen radiologischer Verfahren“ an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg 20 Patientenfälle aus der hiesigen Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin erstellt und diese mittels Fallplayer CaseTrain für das Internet generiert. Im Anschluss wurden zur Qualitätskontrolle des Projekts drei ausgewählte Fälle bearbeitet und evaluiert. Es wurden insgesamt 128 Beurteilungen ausgewertet, diese zeigten als wichtigstes Ergebnis, dass sich nach Einschätzung der Evaluierenden ihr Interesse und Wissen am bzw. im Fach Nuklearmedizin nach der Bearbeitung des E-Learning-Kurses signifikant erhöht haben. Aussagekräftig ist auch die Erkenntnis, dass nahezu 100% der Studierenden den Einsatz von computerunterstützten Lernmedien für das Humanmedizinstudium generell für sinnvoll erachten, nur 3% der Befragten eine künftige Benutzung des Programms ablehnten und die Benotung in Bezug auf Fallinhalt und Softwarebedienung überdurchschnittlich gut ausfiel. Aus diesem Grund erscheint es nach Ansicht der Verfasserin sinnvoll, elektronisches Lernen mit der Präsenzlehre im Sinne des „Blended Learning“ zu kombinieren. Zu diesem Zweck wird der Kurs „NUKlearn“ über die Plattform der Virtuellen Hochschule Bayern künftig öffentlich angeboten.
In der Nuklearmedizin werden radioaktive Substanzen eingesetzt, um zu therapeutischen Zwecken gezielt bösartiges Gewebe zu zerstören oder in diagnostischen Anwendungen Stoffwechselvorgänge bildlich darzustellen. Die ionisierende Strahlung der eingesetzten Radionuklide kann jedoch auch DNA-Schäden in gesunden Zellen verursachen. DNA-Doppelstrangbrüche gehören dabei zu den kritischsten Läsionen, da sie schwer zu reparieren sind und eine fehlerhafte Reparatur zu Mutationen oder zum Zelltod führen kann. Während Radionuklidtherapien ist daher in Risikoorganen darauf zu achten, dass die deponierte Energie pro Masse, die Energiedosis, bestimmte Werte nicht überschreitet. Zu diesen Risikoorganen gehört auch das blutbildende System. Da eine Abschätzung der Energiedosis im Knochenmark häufig über die Bestimmung der Energiedosis im Blut als Surrogat erfolgt, ist deren Kenntnis von besonderem Interesse.
In dieser Arbeit wurden daher Berechnungen der Energiedosis im Blut nach interner Bestrahlung durchgeführt und die Ergebnisse mit der Anzahl an strahlungsinduzierten DNA-Doppelstrangbrüchen in PBMCs korreliert. Zur Quantifizierung der DNA-Schäden wurden die Biomarker \(\gamma\)-H2AX und 53BP1 verwendet, die nach Entstehung eines Doppelstrangbruchs um diesen akkumulieren und sich durch Immunfluoreszenzfärbung als mikroskopische Foci sichtbar machen und quantifizieren lassen. Dadurch ermöglicht der \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Assay einen quantitativen Nachweis strahlungsinduzierter Doppelstrangbrüche. Somit konnten im Rahmen dieser Arbeit neue Kenntnisse über die Dosisabhängigkeit von DNA-Schäden in PBMCs während interner Bestrahlung mit unterschiedlichen Radionukliden sowohl ex vivo als auch in vivo gewonnen werden.
Ex-vivo-Untersuchungen haben den Vorteil, dass sie unter gleichbleibenden, gut definierten Bedingungen durchgeführt werden können und somit eine Analyse der Induktion von Doppelstrangbrüchen bei festgelegten Energiedosen und einer konstanten Bestrahlungsdauer erlauben. In dieser Arbeit wurden Blutproben von gesunden Versuchspersonen durch Zugabe von Radionukliden in bestimmten Aktivitätskonzentrationen eine Stunde lang intern bestrahlt. Für die Bestrahlung wurden die \(\alpha\)-Emitter \(^{223}\)Ra und \(^{224}\)Ra, die \(\beta\)\(^{-}\)-Emitter \(^{177}\)Lu und \(^{90}\)Y, der \(\beta\)\(^{+}\)-Emitter \(^{68}\)Ga und der \(\gamma\)-Emitter \(^{99m}\)Tc verwendet. Der untersuchte Energiedosisbereich lag zwischen 5 mGy und 136 mGy.
Nach der Bestrahlung von Blutproben mit \(\beta\)- beziehungsweise \(\gamma\)-Emittern wurde beobachtet, dass die Anzahl der strahlungsinduzierten \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Foci (RIF) in den PBMCs linear mit der Energiedosis im Blut ansteigt. Zudem zeigte sich, dass die Induktion der RIF unabhängig vom verwendeten Radionuklid und unabhängig von der Versuchsperson ist.
Nach der Bestrahlung von Blutproben mit \(\alpha\)-Emittern waren zusätzlich zu den nach Expositionen mit \(\beta\)- beziehungsweise \(\gamma\)-Emittern beobachteten kleinen, runden Foci auch \(\gamma\)-H2AX+53BP1 enthaltende Spuren \(\alpha\)-Spuren) in den Zellkernen erkennbar, welche die Trajektorien der emittierten \(\alpha\)-Teilchen darstellten. Es konnte gezeigt werden, dass die Anzahl dieser \(\alpha\)-Spuren linear mit der Energiedosis im Blut zunimmt und damit ein geeigneter Parameter für die Biodosimetrie nach Expositionen mit \(\alpha\)-emittierenden Radionukliden ist.
Auch in vivo wurde die Dosisabhängigkeit der DNA-Doppelstrangbrüche während der internen Bestrahlung durch Radionuklide mit unterschiedlichen Emissionseigenschaften untersucht. Aufgrund der neuen, vielversprechenden Entwicklungen von Radiopharmaka zur Therapie und Diagnostik des Prostatakarzinoms in den letzten Jahren wurden dafür Blutproben von Prostatakarzinom-Patienten während Therapie mit [\(^{177}\)Lu]Lu-PSMA I&T, während PET/CT-Diagnostik mit [\(^{68}\)Ga]Ga-PSMA I&T und während Therapie mit [\(^{223}\)Ra]RaCl\(_2\) untersucht.
Während Therapie mit [\(^{177}\)Lu]Lu-PSMA I&T zeigte sich, dass die Anzahl der RIF in den ersten Stunden nach Therapiebeginn durch eine lineare Anpassungskurve angenähert werden kann, die mit der Energiedosis im Blut ansteigt, gefolgt von einem Rückgang der RIF zu späteren Zeitpunkten, der durch die DNA-Reparatur erklärt werden kann. Die gesamte Energiedosis im Blut lag im Mittel bei (109 \(\pm\) 28) mGy. Der linear dosisabhängige Anstieg der RIF zu Therapiebeginn gleicht der dosisabhängigen Induktion der RIF ex vivo nach Bestrahlung mit \(\beta\)- und \(\gamma\)-emittierenden Radionukliden und kann gut mit der entsprechenden Ex-vivo-Kalibrierkurve beschrieben werden. Zu späteren Zeitpunkten (48 h und 96 h nach Verabreichung) konnte in dieser Arbeit eine lineare Korrelation zwischen der Anzahl der noch verbleibenden RIF und der Dosisleistung nachgewiesen werden. Eine signifikante Korrelation der Anzahl der RIF 96 h nach Verabreichung mit dem PSA-Wert deutet zudem darauf hin, dass ein Zusammenhang mit klinischen Parametern besteht.
Ein signifikanter Anstieg der \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Foci konnte auch nach Verabreichung von [\(^{68}\)Ga]Ga-PSMA I&T für diagnostische PET/CT-Untersuchungen beobachtet werden, obwohl die Energiedosen im Blut bis zum PET/CT-Scan nur < 3 mGy betrugen. Im Vergleich zur Ex-vivo-Kalibrierkurve war die Steigung der linearen Anpassungskurve in vivo im Bereich < 3 mGy in dieser Studie etwa um ein Zehnfaches höher, was auf eine mögliche Hypersensitivität im Niedrigdosisbereich hindeuten könnte. Der Beitrag der CT zur Energiedosis im Blut konnte durch Ex-vivo-Experimente auf etwa 12 mGy abgeschätzt werden.
Auch während Therapie mit [\(^{223}\)Ra]RaCl\(_2\) lagen die berechneten Energiedosen im Blut im Niedrigdosisbereich < 17 mGy. Trotzdem konnten in dieser Studie erstmalig \(\alpha\)-Spuren in vivo nach der Verabreichung eines \(\alpha\)-emittierenden Radionuklids quantifiziert werden, deren Anzahl 3 h und 4 h nach Verabreichung des Radiopharmakons signifikant erhöht war. Auch zu späten Zeitpunkten, bis vier Wochen nach Therapiebeginn, waren noch \(\alpha\)-Spuren nachweisbar, was auf eine unvollständige Reparatur der komplexen, durch die \(\alpha\)-Teilchen induzierten DNA-Schäden hinweisen könnte. Leider erlaubte die geringe Anzahl an Patienten und Datenpunkten keine zuverlässigen Korrelationen mit der Energiedosis oder mit klinischen Parametern.
Nachdem in dieser Arbeit gezeigt werden konnte, dass DNA-Schäden nach interner Bestrahlung mit \(\alpha\)-, \(\beta\)- und \(\gamma\)-emittierenden Radionukliden mit Hilfe des \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Assays zuverlässig nachgewiesen und anhand der Schadensgeometrie unterschieden werden können, wäre es in Zukunft interessant, DNA-Schäden auch nach Bestrahlung mit Radionuklidgemischen zu untersuchen. Dies könnte sowohl im Hinblick auf den Nachweis von Inkorporationen bei Strahlenunfällen hilfreich sein als auch zu einem besseren Verständnis der Effekte bei Behandlungen mit Radionuklidgemischen beitragen, welche vielversprechende Möglichkeiten für nuklearmedizinische Therapien bieten.
Zudem zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass insbesondere im für die Diagnostik relevanten Bereich sehr niedriger Energiedosen < 10 mGy weiterer Forschungsbedarf besteht. Durch die Untersuchung der dosisabhängigen Reparatur der durch interne Bestrahlung induzierten DNA-Schäden könnte beispielsweise analysiert werden, ob die Reparaturfähigkeit im Niedrigdosisbereich eingeschränkt ist. Außerdem wäre es gerade im Bereich niedriger Dosen von Interesse, zu untersuchen, inwiefern Beobachtungen ex vivo das Verhalten in vivo geeignet repräsentieren. Um die erhöhten statistischen Unsicherheiten im Niedrigdosisbereich zu reduzieren, könnten zukünftig Verbesserungen auf dem Gebiet der automatisierten Auswertung der \(\gamma\)-H2AX+53BP1 enthaltenden Foci und Spuren hilfreich sein.
Weitere Ziele zukünftiger Forschungsvorhaben könnten gezielte Untersuchungen zu Korrelationen zwischen der dosisabhängigen Induktion und Reparatur von DNA-Schäden und klinischen Parametern sowie die Analyse von DNA-Schäden während mehrerer Therapiezyklen darstellen. In Zusammenhang mit der Analyse klinischer Parameter wäre es denkbar, dass biodosimetrische Auswertungen zukünftig auch zur personalisierten Therapieplanung oder auch zur Vorhersage des Therapieerfolgs dienen und somit langfristig zu einer Optimierung nuklearmedizinischer Therapien beitragen könnten.