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Additive Fertigung – oftmals plakativ „3D-Druck“ genannt – bezeichnet eine Fertigungstechnologie, die die Herstellung physischer Gegenstände auf Basis digitaler, dreidimensionaler Modelle ermöglicht. Das grundlegende Funktionsprinzip und die Gemeinsamkeit aller additiven bzw. generativen Fertigungsverfahren ist die schichtweise Erzeugung des Objekts. Zu den wesentlichen Vorteilen der Technologie gehört die Designfreiheit, die die Integration komplexer Geometrien erlaubt.
Aufgrund der zunehmenden Verfügbarkeit kostengünstiger Geräte für den Heimgebrauch und der wachsenden Marktpräsenz von Druckdienstleistern steht die Technologie erstmals Endkunden in einer Art und Weise zur Verfügung wie es vormals, aufgrund hoher Kosten, lediglich großen Konzernen vorbehalten war. Infolgedessen ist die additive Fertigung vermehrt in den Fokus der breiten Öffentlichkeit geraten. Jedoch haben sich Wissenschaft und Forschung bisher vor allem mit Verfahrens- und Materialfragen befasst. Insbesondere Fragestellungen zu wirtschaftlichen und gesellschaftlichen Auswirkungen haben hingegen kaum Beachtung gefunden. Aus diesem Grund untersucht die vorliegende Dissertation die vielfältigen Implikationen und Auswirkungen der Technologie.
Zunächst werden Grundlagen der Fertigungstechnologie erläutert, die für das Verständnis der Arbeit eine zentrale Rolle spielen. Neben dem elementaren Funktionsprinzip der Technologie werden relevante Begrifflichkeiten aus dem Kontext der additiven Fertigung vorgestellt und zueinander in Beziehung gesetzt.
Im weiteren Verlauf werden dann Entwicklung und Akteure der Wertschöpfungskette der additiven Fertigung skizziert. Anschließend werden diverse Geschäftsmodelle im Kontext der additiven Fertigung systematisch visualisiert und erläutert. Ein weiterer wichtiger Aspekt sind die zu erwartenden wirtschaftlichen Potentiale, die sich aus einer Reihe technischer Charakteristika ableiten lassen. Festgehalten werden kann, dass der Gestaltungsspielraum von Fertigungssystemen hinsichtlich Komplexität, Effizienzsteigerung und Variantenvielfalt erweitert wird. Die gewonnenen Erkenntnisse werden außerdem genutzt, um zwei Vertreter der Branche exemplarisch mithilfe von Fallstudien zu analysieren.
Eines der untersuchten Fallbeispiele ist die populäre Online-Plattform und -Community Thingiverse, die das Veröffentlichen, Teilen und Remixen einer Vielzahl von druckbaren digitalen 3D-Modellen ermöglicht. Das Remixen, ursprünglich bekannt aus der Musikwelt, wird im Zuge des Aufkommens offener Online-Plattformen heute beim Entwurf beliebiger physischer Dinge eingesetzt. Trotz der unverkennbaren Bedeutung sowohl für die Quantität als auch für die Qualität der Innovationen auf diesen Plattformen, ist über den Prozess des Remixens und die Faktoren, die diese beeinflussen, wenig bekannt. Aus diesem Grund werden die Remix-Aktivitäten der Plattform explorativ analysiert. Auf Grundlage der Ergebnisse der Untersuchung werden fünf Thesen sowie praxisbezogene Empfehlungen bzw. Implikationen formuliert. Im Vordergrund der Analyse stehen die Rolle von Remixen in Design-Communities, verschiedene Muster im Prozess des Remixens, Funktionalitäten der Plattform, die das Remixen fördern und das Profil der remixenden Nutzerschaft.
Aufgrund enttäuschter Erwartungen an den 3D-Druck im Heimgebrauch wurde dieser demokratischen Form der Produktion kaum Beachtung geschenkt. Richtet man den Fokus jedoch nicht auf die Technik, sondern die Hobbyisten selbst, lassen sich neue Einblicke in die zugrunde liegenden Innovationsprozesse gewinnen. Die Ergebnisse einer qualitativen Studie mit über 75 Designern zeigen unter anderem, dass Designer das Konzept des Remixens bereits verinnerlicht haben und dieses über die Plattform hinaus in verschiedenen Kontexten einsetzen. Ein weiterer Beitrag, der die bisherige Theorie zu Innovationsprozessen erweitert, ist die Identifikation und Beschreibung von sechs unterschiedlichen Remix-Prozessen, die sich anhand der Merkmale Fähigkeiten, Auslöser und Motivation unterscheiden lassen.
Diese multizentrische, randomisierte, doppel-blinde Studie hatte zum Ziel, die additive Wirksamkeit von Pentaglobin® bei der Behandlung der Peritonitis zu untersuchen. Pentaglobin® wurde hierbei zusammen mit einer im klinischen Alltag üblichen Antibiotikatherapie intravenös verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo bestehend aus Humanalbumin. Primäre Endpunkte waren der postoperative kumulierte Summenwert der SIRS-Kriterien nach Bone bis zum 23. postoperativen Tag sowie der postoperative kumulierte Summenwert des SOFA-Score bis zum 28. postoperativen Tag. Ergebnisse wurden durch Anwendung verschiedener Scores überprüft. Insgesamt konnten 260 Patienten mit Peritonitis an 16 Studienzentren eingeschlossen werden. 258 Patienten kamen in die Safety-Analyse sowie 255 in die Intentio-To-Treat Analyse. Bei den primären Endpunkten konnte eine Tendenz für die Wirksamkeit von Pentaglobin® bei septischen Patienten gezeigt werden. Insbesondere die Patienten mit einem höheren MPI-Wert scheinen mehr von einer Therapie mit Pentaglobin® profitiert zu haben. Eine statistische Signifikanz konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Bei den sekundären Endpunkten zeigte sich eine statistisch signifikant kürzere Therapie mit Katecholaminen in der Pentaglobin®-Gruppe. Weiterhin fanden sich statistisch signifikante Unterschiede des IL-2-Rezeptors sowie des TNF-1-Rezeptors im Studienverlauf zwischen der Pentaglobin®- und der Placebo-Gruppe. Bei der Überprüfung der Verträglichkeit der Studienmedikation fanden sich keine signifikanten Unterschiede.
Nach der Präparation von gewaschenen Thrombozyten, einem wichtigen Ausgangsmaterial für die experimentelle Forschung oder für die Transfusionsmedizin, tritt bekannterweise ein zunehmender Verlust der ADP-vermittelten Aggregationsfähigkeit ein. Die verminderte Funktionsfähigkeit von Thromboyzten nach dem Waschvorgang kann somit auch experimentelle Ergebnisse beeinflussten.
Allerdings sind die dafür verantwortlichen molekularen Mechanismen bisher nicht aufgeklärt, sodass in dieser Dissertationsarbeit molekulare sowie auch funktionelle Vorgänge untersucht wurden, die zum bekannten Phänomen des raschen Verlustes der ADP-vermittelten Aggregationsfähigkeit gewaschener Thrombozyten führen.
Die Wirkung von ADP wird über die drei purinergen Rezeptoren P2Y1, P2X1 und P2Y12 vermittelt wird. Daher wurde zunächst die ADP-induzierte Aggregationsfähigkeit alleine bzw. unter Kostimulation mit Epinephrin oder Serotonin - zwei Induktoren, deren Rezeptoren mit analogen Signalwegen wie die ADP-Rezeptoren P2Y1 bzw. P2Y12 gekoppelt sind - bestimmt. Um Hinweise zu erhalten, wie die Abnahme der ADP-vermittelten Reaktivität von gewaschenen Thrombozyten mit der purinergen Rezeptorexpression und -distribution sowie mit der nachgeschalteten Signalweiterleitung im Zusammenhang steht, wurde zudem die Expression purinerger Rezeptoren auf der Thrombozytenoberfläche bzw. die Konzentration von purinergen Rezeptoren im Zytosol gewaschener Thrombozyten mittels Durchflusszytometrie bzw. ELISA gemessen.
Es zeigte sich, dass die Funktion der den purinergen Rezeptoren nachgeschalteten Signalwege während der Lagerungszeit zunehmend beeinträchtigt wird, aber zumindest teilweise erhalten bleibt, wie anhand von Effekten durch Kostimulation mit den Induktoren Epinephrin und Serotonin gezeigt werden konnte. Die Distribution der Rezeptoren zwischen der Thrombozytenoberfläche und den intrazellulären Kompartimenten unterliegt komplexen Prozessen, die induktorabhängig reguliert sind. Eine initiale Zunahme der Expression von ADP-Rezeptoren während der Lagerung von gewaschenen Thrombozyten geht dabei nicht einher mit der Aufrechterhaltung der ADP-induzierten Aggregation.
In der Schlussfolgerung ist die fortschreitende Degeneration der ADP-vermittelten Aggregation - neben einem Rückgang der Rezeptorexpression nach mehr als einer Stunde Lagerungszeit - vor allem auf einen funktionellen Verlust der purinergen Rezeptoren zurückzuführen.
Seit der Entdeckung, dass Adenosin auch als Botenstoff dient, beschäftigen sich Forschungsgruppen mit Adenosinrezeptoren und ihrer möglichen therapeutischen Modulation, insbesondere in Zusammenhang mit Krebserkrankungen. Bislang sind die Rezeptoren auf diversen Krebszellen nachgewiesen worden. So konnten beispielsweise in einer Brustkrebszelllinie A2B Adenosinrezeptoren nachgewiesen werden, deren Stimulation zu einer Hemmung der wachstumsfördernden MAP Kinase führt. Pharmaka zur weitgehend selektiven Aktivierung oder Hemmung einzelner Adenosinrezeptor-Subtypen stehen ebenfalls zur Verfügung. Beim Ovarialkarzinom mit seiner leider meist erst spät auftretenden Symptomatik besteht derzeit noch keine Möglichkeit zur frühen Diagnosestellung, sodass die Prognose ausgesprochen ungünstig ausfällt und die Erkrankung bei Frauen eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen darstellt. Daher war es ein Ziel dieser Arbeit herauszufinden, ob Adenosinrezeptoren auf diesen Zellen einen möglichen therapeutischen Angriffspunkt bieten. Dazu untersuchten wir die vier Ovarialkarzinomzelllinien OVCAR-3, SK-OV-3, PA-1 und OAW-42 auf eine mögliche Expression von allen vier Adenosinrezeptorsubtypen. Zunächst wurden mit radioaktiv markierten Liganden ([3H]CCPA, [3H]NECA und [3H]HEMADO) Bindungsstudien für den A1-, A2A- und A3-Subtyp durchgeführt. Die Expression des A2B-Rezeptors wurde mithilfe eines funktionellen Nachweises, der Stimulation der Adenylylcyclase mithilfe von NECA (einem unspezifischen Adenosinrezeptoragonisten) analysiert. Im Anschluss daran untersuchten wir an OAW-42 und SK-OV-3 Zellen, ob sich ihr Proliferationsverhalten durch eine Stimulation mit NECA verändern ließe und ob sich das Ansprechen auf gängige Chemotherapeutika bzw. einen Todesliganden ändern würde. Trotz des erfolgreichen Nachweises von Adenosinrezeptoren auf allen Zelllinien waren die Ergebnisse der Proliferationsstudien aber nicht eindeutig. OAW-42 und SK-OV-3 Zellen reagierten zwar auf eine NECA-Stimulation mit sinkendem BrdU-Einbau, OAW-42 Zellen zeigten aber nach Behandlung mit NECA eine leicht erhöhte Resistenz gegenüber Cisplatin. NECA-behandelte SK-OV-3 Zellen reagierten hingegen etwas sensitiver auf Doxorubicin und Fas-Ligand. Die Unterschiede waren aber insgesamt sehr gering und wurden daher von uns als nicht entscheidender Effekt gewertet. Auch Untersuchungen zur Expression der Adenosin-generierenden Enzyme CD39 und CD73 vor und nach NECA-Stimulation blieben ohne erkennbare Veränderung. Insofern ergaben unsere Untersuchungen keine Hinweise darauf, dass Adenosinrezeptoren eine mögliche therapeutische Zielstruktur darstellen könnten. Zukünftige Studien können aber die gewonnenen Daten als Grundlage und Ausgangspunkt nützen, um auch andere Tumorzellarten zu untersuchen und im Kampf gegen den Krebs nach neuen potenziellen pharmakologischen Angriffspunkten zu suchen.
Adenosinrezeptoren werden auf nahezu allen Körperzellen exprimiert und übernehmen dort vielfältige und wichtige Funktionen. Auch auf diversen Tumorzelllinien konnten bereits Adenosinrezeptoren nachgewiesen und – je nach Subtyp – mit Pro- oder Anti-tumor-Effekten in Zusammenhang gebracht werden.
In dieser Arbeit wurden Gebärmutterhalskrebszellen sowie endometriale und triple-negative Brustkrebszellen auf Expression und mögliche Funktionen von Adenosinrezep-toren untersucht. Da spezifische Antikörper bis heute nicht verfügbar sind, wurde ein pharmakologischer Ansatz mit subtypspezifischen Agonisten und Antagonisten gewählt.
In Radioliganden-Bindungsassays, konnte nachgewiesen werden, dass sich auf der Zer-vixkarzinom-Zelllinie SiHa und der Brustkrebs-Zelllinie HCC1806 Adenosinrezeptoren des Subtyps A1 befinden. Die endometrialen Krebszelllinien Ishikawa und HEC-1-A exprimieren Rezeptoren vom Subtyp A1 und A2A. A3-Adenosinrezeptoren wurden auf keiner der untersuchten Zelllinien gefunden.
Der Nachweis von A2B-Rezeptoren kann mit dem Radioliganden-Bindungsassay nicht erbracht werden, da bislang kein Radioligand bekannt ist, der eine ausreichende Affini-tät besitzt, um diesen Subtyp zweifelsfrei nachweisen zu können.
Obwohl die Mehrheit der untersuchten Zelllinien Adenosinrezeptoren exprimiert, konnte ein signifikanter Effekt auf die Adenylatcyclase bei Stimulation der auf den Zellen vorhandenen Adenosinrezeptoren nur bei den HEC-1-A-Zellen festgestellt werden. Auch auf funktionelle A2B-Rezeptoren fand sich im Adenylatcyclaseassy kein Hinweis.
Im durchgeführten Kristallviolettassay zeigte sich ein proapoptotischer Effekt auf Ishi-kawa- und HEC-1-A-Zellen bei hohen Adenosin-Konzentrationen (100 µM). Die im BrdU-Assay gemessene Proliferationsrate hingegen änderte sich nach Vorbehandlung mit Adenosin nicht. Das metabolisch stabilere NECA (in Kombination mit ADA) hatte im Kristallviolettassay einen stärkeren Einfluss auf die Apoptoserate der jeweiligen Zelllinie als Adenosin und auch im BrdU-Assay sank die Menge an inkorporiertem BrdU. Ein Synergismus zwischen Stimulation von Adenosinrezeptoren und diversen Todesliganden bzw. Chemotherapeutika konnte nicht nachgewiesen werden.
Freies extrazelluläres Adenosin kann auch aus dem Abbau von ATP generiert werden, wenn Zellen die Ektonukleotidasen CD39 und CD73 exprimieren. Aufgrund der im-munsuppressiven Wirkung von Adenosin können diese Enzyme T-Zell- und NK-Zellantworten im Mikromilieu von Tumoren hemmen. Die durchflusszytometrische Analyse von HEC-1-A- und Ishikawa-Zellen zeigte zwar, dass die Expression von CD39 und CD73 nach Stimulation der Adenosinrezeptoren unverändert blieb. Die Ex-pression von Enzymen, lässt aber vermuten, dass die Zellen in vivo von Adenosin profi-tieren könnten. Angesichts der in vitro Daten, die allenfalls einen wachstumshemmen-den Effekt von Adenosin zeigten, könnte die vorrangige Wirkung von Adenosin im Tumormikromilieu tatsächlich auf der Inhibition von Immunantworten beruhen. Mög-licherweise würden die Rezeptoren dann in erster Linie als Sensoren dienen.
Weitere Forschungsarbeit wird helfen, die Rolle der Adenosinrezeptoren im Tumorge-schehen vollständig zu verstehen und möglicherweise für die Krebstherapie nutzbar zu machen.
Der adenovirale SOX9-Gentransfer induziert nach 3-wöchiger in vitro Pelletkultur die chondrogene Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen in Pelletkultur wirksamer als der TGFB1 Gentransfer mit geringerer Chondrozytenhypertrophie. Eine solche Technologie könnte zukünftig in vivo die Bildung von stabilerem hyalinem Knorpelregeneratgewebe ermöglichen.
Laut Schätzungen des Robert Koch-Instituts erkranken jährlich fast 500.000 Personen an einer Krebserkrankung, mit steigender Tendenz. Durch stetige Fortschritte in der Forschung kam es durch die Entwicklung einer Chemotherapie in Tablettenform zu einem Paradigmenwechsel in der Krebstherapie. Für ein optimales Therapie-Outcome ist es von großer Bedeutung, dass die Patienten ein adhärentes Verhalten zeigen.
Weiterhin zeigt sich in der bisherigen Literatur, dass psychische Komorbiditäten die Adhärenz und damit den Behandlungserfolg gleichermaßen beeinflussen können. Dies wurde in der vorliegenden Arbeit evaluiert. Die Studie umfasste insgesamt 69 Krebspatientinnen und -Patienten, die eine Chemotherapie mit Capecitabin erhielten. Untersucht wurden Gruppenunterschiede zwischen soziodemografischen und klinischen Variablen auf der einen Seite und Adhärenz auf der anderen Seite sowie die klinisch relevante Belastung durch Angstsymptome. Zur Datenerhebung wurden zum einen der MARS-Fragebogen zur Erfassung der Adhärenz und zum anderen der GAD-7 zur Erfassung der Angstsymptomatik verwendet.
Adhärentes Verhalten in Bezug auf die Einnahme von Capecitabin zeigte sich bei 75.4% der Personen im untersuchten Studienkollektiv. Dieses Ergebnis steht in Einklang mit bisherigen Publikationen, die ebenfalls den Zusammenhang zwischen Adhärenz bei Capecitabin untersuchten. Die weitere Hypothese war, dass höhere Angstbelastungen unter Patienten signifikant mit einer verminderten Adhärenz in Zusammenhang stehen. Dies konnte in der vorliegenden Studie jedoch nicht festgestellt werden. Einerseits zeigte zwar nur ein geringer Anteil der untersuchten Patienten Hinweise einer Angststörung (7%), andererseits wurde festgestellt, dass nicht alle dieser Patienten eine psychotherapeutische Behandlung erhielten. Für zukünftige Forschungen wäre zu überlegen, weitere Messinstrumente zur Diagnostik einer niederschwelligen Angst einzusetzen. Weiterhin wären ein größeres Therapieangebot und umfassendere psychosoziale Unterstützung dringend erforderlich. Abschließend bleibt festzuhalten, dass in Zukunft weitere Studien, v.a. auch mit größeren Fallzahlen sowie Längsschnitt- oder Follow-up-Studien zu diesem Forschungsthema dringend indiziert sind.
Krebserkrankungen stellen eine lebensverändernde und potentiell letale Diagnose dar. Orale Zytostatika stellen eine vielversprechende Therapiemöglichkeit dar. Ein häufig eingesetztes orales Zytostatikum ist Capecitabin. Durch den Einsatz von oralen Chemotherapeutika ergeben sich viele Vorteile. Grundlegende Voraussetzung für den Einsatz der Tablettenform ist allerdings eine äquivalente Wirksamkeit. Diese hängt entscheidend von ausreichender Adhärenz der Patienten ab.
In dieser Studie konnte bei der Auswertung des MARS-D gezeigt werden, dass 25 % der Studienteilnehmer nicht ausreichend adhärent waren. Häufigster Grund für Nicht-Adhärenz war das Vergessen der Medikamenteneinnahme. Ein weiteres, wichtiges Ergebnis dieser Pilotstudie war, dass die Probanden ihre Adhärenz subjektiv deutlich höher einschätzten (M im VAS 97,72) als sich bei der Auswertung des MARS-D bestätigen ließ.
Die Erkennung und Behandlung psychischer Beeinträchtigungen und Erkrankungen ist bei der Betreuung von Krebspatienten entscheidend. Fear of progression (FOP) ist die am häufigsten geäußerte Angst von Krebspatienten. Diese Studie konnte die Bedeutung von FOP deutlich zeigen: bei 38 % der Probanden konnte eine dysfunktionale Form der FOP nachgewiesen werden. Nur vier Studienteilnehmer nutzten allerdings psychosomatische/psychiatrische Unterstützungmöglichkeiten.
Die Single-Item Analyse des PA-F-KF zeigten sich Ängste im Vordergrund stehend, welche den Bereich Familie betrafen. Überraschenderweise ließ sich zwischen der häufigsten Nebenwirkung Hand-Fuß-Syndrom und FOP kein signifikanter Zusammenhang nachweisen. Dagegen konnten stark signifikante Zusammenhänge zwischen dem Auftreten von Diarrhoen, Übelkeit, Erschöpfung und dysfunktionaler FOP gezeigt werden.
Die Anzahl an implantierten Gelenkendoprothesen hat in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen. Mit ihr auch die Anzahl an Protheseninfektionen. Die Haupterreger sind Staphylokokken (>80%). Diese sind in vivo unempfindlich gegenüber Antibiotika und somit ist die einzige sinnvolle Therapie der Ausbau der infizierten Prothese, welcher lange und kostenspielige Krankenhausaufenthalte für den Patienten mit sich bringt. Der Grund für diese Resistenz der Bakterien liegt darin, dass sie zur Biofilmbildung fähig sind und sehr gut an Fremdkörper-Oberflächen adhärieren können. Welche Methode nun geeignet ist, die Adhärenz von Staphylokokken am besten unter klinisch relevanten Bedingungen zu untersuchen, ist zu prüfen. Das in der Arbeit entwickelte Modell ermöglicht eine semiquantitative Bestimmung der Adhärenz. Für die Versuche wurden Metallprüfkörper aus Titan und Kobalt-Chrom-Legierung verwendet. Zuvor wurden diese Metalle mit bestimmen Reinigungs- und Sterilisationsvorgängen gesäubert. Ein Teil der verwendeten Prüfkörper ist vor Beimpfung mit den Keimen durch Serumproteine bzw. Gewebsflüssigkeiten beschichtet worden, um das Anheftungsverhalten unter verschiedenen Bedingungen beurteilen zu können. Hierfür wurden Albumin, Kollagen Typ I und Typ II, Fibronektin und Fibrinogen verwendet. Sieben Titan-Prüfkörper sind in Schlieren (Schweiz) durch ein spezielles Verfahren mit PLL-g-PEG, einem Makromolekül welches die Adhäsion von Proteinen herabsetzt, beschichtet worden. Eine Auswirkung durch Infektionen sollte hierbei überprüft werden. Die Auswertung wurde unter REM-Betrachtung durchgeführt. Hierbei ist eine semiquantitative Abstufung der Adhärenzkraft von 1-5 getroffen worden. In den Ergebnissen zeigten die beiden verwendeten Metalle Titan und Kobalt-Chrom-Legierung keine wesentlichen Unterschiede in der gezeigten Adhärenz von Staphylokokken. Durch die Serumprotein- und Gewebsflüssigkeitsbeschichtung ließen sich Unterschiede unter verschiedenen Bedingungen feststellen. Fibronektin und Fibrinogen bewirken eine starke Zunahme an adhärenten Bakterienzellen. Kollagen Typ I und II zeigen eine leichte Adhärenzverstärkung und bewirken Biofilmbildung. Albuminbeschichtung reduziert die Anzahl adhärenter Staphylokokken. Die PLL-g-PEG Beschichtung löst starke Adhärenz und Biofilmbildung aus. Die hier angewandte Methode, kontaminierte Metallprüfkörper unter dem Rasterelektronenmikroskop zu betrachten, eignet sich um das Adhärenzverhalten von Bakterien zu beurteilen. Dabei lassen sich die Versuchsbedingungen auf vielfache Weise verändern. Verschiedene Metalle und andere Materialien können miteinander verglichen werden. Des Weiteren ist es möglich, unterschiedliche Proteinbeschichtungen vorzunehmen, um deren Einfluss auf die Adhärenz zu zeigen. Zusätzlich ist eine Durchführung der Versuche unter Bewegung möglich, was eine Annäherung an die Verhältnisse im menschlichen Körper bedeutet. Neben Staphylokokken könnten auch andere Bakterienspezies untersucht werden. In dieser Studie wird erstmals gezeigt, dass Kollagen eine Biofilmbildung bei Staphylokokken induziert. Dies bedarf weiterer Untersuchung, welcher Mechanismus hierfür verantwortlich ist. Die PLL-g-PEG Beschichtung hat auf Infektionen keine erfolgsversprechende Wirkung. Im Gegenteil, es kommt zu einer starken Besiedlung des Fremdmaterials. Albumin dagegen zeichnet sich durch eine Herabsetzung der Adhärenzstärke aus. Daraus könnte man therapeutischen Nutzen ziehen und Implantate vor Einbau mit Albumin beschichten.
Der orale Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Imatinib wurde 2002 zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) zugelassen und ist als „targeted therapy“, die sich gegen das die Erkrankung in den meisten Fällen verursachende BCR/ABL1-Fusionsprotein richtet, als Meilenstein in der Therapie der CML zu sehen. Neben verschiedenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) stellt auch eine niedrige Rate der Adhärenz, also der Übereinstimmung des Patientenverhaltens mit den Empfehlungen der behandelnden Ärzte, ein entscheidendes Problemfeld im klinischen Einsatz von Imatinib dar. Zusätzlich zu persönlichen Eigenschaften des Patienten und speziellen Merkmalen der Erkrankung spielt hierbei unter anderem auch die Interaktion zwischen Arzt und Patient eine herausragende Rolle.
Fälschlicherweise wird bei Patienten mit einer malignen Neoplasie prinzipiell von adhärentem Verhalten ausgegangen; mangelnde Patientenschulung oder Arzneimittelinteraktionen führen jedoch häufig zu Nonadhärenz mit zum Teil lebensbedrohlichen Folgen. So postuliert etwa die 2009 von Noens et al. veröffentlichte ADAGIO-Studie bei lediglich 14,2 % der Patienten unter TKI Therapie bei CML ein absolut adhärentes Verhalten.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich in diesem Kontext schwerpunktmäßig mit steuerbaren Einflussfaktoren wie Copingstrategien und dem Wissensstand der Patienten über die Therapie ihrer Erkrankung. Hierzu wurde bei 37 in einer universitären Spezialambulanz behandelten CML-Patienten (21 Männer und 16 Frauen mit einem mittleren Alter von 59 Jahren) zunächst mittels des „Basel Assessment of Adherence Scale with Immunosuppressive Medication“ (BAASIS) die Adhärenz unter Imatinib erhoben. Dabei ergab sich eine Adhärenzrate von 49 %, die niedrig, aber tendenziell höher als erwartet ausfiel. Bei einer moderateren Definition von adhärentem Verhalten zeigt sich sogar eine Adhärenzrate von 84 %.
Eine Auswertung des „Freiburger Fragebogens zur Krankheitsverarbeitung“ im selben Patientenkollektiv verdeutlicht wie wichtig ein stabiles Arzt-Patienten-Verhältnis ist, auch wenn keine signifikante Korrelation zwischen positivem Coping und adhärentem Verhalten gezeigt werden konnte.
Bisher in diesem Rahmen wenig erforscht ist die Angst vor einem Fortschreiten der Erkrankung, die mit dem Progredienzangst-Fragebogen von Herschbach erfasst werden kann. Von dieser Angst ist die Mehrheit der Studienteilnehmer betroffen (73 % mittleres Ausmaß, 16 % hohes Ausmaß an Progredienzangst). Vermutlich bedingt durch die kleine Stichprobengröße ließ sich auch hier keine signifkante Korrelation zur Adhärenz herstellen. Mit einem p-Wert von 0,003 zeigt sich jedoch ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen maladaptiven Copingstrategien („Bagatellisierung und Wunschdenken“) und verstärkter Progredienzangst. Auch bei depressiven Verarbeitungsstrukturen lässt sich die Tendenz zu einer Korrelation erkennen (p-Wert 0,06). Neben einem Progress der Erkrankung ist die Angst vor unerwünschten Nebenwirkungen für Patienten von großer Bedeutung. Insbesondere bei den – selbst in der moderateren Auslegung des BAASIS – nonadhärenten Patienten zeigt sich eine signifikante Korrelation (p-Wert 0,023). Dadurch wird der Stellenwert einer guten Aufklärung und Schulung der Patienten deutlich, vor allem da Patienten ihr konkretes Wissen bezüglich Krankheit und Therapie oft zu überschätzen scheinen.
Abschließend bleibt festzuhalten, dass eine Förderung adhärenten Verhaltens auch bei onkologischen Patienten von enormer Bedeutung ist. Besonders zu berücksichtigende Themen sind Verarbeitungsstrategien, der Umgang mit Ängsten sowie die Information und Schulung der Patienten.
Etwa 50 % der Kinder und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom entwickeln im Verlauf eine ausgeprägte Adipositas, welche ein therapeutisch nur schwer beeinflussbares Problem darstellt. In der vorliegenden Arbeit wurden Risikofaktoren für die Entwicklung von Adipositas nach Kraniopharyngeomtherapie ermittelt mit dem Ziel, präventive Maßnahmen gezielter und frühzeitiger einsetzen zu können. In dieser multizentrischen Querschnittsuntersuchung wurden 203 Patienten nachuntersucht, bei denen im Kindes- und Jugendalter die Diagnose eines Kraniopharyngeoms gestellt wurde. Um Risikofaktoren für eine Adipositas bei Kraniopharyngeompatienten zu ermitteln, wurden die normalgewichtigen mit den adipösen Patienten verglichen. Die folgenden signifikanten Unterschiede wurden ermittelt: Adipöse Patienten hatten größere Tumore, die in der Bildgebung häufiger Hypothalamusbeteiligung und Verkalkungen aufzeigten und häufiger zu erweiterten Seitenventrikeln führten. Bei den Patienten, die eine Adipositas entwickelten, war retrospektiv häufiger schon vor der Diagnosestellung eine Gewichtszunahme aufgefallen als bei normalgewichtigen Patienten. Ein Wachstumsknick war anamnestisch bei adipösen Patienten seltener aufgefallen. Tatsächlich waren die adipösen Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung schwerer und größer als die normalgewichtigen Patienten. Wir folgern aus diesen Ergebnissen, dass Risikofaktoren für eine spätere Adipositas bei Kraniopharyngeompatienten bereits präoperativ ermittelt werden können. Deshalb könnte der frühzeitige Einsatz von präventiven und therapeutischen Maßnahmen die spätere Lebensqualität der Patienten verbessern.
Hintergrund: Etwa 75% der Patienten mit malignen Tumoren im Kopf-Hals-Bereich unterziehen sich im Verlauf ihrer Behandlung einer Strahlentherapie. Zwei Drittel befanden sich bei Erstdiagnose bereits im lokal fortgeschrittenem Stadium. Eine Weiterentwicklung der Bestrahlungstechniken zielt einerseits auf eine Verbesserung der Tumorkontrolle andererseits auf eine Präzisierung der Strahlenapplikation zur Minimierung von Akut- und Spätrektionen.
Methode: In dieser Arbeit wurde ein Patientenklientel (118 Patienten (39 Frauen/79 Männer) untersucht, bei welchem aufgrund eines malignen Tumors im Kopf-Hals-Bereich eine kurative adjuvante intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) durchgeführt wurde (zweistufig 60/66Gy). 46,6 % der Patienten mit Tumoren im UICC-Stadium III und IV erhielten risikoadaptiert eine simultane Chemotherapie. Das Follow-Up der Dokumentation der Nebenwirkungen lag median bei 16 Monaten. Die minimale Nachbeobachtungszeit des Überlebens betrug 60 Monate.
Ergebnisse: Das 3-Jahres- bzw. 5-Jahres-Gesamtüberleben des betrachteten Patientenkollektivs betrug 69,4 % bzw. 53,4 %. Bei 16 Patienten (13,9 %) wurden Fernmetastasen diagnostiziert. 17 Patienten (14,7 %) entwickelten ein lokales Tumorrezidiv. Die lokoregionäre Tumorkontrolle betrug 84,3 % nach 3 Jahren und 82,9 % nach 5 Jahren. Als stärkster Prognosefaktor erwies sich das prätherapeutische Gesamttumorvolumen von > 22ml.
Die am häufigsten beobachtete höhergradige Frühtoxizität war die orale Mukositis Grad 3, die radiogene Dysphagie Grad 3 sowie Xerostomie Grad 3. Zum Zeitpunkt der Erfassung der Spätnebenwirkungen wurde bei 2,8 % (alleinige RT) bzw. bei 4,2 % (RCHT) der Patienten eine Xerostomie Grad-3 beobachtet. 5,4 % (RT) bzw. 12,5 % (RCHT) gaben eine Dysphagie Grad 3 an, 8,1 % (RT) bzw. 12,5 % (RCHT) beklagten noch Störungen der Nahrungsaufnahme Grad 3. 2,8 % (RT) bzw. 16,7 % (RCHT) boten eine Heiserkeit Grad 3.
Schlussfolgerung: Die vorliegende Arbeit hat ein Patientenkollektiv untersucht, bei dem im Vergleich zu einer historischen Kohorte die Gesamtdosis im unmittelbaren Tumorbett angehoben wurde, bei gleichzeitiger Schonung der Umgebung durch die Technik der Intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT). Dies wirkte sich positiv in der Verträglichkeit aus. Bei aller Schwierigkeit von Kohortenvergleichen war festzustellen, dass eine moderate Verbesserung der Therapieresultate erreicht wurde und dass insbesondere historisch bekannte Risikofaktoren für Lokalrezidive (R-Status, Perinodale Invasion, Hämangiose) mit diesem Behandlungskonzept ihre Bedeutung zu verlieren scheinen.
Die adjuvante Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms im UICC-Stadium II/III wird seit 1991 vom National Cancer Institute (NCI) und in Deutschland seit 1994 als Standard empfohlen. Die Qualität und Ergebnisse der postoperativen Therapie in der täglichen klinischen Praxis wurden flächendeckend retrospektiv untersucht. Insgesamt wurden 534 Patienten aus sechs Institutionen ausgewertet, die zwischen 1993 und 1998 behandelt wurden. Die beteiligten Kliniken versorgten strahlentherapeutisch flächendeckend große Teile des nordbayerischen Raumes. Die Stadienverteilung der Patienten war: UICC I 1%, II 28%, III 69% und IV 2%. 92% erhielten eine RChT, 8% eine alleinige RT. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug 40 Monate. Ergebnisse (Teil A): Nur etwa 37% der epidemiologisch erwarteten Patienten wurden entsprechend der Konsensusvereinbarung einer postoperativen Therapie zugewiesen. Nach 5 Jahren betrug die aktuarische lokale Kontrolle 75%, die Freiheit von Fernmetastasen 56%, das krankheitsfreie Überleben 53% und das Gesamtüberleben 57%. Weitere Ergebnisse siehe Teil B. Schlussfolgerung: Der niedrige Anteil von der adjuvanten Therapie zugewiesenen Patienten sowie die im Vergleich zu randomisierten Studien ungünstigeren Ergebnisse weisen auf die Auswahl eines Risikokollektivs hin. Anstelle einer stadienbezogenen Zuweisung scheint eine Auswahl mit individueller Risikoabschätzung bevorzugt zu werden. Neben Therapieverbesserungen durch randomisierte Studien sollten ebenso Anstrengungen zur Übertragung dieser Ergebnisse in die flächendeckende Praxis übernommen werden.
Die adjuvante Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms im UICC-Stadium II/III wird seit 1991 von National Cancer Institute (NCI) und in Deutschland seit 1994 als Standard empfohlen. Die Qualität und Ergebnisse der postoperativen Therapie in der täglichen klinischen Praxis wurden flächendeckend retrospektiv untersucht. Insgesamt wurden 534 Patienten aus 6 Institutionen ausgewertet, die zwischen 1993 und 1998 behandelt wurden. Die beteiligten Kliniken versorgten strahlentherapeutisch flächendeckend große Teile des nordbayerischen Raumes. Die Stadienverteilung der Patienten war: UICC I 1%, II 28%, III 69% und IV 2%. 92% erhielten eine RChT, 8% eine alleinige RT. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug 40 Monate. Ergebnisse (Teil B): Die Qualität der adjuvanten Therapie entsprach den gültigen Standards. Die lokale Kontrolle wurde in der multivariaten Analyse signifikant durch die pT- und pN-Kategorie, das Tumorgrading und eine RChT anstelle einer alleinigen RT beeinflusst. Bei 6% aller Patienten war nicht in sano, d.h. R1/R2 reseziert worden; bei 33% der pN0 kategorisierten Tumoren wurden weniger als die geforderten 12 Lymphknoten untersucht; beides führte zu einer signifikant reduzierten lokalen Kontrolle. Weitere Ergebnisse siehe Teil A. Schlussfolgerung: Der niedrige Anteil an der adjuvanten Therapie zugewiesenen Patienten sowie die im Vergleich zu randomisierten Studien ungünstigeren Ergebnisse weisen auf die Auswahl eines Risikokollektivs hin. Anstelle einer stadienbezogenen Zuweisung scheint eine Auswahl mit individueller Risikoabschätzung durch den Chirurgen bevorzugt zu werden. Neben Therapieverbesserungen durch randomisierte Studien sollten ebenso Anstrengungen zur Übertragung dieser Ergebnisse in die flächendeckende Praxis unternommen werden.
Fragestellung: Welchen Nutzen bringt eine adjuvante Therapie mit intravenösem Immunglobulin bezüglich des Krankheitsverlaufs bei intraabdominellen Infektionen? Material und Methode: 71 Patienten mit intraabdominellen Infektionen wurden mit Immunglobulin oder Placebo behandelt. Verschiedene Score-Systeme wurden für die Auswertung des Schweregrades der Krankheit verwendet. Ergebnisse: Die Gesamtanalyse der Daten zeigt, daß Patienten mit Peritonitis von einer Behandlung mit Immunglobulin profitieren können. Zusammenfassung: Eine zusätzliche Gabe von Immunglobulin kann einen nützlichen Effekt für den Verlauf intraabdomineller Infektionen haben.
Im Rahmen der vorliegenden Dissertation werden mit unterschiedlichen Analysemethoden die Korrelationen zwischen den strukturellen, elektronischen und magnetischen Eigenschaften von Selten Erd-basierten intermetallischen Oberflächenlegierungen anhand der beiden Probensysteme LaPt$_5$/Pt(111) und CePt$_5$/Pt(111) untersucht. Darüber hinaus werden die strukturellen Eigenschaften von Adsorbat-induzierten Oberflächenrekonstruktionen im sub-ML Bereich in reduzierten Dimensionen auf der Halbleiteroberfläche Si(111) anhand der beiden Materialsysteme Si(111)-(5$\times$2)-Au und Si(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn mit der Methode LEED-IV analysiert.
Das erste experimentelle Kapitel dieser Arbeit behandelt die intermetallische Oberflächenlegierung LaPt$_5$/Pt(111), die sich ausbildet wenn La-Atome auf einem sauberen Pt(111)-Substrat abgeschieden werden und anschließend thermische Energie hinzugefügt wird. Die Dicke der gebildeten Legierung lässt sich über die zuvor angebotene Menge an La-Atomen variieren und resultiert aufgrund der Gitterfehlanpassung von Pt(111) und den obenauf liegenden LaPt$_5$-Filmen in sechs unterschiedliche Beugungsmuster im LEED, deren Überstrukturvektoren durch zwei unterschiedliche Rotationsausrichtungen in Bezug auf das Gitter des Substrats und unterschiedlichen lateralen Gitterkonstanten der Filme gekennzeichnet sind. Die atomare Struktur kann auf eine gemeinsame Kristallstruktur zurückgeführt werden, deren Stöchiometrie aus dickenabhängigen AES-Messungen zu LaPt$_5$ mit einer Pt-reichen Oberflächenabschlusslage bestimmt werden konnte. Die Ergebnisse einer durchgeführten LEED-IV Studie bestätigen das Wachstum der Filme in der CaCu$_5$-Struktur, wobei die Oberflächenterminierungslage im Vergleich zum Volumengitter ein zusätzliches Pt-Atom pro Einheitszelle aufweist, das zusätzlich um einen Wert von \unit{0.26}{\angstrom} aus der Oberfläche hervorsteht. Die La-Atome, die direkt unterhalb der Terminierungslage liegen, erfahren eine Verschiebung in entgegengesetzter Richtung, so dass im Vergleich zum Volumen der Filme eine lokal veränderte Symmetrie im oberflächennahen Bereich vorherrscht und sich auf die elektronischen Eigenschaften der LaPt$_5$-Filme auswirkt. Darüber hinaus wurden die Schwingungseigenschaften der LaPt$_5$-Filme mittels der polarisierten in situ Raman-Spektroskopie bestimmt, bei der die auftretenden Schwingungspeaks durch die Kenntnis der atomaren Struktur und mit Überlegungen aus der Gruppentheorie unterschiedlichen Tiefenbereichen der LaPt$_5$-Filme (Volumen und Oberfläche) zugewiesen werden konnten.
Im zweiten experimentellen Kapitel liegt der Fokus auf der atomaren Struktur sowie auf den elektronischen und magnetischen Eigenschaften des Kondo- und Schwerfermionensystems CePt$_5$/Pt(111). In Abhängigkeit von der vor dem Legierungsprozess angebotenen Menge an Ce-Atomen auf dem Pt(111)-Substrat konnten insgesamt sieben verschiedene LEED-Phasen der CePt$_5$-Filme identifiziert werden, deren jeweilige Oberflächenrekonstruktionen durch eine unterschiedliche Rotationsausrichtung in Bezug auf das Pt(111)-Substrat gekennzeichnet sind. Zusätzlich ist die laterale Gitterkonstante einem Prozess aus Verspannung und Dehnung aufgrund der Gitterfehlanpassung von Film und Substrat ausgesetzt. Eine durchgeführte LEED-IV Analyse bestätigt das Wachstum der Filme in der CaCu$_5$-Struktur mit einer Pt-reichen Oberflächenabschlusslage, deren Pt$_3$-Kagom\'{e}-Lage im Vergleich zum Volumengitter mit einem zusätzlichen Pt-Atom pro Einheitszelle gefüllt ist. Die strukturellen Ergebnisse stimmen mit erzielten Resultaten aus früheren Arbeiten überein und verdeutlichen zudem die isostrukturellen Eigenschaften zur intermetallischen Oberflächenlegierung LaPt$_5$/Pt(111). Dies ermöglicht durch geeignete Vergleichsexperimente an LaPt$_5$/Pt(111) die induzierten Phänomene der $4f$-Elektronen bezüglich des Kondo- und Schwerfermionenverhaltens bei CePt$_5$/Pt(111) zu bestimmen, da La-Atome in ihrem atomaren Aufbau keine $4f$-Elektronen beherbergen. Mit der polarisierten in situ Raman-Spektroskopie aufgenommene Spektren anhand von unterschiedlich dicken CePt$_5$-Filmen beinhalten sowohl charakteristische Schwingungspeaks als auch elektronische Übergänge. Das spektroskopische Verhalten der Schwingungspeaks zeigt dabei nicht nur Gemeinsamkeiten zu LaPt$_5$/Pt(111) bei der Zuweisung der Schwingungsmoden zu den jeweiligen Tiefenbereichen in den CePt$_5$-Filmen, sondern es treten auch Unterschiede auf, da eine CePt$_5$-Schwingungsmode einem anormalen Temperaturverhalten unterliegt, das auf die Wechselwirkung mit den $4f$-Elektronen zurückzuführen ist. Weitere spezifische Raman-Signaturen, die elektronischen Übergängen in Form von Kristallfeldniveauaufspaltungen der $4f$-Elektronen von Ce zugewiesen werden konnten, resultieren ebenfalls aus unterschiedlichen Regionen der CePt$_5$-Filme (Oberfläche, inneres Volumen, Interface). Die magnetischen Eigenschaften der CePt$_5$-Filme wurden mit XAS und XMCD an den Ce M$_{4,5}$-Kanten in Abhängigkeit von der Temperatur, dem Einfallswinkel, der Filmdicke und der Stärke des Magnetfelds analysiert. Die markanten Übergänge zwischen unterschiedlichen Curie-Weiss-Regimen in der inversen Suszeptibilität erlauben Rückschlüsse über das Kristallfeldaufspaltungsschema, die Kondo- und die RKKY-Wechselwirkung und korrelieren mit der Ce-Valenz. Zudem konnte bei tiefen Temperaturen ein Übergang in den kohärenten Schwerfermionen-Zustand für alle untersuchten CePt$_5$-Filmdicken in dieser Arbeit nachgewiesen werden. Durch die Vorhersage eines metamagnetischen Lifshitz-Übergangs für diese Filme, der sich in der Magnetfeldabhängigkeit des magnetischen Moments äußert, konnte durch die Aufnahme von Magnetisierungskurven bei tiefen Temperaturen und hohen Magnetfeldern auf zwei weitere charakteristische Energieskalen der renormalisierten Bandstruktur zugegriffen werden.
Das dritte experimentelle Kapitel widmet sich der mit LEED und LEED-IV durchgeführten Aufklärung der atomaren Struktur eines quasi-eindimensionalen Elektronensystems, bei dem sich die gebildeten Au-Nanodrähte auf der Si(111)-Oberfläche durch eine Si(111)-(5$\times$2)-Au Rekonstruktion beschreiben lassen. Die aufgenommenen LEED-Bilder mit ihren markanten Beugungsreflexen und sogenannten Streifen deuten auf drei gleichwertige Rotationsdomänen, die jeweils um einen Winkel von \unit{120}{\degree} gegeneinander gedreht sind, auf der Oberfläche hin. Zudem konnte aus einer Simulation der Beugungsbilder das Auftreten von Streifen durch drei zusätzliche Spiegeldomänen, die eine Phasenverschiebung von einem halben Überstrukturvektor einführen und bei einer sorgfältigen LEED-IV Analyse ebenfalls berücksichtigt werden sollten, erklärt werden. Aus den in der Literatur nach einer zweiten Rekalibrierung der nötigen Menge an Au-Atomen zur Ausbildung der Si(111)-(5$\times$2)-Au Rekonstruktion in den letzten Jahren heftig diskutierten Strukturmodellen gibt das von Kwon und Kang aufgestellte Geometriemodell (KK-Modell) die beobachteten energieabhängigen Intensitätsmodulationen in den experimentellen Daten beim Vergleich mit theoretisch berechneten IV-Kurven am besten wieder. Für dieses Modell nimmt der R-Faktor nach Pendry bei den unabhängig voneinander betrachteten drei Energieserien unter verschiedenen Einfallswinkeln der Elektronen auf die Probenoberfläche stets den kleinsten Wert an. Unter der expliziten Berücksichtigung von Si-Adatomen, die sich zusätzlich auf der Oberfläche befinden und in einer (5$\times$4)-Einheitszelle beschrieben werden können, bleibt das KK-Modell das zu präferierende Strukturmodell zur Beschreibung der ausgebildeten Au-Ketten und der Si-Honigwabenstruktur bei der Si(111)-(5$\times$2)-Au Oberflächenrekonstruktion.
Im letzten experimentellen Kapitel wird ein zweidimensionales Elektronensystem -- die $\alpha$-Si(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn Oberflächenrekonstruktion, die sich bei 1/3 ML an Sn-Adsorbaten auf dem Si(111)-Substrat ausbildet -- im Hinblick auf die atomare Struktur bei Raumtemperatur mit LEED und LEED-IV untersucht. Aus den insgesamt sechs in die Analyse aufgenommenen Strukturmodellen, bei denen die Sn-Atome innerhalb der rekonstruierten ($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Einheitszelle unterschiedliche Adsorptionsplätze auf einer ideal terminierten Si(111)-Oberfläche einnehmen, konnte ein Legierungsverhalten, wie es bei der $\gamma$-Si(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn Phase auftritt, ausgeschlossen werden. Die Sn-Atome ordnen sich ausschließlich auf der Oberfläche neu an und führen zu einer Relaxation des darunterliegenden Substrats, deren atomare Verschiebungen sich bis in die sechste Si-Lage nachverfolgen lassen. Im Vergleich zu früheren Strukturaufklärungen an diesem Materialsystem bestätigt diese Analyse, dass sich die abgeschiedenen Sn-Atome auf T$_4$-Adsorptionsplätzen energetisch günstig anlagern, wobei die bei drei unterschiedlichen Einfallswinkeln aufgenommenen experimentellen Daten an unterschiedlichen Probenpositionen auf ein vorhandenes bzw. fehlendes Si-Atom auf einem S$_5$-Gitterplatz im darunterliegenden Si(111)-Substrat hindeuten. Außerdem konnte das theoretisch vorhergesagte dynamische Fluktuations-Modell aufgrund der sehr stark erhöhten thermischen Auslenkungen der Sn-Atome aus ihrer Gleichgewichtslage in den Modellrechnungen zur dynamischen Streutheorie nachgewiesen werden. Dies könnte neben den unregelmäßig angeordneten Si-Fehlstellen eine Ursache für das Ausbleiben des strukturell reversiblen Phasenübergangs von einer ($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Phase zu einer (3$\times$3)-Phase bei tiefen Temperaturen, wie er beispielsweise beim elektronisch vergleichbaren Adsorbatsystem Ge(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn auftritt, sein.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den strukturellen Aspekten einer adsorbat-induzierten Facettierung von vizinalen Ag(111)-Oberflächen. Bei dem Adsorbat handelte es sich um das organische Molekül Perylen-3,4,9,10-Tetracarbonsäure-Dianhydrid (PTCDA). Die Experimente wurden unter Ultrahochvakuum-Bedingungen durchgeführt, die Charakterisierung erfolgte hauptsächlich mit den Messmethoden Rastertunnelmikroskopie (STM) und niederenergetische Elektronenbeugung (LEED). Das planare Farbstoffmolekül PTCDA adsorbiert präferentiell an den Stufenkanten der verwendeten 8.5° Ag(111)-Vizinaloberflächen und induziert bei geeigneten Präparationsbedingungen eine Rekonstruktion in stark gestufte Facettenflächen und in stufenfreie (111)-Terrassen. Die beobachteten Facetten sind für das System PTCDA/Ag charakteristisch und stellen durch eine molekulare Überstruktur richtungsselektiv stabilisierte Ag-Kristallebenen dar. Durch die Variation der Stufenrichtung der Startoberfläche wurde eine Vielzahl von Facettentypen erhalten und nach Miller indiziert. In ihrer Gesamtheit erlauben sie einen Rückschluss auf das Aussehen der Gleichgewichtskristallform eines mit PTCDA bedeckten Ag-Kristalles und damit auf das richtungsabhängige Benetzungsverhalten von Ag. Aus der Sicht des Substrates bewirkt das Adsorbat eine massive Erhöhung der Steifheit der Stufen. Die durch eine molekulare Überstruktur stabilisierten Facettenflächen übernehmen die in der Kristallstruktur des Substrates angelegten Stufenrichtungen. Die gefundene Ausbildung von zwei typischen Facettensteigungen ist jedoch nicht durch die Ag-Kristallstruktur motivierbar. Die Facettierung wurde im Rahmen einer speziellen Adaption des Konzepts der Thermodynamik auf ebene gestufte Oberflächen als Orientierungsphasenseparation beschrieben. Dieses Konzept erlaubt eine korrekte Beschreibung der beobachteten lokalen Phänomene und zeigt zudem auf, dass das molekulare Gas, welches in den Messungen nicht erfasst wurde, eine wichtige Rolle bei der Rekonstruktion spielt. Es ergaben sich wichtige Indizien für die Existenz einer kritischen Inselgröße für PTCDA auf Ag(111). Es wurde eine vollständige strukturelle Analyse aller stabilen molekularen Überstrukturen auf vizinalen Ag(111)-Oberflächen durchgeführt. Es wurden insgesamt 16 solcher Überstrukturen gefunden, von denen bisher nur 3 Strukturen bekannt und veröffentlicht waren. Dichte und Kommensurabilität der Facettenüberstrukturen sind systematisch vom Stufentyp der Oberfläche abhängig. Die Frage nach dem Ursprung der beiden charakteristischen Facettensteigungen ist mit der Existenz von zwei Typen von Überstrukturgrenzen verknüpft. Die Grenze bestimmt die Lage der fischgrätartigen Überstruktur zu den Stufenkanten und die Länge und die Breite des Moleküls die beiden charakteristischen Stufenabstände. Letzteres geschieht vermöge einer lokalen Wechselwirkung der PTCDA-Moleküle mit den Stufen. Die Überstrukturgrenzen erweisen sich als wichtiges Element der Rekonstruktion. Es wurden außerdem die Abhängigkeiten der verschiedenen, aneinander angrenzenden Überstrukturen aufgezeigt. Auf den (111)-Terrassen fanden sich 3 metastabile Ausnahme-Strukturen, welche einen vertieften Einblick in die komplexe Bildungskinetik der bisher bekannten stabilen (111)-Struktur erlauben. Die Facetten bilden zusammen mit den benachbarten (111)-Terrassen regelmäßige, einem Reflexionsgitter ähnliche Muster mit einer Strukturweite von 5 bis 75nm. Die beobachteten Strukturweiten erreichen bei ausgedehntem Tempern typische Maximalwerte. STM-Messungen zeigen den Einfluss einer langreichweitigen Wechselwirkung zwischen den Facetten, vermittelt über elastische Eigenschaften des Substrates. Die Muster können als selbstorganisierte Zweiphasensysteme im thermodynamischen Gleichgewicht erklärt werden. Die Facetten wirken wie repulsiv wechselwirkende Defekte in einem elastischen Medium. Die Eignung dieser Muster als Templat wurde in Kooperation mit einer anderen Arbeitsgruppe am Beispiel der selektiven Deposition von Eisen belegt.
In dieser Arbeit wurden methodenübergreifend die Adsorbatsysteme CuPc/Ag(111), CuPc/Au(111), CuPc/Cu(111), H2Pc/Ag(111) und TiOPc/Ag(111) untersucht und detailliert charakterisiert. Der Schwerpunkt der Experimente lag in der Bestimmung der lateralen geometrischen Strukturen mit hochauflösender Elektronenbeugung (SPA-LEED) und Rastertunnelmikroskopie (STM), sowie der Adsorptionshöhen mit der Methode der stehenden Röntgenwellenfeldern (NIXSW). Hochauflösende Elektronenenergieverlustspektroskopie (HREELS) wurde verwendet, um die vibronische Struktur und den dynamischen Ladungstransfer an der Grenzfläche zu charakterisieren. Die elektronische Struktur und der Ladungstransfer in die Moleküle wurde mit ultraviolett Photoelektronenspektroskopie (UPS) gemessen. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Arbeit betreffen den Zusammenhang zwischen Adsorbat-Substrat Wechselwirkung und der Adsorbat-Adsorbat Wechselwirkung von Phthalocyaninen im Submonolagenbereich.
Es existiert bereits eine Vielzahl von tierexperimentellen Studien bezüglich Einflussfaktoren auf die adulte Neurogenese. Nachdem die Teilungsfähigkeit von neuralen Stammzellen Ende der 1990er Jahre auch im adulten humanen Gehirn nachgewiesen wurde, war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, adulte Neurogenese bei psychischen Erkrankungen zu quantifizieren bzw. den Ein-fluss medikamentöser Therapien auf die adulte Neurogenese zu untersuchen. Diese Studie stellt dabei die bislang einzige Arbeit dar, die sich mit der humanen adulten Neurogenese bei psychischen Erkrankungen beschäftigt. Mittels Doppelfärbungen von Ki67 und BrdU an Mausgewebe wurde zunächst nachgewiesen, dass das Ki67-Antigen ein zuverlässiger Marker für sich teilende Zellen ist, woraufhin die Färbeprozedur problemlos auf Humangewebe übertragen werden konnte. Die Quantifizierung von Ki67 positiven Zellen erfolgte entlang der Körnerzellschicht in einem definierten Abstand in der Einheit Zellen pro Millimeter. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Studie widersprechen in mehrfacher Hinsicht den Hypothesen, die sich aus tierexperimentellen Studien ergeben. Während die neurale Stammzellproli-feration bei schizophrenen Psychosen signifikant vermindert ist, findet sich kein Unterschied bei affektiven Erkrankungen im Vergleich zu Kontrollen. Weder wird die „Neurogenese-Hypothese“ der Depression bestätigt, noch zeigte sich ein Effekt antidepressiv oder antipsychotisch wirksamer Pharmaka auf die Rate adulter Neurogenese, da eine pharmakologische Therapie jedweder Art keinen Einfluss auf die Zahl Ki67 positiver Zellen hatte. Deshalb scheint eine Steigerung der adulten Neurogenese kein Wirkmechanismus dieser Medikamente zu sein. Ein überraschendes Ergebnis jedoch ist die signifikant reduzierte Rate adulter Neurogenese bei an Schizophrenie erkrankten Patienten. Aufgrund der sehr begrenzten Anzahl untersuchter Patienten ist die vorliegende Studie in ihrer Aussagekraft jedoch eingeschränkt und muss daher an einem größeren Patientenkollektiv wiederholt werden. Eine Vielzahl von Fragen bzgl. des Stellenwerts der adulten Neurogenese bei psychischen Erkrankungen bleibt darüber hinaus weiter ungeklärt, was die Durchführung weiterer Studien am adulten humanen Gehirn verlangt.
Das serotonerge System des Gehirns mit seinen Projektionen ins limbische System ist an der Pathogenese der Depression und anderer neuropsychiatrischer Erkrankungen beteiligt. Bei der serotonergen Neurotransmission spielt der Serotonintransporter (5-HTT) eine wichtige Rolle und ist auch therapeutischer Angriffspunkt verschiedener Antidepressiva. Das Tiermodell der 5-HTT-Knockout(KO)-Maus dient der Untersuchung des serotonergen Systems. Diese Tiere besitzen neben einem verstärkten Angst-ähnlichen Verhalten auch erhöhte 5-HT-Konzentrationen im synaptischen Spalt. Lange Zeit war man der Meinung, dass nahezu alle Nervenzellen während der Embryogenese bis kurz nach der Geburt gebildet werden. Neuere Untersuchungen konnten Neurogenese jedoch auch im Gehirn adulter Tiere und auch des Menschen nachweisen. Eine wichtige Gehirnregion mit adulter Neurogenese (aN) bis ins hohe Alter ist der Gyrus dentatus (GD) des Hippocampus. Der Hippocampus ist zentraler Teil des limbischen Systems und hat Schlüsselfunktionen bei Lernprozessen und der Gedächtnisbildung und unterliegt durch seine serotonerge Innervation auch dem Einfluss von 5-HT. Die Zusammenfassung dieser Beobachtungen führte zu folgender Arbeitshypothese: Eine erniedrigte Zahl von 5-HTT führt zu chronisch erhöhten 5-HT-Spiegeln im synaptischen Spalt. Die damit verbundene Stimulation des serotonergen Systems führt zu einer veränderten aN. Ziel der vorliegenden Arbeit war die quantitative Bestimmung von Proliferation, Überleben und Migration neu entstandener Zellen in der KZS des GD von heterozygoten (HET) und homozygoten 5-HTT-Mäusen (KO), die mit Wildtyptieren (WT) verglichen wurden. Dabei wurden ältere Mäusen mit einem Durchschnittsalter von 13,8 Monaten verwendet. In der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation wurden die Versuchstiere (n=18) 24 h nach Injektionen mit BrdU getötet und histologische Schnitte des Hippocampus post mortem untersucht. In der Gruppe zur Untersuchung der Überlebensrate und Migration wurden die Mäuse (n=18) 4 Wochen nach den BrdU-Injektionen getötet. Im Proliferationsversuch wurde ein signifikanter Unterschied bei der Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ zwischen KO-Mäusen im Vergleich zu WT-Tieren gefunden, wobei HET-Mäuse ebenfalls eine signifikant höhere Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ gegenüber WT-Mäusen zeigten. In diesem Experiment ist somit ein positiver Einfluss des heterozygoten und homozygoten 5-HTT-KO auf die Entstehungsrate neuer Zellen im GD des Hippocampus im Vergleich zu den WT-Tieren feststellbar. Im Versuch zur Feststellung der Überlebensrate neu gebildeter Zellen im Hippocampus nach vier Wochen zeigten KO-Mäuse gegenüber WT- und HET-Mäusen keine signifikant höhere Zahl BrdU-markierter Zellkerne. Auch bei der Untersuchung der Migration war beinahe die Hälfte der BrdU-markierten Zellen von der SGZ in die KZS eingewandert. Ein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen 5-HTT-Genotypen zeigte sich nicht. Offenbar hat der heterozygote oder homozygote 5-HTT-KO keinen Einfluss auf die Überlebensrate und das Migrationsverhalten neu entstandener Zellen. Bei den in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen zur aN in 5-HTT-KO-Mäusen konnte weder bei der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen noch bei der Untersuchung der Überlebensrate oder Migration eine Abhängigkeit der ermittelten Konzentration BrdU-positiver Zellen vom Geschlecht oder Alter gefunden werden. Es zeigte sich jedoch eine signifikante negative Korrelation zwischen dem Gewicht der Tiere und dem Anteil gewanderter Zellen im Migrationsversuch, d.h. leichtere Tiere hatten tendenziell einen höheren Anteil von in die KZS eingewanderten Zellen. Zusammengefasst zeigt die vorliegende Arbeit zum einen, dass ältere KO- oder HET-Mäuse im Vergleich zu WT-Tieren eine erhöhte Proliferationsrate von neuronalen Vorläuferzellen aufweisen. Zum anderen konnte ein indirekter Zusammenhang zwischen dem Gewicht der Versuchstiere und der Anzahl von in die KZS eingewanderten Zellen nachgewiesen werden. Bei einer Vergleichsuntersuchung in unserem Hause mit zwei Gruppen jüngerer adulter 5-HTT-KO Mäuse mit einem Durchschnittalter von 7 Wochen und 3 Monaten konnte die Beobachtung einer erhöhten Proliferation nicht gemacht werden. Wir gehen deshalb davon aus, dass in diesem 5-HTT-KO Modell nur in höherem Alter eine veränderte 5-HT-Homöostase zu einer verstärkten Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen führt.
Die vorliegende Arbeit will einen Beitrag leisten zur Erforschung der Rolle der Anwaltschaft am Reichskammergericht. Erstmals werden hier die Lehrveranstaltungen der Reichskammergerichtsanwälte für die nach Wetzlar zum Reichskammergericht kommenden Praktikanten näher untersucht. Desweiteren findet eine Analyse der von den Wetzlarer Advokaten und Prokuratoren verfaßten juristischen Schriften statt. Die Arbeit gewährt einen detaillierten Einblick in Ablauf und Organisation der Lehrveranstaltungen und stellt - zum Teil unterrichtsbegleitend verwendete - Lehrschriften vor. In einem zweiten Teil werden rund 70 juristische Schriften, nach ihren verschiedenen Themengebieten geordnet, dargestellt. Etliche dieser Schriften sind in der Forschungsliteratur bisher nicht in Erscheinung getreten. In ihrer Zusammenschau bilden sie einen Spiegel dessen, was die Anwälte des Reichskammergerichts im 18. Jahrhundert aus beruflichen Gründen bewegte. Das im Anhang befindliche Verzeichnis der am Reichskammergericht in Wetzlar tätigen Advokaten und Prokuratoren ermöglicht bei der Lektüre der Arbeit die lebenszeitliche Einordnung der behandelten Anwälte.
Hintergrund: Ausgangspunkt für diese Arbeit sind korrelative Befunde, die das Bestehen eines Zusammenhangs zwischen einer negativen Emotionalität und der Verschlimmerung einer Schmerzproblematik nahe legen. Die motivationale Priming-Hypothese von Lang bietet einen theoretischen Rahmen zur Erklärung der Wirkung von Emotionen auf die Schmerzwahrnehmung. Allerdings wurden die Vorhersagen dieser Theorie bisher hauptsächlich für den Schreckreflex untersucht und müssen für die Schmerzreizverarbeitung noch validiert werden. Bis heute ist es außerdem eine offene Frage, welche Rolle Aufmerksamkeitsprozesse bei der affektiven Schmerzmodulation spielen. Experiment 1. Fragestellung war, ob die motivationale Priming-Hypothese auch für die Wahrnehmung und Verarbeitung von Schmerzreizen gültig ist. Methode: 30 Probanden erhielten schmerzhafte und nicht schmerzhafte elektrische Reize, während sie positive, neutrale und negative Bilder betrachteten. Zur Erfassung der Schmerzwahrnehmung wurden Schmerzintensitätsratings erhoben und zur Messung der kortikalen Schmerzreizverarbeitung wurden somatosensorisch evozierte Potentiale (SEPs) aufgezeichnet. Ergebnisse: Die Valenz der Bilder beeinflusst die Intensitätsratings und die N150 Amplituden mit höheren Ratings und N150 Amplituden bei negativen als bei positiven Bildern. Dagegen wurde die Amplitude der P260 durch das Arousal der Bilder moduliert mit höheren Amplituden bei neutralen als bei erregenden Hintergrundbildern. Interpretation: Die Vorhersagen der motivationalen Priming-Hypothese scheinen auch für die Verarbeitung und Wahrnehmung von Schmerzreizen valide zu sein. Während die Modulation der N150 Amplitude eine affektive Schmerzmodulation zu reflektieren scheint, ist die Arousalmodulation der P260 vermutlich auf schmerzunspezifische Aufmerksamkeitsprozesse zurückzuführen. Experiment 2. Fragestellung war, ob die affektive Schmerzmodulation von Aufmerksamkeitsprozessen unabhängig ist und ob unterschiedliche neuronale Mechanismen der aufmerksamkeitsbasierten und der affektiven Schmerzmodulation zugrunde liegen. Methoden: 30 Probanden sahen positive, neutrale und negative Bilder, während sie schmerzhafte und nicht schmerzhafte elektrische Reize erhielten. Zur Aufmerksamkeitsmanipulation wurden die Probanden vor jeder Bildpräsentation instruiert, sich auf die Bilder, auf die Intensität oder auf die Unangenehmheit des elektrischen Reizes zu konzentrieren. Zur Schmerzevaluation wurden affektive und sensorische Schmerzratings und SEPs erhoben. Die neuronalen Quellen der N150 und P260 Komponenten wurden mit Hilfe einer LORETA-Analyse bestimmt. Ergebnisse: Die Aufmerksamkeitsmanipulation beeinflusste die sensorischen Schmerzratings: Die Ratings waren am höchsten, wenn die Aufmerksamkeit auf die Reizintensität gerichtet war. Die Affektinduktion wirkte sich hauptsächlich auf die affektiven Schmerzratings aus mit höheren Ratings bei negativen als bei positiven Bildern. N150 Amplituden wurden durch die Valenz der affektiven Bilder moduliert mit höheren Amplituden bei negativen als bei positiven Bildern. Die Aufmerksamkeitsmanipulation hatte keinen Effekt auf die N150 Amplituden. P260 Amplituden wurden durch das Arousal der Bilder moduliert mit höheren Amplituden bei neutralen als bei erregenden Bildern. Außerdem waren die P260 Amplituden am höchsten bei einem Aufmerksamkeitsfokus auf die Reizintensität. Die LORETA-Analyse erbrachte für die N150 bei schmerzhaften im Vergleich zu nicht schmerzhaften Reizen eine maximale Aktivierung im ACC und im Präcuneus und für die P260 im superioren und medialen frontalen Gyrus und im ACC. Diskussion: Beide Experimente unterstützen die motivationale Priming-Hypothese für die Wahrnehmung und Verarbeitung von Schmerzreizen. Dies zeigt sich in einer affektiven Modulation der sensorischen und affektiven Schmerzratings und der N150 Amplituden. Die Befunde des zweiten Experiments deuten außerdem darauf hin, dass die Wirkungen von Emotionen und Aufmerksamkeit auf die Schmerzwahrnehmung weitestgehend unabhängig voneinander sind: Aufmerksamkeitsmanipulationen wirken sich nur auf die sensorische Schmerzkomponente aus und Affektmanipulationen modulieren hauptsächlich die affektive Schmerzkomponente. Der affektiven und der aufmerksamkeitsbasierten Schmerzmodulation scheinen unterschiedliche neuronale Mechanismen zugrunde zu liegen: Die LORETA-Analyse erbrachte verschiedene neuronale Generatoren für die N150 und die P260 und die Wirkung von Aufmerksamkeit und Emotion dissoziiert für diese beiden Komponenten: die Modulation der N150 reflektiert eine affektive Schmerzmodulation und die Modulation der P260 reflektiert Aufmerksamkeitsprozesse.
Verteilte dynamische Systeme unter lokalen und globalen Gesichtspunkten zu optimieren ist eine schwierige Aufgabe. Zwar sind grundsätzliche Auswirkungen einzelner Maßnahmen häufig bekannt, durch widerstrebende Ziele, Wechselwirkungen zwischen Prozessen und Nebenwirkungen von Maßnahmen ist ein analytisches Vorgehen bei der Optimierung nicht möglich. Besonders schwierig wird es, wenn lokale Einheiten einerseits ihre Ziele und Autonomie behalten sollen, aber durch zentrale Vorgaben bzw. Anreize so gesteuert werden sollen, dass ein übergeordnetes Ziel erreicht wird. Ein praktisches Beispiel dieses allgemeinen Optimierungsproblems findet sich im Gesundheitswesen. Das Management von modernen Kliniken ist stets mit dem Problem konfrontiert, die Qualität der Pflege zu gewährleisten und gleichzeitig kosteneffizient zu arbeiten. Hier gilt es unter gegeben Rahmenbedingungen und bei Respektierung der Autonomie der Funktionseinheiten, Optimierungsmaßnahmen zu finden und durchzuführen. Vorhandene Werkzeuge zur Simulation und Modellierung bieten für diese Aufgabe keine ausreichend guten Vorgehensmodelle und Modellierungsmechanismen. Die agentenbasierte Simulation ermöglicht die Abbildung solcher Systeme und die Durchführung von Simulationsexperimenten zur Bewertung einzelner Maßnahmen. Es werden Lösungswege und Werkzeuge vorgestellt und evaluiert, die den Benutzer bei der Formalisierung des Wissens und der Modellierung solch komplexer Szenarien unterstützen und ein systematisches Vorgehen zur Optimierung ermöglichen.
AIDS - AD ACTA?
(2002)
Die vorliegende Arbeit stellt eine kritische Analyse zum bisherigen AIDS-Diskurs dar und soll aus sozialethischer und sozialpsychologischer Perspektive einen wesentlichen Beitrag zur Präventivethik leisten. Die Untersuchung versteht sich damit als eine über die bisherigen AIDS-Aufklärungskampgagen hinausgehende Ergänzung; es geht um eine Politik der Anerkennung, Gleichstellung und Entkriminalisierung von Betroffenen. In der vorliegenden Analyse geht es um die Haltung der Öffentlichkeit zu AIDS, d.h. um den Einfluss diverser Institutionen auf die Vorstellungen, Einstellungen (Wertkonzepte und Deutungen), welche die Wahrnehmung und Beurteilung von HIV und AIDS beeinflussen, bzw. steuern. Deren Wirkmächtigkeit auf die Betroffenen steht im Zentrum der Analyse. In diese Perspektive ist eine kritische Selbstreflexion religiöser Motivation eingeschlossen, AIDS zu thematisieren. Im ersten Hauptteil (Kap. 2.) wird, mittels einer Erhebung der BZgA (Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung) aus dem Jahre 2000, die empirische Basis gelegt. Der zweite Hauptteil (Kap. 3.) der Arbeit enthält die ethische Reflexion der HIV/AIDS-Problematik. Im letzten Abschnitt (Kap. 4.) sind wesentliche Ergebnisse der Untersuchung festgehalten und Schlussfolgerungen formuliert.
Die Arbeit befasst sich mit der Akademisierung und Professionalisierung der Zahnheilkunde, insbesondere der Zahnchirurgie, in Würzburg und Unterfranken im 19. Jahrhundert. Dies wurde insbesondere anhand des zahnchirurgischen Teils der Lehrchirurgischen Instrumentensammlung der Universität Würzburg bzw. des Juliusspitals erforscht. Der zahnchirurgische Teil der Instrumentensammlung war bisher noch nicht erforscht worden und besteht aktuell aus 34+1 Instrumenten, die für diese Arbeit komplett katalogisiert wurden. Für die Entwicklung der Instrumente im Verlauf des 19. Jahrhunderts wurde die Provenienz der Teilsammlung ergründet und diese in den Kontext der Akademisierungsbewegung des 19. Jahrhunderts eingeordnet.
Die Forschung wurde anhand der tatsächlich in der Praxis tätigen und nach und nach akademisch ausgebildeten Personen nachvollzogen. Hierzu wurden neben den Instrumenten als Quelle die Adressbücher der Stadt Würzburg und die Matrikel-, Personal- und Vorlesungsverzeichnisse der Universität Würzburg des gesamten 19. Jahrhunderts systematisch durchgearbeitet. Außerdem wurden Lehrbücher aus dem nichtakademischen zahnchirurigischen Bereich (Bader) mit denen aus dem sich beginnenden akademischen Bereich analysiert. Anhand dieser Forschungsarbeit konnte dargelegt werden, dass die Zahnchirurgie sich analog zur Chiurgie aus dem handwerklichen Bereich abgekoppelt und nach und nach auf verschiedenen Stufen akademisiert hat. Die Zahnchirurgie hat sich "von unten nach oben" durch das Bestreben nichtakademisch ausgebildeter Menschen akademisiert.
In einer früheren Arbeit berichteten wir, daß der monoklonale, für die DNA-topoisomerase IIalpha spezifische Antikörper Ki-S1 nicht nur die Kerne menschlicher A431-Zellen, sondern auch extranucleäre Strukturen färbt (Meyer et. al., 1997, J. Cell. Biol. 136, 775). Diese Strukturen waren wahrscheinlich Zentrosomen. In dieser Arbeit bestätige ich die Kolokalisation von Ki-S1 mit dem zentrosomalen Marker g-Tubulin. Darüber hinaus zeige ich die Erkennung der Zentrosomen durch Peptid-Antikörper gegen den N- und den C-Terminus der humanen Topoisomerase IIalpha, und sogar GFP-Chimären der Topoisomerase IIalpha (jedoch nicht IIbeta) in transfizierten Zellen wurden an den Zentrosomen detektiert. Die Färbung von Western blots isolierter Zentrosomen mit Topoisomerase IIalpha Antikörpern zeigte eine Proteinbande von 170kDA. Zudem zeigten isolierte Zentrosomen eine DNA-Decatenierungs und Relaxierungsaktivität, die mit der enthaltenen Menge an Topoisomerase IIalpha Protein korrelierte und mit gereinigtem rekombinanten Enzym vergleichbar ist. Die Toposimoerase IIa Epitope konnten weder durch Extraktion mit Salz, noch durch Behandlung mit DNase oder RNase von den Zentrosomen entfernt werden, Methoden, durch die das gesamte Enzym aus dem Kern entfernt wurde. Zusammengefasst legen diese Beobachtungen nahe, dass aktive Topoisomerase IIalpha fest und DNA unabhängig an das Zentrosom gebunden ist. Da wir auch in ruhenden Lymphozyten, die im Kern keine Topoisomerase IIalpha haben, zentrosomale Topoisomerase IIalpha finden konnten, nehmen wir an, daß es sich bei der zentrosomalen Variante um eine Speicherform handelt.
Mit steigender Nachfrage an minimal-invasiven Therapieoptionen wächst auch das Interesse an innovativen Alternativen im Bereich des arteriellen Gefäßverschlusses nach PVI. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Effektivität und Sicherheit eines neu auf dem Markt befindlichen, Doppelclip-basierten aktiven VVS zu prüfen. Eine hohe technische Erfolgsrate von 98,8 % bei einer geringen Komplikationsrate von 3,6 % wurde verzeichnet. Bei Anwesenheit der Komorbiditäten Dm und CNI 5 zeigte sich eine signifikante Assoziation zu einem vermehrten Auftreten von Komplikationen. Ein nachgewiesener signifikanter Zusammenhang bestand zudem zwischen einem erhöhten Kalzifikationsgrad der Punktionsstelle bei Vorliegen einer pAVK und eines Dm. Eine erhöhte Gefäßrigidität aufgrund von Komorbiditäten und vaskulären Kalzifikationen, intrinsische Fremdkörperreaktionen, vasoregulatorische Reaktionen oder Produktversagen bieten hypothetische Erklärungsansätze für die einzelnen komplikativen Fälle. Die Nutzung des VVS in spezifischen, bisher nicht beschriebenen Situationen (Unterdimensionierung, Anwendung nach Gefäßpunktionen mit Zugangsschleusen bis 9F, antegrade Punktionsrichtung, anspruchsvolle Eingriffe multimorbider Patienten mit komplexem vaskulärem Status) erwies sich als suffizient. Zur Prävention schwerwiegender Komplikationen während zukünftiger Interventionen wurden die Empfehlung ausgesprochen, eine Durchleuchtungsaufnahme zur Lagekontrolle vor Implantation des proximalen Clips anzufertigen. Eine speziell für Gefäßverschlüsse nach antegrader Punktion konzipierte Zugangsschleuse könnte das Abknicken von Zugangsschleusen bei VVS Applikation verhindern. Zusammenfassend kann das untersuchte aktive VVS mit einzigartigem Wirkmechanismus und spezifischen Design als effektiv und sicher angesehen werden.
Aktivierung des MEK5/ Erk5-Signalwegs durch inhibitorische Substanzen des Mevalonatstoffwechsels
(2018)
Die Osteoporose ist eine Erkrankung, die durch verminderte Dichte und erhöhte Fragilität des Knochens gekennzeichnet ist. Sie zählt zu den häufigsten Erkrankungen weltweit und geht mit erheblicher Einschränkung der Lebensqualität und erhöhter Mortalität einher. Eine Behandlungsmöglichkeit dieses schwerwiegenden Krankheitsbilds ist die Therapie mit Bisphosphonaten. Diese hemmen mit ihren antiresorptiven Eigenschaften den Knochenabbau und fördern vermutlich gleichzeitig den Knochenaufbau. Obwohl schon lange die Wirkungsweise der Bisphosphonate erforscht wird, ist noch nicht sicher geklärt, wie beispielsweise osteoanabole oder antitumoröse Effekte vermittelt werden. Einen Erklärungsansatz bietet der MEK5/ Erk5-Signalweg. Diesem werden unter anderem antiangiogenetische, antiinflammatorische und antiproliferative Eigenschaften zugesprochen. In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass Statine Erk5 und Erk5-abhängige Gene aktivieren können. Statine wiederum inhibieren ebenfalls den Mevalonatstoffwechsel, jedoch weiter upstream als Bisphosphonate. Da Statine zudem osteoanabole Effekte aufweisen, lag die These nahe, dass auch Bisphosphonate ihre Wirkung über den MEK5/Erk5-Signalweg vermitteln könnten. Die These konnte im Rahmen dieser Arbeit bestätigt werden: Stickstoffhaltige, nicht aber stickstofffreie Bisphosphonate aktivieren Erk5 sowohl in Endothelzellen als auch in Osteoblasten. Es gilt jedoch zu bedenken, dass eine Weiterentwicklung der Substanzen mit verbesserter Aufnahme in die Zelle zur Vermeidung von Apoptose-Induktion anzustreben ist.
Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass ein Knock-down der FDPS, dem Angriffspunkt der Bisphosphonate im Mevalonatstoffwechsel, ebenfalls eine Erk5-Phosphorylierung zur Folge hat. Durch Inhibition der FDPS wird die Prenylierung kleiner G-Proteine wie Cdc42 unterbunden, was eine veränderte Funktion der Proteine zur Folge hat. Ein Knock-down von Cdc42 mittels siRNA führt wiederum zu einer Aktivierung von Erk5. Auf diese Weise wurde nicht nur ein neuer Wirkungsweg der Bisphosphonate identifiziert, sondern auch ein möglicher Aktivierungsmechanismus der MEK5/ Erk5-Signalkaskade aufgedeckt.
Erk5 wandert nach seiner Aktivierung in den Zellkern und beeinflusst dort die Genexpression. Im Rahmen dieser Arbeit wurden knochenrelevante Gene identifiziert, die durch Zoledronat-Stimulation induziert werden konnten. Zu diesen zählen INPP4B, das die Osteoklastogenese inhibiert, und PTHLH sowie FOSL1, welche die Osteoblastogenese fördern. Somit kann davon ausgegangen werden, dass die Aktivierung des MEK5/ Erk5-Signalwegs durch Zoledronat eine Geninduktion zur Folge hat, die sowohl die osteoanabole Wirkung unterstützt, als auch die katabolen Effekte hemmt. Auf diese Weise konnte neben den bereits bekannten Wirkungswegen der Bisphosphonate ein neuer identifiziert werden, der auch einen möglichen Ansatz für weitere, bisher ungeklärte Effekte von Bisphosphonaten darstellt.
Nuclear Faktor kappa B (NF-kB) ist ein ubiquitärer Transkriptionsfaktor für zahlreiche Proteine und wird durch viele verschiedene Reize aktiviert. Es wird angenommen, dass NF-kB auch bei der Progression der chronischen Herzinsuffizienz beteiligt ist. In dieser Arbeit wurde die Aktivität des NF-kB in peripherer Leukozyten von Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz untersucht. Im Vergleich zu gesunden Probanden war bei Patienten mit einer stabilen Herzinsuffizienz und ohne offensichtlich andere Gründe für eine NF-kB-Aktivierung NF-kB vermehrt aktiv. Daneben zeigte sich eine negative Korrelation von NF-kB-Aktivität und den NYHA-Stadien.
Infektionen mit Streptokokken der Gruppe B (GBS) sind immer noch die häufigste Ursache für early-onset Erkrankungen des Neugeborenen in den Industrieländern, die zu erhöhter neonataler Mortalität und Morbidität führen. Bereits bekannt ist, dass neben verschiedenen anderen Bakterien GBS durch die direkte Interaktion mit Thrombozyten eine Aggregation verursachen können. In dieser Arbeit wurde das Verhalten von septischen und kolonisierenden GBS-Stämmen verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass alle GBS-Stämme eine thrombozytäre Formänderung veranlassen; jedoch führen nur von septischen Patienten isolierte Stämme zur Thrombozytenaggregation sowie zur P-Selektinexpression. Septische GBS-Stämme binden Fibrinogen auf ihrer Oberfläche und induzieren die thrombozytäre Thromboxansynthese und Granulasekretion, während kolonisierende GBS-Stämme dies nicht können. p38-mitogen-aktivierte Proteinkinase (p38-MAPK) wurde bevorzugt durch aus septischen Patienten isolierte GBS-Stämme aktiviert, ebenfalls scheint Proteinkinase C (PKC) durch diese aktiviert zu werden. Alle GBS-Stämme aktivierten Phospholipase CgammaII (PLCgammaII), Calzium-Calmodulin-abhängige Kinase II (CaMKII) und bewirken Myosinleichtketten (MLC)-Phosphorylierung über Fcgamma-Rezeptor IIA abhängige Signalwege. Es gibt weder einen Unterschied noch einen additiven Effekt zwischen der Aggregation induziert durch GBS und der Aggregation durch GBS und einer geringen Menge Adenosindiphosphat (ADP). Diese Kenntnisse der molekularen Mechanismen von GBS-induzierten Signalwegen in menschlichen Thrombozyten werden zu einem besseren Verständnis von Bakterieneffekten auf die Thrombozytenaktivierung beitragen und können deshalb neue molekulare Ziele für die pharmakologische Behandlung von GBS sein.
Typisch für die Alzheimer' schen Erkrankung ist die Bildung unlöslicher Ablagerungen im Gehirn, sogenannter "seniler Plaques". Diese Plaques bestehen im Wesentlichen aus fibrillärem beta-Amyloid, das durch Glykierungen verändert vorliegen kann. Außerdem beinhalten die Plaques, sogenannte AGEs "Advanced Glycation Endproducts", die aus nichtenzymatisch glykierten Proteinen entstehen. Diese AGE-modifizierten Proteine sowie das fibrilläre beta-Amyloid sind in der Lage Mikrogliazellen zu aktivieren. Die sessilen Gehirnmakrophagen wirken in aktiviertem Zustand neurotoxisch, wobei es verschiedene Hypothesen gibt, wie die Mikrogliazellen zu dem neuronalen Zelltod führen. Um dieses zu untersuchen wurden murine Mikrogliazellen herangezogen, die als Merkmal ihrer Aktivierung auf die Translokation des Transkriptionsfaktors NF-kappa-B in den Zellkern überprüft wurden. In der vorliegenden Arbeit wurden die Rahmenbedingungen näher untersucht, die zu der AGE vermittelten Mikrogliaaktivierung führen. Es wurde in vitro gezeigt, daß die Mikrogliaaktivierung zunächst durch eine hochmolekulare Hyaluronsäure, wie sie nativ in der extrazellulären Matrix vorliegt, verhindert wird. Im Gegensatz dazu konnte NF-kappa-B in Mikrogliazellen aktiviert werden, die in Gegenwart von Hyaluronsäurefragmenten mit AGE behandelt wurden. In der vorliegenden Arbeit wurde festgestellt, daß die Mikrogliaaktivierbarkeit umgekehrt proportional zu der durchschnittlichen Hyaluronsäuremolekülgröße ist. Andere Glykosaminoglykane aus der extrazellulären Matrix, wie D-Glukuronsäure, N-Azetylglukosamin oder Chondroitin-4-sulfat reduzierten die Aktivierbarkeit der Mikrogliazellen nur geringfügig. Sowohl beta-Amyloid, als auch AGEs setzen während ihres Entstehungsprozesses reaktive Sauerstoffspezies frei, die Hyaluronsäure in kleinere Bruchstücke zerschneiden können. Die Signaltransduktion der AGE-aktivierten Mikrogliazellen wurde mittels unterschiedlicher Inhibitoren gehemmt und die Auswirkung auf die NF-kappa-B Aktivierung untersucht. Hier zeigte sich ein komplexes Netzwerk an aktivierten Signalwegen, so daß kein Rückschluß auf einen bestimmten Rezeptor möglich war. Daher wurde ein "in vitro Modell" entwickelt, um die ausschlaggebende neurotoxischen Komponenten der Mikrogliareaktion aufzufinden. Darin wurden die Signalkaskaden der aktivierten Mikroglia erneut durch pharmakologische Inhibierung unterbrochen, das zellfreie Medium das von diesen Mikrogliazellen sezerniert wurde, wurde als "konditioniertes Medium" für die Kultur muriner Neuronen eingesetzt. Diese wurden bezüglich ihrer Überlebensrate in diesem konditionierten Medium untersucht. Die Hemmung der Transkription oder der Translation in den Mikrogliazellen zeigte keine Reduktion der neurotoxischen Wirkung des konditionierten Mediums. Ebensowenig wirkten Inhibitoren der mitochondrialen Atmungskette, der Radikalquellen Xanthin Oxidase, Lipoxygenase oder Cyclooxygenase. Die Hemmung der NADPH Oxidase reduzierte die Neurotoxizität des konditionierten Mediums auf etwa 30 Prozent. Die NADPH Oxidase ist ein Enzymkomplex, der im Rahmen des "oxidativen bursts" große Mengen Superoxidanionen freisetzt. Um die Bedeutung der NADPH Oxidase Aktivierung für die neurotoxische Wirkung nachzuweisen, wurde eine Untereinheit der NADPH Oxidase, das membranständige gp91phox in den Mikrogliazellen deaktiviert. Dies führte dazu, daß diese Zellen kein Superoxid auf die Stimulation mit beta-Amyloid oder AGE hin abgaben, im Gegensatz zu den Mikrogliazellen mit funktioneller NADPH Oxidase. Das konditionierte Medium der NADPH Oxidase defizienten Zellen war nicht mehr neurotoxisch. Die freien Sauerstoffradikale die aufgrund der NADPH Oxidase Aktivierung entstehen, können zu einer NF-kappa-B Aktivierung führen. NF-kappa-B wurde erfolgreich in den Mikroglia durch exogenes Wasserstoffperoxid stimuliert, wobei aber keine neurotoxische Wirkung im Modellsystem festgestellt wurde. NF-kappa-B scheint damit nicht für die mikrogliavermittelte Neurotoxizität verantwortlich zu sein, im Gegensatz zu der NADPH Oxidase, deren Aktivität unmittelbar mit der Neurotoxizität korreliert ist.
Auf der Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten für Tumorpatienten stellt die Immuntherapie mit gd T-Lymphozyten einen innovativen Ansatz dar. In vitro Zytotoxizität von Vg9Vd2 T-Lymphozyten wurde gegen eine Vielzahl von Tumorzellen belegt. Mit den Aminobisphosphonaten steht eine Reihe zugelassener und langjährig erprobter Medikamente zur Verfügung, die im Bereich therapeutisch verwendeter Dosierungen Vg9Vd2 T-Lymphozyten auch in vivo aktivieren können. Zudem ist Bromohydrin (BrHPP) als hochaffines synthetisches Phosphoantigen ein weiterer attraktiver Kandidat zur Aktivierung von gd T-Zellen und befindet sich am Menschen bereits in klinischen Studien. Strategien einer auf gd T-Zellen beruhenden Immuntherapie umfassen zum einen die in vitro Expansion von gd T-Lymphozyten mittels BrHPP oder Aminobisphosponaten mit anschließendem Transfer, dem so genannten adoptiven Zelltransfer auf den Patienten. Zum anderen kann die Anti-Tumoraktivität von Vg9Vd2 T-Lymphozyten auch direkt in vivo mittels Bisphosphonaten induziert werden, wie in einer Pilotstudie mit einem Anti-Lymphom- bzw. Anti-Myelom-Effekt bis hin zu einer klinischen partiellen Remission durch die Therapie mit einem Bisphosphonat (Pamidronat) und IL-2 eindrucksvoll gezeigt werden konnte. In der hier vorliegenden Arbeit wurde eine effektive Methode zur in vitro Proliferation von Vg9Vd2 T-Zellen mit Ausbildung ihrer Anti-Tumoraktivität durch BrHPP und durch das Bisphosphonat Zoledronat in Anwesenheit von IL-2 gezeigt. Weitergehend konnte mit Zytotoxizitätstestungen – basierend auf der Messung der Laktatdehydrogenase-Aktivität – die zytolytische Aktivität dieser expandierten gd T-Zellen gegenüber den primären Tumorzellen von insgesamt 8 Leukämie-Patienten, sowie je einem Patienten mit einem Lymphom und einem Plasmozytom nachgewiesen werden. Dadurch wurde einerseits das besondere Potential der gd T-Lymphozyten gegenüber hämatologischen Neoplasien unterstrichen, andererseits konnte ein Testverfahren gezeigt werden, mit dem das Spektrum empfindlicher Tumorzellen und Einflussgrößen untersucht werden können. In einem Experiment wurde dargestellt, wie die myelomonozytäre Zelllinie THP1 im Gegensatz zu ihrer sonst vorliegenden Anergie nach Vorbehandlung mit Zoledronat durch gd T-Zellen lysiert werden konnte. In einem autologen Versuchsansatz konnte die Anti-Tumoraktivität der gd T-Zellen eines Patienten mit der Diagnose eines follikuläres B-NHL durch Vorbehandlung der Lymphomzellen mit Zoledronat noch gesteigert werden. gd T-Zellen unterliegen als Teil des komplexen Immunsystems verschiedenen Regulationsmechanismen, die auch manipuliert werden können. In vitro Testverfahren – wie in dieser Arbeit – sind die Voraussetzung für eine Grundlagenforschung, mit deren Hilfe man in Zukunft zu einer hoffnungsvollen, auf gd T-Zellen basierenden Immuntherapie maligner Erkrankungen gelangen könnte.
In der vorliegenden Arbeit konnte die essentielle Beteiligung von Caspasen im Zelltodmodell der AKR 2B-Mausfibroblasten nachgewiesen und ihre Aktivitäten charakterisiert werden. AKR 2B-Mausfibroblasten stellen eine subklonierte und gut charakterisierte Zellinie dar, in der durch Entzug des Serums der Zelltod induziert wird. Während des Zelltods sterben innerhalb von 6h etwa 50 Prozent einer dichtearretierten Kultur. Die überlebenden Zellen bleiben von diesem Mangelzustand für mindestens weitere 48h unbeeinflußt, benötigen aber zum Überleben eine Proteinneusynthese. Der Zelltod zeigt für eine Apoptose typische morphologische Veränderungen der Zelle, obwohl apoptotische Charakteristika, wie die oligonukleosomale Fragmentierung der DNA oder die Aufnahme der zerfallenen Zelle durch benachbarte Zellen, ausbleiben. Mittels unterschiedlicher Methoden konnte die Expression von mRNA aller für den apoptotischen Prozeß bekannten relevanten Caspasen in den AKR 2B-Mausfibroblasten nachgewiesen werden. Die Caspasen-1, -2, -3, -6 und -9 liegen in ihrer zymogenen Form konstitutiv in den Zellen vor. Mit Ausnahme der Caspase-9 konnte die durch Serumentzug induzierte Spaltung dieser Caspasen in Untereinheiten und somit ihre Aktivierung nicht detektiert werden. Die wesentliche Beteiligung dieser Cystein-Proteasen wurde jedoch durch den protektiven Effekt spezifischer Inhibitoren und den Nachweis ihrer spezifischen Aktivität bestimmt. Die Charakterisierung dieser enzymatischen Aktivitäten lieferte Hinweise zur Identität der aktivierten Caspasen. Neben einer konstitutiven VEIDase- und IETDase-Aktivität wird 3h nach Entzug des Serums eine DEVDase maximal aktiviert. Das Gemisch an Caspase-Aktivitäten wird durch eine DEVDase dominiert. Diese Aktivität wird zum größten Teil durch nur ein Enzym gestellt, wie durch eine Affinitätsmarkierung und 2D-Gelelektrophorese gezeigt wurde. KM- und Ki-Wert-Bestimmungen der DEVDase deuten darauf hin, daß dieses Enzym typische Effektoreigenschaften, wie die der Caspase-3, besitzt. Daneben werden Lamine während des Zelltods in AKR 2B-Mausfibroblasten abgebaut, was auf eine aktivierte Caspase-6 hinweist. Die enzymatischen Charakteristika dieser Protease weichen aber von den in AKR 2B-Mausfibroblasten festgestellten Werten deutlich ab, so daß man ihr nur eine untergeordnete Rolle im Caspasen-Gemisch zuordnen kann. Eine mehrfach chromatographische Reinigung der Aktivität bietet die beste Grundlage für eine anschließende Sequenzierung der Caspase mit dem Ziel ihrer Identifizierung. Durch die Expression des viralen Caspase-Inhibitors CrmA konnte eine tragende Rolle der Caspase-8 und damit des Rezeptor-vermittelten Weges in der Initiierung des apoptotischen Programms in AKR 2B-Mausfibroblasten ausgeschlossen werden. Gleiches gilt für den mitochondrial-vermittelten Weg, für dessen Beteiligung, bis auf die Spaltung der Caspase-9, keine Hinweise vorliegen. Der Weg, der zur Aktivierung der DEVDase führt, ist Ziel gegenwärtiger Untersuchungen. Substanzen, die Signalwege aktivieren PDGF-BB, TPA, Forskolin und 8Br-cAMP) oder auch Substanzen, deren Verbindung zu Signalwegen noch weitgehend offen ist, schützen die Zellen vor dem Zelltod. Der protektive Effekt dieser Signalwege konzentriert sich in einem Konvergenzpunkt, der auf noch unbekannte Weise die Aktivierung der Effektor-Caspasen blockiert. Die Identität dieses Konvergenzpunktes und von ihm ausgehenden protektiven Weges ist Ziel weiterer Untersuchungen. So ist es möglicherweise dieser Weg, der zum Überleben von 50 Prozent der AKR 2B-Mausfibroblasten während des Serumentzugs wesentlich beiträgt.
Humane neutrophile Granulozyten spielen eine wichtige Rolle in der Immunabwehr invasiver Infektionen durch die humanpathogenen Pilze Candida albicans und Aspergillus fumigatus. Das Ziel der hier vorliegenden Arbeit bestand in einer Charakterisierung der Interaktion beider Pilzspezies mit neutrophilen Granulozyten, mit Fokussierung auf die unterschiedlichen Effektormechanismen dieser Zellen. C. albicans exprimiert eine Reihe von Aspartatproteasen, welche mit der Virulenz des Erregers assoziiert sind und zu Adhäsion, Gewebeinvasion und Immunevasion beitragen können. In dieser Arbeit wurde die Rolle der Aspartatproteasen Sap1-6, Sap9 und Sap10 in der Interaktion mit neutrophilen Granulozyten analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass, im Gegensatz zu anderen Aspartatproteasen, das zelloberflächenassoziierte GPI-verankerte Enzym Sap9 einen maßgeblichen Einfluss auf die Erkennung von C. albicans durch neutrophile Granulozyten hat. SAP9-Expression ist erforderlich, um die gerichtete Motilität (Chemotaxis) neutrophiler Granulozyten zu C. albicans-Keimschläuchen hin zu induzieren. Dieser Prozess stellt eine Grundvoraussetzung zur effektiven Aktivierung neutrophiler Granulozyten darstellt. Die Chemotaxis neutrophiler Granulozyten kann durch autologe Sekretion des Zytokins IL-8 verstärkt werden. Es konnte jedoch kein Einfluss von SAP9 auf die IL-8 Sekretion beobachtet werden. Allerdings führte die Deletion von SAP9 zu reduzierter Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies (engl. reactive oxygen species, ROS) in neutrophilen Granulozyten. Die mit der ROS-Generierung in Verbindung stehende und durch C. albicans induzierte Apoptose neutrophiler Granulozyten war ebenfalls vermindert. In Konfrontationsassays war die Abtötung einer SAP9-Deletionsmutante verglichen mit dem Wildtyp reduziert. Die Degranulation stellt neben der Produktion von ROS einen weiteren wichtigen Effektormechanismus zur Abtötung von Mikroben dar, jedoch verlief die Freisetzung von Elastase ebenso unabhängig von SAP9 wie die durch neutrophile Granulozyten ausgelöste Wachstumsinhibition von Keimschläuchen. Die hier präsentierten Daten verbinden die Aktivität der Protease Sap9, der zuvor bereits eine Rolle in der Immunevasion von C. albicans zugeschrieben wurde, mit der Initiation der protektiven angeborenen Immunität. Wie C. albicans stimuliert auch A. fumigatus die Aktivität der neutrophilen Granulozyten. Microarray- Analysen mit Fokus auf dem Zytokinprofil neutrophiler Granulozyten während der Interaktion mit A. fumigatus-Hyphen offenbarten, dass nur wenige Zytokine im Lauf der Infektion hochreguliert wurden. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die Sap-Granulozyten-Interaktion neue molekulare Mechanismen zur Aktivierung dieser Zellen birgt. Zudem brachten die Microarray Analysen die Erkenntnis, dass die de novo-Zytokinsynthese durch A. fumigatus nur geringfügig beeinflusst wird und eine schnelle Abtötung des Pilzes offenbar im Vordergrund steht.
Die Möglichkeiten der operativen Rekonstruktion degenerativ veränderter Hüftgelenke sind komplex und vielfältig. Bei den derzeit zur Verfügung stehenden operativen Behandlungsmassnahmen führen die Vor- und Nachteile immer wieder zur Diskussionen und Abwägung der Operationsverfahren. Hierbei stehen sich die rasche postoperative Mobilisierung sowie eine verminderte Rekonvaleszenzzeit mit den diskutierten Nachteilen einer schlechteren Übersichtlichkeit und damit verbundenen Fehlimplantationen gegenüber. Dies und die damit verbundene volkswirtschaftliche Bedeutung sind ein ständiger Ausgangspunkt für das Bemühen den optimalen Zugangsweg zu etablieren. Daher stellte das von Smith-Peterson 1949 publizierte Verfahren einen Meilenstein in der operativen Therapie dar. Hierdurch konnten zum einen die operationstechnischen Vorteile wie auch das volkswirtschaftliche Begehren nach kürzeren postoperativen Verweildauern vereint werden. Die Modifizierung dieses Zugangsweges hat sich bereits in einer großen Anzahl prospektiver Studien als zuverlässiges Rekonstruktionsverfahren etabliert und erfüllt zudem auch die Anforderungen der heutigen Medizin nach ästhetisch schönen Ergebnissen. In der vorliegenden Arbeit wurde eine prospektive Fallstudie des direkten anterioren Zugangs mit einem gesunden Vergleichskollektiv durchgeführt. Mit dem Ziel, die Aktivität ein Jahr postoperativ nach Implantation einer HTEP mit gesunden Probanden zu vergleichen. Von Januar 2009 bis Mai 2011 wurden insgesamt 77 Patienten und 59 Probanden in die Studie aufgenommen. Als Vergleichswerte wurde zum einen die klinische wie auch die radiologische Untersuchung herangezogen. In der klinischen Untersuchung zeigte sich insgesamt ein signifikanter Anstieg der untersuchten Scores im Vergleich mit den präoperativen Ergebnissen bei den Operierten. Im Vergleich zu den Probanden erzielen die Patienten ein Jahr nach HTEP teilweise noch schlechtere Werte in dem Bewegungsumfang und den Aktivitätsniveaus welche mittels der Auswertung des Stepwatches, des TWB und des Arzt-Patienten-Fragebogens erhoben wurden. Die radiologische Bewertung diente zur Feststellung der Positionierung der HTEP. Mit guten Positionierungen durch den direkten anterioren Zugang. Die Bewertung der Funktionalität zwischen den beiden Gruppen erfolgte durch den HHS, XSFMA- D und den Arzt-Patientenfragenbogen. Hierbei konnten ähnliche Ergebnisse, wie bereits oben beschrieben, verzeichnet werden mit guten Werten in der Gruppe der untersuchten Patienten, jedoch einer geringeren Funktionalität im Vergleich zu den Probanden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass der direkte anteriore Zugang die Wiederherstellung eines guten postoperativen Gesundheitszustandes mit erreichen eines hohen postoperativen Aktivitätslevels der Patienten ermöglicht. Ebenso erfüllt dieser Zugangsweg die Anforderungen der heutigen Medizin im Sinne einer schnellen postoperativen Mobilisation. Im Vergleich zu anderen minimal-invasiven Verfahren zeigen sich eine gute Implantierbarkeit, eine gute Positionierung und ein niedriges Komplikationsniveau. Prinzipiell hat der minimal-invasive anteriore Zugang das Potenzial sich als ein Standardverfahren in der operativen Rekonstruktion bei Hüftgelenksersatz zu etablieren, jedoch wäre ein direkter Vergleich mit dem lateralen Zugang erstrebenswert und sollte in weiteren Studien verglichen werden.
Die Möglichkeiten der operativen Rekonstruktion degenerativ veränderter Hüftgelenke sind komplex und vielfältig. Bei den derzeit zur Verfügung stehenden operativen Behandlungsmassnahmen führen die Vor- und Nachteile immer wieder zur Diskussionen und Abwägung der Operationsverfahren. Hierbei stehen sich die rasche postoperative Mobilisierung sowie eine verminderte Rekonvaleszenzzeit mit den diskutierten Nachteilen einer schlechteren Übersichtlichkeit und damit verbundenen Fehlimplantationen gegenüber. Dies und die damit verbundene volkswirtschaftliche Bedeutung sind ein ständiger Ausgangspunkt für das Bemühen den optimalen Zugangsweg zu etablieren.
Daher stellte das von Smith-Peterson 1949 publizierte Verfahren einen Meilenstein in der operativen Therapie dar. Hierdurch konnten zum einen die operationstechnischen Vorteile wie auch das volkswirtschaftliche Begehren nach kürzeren postoperativen Verweildauern vereint werden. Die Modifizierung dieses Zugangsweges hat sich bereits in einer großen Anzahl prospektiver Studien als zuverlässiges Rekonstruktionsverfahren etabliert und erfüllt zudem auch die Anforderungen der heutigen Medizin nach ästhetisch schönen Ergebnissen.
In der vorliegenden Arbeit wurde eine prospektive Fallstudie des direkten anterioren Zugangs mit einem gesunden Vergleichskollektiv durchgeführt. Mit dem Ziel, die Aktivität ein Jahr postoperativ nach Implantation einer HTEP mit gesunden Probanden zu vergleichen.
Von Januar 2009 bis Mai 2011 wurden insgesamt 77 Patienten und 59 Probanden in die Studie aufgenommen. Als Vergleichswerte wurde zum einen die klinische wie auch die radiologische Untersuchung herangezogen. In der klinischen Untersuchung zeigte sich insgesamt ein signifikanter Anstieg der untersuchten Scores im Vergleich mit den präoperativen Ergebnissen bei den Operierten. Im Vergleich zu den Probanden erzielen die Patienten ein Jahr nach HTEP teilweise noch schlechtere Werte in dem Bewegungsumfang und den Aktivitätsniveaus welche mittels der Auswertung des Stepwatches, des TWB und des Arzt-Patienten-Fragebogens erhoben wurden. Die radiologische Bewertung diente zur Feststellung der Positionierung der HTEP. Mit guten Positionierungen durch den direkten anterioren Zugang. Die Bewertung der Funktionalität zwischen den beiden Gruppen erfolgte durch den HHS, XSFMA- D und den Arzt-Patientenfragenbogen. Hierbei konnten ähnliche Ergebnisse, wie bereits oben beschrieben, verzeichnet werden mit guten Werten in der Gruppe der untersuchten Patienten, jedoch einer geringeren Funktionalität im Vergleich zu den Probanden.
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass der direkte anteriore Zugang die Wiederherstellung eines guten postoperativen Gesundheitszustandes mit erreichen eines hohen postoperativen Aktivitätslevels der Patienten ermöglicht. Ebenso erfüllt dieser Zugangsweg die Anforderungen der heutigen Medizin im Sinne einer schnellen postoperativen Mobilisation. Im Vergleich zu anderen minimal-invasiven Verfahren zeigen sich eine gute Implantierbarkeit, eine gute Positionierung und ein niedriges Komplikationsniveau.
Prinzipiell hat der minimal-invasive anteriore Zugang das Potenzial sich als ein Standardverfahren in der operativen Rekonstruktion bei Hüftgelenksersatz zu etablieren, jedoch wäre ein direkter Vergleich mit dem lateralen Zugang erstrebenswert und sollte in weiteren Studien verglichen werden.
Einführung
Der laterale Zugang nach Bauer ist weiterhin einer der etabliertesten Standardzugänge für die Hüftendoprothetik in Deutschland und weltweit. Im Zuge der Entwicklung in Richtung „Fast-Track“ Endoprothetik gewinnt die frühe postoperative Phase zunehmend an Bedeutung.
Material und Methoden:
Die vorliegende Arbeit untersucht die Ergebnisse des lateralen OP-Zugangs bis sechs Wochen postoperativ, die in einer übergeordneten prospektiv randomisierten Studie zum Vergleich des lateralen mit dem anterioren MIS-Zugangs erhoben wurden. Diese Studie wurde bereits international publiziert. In der vorliegenden Arbeit sollte ermittelt werden, welche Änderungen sich in den Outcome-Kriterien Aktivität, Funktion und Lebensqualität durch den lateralen Zugang bis sechs Wochen postoperativ ergeben. Hierfür wurden neben den etablierten Scores HHS, AP, SF-36 und PHQ-D der Aktivitätsscore TWB sowie der Funktionsscore XSMFA-D erstmalig in der frühen postoperativen Phase eingesetzt.
Ergebnisse:
Maßgeblich für die Bewertung der Ergebnisqualität sind neben den Ergebnissen der Scores auch die intra- und postoperativen Komplikationen, welche auf einem vergleichsweise niedrigen Niveau waren. 7,5 % der Patienten mit lateralem Zugang zeigten Hinweise für eine Schwächung der Hüftabduktoren, die häufig mit dem transglutealen Zugangsweg in Verbindung gebracht wird. Der laterale Zugang konnte bis sechs Wochen postoperativ und auch im Gesamtkontext der Studie nicht mit einem erhöhten peri- und postoperativen Komplikationsrisiko in Zusammenhang gebracht werden.
Das Outcome in Aktivität, Funktion und Lebensqualität zeigte im prä- und postoperativen W6-Vergleich signifikante Zunahmen in den Scores HHS, XSMFA-D, SF-36 und AP mit hohen Korrelationen untereinander und jeweils anhand der Score-Outcome-Kriterien und im Literaturvergleich guten bis sehr guten Ergebnissen. Dies trifft ebenfalls auf den Einsatz des StepWatch™ präoperativ und im weiteren Verlauf der Studie zu. Im Gesamtkontext der bereits publizierten übergeordneten Studie konnten jedoch für den MIS-Zugang in einzelnen Scores bessere Ergebnisse in den Outcome-Kategorien erzielt werde.
Schlussfolgerungen:
Die Ergebnisse des erstmalig früh postoperativ eingesetzten TWB lassen die Eignung des Scores zur validen Datenerhebung unter diesen Bedingungen fraglich erscheinen. Eine evtl. Revalidierung des TWB sollte deshalb, bei Bestätigung der vorliegenden Beobachtungen im weiteren klinischen Gebrauch in Betracht gezogen werden. Auch der PHQ-D konnte seine in der Literatur beschriebene Eignung zur postoperativen Datenerhebung von psychischen Komorbitäten bei chirurgischen Patienten bis W6 nicht unterstreichen.
Im Gegensatz zu TWB und PHQ-D hat sich der erstmalige Einsatz des XSMFA-D im frühen Nachuntersuchungsintervall bewährt. Es konnten Verbesserungen für Funktion und Beeinträchtigung sechs Wochen postoperativ bereits auf vergleichbarem Niveau wie zu den späteren Nachuntersuchungen ermittelt werden.
Schlussfolgern lässt sich, dass die frühe postoperative Phase eine in der klinischen Bedeutung und postoperativen Ergebnisbeurteilung zunehmend wichtige Zwischenstation darstellt, bei der die bis dort in den Outcome-Kriterien Aktivität, Funktion und Lebensqualität auftretenden signifikanten Verbesserungen auch Rückschlüsse auf die weitere Prognose und Outcome-Entwicklung zulassen. Der in der vorliegenden Arbeit speziell untersuchte laterale OP-Zugang konnte im Gesamtkontext der übergeordneten prospektiven randomisierten Studie die Ergebnisqualität des MIS-Verfahrens sechs Wochen postoperativ nicht erreichen. Die Ergebnisqualität des lateralen Zugangs zur Behandlung der Coxarthrose ist aber anhand der Score-Outcome-Kriterien und den verglichenen Literaturergebnissen bis sechs Wochen postoperativ dennoch als gut zu bewerten. Vorteilhaft und von Bedeutung sind diese Erkenntnisse insbesondere für diejenigen Patienten, welche nicht für das MIS-Verfahren, sondern den lateralen OP-Zugang in Frage kommen.
Aktivitätsbasierte Verhaltensmodellierung und ihre Unterstützung bei Multiagentensimulationen
(2000)
Durch Zusammenführung traditioneller Methoden zur individuenbasierten Simulation und dem Konzept der Multiagentensysteme steht mit der Multiagentensimulation eine Methodik zur Verfügung, die es ermöglicht, sowohl technisch als auch konzeptionell eine neue Ebene an Detaillierung bei Modellbildung und Simulation zu erreichen. Ein Modell beruht dabei auf dem Konzept einer Gesellschaft: Es besteht aus einer Menge interagierender, aber in ihren Entscheidungen autonomen Einheiten, den Agenten. Diese ändern durch ihre Aktionen ihre Umwelt und reagieren ebenso auf die für sie wahrnehmbaren Änderungen in der Umwelt. Durch die Simulation jedes Agenten zusammen mit der Umwelt, in der er "lebt", wird die Dynamik im Gesamtsystem beobachtbar. In der vorliegenden Dissertation wurde ein Repräsentationsschema für Multiagentensimulationen entwickelt werden, das es Fachexperten, wie zum Beispiel Biologen, ermöglicht, selbständig ohne traditionelles Programmieren Multiagentenmodelle zu implementieren und mit diesen Experimente durchzuführen. Dieses deklarative Schema beruht auf zwei Basiskonzepten: Der Körper eines Agenten besteht aus Zustandsvariablen. Das Verhalten des Agenten kann mit Regeln beschrieben werden. Ausgehend davon werden verschiedene Strukturierungsansätze behandelt. Das wichtigste Konzept ist das der "Aktivität", einer Art "Verhaltenszustand": Während der Agent in einer Aktivität A verweilt, führt er die zugehörigen Aktionen aus und dies solange, bis eine Regel feuert, die diese Aktivität beendet und eine neue Aktivität auswählt. Durch Indizierung dieser Regeln bei den zugehörigen Aktivitäten und Einführung von abstrakten Aktivitäten entsteht ein Schema für eine vielfältig strukturierbare Verhaltensbeschreibung. Zu diesem Schema wurde ein Interpreter entwickelt, der ein derartig repräsentiertes Modell ausführt und so Simulationsexperimente mit dem Multiagentenmodell erlaubt. Auf dieser Basis wurde die Modellierungs- und Experimentierumgebung SeSAm ("Shell für Simulierte Agentensysteme") entwickelt. Sie verwendet vorhandene Konzepte aus dem visuellen Programmieren. Mit dieser Umgebung wurden Anwendungsmodelle aus verschiedenen Domänen realisiert: Neben abstrakten Spielbeispielen waren dies vor allem Fragestellungen zu sozialen Insekten, z.B. zum Verhalten von Ameisen, Bienen oder der Interaktion zwischen Bienenvölkern und Milbenpopulationen.
Experimentelle Stimulierung der humanen DNS-Topoisomerase I durch den Spleißfaktor PSF/p54nrb. Hierbei wurde aus A431-Zellextrakten ein Trimer aus Topoisomerase I und zwei weiteren Proteinen koisoliert. Nach Identifizierung der zwei weiteren Proteine als Spleißfaktor PSF und dessen kleinerem Homolog, dem nukleären Protein p54nrb, wurden deren Auswirkungen auf die Aktivität der Topoisomerase I untersucht.
Die Studie untersucht Aktivitätsverlauf, Funktionsstatus und Lebensqualität nach minimal-invasivem anteriorem Zugang bei Hüfttotalendoprothesen (präoperativ bis sechs Wochen postoperativ) mit Hilfe der Fragebögen PHQ-D, XSMFA-D, SF-36, HHS, Täglicher Würzburger Aktivitätsfragebogen, Arzt- u. Patientenbogen Hüfte.
Fragestellung
Die Prognose eines akuten Hirninfarktes bei Verschluss einer proximalen Hirnarterie ist trotz der intravenösen Thrombolyse mit rtPA ungünstig. Kann die kombinierte pharmaco-mechanische Rekanalisation von proximalen Gefäßverschlüssen bei akutem Hirninfarkt zu einer Verbesserung des klinischen Ergebnisses führen?
Methoden
Wir analysierten retrospektiv 66 konsekutiv aufgenommene Patienten (36m, 30w; mittleres Alter 61 Jahre (23-86 Jahre), die von 2010 bis 2012 kombiniert pharmako-mechanisch intra-arteriell behandelt wurden. 32 Patienten wiesen einen kombinierten ACI-/M1-Verschluss, 23 einen M1-Verschluss und 11 eine Basilaristhrombose auf. Mittlerer NIHSS lag bei 23. 57 Patienten erhielten eine kombinierte pharmaco-mechanische Therapie, 3 Patienten wurden lediglich pharmakologisch und 6 Patienten rein mechanisch rekanalisiert. Rekanalisierung bei 35 Patienten mit einem Stent-Retriever (32 Patienten mit pREset, 3 Patienten mit SOLITAIRE) erfolgt. Bei 46 Patienten wurde rtPA und bei 32 Patienten Tirofiban als Bridging Verfahren eingesetzt. Eine Stentanlage erfolgte in 28,78% der Fälle.
Ergebnisse
Die erzielten Rekanalisationsraten lagen bei 89,4% bei einer mittleren Dauer der Intervention von 96 Minuten (53,03% unter 90 Min.). Ein günstiges klinisches Ergebnis nach mRS (mRS 0-2) wurde bei 48% der Patienten erreicht. Die Rate an symptomatischen intrazerebralen Blutungen lag bei 4,55%. Die Mortalität war 19,7%. Die multivariate Regressionsanalyse ergab als modifizierbare Prediktoren für ein günstiges Outcome die Dauer bis zur Rekanalisation und die Gabe von rtPA.
Schlussfolgerungen
Die kombinierte endovaskuläre pharmako-mechanische Therapie kann die Mortalität und Morbidität von Schlaganfallpatienten mit Verschlüssen einer proximalen Hirnarterie reduzieren.
Einleitung: Im Verlauf der letzten Jahre hat sich die Messung akustisch evozierter Hirnstammpotentiale als Untersuchungsmethode in der Pädiatrie, Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde und Neurologie etabliert. Ziel dieser Studie war es Latenzwerte der Welle I, III und V von Frühgeborenen unterschiedlicher Gestationswochen (GW) zu erfassen. Es sollte überprüft werden, ob es im Frühgeborenenalter allgemein zu einer kontinuierlichen Verkürzung der Latenzen aller drei Wellen (I, III, V) kommt oder ob Schwankungen im Verlauf bestehen, um somit bei späteren Untersuchungen Voraussagen über Latenzwerte machen zu können. Die Latenzwerte sollten sowohl in der Zeitgang-, als auch in der Standard-BERA gemessen und miteinander verglichen werden. Ebenso sollte die Abhängigkeit der Latenzen der AEHP von Risikofaktoren, hier Gentamicintherapie, im Patientenkollektiv dargestellt und die beiden verwendeten Meßmethoden miteinander verglichen werden. Methoden: Die Messung der Hirnstammpotentiale erfolgte mittels des BERAphon der Firma WESTRA, welches sich aus einem Computer und einen Kopfhörer mit drei Dauerelektroden zusammensetzt, die eine Vereinfachung der Handhabung des Gerätes erlauben. Insgesamt wurden 118 Messungen an 56 Neugeborenen, mit einem Gestationsalter von 23-40 Wochen zum Zeitpunkt der Geburt, durchgeführt. Das Alter der Patienten wurde zum Zeitpunkt der Messung auf die jeweils korrigierte Schwangerschaftswoche erhöht und lag damit zwischen der 30. und 49. Woche. Das Patientenkollektiv stammte aus der Kinderklinik der Universität Würzburg. Je nach Aufenthaltsdauer in der Klinik fanden auch longitudinale Messungen statt. Die Latenzen der Welle I, III und V wurden bei 40dB, 50dB und 60dB im Zeitgang- und Standard-Verfahren bestimmt. Gemessen wurden jeweils beide Ohren. Dabei betrug die Messdauer insgesamt 30 Minuten bis eine Stunde. Ergebnisse: Ergebnis dieser Studie war, dass es im Verlauf der Frühgeborenenperiode zu einer Latenzverkürzung kommt. Das Maximum der Latenzverkürzung konnte in dieser Studie zwischen der 31. und 34. GW beobachtet werden. Demnach scheint es insbesondere in dieser Entwicklungsperiode zu einer Reifung des auditiven Systems zu kommen. Bei Betrachtung des Einflusses von Gentamicin zeigte sich, dass die Patienten zwar anfangs höhere Latenzmaxima aufwiesen, sich jedoch im Verlauf bis zur 39. GW den Latenzwerten des Vergleichskollektives ohne Gentamicintherapie anglichen. Die Ursache hierfür scheint eine reversible Störung der Hörfunktion unter dieser Medikation zu sein. Beim Vergleich der Zeitgang- und Standard-BERA konnte beobachtet werden, dass die Standard-BERA im Allgemeinen kürzere Latenzwerte als das Zeitgangverfahren aufweist, sich die Werte beider Verfahren jedoch bei geringeren GW nahezu angleichen und bei einer Reizstärke von 40dB keines der beiden Verfahren bezüglich kürzerer Latenzen dominiert. Bei 50dB hingegen bietet das Zeitgangverfahren deutlich schlechtere Latenzen als das Standardverfahren. Es scheint demnach ein „Schwellenwert“ notwendig zu sein, um eine ausreichende Verschaltung im Hirnstamm zu erreichen. Die 40dB-Stufe ist möglicherweise als Reiz ungenügend, sodass in beiden Verfahren Latenzen mit großer Streubreite auftreten. Dies erklärt die größere Übereinstimmung beider Verfahren bei höheren Reizstufen. Bei Betrachtung der Wellen I, III und V stellte sich heraus, dass alle drei Wellen unterschiedlich gut darstellbar waren. Es zeigte sich, dass Welle I am schlechtesten, Welle V hingegen am besten im Kollektiv der Frühgeborenen darstellbar und in jedem Entwicklungsalter zu finden war. In jedem Entwicklungsalter stellten sich spezifische Latenzen dar. Wellen I und III korrelierten signifikant häufiger in beiden Verfahren bei steigendem Reizpegel miteinander und Welle V zeigte die höchste Übereinstimmung der Messwerte in beiden Verfahren. Schlussfolgerung: Frühgeborenen zeigen demnach im Verlauf ihrer Entwicklung, selbst unter Therapie mit potentiell ototoxischer Medikation, hier Gentamicin, und insbesondere zwischen der 31. und 34. GW eine Reifung des auditiven Systems, erkennbar an einer Latenzverkürzung der AEHP. Prinzipiell sollte bei allen Neugeboren vor Entlassung aus der Klinik ein Hörscreening durchgeführt werden, um eine Hörstörung möglichst früh aufzudecken. Zu empfehlen ist hierfür die Zeitgang-BERA, da sie mit wenig Zeitaufwand einen Überblick über die Hörschwelle in einem Untersuchungsgang erlaubt. Bei Kindern mit komplexeren Erkrankungen oder jüngerer GW sollte jedoch bei noch ungenügender Reife des auditiven Systems und zur weiteren Beurteilbarkeit des Hirnstammes die Standard-BERA durchgeführt werden. Risiko-Neugeborene und damit insbesondere Frühgeborene sollten jedoch zur weiteren Verlaufkontrolle einem zweiten Screening nach 3-4 Monaten unterzogen werden.
Der Einfluss der kieferorthopädischen Frühbehandlung auf den vorsprachlichen Lauterwerb von Kindern mit Lippen-Kiefer-Gaumen-Segelspalten ist bislang nur ungenügend untersucht. Um zukünftig Entwicklungsstörungen in Bezug auf den Sprech- und Spracherwerb bei Kindern mit Lippen-Kiefer-Gaumen-Segelspalten früher als bisher zu diagnostizieren, sind prospektive Längsschnittstudien, die engmaschig vorsprachliche und sprachliche Entwicklungsschritte doku-mentieren, unerlässlich. Im Rahmen der vorliegenden Pilotstudie wurde die vorsprachliche Lautentwicklung von sechs Säuglingen mit Lippen-Kiefer-Gaumen-Segelspalten in den ersten sechs Lebensmonaten aufgezeichnet und analysiert. Um dabei einen Zusammenhang zwischen ausgewählten Lautparametern und der Oberkieferplatte aufzuzeigen, wurden zu jedem Untersuchungstermin Aufnahmen mit und ohne eingesetzte Platte gemacht. Voraussetzung für die objektive Beurteilung des Lauterwerbs und des Platteneinflusses waren zeitlich dichte Schreiaufnahmen mittels qualitativ hochwertiger Aufnahmetechnik und standardisierter Analysen. Die Signal-analyse erfolgte unter Verwendung des CSL-4300 Sprachanalysesystems der Firma KAY Elemetrics/ USA. Es wurde eine Analyse der mittleren Grundfrequenz (F0), der Harmonischenstruktur und der Kurzzeitvariabilität der Grundfrequenz (PPQ) von Säuglingsschreien durchgeführt. Diese Pilotstudie konnte anhand von 3399 analysierten Schreien zeigen, dass das Auftreten von Rauschbanden in den Schreien bei Lautaufnahmen mit eingesetzter Oberkieferplatte im Vergleich zu Lautaufnahmen, die ohne Oberkieferplatte aufgenommen wurden, signifikant verringert ist. Außerdem konnte ein direkter Zusammenhang der Spaltbreite mit der Differenz des Ausmaßes solcher Rauschbanden und der Häufigkeit ihres Auftretens in Abhängigkeit vom Tragen der Oberkieferplatte beobachtet werden. Um eine objektive Beurteilung der Länge von Rauschbanden über eine beliebig große Anzahl von Lautäußerungen zu ermöglichen, wurde ein einfacher klinisch praktikabler Rauschindex entwickelt und getestet. Dieser Rauschindex war bei Lautäußerungen mit eingesetzter Platte bei allen Kindern kleiner als bei Lautäußerungen ohne Platte, was neben dem absolut verringerten Auftreten von Rauschbanden auch einen kleineren relativen Anteil dieser Rauschbanden bei Lautierungen mit Oberkieferplatte belegt. Der Rauschindex hat sich als geeignetes Maß zur einfachen Charakterisierung der Klangqualität erwiesen. Ein Zusammenhang zwischen vorsprachlich verstärkt auftretenden Rausch-phänomenen und der späteren Nasalität beim Sprechen wird diskutiert. Darüber hinaus werden Vorschläge zur Verwendung des Index bei der Plattenanpassung formuliert. Außerdem konnte eine signifikante Verringerung der Kurzzeitvariabilität der mittleren Grundfrequenz bei eingesetzter Oberkieferplatte im Vergleich zu Lautaufnahmen ohne Oberkieferplatte nachgewiesen werden. Eine mögliche Abhängigkeit der mittleren Grundfrequenz von der Oberkieferplatte zeigt sich ab dem fünften Lebensmonat. In der vorliegenden Untersuchung erwies sich der dritte Lebensmonat als besonders sensibler Zeitpunkt der vorsprachlichen Entwicklung in Bezug auf die stimmliche Regulationsfähigkeit. Die nach-gewiesene Reduktion des Rauschbandenanteils und die Verringerung der Kurzzeitvariabilität der Grundfrequenz bei eingesetzter Oberkieferplatte sind ein starkes Argument für den positiven Einfluss der Oberkieferplatte auf die frühe vorsprachliche Entwicklung, wenn auch das Studiendesign den Nutzen einer kieferorthopädischen Frühbehandlung für den Sprech-/Spracherwerb nicht direkt belegen kann. Dafür wäre eine randomisierte klinische Studie mit einem Vergleich von Säuglingen mit und ohne kieferorthopädische Frühbehandlung erforderlich. Diese Pilotstudie liefert dafür eine wesentliche konzeptionelle Vorarbeit. Von klinischer Bedeutung in Bezug auf die Sprech- und Sprachentwicklung sind die Befunde der signifikant stabileren Kurzzeitvariabilität der mittleren Grundfrequenz und des verringerten Rauschanteils der Schreie bei eingesetzter Oberkieferplatte. Neben den bekannten Vorteilen der kieferorthopädischen Frühbehandlung wird mit der vorliegenden Arbeit erstmals ein Zusammenhang zwischen der Oberkieferplatte und ihrem möglicherweise stimmstabilisierenden Einfluss aufgezeigt.
Im ICD-10 wird unter der Diagnose „Schizophrenie“ ein breites Spektrum von Erkrankungen zusammengefasst, die sich hinsichtlich ihrer Symptomatik, dem Verlauf und der Prognose unterscheiden und deren Ursachen noch weitgehend ungeklärt sind. Karl Leonhard unterteilte die Gruppe der endogenen Psychosen und grenzte die zykloiden Psychosen (ZP) von den systematischen und unsystematischen Schizophrenien ab. Diese Klassifikation konnte sich aber nicht international durchsetzen. Ein klinisch auffälliges Symptom schizophrener Patienten ist ein Defizit bei Konzentrationsleistungen und aufmerksamkeitsabhängigen Aufgaben. Dies lässt sich im Elektroenzephalogramm (EEG) mit Hilfe von Ereigniskorrelierten Potentialen (EKP) nachweisen, wobei schizophrene Patienten konstante Abweichungen der frühen EKP-Komponenten aufweisen. Für Patienten mit ZP liegen bislang noch keine Untersuchungen zu gerichteten und ungerichteten Aufmerksamkeitsprozessen vor, obwohl Aufmerksamkeitsstörungen auch für diese Patienten klinisch kennzeichnend sind. Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war daher die Untersuchung der Aufmerksamkeitsprozesse bei Patienten mit ZP im Vergleich zu gesunden, alters- und geschlechtsgematchten Kontrollpersonen. Bei den 11 Patienten (18-55 Jahre) war die Diagnose „zykloide Psychose“ im Sinne der Leonhard-Klassifikation gestellt worden, nach dem ICD-10 lag in allen Fällen eine akut polymorphe psychotische Störung (F23) vor. Für die Generierung der ereigniskorrelierten Potentiale und die Berechnung der Differenzpotentiale „Mismatch Negativity“ (MMN) und „Negative Difference“ (Nd) wurde ein akustisches 3-Ton-Oddball-Paradigma durchgeführt. In einer passiven Bedingung hatten die Probanden die Aufgabe, sich auf einen visuellen Reiz zu konzentrieren und die binaural präsentierten Töne nicht zu beachten (MMN). Bei der aktiven Bedingung musste der Zielton erkannt werden und die visuelle Darbietung sollte ignoriert werden (Nd). Während dessen wurde ein kontinuierliches 21-Kanal-EEG aufgezeichnet, die Elektroden wurden nach dem internationalen 10-20-System aufgebracht. Außerdem wurden neuropsychologische Tests (HAWIE, FAS, TMT, WMS-R) durchgeführt und Verhaltensdaten erfasst. Ziel war die Erhebung von repräsentativen kognitiven Parametern zur genauen Charakterisierung der untersuchten Stichprobe und deren Korrelation mit den elektrophysiologischen Daten. Die während des EKP-Paradigmas ermittelten Verhaltensdaten sind kongruent zu den Ergebnissen der neuropsychologischen Tests: die Patienten zeichnen sich durch weniger richtige und mehr falsche Antwortreaktionen sowie signifikant langsamere Reaktionszeiten aus. Für die EEG-Daten wurden in einem Zeitfenster bis 500 ms post stimulus die Komponenten der EKPs der aktiven und passiven Versuchsbedingung bestimmt und vergleichend für ZP und Normprobanden analysiert. Hierbei wurden besonders die MMN, frontozentrales, negatives Potential um 200 ms post stimulus, als Hinweis für ungerichtete und die Nd als ein Marker für die selektive Aufmerksamkeitslenkung auf einen speziellen Reiz untersucht. Hauptbefund der Studie bildet die Übereinstimmung der Amplituden der MMN und Nd der ZP mit denen der Normprobanden. Es konnte weder die bei Schizophrenen typische Reduktion der MMN noch der Nd nachgewiesen werden. Wir nehmen daher an, dass die durch diese Komponenten reflektierten Prozesse ungerichteter und gerichteter Aufmerksamkeit bei Patienten mit ZP nicht beeinträchtigt sind. Dieser Befund unterstützt die Abgrenzung der Zykloiden Psychosen von den schizophrenen Psychosen im Sinne Leonhards, wie er auch schon von anderen Studien nahe gelegt wurde. Auch die zugrunde liegenden EKP-Komponenten wurden untersucht. Dabei fanden sich nur für die N1 und P3 der aktiven Bedingung signifikante Gruppenunterschiede mit kleineren Amplituden (N1 und P3) und längeren Latenzen (P3) bei den ZP. Dies widerspricht den Ergebnissen von Strik, der für ZP eine vergrößerte P3-Amplitude fand und stimmt eher mit Befunden für schizophrene Patienten überein. In dieser Arbeit konnte erstmals nachgewiesen werden, dass die Prozesse ungerichteter und gerichteter Aufmerksamkeit bei Patienten mit zykloider Psychose im Gegensatz zu Patienten mit schizophrener Psychose nicht gestört sind. Allerdings weisen die Potentiale der MMN und Nd eine verlängerte Latenz auf, die auf Schwierigkeiten bei der Reizdiskrimination hinweisen könnten.
Am Universitätsklinikum Würzburg wurden zwischen 2006-2015 447 Fälle einer akuten erregerbedingten Meningoenzephalitis in den Kliniken der Neurologie, Kinderklinik, Neurochirurgie und Psychiatrie behandelt. Es konnten sowohl Fälle durch Bakterien als auch Fälle durch Viren, Parasiten und Pilze gesichert werden. Diese Arbeit beschreibt die lokale Epidemiologie akuter erregerbedingter Meningoenzephalitiden.
Die begrenzte Reichweite ist einer der Hauptgründe für das derzeitige mangelnde Kaufinteresse an Elektrofahrzeugen. Neben rein komponentenoptimierenden Maßnahmen, wie der Verbesserung der Batterie, ist die Förderung von Eco-Driving, also einer energieeffizienten Fahrweise, ein effektiver Ansatz zur Steigerung der Reichweite. Trainings und visuell dargebotene Eco-Assistenten können Eco-Driving wirksam steigern, schöpfen aber nicht dessen gesamtes Potential aus. Angepasste Pedal- und Motorkennlinien könnten Eco-Driving zusätzlich fördern. Für deren Bewertung sind die Wirksamkeit und Akzeptanz bisher nicht gemeinsam berücksichtig worden oder sie wurden nicht im Elektrofahrzeug evaluiert und validiert. Zu diesen Anpassungen zählen eine Veränderung des Beschleunigungspedals, sodass mit diesem gleichzeitig beschleunigt und rekuperiert werden kann, die Limitierung von Drehmoment und Leistung und der Einsatz eines aktiven Beschleunigungspedals, welches Widerstände abhängig von Fahrzeug- oder Situationsparametern aktiviert.
Für diese Arbeit habe ich daher die Pedal- und Motorkennlinien entsprechend angepasst und in ein validiertes Elektroautomodell implementiert. Ziel war es, verschiedene Fahrverhaltensbereiche im Elektrofahrzeug, die Eco-Driving kennzeichnen (energieoptimales Beschleunigen und Verzögern, Einhalten von Geschwindigkeitsbegrenzungen, vorausschauendes Fahren), benutzerfreundlich, akzeptabel und wirksam zu unterstützen. Zu diesem Zweck habe ich vier Probandenstudien im bewegten Fahrsimulator durchgeführt und geeignete Pedal- und Motorkennlinien empirisch bestimmt. In der ersten Studie habe ich untersucht, ob und warum eine Pedalkennlinie zu bevorzugen ist, bei der mit dem Beschleunigungspedal anstelle des Bremspedals rekuperiert wird. Das Ziel der zweiten Studie war es, eine geeignete Rekuperationsstärke für ein kombiniertes Beschleunigungspedal, bei dem mit dem Beschleunigungspedal rekuperiert wird, zu bestimmen. In der dritten Studie habe ich evaluiert, ob die Limitierung der Leistung oder die des Drehmoments zu bevorzugen ist, um das Beschleunigungsverhalten zu optimieren und wie stark die Limitierungen optimaler Weise sein sollten. Basierend auf den Ergebnissen der dritten Studie, habe ich schließlich einen optimierten Limitierungsansatz konzipiert, diesen mit einem aktiven Beschleunigungspedal verglichen und bestimmt, welcher Ansatz zu bevorzugen ist.
Aufgrund der Studienergebnisse werden folgende Ansätze für die jeweiligen Eco-Driving-Fahrverhaltensbereiche empfohlen und es werden folgende Gestaltungsempfehlungen abgeleitet: Zur Förderung eines energieeffizienten Beschleunigungsverhaltens ist die Limitierung von Drehmoment und Leistung geeignet. Die Limitierung des Drehmoments ist hierbei besonders wirksam in geringen, die Limitierung der maximalen Leistung in höheren Geschwindigkeitsbereichen. Zu empfehlen sind parallele mittelstarke Limitierungen von maximalem Drehmoment und maximaler Leistung, die Beschleunigungen mit 2.0 m/s² erlauben, bei gleichzeitiger Bereitstellung eines Kick-Downs. Ein aktives Beschleunigungspedal ist insbesondere aus Gründen der Benutzerfreundlichkeit zur Förderung eines energieeffizienten Beschleunigungsverhaltens nur eingeschränkt empfehlenswert.
Zur Förderung eines energieeffizienten Verzögerungsverhaltens wird die Implementierung der Rekuperationsfunktion auf dem Beschleunigungspedal anstelle des Bremspedals empfohlen, da dies einerseits ermöglicht, auf hydraulisches Bremsen zu verzichten und gleichzeitig mehr Energie rekuperiert werden kann. Ersteres trägt zu einer hohen Akzeptanz bei, letzteres zu einer günstigen Energiebilanz. Besonders effektiv und akzeptabel ist ein kombiniertes Fahrbremspedal, wenn es eine starke Rekuperation ermöglicht (zwischen -1.7 und -2.1 m/s²). Weiterhin ist ein aktives Beschleunigungspedal, das den geeigneten Zeitpunkt für eine maximal energieeffiziente Verzögerung mit einem kombinierten Fahrbremspedal anzeigt, wirksam, um die rekuperierte Energie zu steigern. Auf diese Weise kann zudem eine vorausschauende Fahrweise unterstützt werden. Hierbei muss jedoch die Funktionalität und Benutzerfreundlichkeit optimiert werden, um eine gesteigerte kognitive Fahrerbeanspruchung und Minderungen der Akzeptanz zu vermeiden. Zur Unterstützung der Einhaltung von Geschwindigkeitsbegrenzungen ist ebenfalls das aktive Beschleunigungspedal geeignet. Der Fahrer sollte hierbei aber die Möglichkeit haben, individuell Grenzwerte einzustellen.
Die Verknüpfung eines kombinierten Fahrbremspedals mit einer Limitierung von Drehmoment und Leistung sowie einem aktiven Beschleunigungspedal kann abschließend, unter Berücksichtigung der abgeleiteten Gestaltungsempfehlungen, als effektive und akzeptable Möglichkeit zur Förderung unterschiedlicher Verhaltensbereiche von Eco-Driving bewertet werden. Die erwarteten Synergieeffekte der evaluierten Ansätze in Verbindung mit Eco-Trainings und visuell dargebotenen Eco-Feedback-Assistenten sowie deren Langfristigkeit sollten Gegenstand weiterführender Forschung sein.
Der vordere kraniozervikale Übergang wurde an 99 Kopf-Hals-Präparaten aus dem Präpariersaal mittels MRT, CT und Sägeschnitten untersucht. Weiterhin wurden 110 Schädel, 56 Atlas- und 33 Axispräparate vermessen. Es fand sich in 70% der Präparate das Vorliegen einer Osteoarthrose (Ostheoarthritis) der Art. atlanto-axialis mediana; diese Erkrankung war durch die Bildung von maximalen Osteophyten, Vergrößerung der Gelenkflächen, Verlängerung der Gelenkhöhle und Verminderung des Abstandes zum Hinterhauptsbein charakterisiert. In drei Fällen hatten sich sehr große (giant), nach kranial gerichteten Osteophyten mit knöchernen Kontaktzonen zum Basiokziput gebildet. Die Kontaktzonen waren - wie sich feingeweblich zeigte – echte, erworbene, akzessorische, atlanto-okzipitale Gelenke in der Medianebene. In 11 Fällen lagen - wie die MRT- und CT- Schnittbilder zeigten – Reste des Proatlas bzw. der hypochondralen Spange vor: 3 mal als Condylus occipitalis tertius und knöchernen Kontaktzonen zu Atlas bzw. Axis und 7 mal als freie, überknorpelte Ossikel. Auch hier kann - wie die histologische Kontrolle zeigte – bei den Kontaktzonen von echten, allerdings angeborenen akzessorischen (atlantookzipitalen und odonto-okzipitalen) Gelenken in der Medianebene gesprochen werden. Der Casus mit Vorkommen eines Condylus occipitalis tertius und gleichzeitiger Bildung eines Osteophyten der Densspitze, die zusammen eine knöcherne Kontaktzone und akzessorische Gelenkkammern ausgebildet hatten, kann als „gemischter“ Fall bezeichnet werden.