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- N-7500-2014 (1)
Mit Projektentwicklung, Vermarktung und Management von Handelsimmobilien beschäftigt sich eine wachsende Zahl von Berufsgeographen, jedoch nur ein überschaubarer Kreis von Forschern. Zwar ist unbestritten, dass der stationäre Handel als Betriebsmittel eine Verkaufsfläche braucht und klar definierte Ansprüche an ihre Gestaltung, ihren Zuschnitt und ihren Standort stellt. Jedoch überdeckt die Tatsache, dass der Handel diese Fläche nackt mietet und die für den Konsumenten sichtbare Kaufumgebung selbst stellt, gestaltet und laufend renoviert, ihren immobilien¬wirtschaft-lichen Charakter. Zudem trägt dazu bei, mit der Nennung der Betriebsform auch die zugehörige Immobilie zu bezeichnen.
Da aber gerade die Projektentwicklung einer Handelsimmobilie und ihr späteres Management über den Erfolg des Hauptnutzers entscheiden, verfolgt der vorliegende Band zwei Ziele: Einerseits führt er in diese Teildisziplin der Immobilienökonomie ein, andererseits vermittelt er einen Ausschnitt des bereits vorliegenden Praxiswissens. So wird im Grundlagenabschnitt für den Teilbereich der Discount- und Fachmarktimmobilien der Nachweis einer eigenständigen Forschungsdisziplin erbracht. Mit der phasenorientierten Betrachtung der Handelsimmobilien wird deren ökonomischer Lebenszyklus nachgezeichnet. Hierbei kommen die verschiedensten Akteure zu Wort, darunter die Öffentliche Planung, der Investor und auch der Eigentümer. Gerade letzteres Beispiel zeigt den entstehenden Interessenkonflikt zwischen den Ansprüchen einer sich dynamisch entwickelnden Handelsnutzung und den nachträglich veränderten Rahmenbedingungen der Bauleitplanung und darauf basierender Einzelhandelsentwicklungs¬konzepte. Funktionsspezifische Aspekte hinterfragen, in wieweit eine innenstädtische Bausubstanz den Anforderungen moderner Handelsunternehmen entspricht. Und unter strategiebezogenen Aspekten sind Beiträge unterschiedlicher Maßstäblichkeit zur Zukunftsperspektive von Handelsimmobilien zusammengefasst. Dabei werden BIDs als eine Initiative von Immobilieneigentümern zur Umfeldverbesserung der Handelsnutzung begriffen und die Investitionen in den Handelsimmobilienbestand von Hauptgeschäftsstraßen als nachhaltiger Beitrag zur Erhaltung der Urbanität aufgezeigt. Der Blick in die zukünftige Gestaltung der Managementimmobilie Shopping-Center gibt die Wechselwirkung mit der gesellschaftlichen Entwicklung und dem Stellenwert von Konsum wieder. Letztlich wird der Einfluss des Online-Handels auf die weitere Handelsimmobilienentwicklung abzuschätzen versucht.
Eine attraktive Innenstadt ist das Aushängeschild jeder Stadt, an deren Entwicklung eine Vielzahl von Akteuren beteiligt ist. Neben den Einzelhändlern und der Verwaltung wurden in den letzten Jahren auch die Immobilieneigentümer als wichtige Akteure in der Stadtentwicklung erkannt. Sie bieten mit ihren Immobilien Standorte, an denen eine Ansiedlung von Einzelhändlern erfolgen kann und beeinflussen durch die Gestaltung ihrer Immobilien sowie durch die Wahl der Mieter und Nutzungen die Attraktivität der Innenstädte. Die Untersuchungen dieser Arbeit konzentrieren sich auf die Bedeutung der Immobilieneigentümer für die Einzelhandelsentwicklung und damit für die Attraktivität der Innenstadt.
Ziel dieser Arbeit ist es, den Einfluss des Eigentümers auf die Handelsimmobilie und damit auf die Attraktivität der Innenstadt am Beispiel der Stadt Würzburg genauer zu untersuchen. Der Fokus liegt auf dem Zusammenhang von Eigenschaften, Zielen und Motiven des Immobilieneigentümers einerseits und dem Zustand der Immobilie andererseits.
Die methodische Vorgehensweise gliedert sich dementsprechend in zwei Untersuchungsansätze. Auf der einen Seite werden Informationen zu den Immobilieneigentümern durch Grundbuchauswertungen und Befragungen erhoben, um eine Typisierung vornehmen zu können. Auf der anderen Seite werden die Anforderungen von Einzelhändlern an innerstädtische Handelsimmobilien herausgearbeitet und in ein Bewertungsmodell überführt. Mit diesem werden die Immobilien im Untersuchungsgebiet hinsichtlich ihrer Eignung für den Einzelhandel bewertet. Aus der Verschneidung dieser beiden Ansätze können dann Aussagen über den Einfluss der Eigentümer auf die Handelsimmobilien und damit auch auf die Attraktivität der Innenstadt abgeleitet werden.
Die vorliegende Untersuchung gilt der Mikro- und Makrotypografie der seit 125 Jahren erscheinenden katholischen Verbandszeitschrift "Academia". Für die graphologischen und paläographischen Besonderheiten wird eine Hermeneutik vorgeschlagen. Das hier erforschte Druckbild repräsentiert mit einer Auflage von 30.000 Exemplaren im achtwöchigen Erscheinungsrhythmus den Cartellverband der Katholischen Deutschen Studentenverbindungen (CV). So illustriert und visualisiert dieses Druckbild mit seiner typografischen Performance zugleich den mitgliederstärksten Akademikerverband Europas.
Funktionelle Expression von ChR2 in Pflanzen In der vorliegenden Arbeit konnte erstmalig die funktionelle Expression des licht-aktivierten Channelrhodopsin-2 aus Chlamydomonas reinhardtii in höheren Pflanzen gezeigt werden. Obwohl die erfolgreiche Transformation auf der Basis der Integration einer Expressionskassette für WT-ChR2 in Pflanzen genetisch nachgewiesen werden konnte, war ein funktioneller Nachweis nicht möglich. Demgegenüber war die funktio-nelle Expression aller getesteten ChR2-Mutanten im transienten Expressionsansatz er-folgreich und konnte schließlich auf der Basis der im Rahmen dieser Arbeit generierten Konstrukte auch für stabil transformierte Arabidopsis-Pflanzen bestätigt werden. ChR2 wurde in Arabidopsis-Protoplasten sowie Tabak-Epidermis- und Mesophyllzellen an der Plasmamembran lokalisiert, zeigte jedoch aufgrund der Überexpression eine starke Überladung des Endomembransystems. Elektrophysiologische Messungen mit Hilfe der Einstichtechnik belegten, dass ChR2 sowohl in Arabidopsis-Keimlingen als auch im Tabakmesophyll funktionell ist, wobei sich die erzeugten Blaulicht-vermittelten Depolarisationen weitaus erfolgreicher im Ta-baksystem darstellten. Alle eingesetzten ChR2-Mutanten waren funktionell und zeigten in Einstichmessungen mit Oozytendaten korrelierende Kinetiken. Die Mutante C128A wurde hinsichtlich der erzielten lichtinduzierten Membranpotentialdepolarisationen als effektivste ChR2-Variante identifiziert. Calcium-Messungen mit dem Reporterprotein Aequorin lieferten keinen Beweis für einen direkt durch ChR2-C128A vermittelten Calcium-Einstrom in Arabidopsis-Protoplasten. Jedoch konnte ein cytosolischer Calcium-Anstieg ca. 3min nach Blau-lichtapplikation beobachtet werden. Dies deutet darauf hin, dass die durch ChR2 vermittelten Membranpotentialänderungen zu einer Aktivierung endogener, Calcium-permeabler Ionenkanäle führen könnte. Für die ChR2-L132C Mutante konnte allerdings in ersten Messungen ein direkter Calcium-Anstieg nach Lichtgabe beobachtet werden. Transkriptionelle Änderungen aufgrund ChR2-basierter, elektrischer Signalmuster In RNA-Seq-Analysen mit transient transformierten Tabakblättern konnte die Bedeu-tung der Signalsignatur elektrischer bzw. Calcium-basierter Signale verifiziert werden: Die Applikation zweier in ihrer Form gänzlich unterschiedlicher elektrischer Signal-muster lieferte ein signifikant unterschiedlich reguliertes Set an Genen, wobei einige wenige durch beide Behandlungen induziert werden konnten. Langanhaltende Depolari-sationen regulierten deutlich mehr Gene und waren daher in ihrer Wirkung weitaus ef-fektiver als kurze, repetitive Depolarisationen. Die bioinformatische Analyse dieser Daten zeigte, dass die Nachahmung eines im Zuge der Pathogenantwort bekannten, langen Depolarisationspulses Gene der Flagellin-induzierten Signaltransduktion adressierte, während kurze, wiederkehrende Pulse mit gleichem Informationsgehalt diese nicht regulierten.
In einigen Punkten konnte diese Arbeit die Ergebnisse früherer Studien bestätigen.
Einstellungs- und Nadelmodi (wenn auch mit unterschiedlicher Ausprägung)
haben einen Einfluss auf die verbesserte Sichtbarkeit der Regionalanästhesienadeln
im Ultraschall. Damit diese sonographisch besser erkannt werden, sollten sie
in einem flacheren Winkel (30-45°) eingestochen werden. Größere Nadellumina
haben einen Vorteil in der Sichtbarkeit im Ultraschall. Auch konnte gezeigt werden,
dass der Nadelschliff einen Einfluss darauf hat, wie gut die Anästhesiekanülenspitze
sonographisch gesehen wird. Allein die (in der Arbeit untersuchten) Nadelbeschichtungs-
Arten brachten keinen wesentlichen Effekt für die verbesserte
Erkennbarkeit.
Es war jedoch auffallend, dass die subjektiven und objektiven Resultate in einem
relativ hohen Maße nicht übereinstimmten. Gründe dafür sehe ich v.a. im gewählten
Verfahren der objektiven Untersuchung (mit der Bildbearbeitungssoftware
muss die region of interest zielgenauer erfasst werden, um störende Umgebungseinflüsse
auszuschließen).
Echogene Nadeloberflächen (auch wenn diese nicht Gegenstand der vorliegenden
Untersuchung waren), weisen eine verbesserte Ultraschall-Reflexion auf. Sie
werden dazu beitragen, dass die sichere Anwendung der USRA weiter zunimmt.
Verbesserte Sonographiegeräte, zusätzliche Hilfsmittel (GPS-Unterstützung) und
neueste Nadelentwicklungen versprechen einen wichtigen Fortschritt auf dem
Gebiet der ultraschallunterstützten Regionalanästhesie (USRA). Diese Weiterentwicklungen
werden der USRA den Stellenwert als Gold-Standard in der
Regionalanästhesie sichern.
Ergebnisse einer retrospektiven Studie an der Universität Würzburg:
Patienten und Methoden:
In einer retrospektiven Studie wurden Einflussfaktoren auf die Lokoregionäre Kontrolle, das Gesamtüberleben und das rezidivfreie Überleben von 106 Patienten, mit histologisch gesicherten Oropharynxkarzinomen (28 T1, 46 T2, 25 T3 und 7 T4 Tumore, mit lymphatischer Beteiligung in 78 Fällen), mit uni- und multivariaten Analysen untersucht.
Das mediane Alter bei Primärdiagnose betrug 55 Jahre. Es wurde eine mediane Nachbeobachtungszeit 36 Monaten erreicht (zwischen 5 bis 126 Monate). In 18 Fällen (17%) konnte der Primärtumor in sano entfernt werden (Sicherheitsabstand > 3mm). In 34 Fällen (32%) bestand ein knapper Sicherheitsabstand (definitionsgemäß < als 3mm) und in 54 Fällen (51%) waren die Resektatränder nicht frei von Tumorzellen (R1 Resektion). Patienten, welche eine Chemotherapie aufgrund des erhöhten Rezidivrisikos erhielten, machten 24% (25 Patienten) des Patientenkollektivs aus.
Behandlungskonzept
Das Tumorbett des Primärtumors und die zervikalen lymphatischen Abflussgebiete erhielten mediane Bestrahlungsdosen von 56 Gy (2 Gy/ Behandlung, 5 Fraktionen pro Woche). Patienten mit R0-Resektion erhielten Bestrahlungsdosen von 56-60Gy. Bei Patienten mit knappen Resektatrand wurde das Tumorbett mit einer höheren Dosis von 60-66Gy bestrahlt, R1 Resektionen wurden mit einer Boost-Aufsättigung bis zu einer Gesamtdosis von 66-70 Gy behandelt. Patienten im UICC-Stadium 4, mit erhöhtem Rezidivrisiko, machten 24% (25 Patienten) des Patientenkollektivs aus. Diese Patienten erhielten je nach Nierenfunktion und Blutbild eine zusätzliche Chemotherapie mit Cisplatin (40mg/m² wöchentlich) in 1-4 Zyklen, sowie eine Boost-Aufsättigung des Tumorbettes bis zu einer Gesamtdosis von 66-70 Gy.
Ergebnisse der univariaten Analysen mittels Kaplan-Maier Plot Verfahren:
lokoregionäre Kontrolle
Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten wurde eine 5 Jahres Rezidivfreiheit bei 87% der Patienten erzielt. Davon wurden 80% der Rezidive innerhalb der ersten 24 Monate diagnostiziert. Bei Patienten mit R0 Status wurde in 16,7 % ein Rezidiv diagnostiziert, bei Patienten mit R1 Situation in 17% und bei Patienten mit knappen Resektatrand wurde nur in 6 % ein Rezidiv diagnostiziert. Als statistisch signifikanter Einflussfaktor des Rezidiv erwies sich nur das Gesamttumorvolumen.
Gesamtüberlebensrate
Es wurde eine 3- und 5- Jahresüberlebensrate von 75% und 66% erreicht.
Die 5JÜR bezüglich der Radikalität der Resektion erreichte bei R0 Resektion 61%, 71% bei Patienten mit knappen Resektatrand und 65% bei R1 Situation.
Bei Patienten mit einem T1 Tumorstadium ergab sich eine 5JÜR von 82%, bei T2 67%, bei T3 52% und für Patienten im T4 Stadium ergab sich eine 5JÜR von 43 %.
Patienten mit N0-Status verzeichneten eine 5JÜR von 68%, mit N1-Status 82%, N2a,b-Status 68%, N2c-Status 36% und N3-Status ergab 43%.
Patienten ohne adjuvante Chemotherapie erzielten eine 5JÜR von 69% und Patienten, die aufgrund des erhöhten Rezidivrisikos eine Chemotherapie erhielten, erreichten 56%.
Die Einflussgröße der Rezidiventwicklung erbrachte eine 5JÜR von 13%, wogegen sie bei Patienten ohne Rezidiv 75% betrug.
Patienten, welche einen 2. Tumor entwickelten, verzeichneten eine 5JÜR von 45% gegenüber 71% bei Patienten ohne 2.Tumor.
Der Vergleich der Bestrahlungsdosen im Tumorbett ergab, dass Patienten mit einer Gesamtdosis unter/gleich 66Gy eine 5JÜR von 71% erreichten und 62% bei Gesamtdosen über 66Gy.
Die 5JÜR bezüglich des Tumorvolumens des Primärtumors, inklusive der befallenen Lymphknoten, erbrachte in der ersten Gruppe von unter 10ml Tumorvolumen 77%, von 10 bis 20ml 83%, von 20 bis 50ml 52% und in der vierten Gruppe mit über 50ml Tumorvolumen 33%.
Mit einem Grading von 2 wurde 69% und mit einem Grading von 3 wurde bei Patienten eine 5JÜR von 61% berechnet.
In der univariaten Analyse mittels des Kaplan-Maier-Plot-Verfahrens, zeigte sich in der 5-Jahres Überlebenskurve eine Signifikanz der Einflussgrößen Tumorstadium (p-Wert 0,003), Rezidivereignis (p-Wert 0,000), 2.Tumor (p-Wert 0,001) und Tumorvolumen (p-Wert 0,000).
Rezidivfreies Überleben
Das rezidivfreie Überleben betrug nach 3 Jahren 68% und nach 5 Jahren 64%.
Bezüglich der Radikalität der Resektion ermittelte man für Patienten mit R0 Resektion nach 5 Jahren ein rezidivfreies Überleben von 61%, 71% bei knappen Resektatrand und 61% bei R1 Situation.
Patienten mit einem T1 Stadium erreichten ein 5 jähriges rezidivfreies Überleben in 82%, mit T2 Stadium 67%, mit T3 Stadium 48% und Patienten im T4 Tumorstadium erzielten 43 %.
Patienten mit N0-Status verzeichneten ein 5 jähriges rezidivfreies Überleben von 64%, mit N1-Status 82%, N2a,b-Status 68%, N2c-Status 27% und ein N3-Status ergab 43%.
Patienten ohne adjuvante Chemotherapie erreichten in 68% und Patienten, welche eine Chemotherapie erhielten, erreichten ein 5 jähriges rezidivfreies Überleben in 52%.
Patienten, welche einen 2. Tumor entwickelten, verzeichneten eine 5 jähriges rezidivfreies Überleben von 45%, gegenüber 68% bei Patienten ohne 2.Tumor.
Die Gegenüberstellung der Bestrahlungsdosen im Tumorbett ergab, dass Patienten mit einer Gesamtdosis unter/gleich 66Gy ein rezidivfreies 5-jähriges Überleben von 69% erreichten, hingegen Patienten mit mehr als 66Gy Bestrahlungsdosis 60% erzielten.
Das 5 jährige rezidivfreie Überleben in Bezug auf das Tumorvolumen des Primärtumors, inklusive der befallenen Lymphknoten, erbrachte in der ersten Gruppe von unter 10ml Tumorvolumen 77%, von 10 bis 20ml 79%, in der dritten Gruppe von 20 bis 50ml 48% und in der vierten Gruppe mit über 50ml Tumorvolumen wurde nach 5 Jahren ein rezidivfreies Überleben von 33% verzeichnet.
Mit einem Grading von 2, wurde 66% und mit einem Grading von 3 ergaben sich für die Patienten ein 5 jähriges rezidivfreies Überleben von 61%.
In der univariaten Analyse mittels des Kaplan-Maier-Plot-Verfahren, zeigte sich in der Kurve für das 5-jährige rezidivfreie Überleben, eine Signifikanz der Einflussgrößen Tumorstadium (p-Wert 0,003), Lymphknotenstatus (p-Wert 0,048), Chemotherapie (p-Wert 0,047), 2.Tumor (p-Wert 0,003) und Tumorvolumen (p-Wert 0,000).
Ergebnisse der multivarianten Analysen
In einer multivariaten Cox-Regressions Analyse erwiesen sich die Einflussgrößen des Tumorstadiums und die Entwicklung eines 2. Tumors, bezüglich des Gesamt- und des rezidivfreien Überlebens, als statistisch signifikant.
Das Tumorstadium konnte, in Bezug auf das Gesamtüberleben, eine Signifikanz von 0,015 ermittelt werden. Im Hinblick auf das rezidivfreie Überleben konnte ihm eine Signifikanz von 0,03 zugeschreiben werden. Die Einflussgröße des 2.Tumors ergab für das Gesamtüberleben eine Signifikanz von ebenfalls 0,015 und eine Signifikanz von 0,025 bezüglich des rezidivfreien Überlebens.
Schlussfolgerung:
Mit dem Therapiekonzept konnte eine Verbesserung der 5JÜR und des 5-jährigen rezidivfreien Überlebens erzielt werden. Die Patienten mit knappen Resektatrand wiesen durchweg bessere Ergebnisse auf als Patienten mit R0-Resektion. Als Konsequenz dieser Ergebnisse müsste man eine Angleichung des bisherigen Therapiekonzeptes der R0 Patienten an das der knapp resezierten Patienten vornehmen.
Bei Patienten mit einem primär erhöhtem Rezidivrisiko, welche eine simultane Radiochemotherapie erhielten, erzielte man mit diesem Therapiekonzept eine Angleichung der 5JÜR an Patienten ohne dieses. Es zeigte sich hierbei in der multivariaten Analyse, sowohl beim Gesamtüberleben, als auch beim rezidivfreien Überleben kein statistisch signifikanter Unterschied (Gesamtüberleben p-Wert 0,064, rezidivfreies Überleben p-Wert 0,085).
Die Felder und Techniken der modernen Fortpflanzungsmedizin sind im Laufe der Jahre weit fortgeschritten. Um dem Wunsch eines kinderlosen Ehepaares nach Nachwuchs nachzugehen, haben sich Methoden entwickelt, um diesen zu erfüllen. Hierbei haben sich die In-Vitro-Fertilisation und die daraus entwickelte Modifikation, die Intracytoplasmatische Spermieninjektion etabliert. Auch wenn die seit dem Jahre 2004 durchgeführten IVF-Geburten, aufgrund mangelnder Krankenkassenleistungen, entschieden gesunken sind und die kumulative Schwangerschaftsrate nach drei durchgeführten Embryotransfers maximal bei 50-70 % liegt, ist die In-Vitro-Fertilisation und mit ihr verwandten Intracytoplasmatischen Spermieninjektion (im Falle mangelnder Spermienqualität) neben der homologen und heterologen Insemination das älteste und das neuste reproduktionsmedizinische Verfahren, das zur Behandlung des unerfüllten Kinderwunsches eingesetzt wird. Des Weiteren haben sich die Präimplantations- und Pränataldiagnostik einen weit verbreiten Ruf verschafft, um Erbkrankheiten und Fehlentwicklungen des Embryos noch in frühester Entwicklungszeit aufzudecken. Dass hierbei der Embryo und das noch ungeborene Leben in eine Zwickmühle ethischer und rechtlicher Beurteilungen rutschen, scheint offensichtlich. Denn das seit 1990 in Kraft getretene Embryonenschutzgesetz regelt zwar weite Bereiche rund um den Schutz des Embryos, hinterlässt aber auch Lücken. Somit werden Rufe laut nach der Schaffung eines eigenen Fortpflanzungsmedizingesetzes, um die ungeregelten Aspekte der Fortpflanzungsmedizin zu klären [457]. Die rechtliche Lage der modernen Fortpflanzungsmedizin in Deutschland ist recht komplex. Für die vielen verschiedenen Methoden herrschen unterschiedlich rechtliche Regelungen. So wird zum Beispiel die In-Vitro-Fertilisation rechtlich anders geregelt als die Pränatal- und die Präimplantaionsdiagnostik. In Hinsicht auf die In-Vitro-Fertilisation dient als rechtliche Grundlage das Embryonenschutzgesetz, welches besagt, dass „bereits die befruchtete, entwicklungsfähige menschliche Eizelle vom Zeitpunkt der Kernverschmelzung an“ einem Embryo mit all seinen Rechten entspricht. Die Pränataldiagnostik stützt sich zum großen Teil auf die von der Bundesärztekammer verabschiedeten „Richtlinien zur pränatalen Diagnostik von Krankheiten und Krankheitsdispositionen“ sowie auf eine „Erklärung zum Schwangerschaftsabbruch nach Pränataldiagnostik“. In diesen Richtlinien wird darauf hingewiesen, dass zum einen das Lebensrecht des Ungeborenen, zum anderen die Handlungsfreiheit der Eltern in die jeweiligen Entscheidungen einbezogen werden muss. Die in Deutschland zwischen Zulassung und Nichtzulassung befindliche Präimplantationsdiagnostik beruft sich auf das Embryonenschutzgesetz, welches den Verbrauch von Embryonen verbietet, da nach dem Gesetz eine Blastomere einem ganzen Embryo gleichgestellt sei. Ebenso besagt das ESchG, dass eine Eizelle nur zum Zweck der Herbeiführung einer Schwangerschaft befruchtet werden darf, da aber die Präimplantationsdiagnostik die genetische Analyse beabsichtigt, steht dies in einem Widerspruch. Jedoch wird in und außerhalb von Europa der Umgang mit IVF, Präimplantations- und Pränataldiagnostik verschieden gehandhabt. Während sich Deutschland und Österreich für ein klares Verbot der Präimplantationsdiagnostik aussprechen, ist diese in Frankreich und Großbritannien grundsätzlich möglich. Wenn man sich die halachischen Grundlagen im Umgang mit der modernen Fortpflanzungsmedizin vor Augen führt, ist es im Kern der Status des Embryos, der Juden und Christen in zwei völlig verschiedene Richtungen laufen lässt. Die Halacha spricht von menschlichem Leben erst von der Geburt an und geht von mehreren unterscheidbaren Stadien in der Entwicklung des vorgeburtlichen Lebens im Mutterleib aus. Ganz anders die christliche Ethik, sie erkennt bereits dem Embryo die Schutzwürdigkeit menschlichen Lebens zu. Wenn das jüdische Recht die Schutzwürdigkeit eines Embryos nach der entscheidenden Frage differenziert, ob er jünger oder älter als vierzig Tage ist, wird deutlich, dass die IVF als grundsätzlich rechtmäßig gelten muss, da die Embryonen, die im Zuge jeder IVF zerstört oder weitergehend genutzt werden, keinen besonderen Schutz in Anspruch nehmen können. Ebenso fallen jene Vorgänge und Maßnahmen einer modernen PID in jenen Zeitraum von vierzig Tagen nach der Empfängnis, innerhalb dessen nach jahrtausendalter Einstellung des jüdischen Rechts noch kein menschliches Leben im Mutterleib existiert. Somit steht die Halacha einer begründeten PID nicht im Wege. Eine zweite große Kernaussage dieser Dissertation ist die, dass sich das jüdische Religionsgesetz (die Halacha), welche unter anderem die Anleitungen zum Umgang mit der modernen Reproduktionsmedizin liefert, stets darauf bedacht ist, neu ausgelegt zu werden. Die Halacha ist ein immerwährend andauernder Prozess von Erneuerung, welche sich den aktuellen und örtlichen Gegebenheiten kritisch anpassen muss. So auch der Umgang mit der modernen Fortpflanzungsmedizin, der einem immerwährenden Prozess von Erneuerungen unterlegen ist.
Wachstum und Charakterisierung von Quantenpunkt-Mikrotürmchen mit adiabatischer Modenanpassung
(2013)
Verschiedene Konzepte zur Realisierung einer geeigneten Umgebung für Licht-
Materie-Wechselwirkung konkurrieren um Anerkennung und eine ständige Optimierung
der Systemparameter findet statt. Das Konzept von Mikrotürmchen scheint
prädestiniert, da es viele anwendungsfreundliche Eigenschaften in sich vereint. Allerdings
stellt die drastische Abnahme des Q Faktors für kleiner werdende Durchmesser
d einen wesentlichen Limitierungsfaktor dieser Strukturen dar. Für viele Anwendungen
resultiert daraus ein Kompromiss aus hohem Q Faktor und kleinem
Modenvolumen der Strukturen, wodurch das volle Potential des Resonatorsystems
nicht ausgeschöpft werden kann. Ziel dieser Arbeit war es, die drastische Abnahme
des Q Faktors von Mikrotürmchen mit Durchmessern um 1μm aufzuheben und
dadurch Resonatoren mit d < 1μm für ausgeprägte Licht-Materie-Wechselwirkung
herzustellen.
Dazu wurde erstmalig beabsichtigt eine Modenanpassung in Mikrotürmchen vorgenommen.
Mittels Molekularstrahlepitaxie konnte eine Übergangsregion, bestehend
aus drei Segmenten, in diese Strukturen implementiert und so ein adiabatischer
Modenübergang zwischen der aktiven Mittelschicht und den Spiegelbereichen
vorgenommen werden. Der positive Einfluss dadurch ergab sich in einer signifikanten
Verbesserung des gemessenen Q Faktors für Durchmesser unter 1μm.
Für d = 0.85μm konnte ein Q Faktor von 14 400 bestimmt werden. Dies stellt damit
den höchsten je gemessenen Wert für Mikrotürmchen im Submikrometerbereich
dar. Dadurch wird ein Bereich mit Modenvolumina < 3 kubischen Wellenlängen erschlossen und ausgeprägte Wechselwirkungseffekte im Mikrotürmchensystem sind zu erwarten. Starke
Quantenpunkt-Licht-Kopplung konnte in diesen Strukturen nachgewiesen werden.
Die höchste Vakuum-Rabiaufspaltung betrug 85μeV und die Visibilität wurde zu
0.41 bestimmt. Im Zuge der weiteren Optimierung der Systemparameter für die starke
Kopplung wurde ein ex-situ Ausheilschritt auf die verwendete Quantenpunktsorte
angewendet. In magnetooptischen Untersuchungen konnte damit eine Verdopplung
der mittleren Oszillatorstärke auf einen Wert von 12 abgeschätzt werden.
Weiter konnte in adiabatischen Mikrotürmchen über einen großen Durchmesserbereich
von 2.25 bis 0.95μm eindeutiger Laserbetrieb des Quantenpunktensembles
nachgewiesen werden. Dabei konnte eine kontinuierliche Reduzierung der Laserschwelle
von über zwei Größenordnungen für kleiner werdende Durchmesser beobachtet
werden. Für Durchmesser < 1.6μm betrug der Beta-Faktor der Mikrolaser in
etwa 0.5. Sie zeigten damit beinahe schwellenloses Verhalten.
Zuletzt wurde der elektrische Betrieb von adiabatischen Mikrotürmchen gezeigt. Dafür
wurde eine dotierte Struktur mit adiabatischem Design hergestellt. Im Vergleich
zur undotierten Struktur fielen die gemessenen Q Faktoren in etwa um 5 000 geringer
aus. Die spektralen Eigenschaften sowohl des Resonators als auch einzelner
Quantenpunktlinien zeigten vernachlässigbare Abhängigkeit der Anregungsart (optisch
oder elektrisch) und zeugen von einem erfolgreichen Konzept zum elektrischen
Betrieb der Bauteile. Zeitaufgelöste Messungen erlaubten die Beobachtung von interessanten
Dynamiken der Rekombination von Ladungsträgern in den Proben. Als
Ursache dafür wurde ein hohes intrinsisches Feld, welches auf Grund des Designs
der Schichtstruktur entsteht, identifiziert. Weiter zeigte sich, dass sich das interne
Feld durch Anregungsart und extern angelegte Spannungen manipulieren lässt.
Verschiedene historische und geographische Faktoren führten zur geschichtlichen Kontinuität
der Existenz der Stadt Arrapḫa über etwa 4000 Jahre bis hin zum heutigen Kirkuk. Darunter zählen
besondere Vorteile der Standortwahl der ursprünglichen Siedlung1117, welche heute als Zitadelle von
Kirkuk bezeichnet wird. Eine künftige archäologische Ausgrabung in der Zitadelle von Kirkuk
mithilfe der überlieferten Quellen aus den genannten Perioden lässt sicherlich ein genaues Bild über
die Struktur der Stadt geben.
Zur Erhöhung der mechanischen Stabilität mineralischer Knochenzemente aus Calciumorthophosphaten (CPC) wurde in einem TTCP/DCPA-System das Zementedukt TTCP mit verschiedenen biokompatiblen Oxiden (SiO2, TiO2, ZrO2) während des Herstellungsprozesses dotiert. Dies führte zur Bildung von Calciummetallaten und einer Herabsetzung der Löslichkeit der TTCP-Komponente des Zements. Gegenüber einem oxidfreien Zement konnte die Druckfestigkeit von 65 MPa auf 80 MPa (SiO2) bzw. 100 MPa (TiO2) gesteigert werden.
In einem zweiten Ansatz zur Verbesserung der Injizierbarkeit wurden die Wechselwirkungen der Partikeloberflächen mit der flüssigen Zementphase betrachtet. Durch biokompatible Additive sollte eine repulsive elektrostatische Wechselwirkung eingestellt werden, um Partikelagglomerate effektiv zu dispergieren und eine verflüssigende Wirkung zu erreichen. Die Injizierbarkeit eines TTCP/DCPA-Zements durch eine Kanüle mit 800 µm Durchmesser konnte durch die Verwendung von 500 mM tri-Natriumzitrat-Lösung aufgrund einer deutlichen Herabsetzung der Viskosität der Zementpaste signifikant gesteigert werden (>95%, P/L 3,3/1, Kraftaufwand 20 N).
Abschließend wurde der Einfluss der Partikelgrößenverteilung auf die Festigkeit und Injizierbarkeit einer auf monomodaler Partikelgrößenverteilung basierten Zementmatrix untersucht. Hierzu wurden einem mechanisch aktivierten a-TCP-System unreaktive, feinkörnige Füllstoffpopulationen (TiO2, CaHPO4, CaCO3) zugesetzt und systematisch deren Effekt in Verbindung mit einer Partikelaufladung durch tri-Natriumzitrat auf die rheologischen und mechanischen Eigenschaften untersucht.
Erst die Kombination einer bimodalen Partikelgrößenverteilung mit tri-Natriumzitrat-Lösung führte zu einer starken Erniedrigung der Viskosität, damit zur nahezu vollständigen Injizierbarkeit der Zemente und einer teilweise signifikanten Steigerung der mechanischen Festigkeiten (z.B. 72 MPa reiner a-TCP-Zement auf 142 MPa mit Zusatz von CaHPO4).
In der vorliegenden Arbeit wurden extraflorale Nektarien (EFN) von Populus trichocarpa (Ptr) und Populus tremula x Populus tremuloides (Ptt) hinsichtlich ihrer funktionellen Eigenschaften bei der indirekten Herbivoren-Abwehr untersucht. Die gewonnenen Erkenntnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen:
Nektarien-Funktion und -Regulation:
Beide untersuchten EFN-Arten sind in der Lage, die jeweilige Pappel indirekt vor Schädigung durch Herbivoren zu schützen. Dies zeigte nicht zuletzt der jeweils beobachtete kontinuierliche Besuch verschiedenster Insektenarten. Vor allem Ameisen aber auch Bienen zählten zu Besuchern sowohl von Ptr als auch Ptt. Die Effektivität so angelockter Besucher konnte durch Interaktionsversuche mit Bienen bestätigt werden und belegte, dass allein die Anwesenheit von Bienen zu einer eindeutigen Reduktion des herbivoren Blattschadens führt (Ptr und Ptt).
Obwohl beide Pflanzen derselben Gattung (Populus) angehören, konnte bestätigt werden, dass Ptr und Ptt unterschiedliche Herbivoren-Abwehrstrategien entwickelt haben. Während es sich bei Ptt-EFN um konstitutiv vorhandene Organe handelt, zeigten Ptr-Pflanzen eine gezielte Bildung von Nektarien/Nektar erst nach Herbivorenbefall. Dabei scheinen spezifische, durch Herbivoren erzeugte Signale für die Induktion verantwortlich zu sein. Die Freisetzung der nach Herbivorenbefall typischen, flüchtigen organischen Verbindungen (VOCs) in Ptr konnte zwar als Jasmonsäure-abhängig identifiziert, der Jasmonsäure-Signalweg, der schon als Auslöser für extraflorale Nektar-Produktion bei z.B. Limabohne gezeigt worden war, als alleiniges Steuerelement aber ausgeschlossen werden. Ein Zusammenspiel mehrerer Hormone bei der Regulation der indirekten Herbivoren-Abwehr in Ptr durch Nektarien/Nektar-Induktion ist deshalb sehr wahrscheinlich.
Dies bekräftigten auch die Transkriptomanalysen von Ptt-Nektarien. Hier konnte gezeigt werden, dass sowohl Jasmonsäure als auch Auxin und Salicylsäure eine wichtige Rolle spielen. Darüber hinaus lieferten verschiedene differentiell regulierte Gencluster, die in Zusammenhang mit Nektarien-Funktion, -Entwicklung und biotischem Stress stehen, deutliche Hinweise auf die entscheidende Rolle extrafloraler Nektarien bei der Herbivoren-Abwehr.
Nektar-Produktion:
Die Analyse extrafloraler Nektar-Proteine und zugehöriger Transkripte zeigte nicht nur, dass beide Pappelarten über eine ähnliche, von antimikrobiellen Proteinen dominierte Nektar-Proteinzusammensetzung verfügen, sondern auch, dass bei beiden die Produktion dieser Proteine hauptsächlich direkt in den Drüsenorganen stattfindet.
Es deutete außerdem alles darauf hin, dass der Zucker des Ptt-Nektars direkt im Nektarienparenchym produziert wird, und dass dafür ein apoplastischer Schritt notwendig ist, der gleichzeitig über das „Source und Sink“ Verhältnis den Nachschub von Saccharose ins Nektarienparenchym reguliert.
Nektar-Sekretion:
Die unterschiedlichen Hauptsekretionsarten der beiden Pappeln konnten ebenfalls gezeigt werden. Während Ptt-Nektar eindeutig granulokrin sekretiert wird, konnte dieser Weg für Ptr ausgeschlossen werden. Deshalb scheint Ptr holokrine Sekretion zu bevorzugen.
In Ptt fanden sich außerdem Belege für eine parallel ablaufende ekkrine Sekretion. Hierfür wird die initiale Abgabe osmotisch wirksamer Substanzen und nachfolgend Wasser vorausgesetzt. Der Anionenkanal PttSLAH3 zeigte sich, ausgehend von der Anionenzusammensetzung des Nektars und der Lokalisation des Proteins in den epidermalen Drüsenzellen als optimales Transportprotein für diesen Schritt. Die typischen Eigenschaften eines S-Typ-Anionenkanals vom Typ des Arabidopsis-SLAH3, wie Nitratabhängigkeit und spezifische Anionenpermeabilität wiesen darauf hin, dass PttSLAH3 für die finale „nasse“ Sekretion verantwortlich sein kann.
Im Unterschied zu AtSLAH3 scheint die Aktivierung von PttSLAH3 allerdings auf andere Weise zu erfolgen. Denn im Gegensatz zum Arabidopsis-Ortholog, zeigte PttSLAH3 in Xenopus-Oozyten bereits ohne koexprimierte Kinase Aktivität. Grundsätzlich konnte eine Aktivierung durch Phosphorylierung aber nicht ausgeschlossen werden. Es deutete vielmehr alles darauf hin, dass bereits Oozyten-endogene Kinasen eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von PttSLAH3 spielen. Eine entsprechende Phosphorylierungsstelle konnte jedoch nicht ausgemacht werden. Allerdings deuteten die Ergebnisse im Weiteren darauf hin, dass die unterschiedliche Struktur der AtSLAH3- und PttSLAH3-Termini, im Besonderen die des N-Terminus, für die konstitutive Aktivität des Pappel-Kanals verantwortlich ist. Damit kommt PttSLAH3 eine Sonderstellung innerhalb der SLAC/SLAH-Familie zu, die weiterer Untersuchungen bedarf.
Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) bilden die größte Untergruppe der Transforming Growth Factor-β (TGF-β) Superfamilie sekretierter Wachstumsfaktoren. Sie haben Schlüsselfunktionen während der frühen Embryogenese inne und regulieren darüber hinaus die Organogenese sowie die Homöostase zahlreicher Organe und Gewebe. BMPs vermitteln ihre Signale über zwei Typen transmembranärer Serin-/Threoninkinaserezeptoren, die als Typ I und Typ II Rezeptoren bezeichnet werden. Den etwa zwanzig BMP-Liganden stehen dabei nach aktuellem Kenntnisstand nur fünf Typ I und drei Typ II Rezeptorkinasen gegenüber, wodurch sich insbesondere die BMP-Familie durch eine hohe Promiskuität der Ligand-Rezeptor-Interaktion auszeichnet. Damit dennoch Liganden-spezifische Signale vermittelt werden können, müssen die Signaleigenschaften dieser Faktoren komplex reguliert werden. Die Mehrzahl der Regulationsmechanismen beeinflusst die Signaltransduktion negativ. Kürzlich wurden jedoch die ersten, spezifisch auf die BMP-Familie wirkenden membranassoziierten Agonisten beschrieben – die Corezeptoren der Repulsive Guidance Molecule (RGM) Familie bestehend aus RGMa, RGMb und RGMc. Für das Familienmitglied RGMb werden neben pro-BMP-Prozessen allerdings auch hemmende Wirkungen auf die BMP-abhängige Signaltransduktion diskutiert. Um diese teils widersprüchlichen Funktionen zu beleuchten, wurde RGMb im Rahmen dieser Arbeit umfangreich biochemisch und biophysikalisch charakterisiert. Zunächst konnte erfolgreich ein Verfahren zur Herstellung und Isolierung von hochreinem rekombinanten RGMb Corezeptorprotein etabliert werden. Dies ermöglichte die Entwicklung umfangreicher in vitro Interaktionsstudien mit verschiedenen Liganden sowie Rezeptorektodomänen der TGF-β Superfamilie basierend auf dem Verfahren der Oberflächen-Plasmonresonanz (Surface Plasmon Resonance, SPR). Dadurch konnte gezeigt werden, dass RGMb spezifisch und hochaffin mit Wachstumsfaktoren der BMP-Familie, nicht aber mit Vertretern anderer Untergruppen der TGF-β Superfamilie wechselwirkt. Im Widerspruch zu Literaturdaten konnten darüber hinaus keine direkten Interaktionen zwischen RGMb und den analysierten Typ I und Typ II Rezeptorektodomänen nachgewiesen werden. Zellbasierte Kompetitionsanalysen ergaben, dass der lösliche RGMb Corezeptor BMP-induzierte Signale dosisabhängig inhibiert, während die membranverankerte RGMb-Variante eine Verstärkung des BMP-Signals durch eine Erniedrigung der halbmaximalen Ligandenkonzentration hervorruft. Mittels Oberflächen-Plasmonresonanz konnte im Rahmen von Coinjektionsstudien außerdem beobachtet werden, dass RGMb die Bindung der untersuchten BMP-Liganden an die Typ I Rezeptorektodomänen hemmt. Daraus kann geschlossen werden, dass RGMb an das Typ I Rezeptorbindeepitop der BMP-Liganden bindet und dadurch deren Signalaktivität neutralisiert. Ein abweichendes Bild zeigt sich für die Beeinflussung der BMP/Typ II Rezeptorinteraktion durch RGMb. So wurde im Rahmen von SPR-basierten Coinjektionsstudien beobachtet, dass BMP-Liganden in Gegenwart des Corezeptors RGMb ausschließlich mit der Ektodomäne des Typ II Rezeptors ActR IIB, nicht aber mit den Rezeptoren ActR-II oder BMPR-II interagieren können. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass zwar der Kernbereich des Typ II Rezeptorepitops durch die Interaktion des Liganden mit RGMb unbeeinflusst bleibt, jedoch eine partielle periphere Überlagerung bei gleichzeitiger Bindung von RGMb und den Typ II Rezeptoren für die Ausbildung der beobachteten Selektivität verantwortlich sein muss. Um diese Wechselwirkungen auch auf zellulärer Ebene analysieren zu können, wurden fluoreszenzbasierte Fusionskonstrukte für BMP-Rezeptoren sowie für RGMb synthetisiert und ein funktionelles Färbeprotokoll für die konfokale Mikroskopie etabliert. Die biochemischen Analysen sowie die in dieser Arbeit präsentierten umfassenden Charakterisierungen der Corezeptorinteraktionen mit einer Vielzahl an BMP-Liganden sowie deren Rezeptoren grenzen das RGMb-Bindeepitop ein und bilden so einen idealen Ausgangspunkt für die genaue Identifizierung und Charakterisierung dieses Epitops mittels gerichteter Mutagenese. Darüber hinaus weisen die vorliegenden in vitro Bindungsstudien auf einen deutlich komplexeren als bisher in der Literatur angenommenen, möglicherweise völlig neuartigen Modulationsmechanismus des BMP-Signalweges durch den Corezeptor RGMb hin. So wird in Anwesenheit von RGMb die Typ II Rezeptorspezifität und vermutlich auch die Lokalisierung der BMP-Liganden in bestimmten Membrankompartimenten - etwa Lipid Rafts - selektiv reguliert, wodurch BMP-induzierte Signale fein moduliert werden könnten. Die in dieser Arbeit synthetisierten fluoreszenzbasierten Fusionskonstrukte stellen zudem zusammen mit den etablierten Protokollen zur konfokalen Mikroskopie effektive Werkzeuge für eine zukünftige detaillierte Aufklärung (z. B. durch FRET-Studien) der komplexen RGMb-abhängigen Regulation des BMP-Signalweges auf zellulärer Ebene dar.
Während Going Private Transaktionen beispielsweise in den USA oder auch in Deutschland theoretisch und empirisch in vielerlei Hinsicht untersucht wurden, existieren für den Schweizer Kapitalmarkt keine umfassenden empirischen Analysen. Da Minderheitsaktionäre von vielen Kapitalmarktteilnehmern häufig als lästig empfunden werden, wurde aber auch in der Schweiz schon immer nach Möglichkeiten gesucht, um sich einer unliebsamen Minderheit zu entledigen. Am Beispiel der Übernahme der Jacobs Suchard AG zeigt, dass Minderheitsaktionäre in der Schweiz in der Vergangenheit wenig Schutz genossen. Das am 1. Januar 1998 in Kraft getretene Börsengesetz soll dafür Sorge tragen, dass es zumindest bei Übernahmeangeboten nicht mehr zu einer groben Missachtung der Interessen der Minderheitsaktionäre kommt. Es bietet einem Mehrheitsaktionär die Möglichkeit, den vollständigen Ausschluss der Minderheitsaktionäre mit Hilfe eines Kraftloserklärungsverfahrens der restlichen Beteiligungspapiere im Anschluss an ein öffentliches Übernahmeangebot zu realisieren. Ob dieses Regelwerk allerdings ausreicht, um den Minderheitenschutz beim Auskauf des Streubesitzes zu gewährleisten, soll in der vorliegenden Arbeit empirisch überprüft werden. Im Mittelpunkt steht dabei die Frage, ob die Aktionäre der Zielgesellschaft einen angemessenen Preis für ihre Beteiligungspapiere erhalten. Um diese Frage zu beantworten, werden zuerst alle öffentlichen Übernahmeangebote, die dem Börsengesetz unterworfen sind und die zwischen 1998 und 2008 lanciert wurden, identifiziert. Um die Frage der Angemessenheit der Angebotspreise zu beantworten, werden zunächst die offerierten Übernahmeprämien ermittelt und anhand der unterschiedlichen Angebotsmerkmale miteinander verglichen. Daran schließt sich eine Analyse der Kursreaktionen auf die Ankündigung eines öffentlichen Übernahmeangebots an. Die Richtung der Kursreaktion zeigt, inwieweit die Aktionäre erwarten, dass das Angebot zu einer Erhöhung des Wertes ihrer Anteile beiträgt. Anhand dieser beiden Analysen kann untersucht werden, ob sich ein Übernahmeangebot positiv oder negativ auf die Aktionäre der Zielgesellschaft auswirkt.
Untersuchung zur NO/cGMP-Signaltransduktion in der glatten Muskulatur von NO-GC-defizienten Mäusen
(2013)
Die Stickstoffmonoxid (NO)/cGMP-Signaltransduktion besitzt eine entscheidende Rolle bei der Tonusregulation der glatten Muskulatur. Dabei ist NO neben seiner herausragenden Bedeutung für das vaskuläre System einer der wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Gastrointestinaltrakt. Die Wirkung von NO beruht hauptsächlich auf der Aktivierung der NO-sensitiven Guanylyl-Cyclase (NO-GC), die aus zwei Untereinheiten aufgebaut ist (α und ß). Die Deletion der ß1-Untereinheit in Mäusen resultiert in einem vollständigen NO-GC-Knockout (GCKO). Im Gastrointestinaltrakt ist die Expression von NO-GC in glatten Muskelzellen (SMC), interstitiellen Zellen von Cajal (ICC) und Fibroblasten-ähnlichen Zellen (FLC) nachgewiesen. In dieser Arbeit wurde die Bedeutung des NO/cGMP-Signalweges für die Regulation von Kontraktion und Relaxation innerhalb dieser drei Zelltypen anhand von zellspezifischen GCKO-Tieren untersucht. SMC- und ICC-spezifische GCKO-Tiere waren bereits vorhanden. FLC-spezifische GCKO-Tiere wurden generiert und mit den vorhandenen ICC- und SMC-GCKO-Linien gekreuzt, um Doppel- und Tripel-Knockout-Tiere zu erhalten. FLC-GCKO-Tiere zeigen eine NO-induzierte Relaxation glattmuskulären Gewebes, die der von WT-Tieren gleicht. Auch Gewebe von FLC/ICC- und FLC/SM-GCKO-Tieren kann durch NO relaxiert werden. Erst die Deletion der NO-GC in allen drei Zelltypen (Tripel-GCKO) führt zu einer Unterbrechung der NO-Relaxation, wie sie aus GCKO-Tieren bekannt ist. Überraschenderweise zeigt sich bei FLC-GCKO-Tieren eine beschleunigte Darmpassagezeit. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen darauf schließen, dass die NO-GC in allen drei Zelltypen des Gastrointestinaltrakts an der nitrergen Signaltransduktion beteiligt ist, wenn auch auf unterschiedliche Weise. Es besteht demnach eine Interaktion zwischen den verschiedenen Zelltypen, die durch weiterführende Versuche mit den vorhandenen Doppel-Knockout-Tieren sowie der Tripel-GCKO-Linie nähergehend untersucht werden muss. Der zweite Teil der Arbeit beschäftigte sich mit der Rolle der NO-GC im unteren Harntrakt. Dort liegt die NO-GC in verschieden Zelltypen vor. In Urethra-Gewebe wird die NO-GC ausschließlich in SMC exprimiert, während sie in der Harnblase einzig in interstitiellen Zellen, nicht aber in SMC, befindet. Funktionell hat dies zur Folge, dass die NO-induzierte Urethra-Relaxation ausschließlich von glatten Muskelzellen vermittelt wird. Die Harnblasenmuskulatur hingegen zeigt keine Relaxation auf NO-Gabe hin. Die Identifizierung der NO-GC-exprimierenden interstitiellen Zellen sowie ihre Funktion sind bislang ungeklärt. In einem dritten Projekt wurden Untersuchungen zur Effektivität der NO-GC-Inhibitoren ODQ und NS2028 durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass bei einem Einsatz der Inhibitoren nicht von einer vollständigen Hemmung der NO-GC ausgegangen werden sollte. Drei Faktoren beeinflussen nachhaltig die Inhibitor-Effektivität: (1) die Klasse des NO-Donors, (2) die Inkubationszeit mit dem Inhibitor und dem NO-Donor sowie (3) die Stärke der Vorkontraktion bei Versuchen mit Glattmuskelgewebe. Die Wahl dieser Parameter bestimmt, in welchem Ausmaß ODQ und NS2028 die NO-stimulierte NO GC inhibieren können. Aus diesem Projektteil resultiert, dass man den Einsatz dieser Inhibitoren nicht, wie vielfach in der Literatur vorzufinden, als Beweis für cGMP unabhängige Effekte nutzen sollte.
Die Nierentransplantation ist neben den verschiedenen Formen der Dialyse die wichtigste Therapieform für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz.
In dieser retrospektiven, monozentrischen Analyse wurden 204 Patienten erfasst, die von 2000 bis 2007 eine Nierentransplantation im Universitätsklinikum Würzburg erhalten hatten. Die Patienten wurden an Hand ihrer Nierenfunktion in vier Gruppen eingeteilt und miteinander verglichen. Ziel dieser Studie war es, Einflussfaktoren auf die Nierenfunktion, Komplikationen und Kosten im ersten Jahr nach Nierentransplantation zu untersuchen.
Wir konnten zeigen, dass eine längere Wartezeit auf ein Spenderorgan und ein hoher präoperativer BMI mit einer schlechteren Nierenfunktion nach Transplantation assoziiert waren. Außerdem fiel auf, dass in den Gruppen mit besserer Nierenfunktion nach Transplantation häufiger Lebendspenden durchgeführt worden waren.
Zu den häufigsten Komplikationen im ersten Jahr nach Nierentransplantation gehörten Anämien, akute Abstoßungsreaktionen, die verzögerte Funktionsaufnahme des Organs, Infektionen, arterielle Hypertonie und Verschlechterungen der Transplantatfunktion. Eine höhere Komplikationsrate war mit einer schlechteren Nierenfunktion und höheren Kosten assoziiert. Der Kostenmehraufwand ergab sich aus der Zunahme an ambulanten Interventionen sowie verlängerten bzw. zusätzlichen stationären Aufenthalten. In unserer Studie hatte die Gruppe mit der schlechtesten Nierenfunktion die meisten Komplikationen und verursachte so die höchsten Kosten.
Wir errechneten einen Gesamtkostenbetrag von 43.000€ im ersten Jahr nach Nierentransplantation pro Patient. 48 % der Gesamtkosten entfielen dabei auf die DRG-Pauschale der Transplantation selbst, 28% auf die immunsuppressive Therapie sowie 10 % auf die Therapie und Prophylaxe von Infektionen.
Somit lagen unsere Kosten für eine Nierentransplantation im ersten Jahr verglichen mit den Kosten für die Hämodialyse in anderen, aktuellen Studien gleich oder höher. Im Vergleich zu den Kosten der Peritonealdialyse anderer Studien waren sie durchgehend höher. Die Kosten für einen transplantierten Patienten reduzierten sich laut Studien jedoch deutlich ab dem zweiten Jahr auf durchschnittlich 12.000€. Die Kosten einer Hämodialyse beliefen sich je nach Studie auf 28.000-43.000 € pro Jahr. Eine Peritonealdialyse kostete ca. 25.000€.
Damit ist die Transplantation mittel- und langfristig die günstigste Therapieform. Aus finanzieller Sicht sollten mehr dialysepflichtige Patienten mittels Peritonealdialyse behandelt und die Transplantationszahlen möglichst gesteigert werden.
Da die Anzahl an Nierentransplantationen von Risikopatienten weiter steigen wird, ist mit einer Zunahme von behandlungsbedürftigen Komplikationen und nachfolgend mit einer Kostensteigerung zu rechnen. Zukünftig sollte versucht werden, Wartezeiten zu reduzieren, die Anzahl der Lebendspenden zu steigern und möglichst Normalgewicht vor Transplantation zu erreichen.
Um dem Kostenanstieg entgegenzuwirken, sollten Kosteneinsparungen durch Optimierung der immunsuppressiven Schemata und verstärkten Einsatz von Generika realisiert werden. Auch eine bessere Infektionsprophylaxe sowie ein frühzeitiges Erkennen und Behandeln von manifesten Infektionen könnten die Kosten weiter reduzieren und die Transplantation ökonomisch noch attraktiver werden lassen.
Da die häufigste Ursache der pathologischen Mamillensekretion ein benigner Prozess ist, sollte die Diagnostik mittels nicht invasiver Verfahren im Vordergrund stehen. Dabei stellt die Kernspintomographie eine wichtige Modalität dar, vor allem wenn die Mammographie und die Mammasonographie keine Befunde zeigen. In dieser Studie wurden Patientinnen mit pathologischer Mamillensekretion mittels MR-Mammographie bei 3,0 Tesla und anschließend mittels Galaktographie untersucht.
Von Juli 2009 bis Juni 2012 wurden 50 Patientinnen in die Studie eingeschlossen, die eine pathologische Mamillensekretion zeigten und einer MR-Mammographie bei 3,0 Tesla zustimmten. Bei allen Studienteilnehmerinnen waren sowohl die Mammographie als auch die Mammasonographie negativ oder zeigten einen unklaren Befund. Weitere Einschlusskriterien waren im Normbereich liegende Nieren- und Prolaktinwerte.
Sechs Patientinnen zeigten einen beidseitigen Ausfluss. Hier wurden beide Brüste in die Studie eingeschlossen, so dass insgesamt 56 Fälle mit einem Durchschnittsalter von 51,2 Jahren (Standardabweichung ± 12,8 Jahre, Median 52,5 Jahre) betrachtet wurden. Ältere Patientinnen zeigten dabei häufiger maligne Ursachen als jüngere, ohne Nachweis eines signifikanten Unterschieds (p = 0,272).
Bei der klinischen Untersuchung war in 44,6% (25/56) ein nicht-blutiger und in 55,4% (31/56) ein blutiger Ausfluss erkennbar. Die Inzidenz der Malignität in der Gruppe der blutigen Sekretion war höher (19,4% vs. 8,0%), jedoch nicht signifikant (p = 0,23). In der Literatur wird davon berichtet, dass bei blutigem Ausfluss das Risiko für ein Mammakarzinom höher ist. Es wird aber auch darauf hingewiesen, dass bei einem nicht-blutigen Ausfluss ein Malignom keinesfalls ausgeschlossen werden kann.
Die häufigste Ursache der pathologischen Mamillensekretion war, wie auch in der Literatur berichtet wird, mit 39,4% ein Papillom. Insgesamt wurde in 14,8% ein Malignom nachgewiesen. Dies ist etwas höher als die vergleichbaren Angaben von 2% - 10% in der Literatur.
Es bestand ein signifikanter, direkt proportionaler Zusammenhang zwischen Größe in der MR-Mammographie und Malignität (p = 0,019). Ein Phänomen, das Liberman et al. ebenfalls beschrieben. Sowohl sie als auch Langer et al. empfehlen somit bei Läsionen, die kleiner als 5 mm sind, aufgrund der geringen Malignomrate auf eine Biopsie zu verzichten. Auch in der vorliegenden Studie waren alle Läsionen < 5 mm benigne.
Zwischen der MR-mammographisch geschätzten Größe und der histopathologisch ermittelten Größe konnte eine signifikant hohe Korrelation gezeigt werden (Korrelationskoeffizient nach Pearson 0,095, p < 0,0001). Dabei wurden die Befunde in der Kernspintomographie tendenziell größer dargestellt. Die gleiche Erfahrung machten auch Son et al. und Schouten van der Velden et al..
Die Ergebnisse der MR-Mammographie wurden mit der danach durchgeführten Galaktographie verglichen. Ein wichtiger Nachteil der Galaktographie zeigte sich in der eingeschränkten Durchführbarkeit. In 23,3% konnte diese nicht erfolgreich beendet werden. In der Literatur wird von ähnlichen Prozentsätzen gesprochen. Zusätzlich erzielten wir im Vergleich zur MR-Mammographie sowohl eine geringere Sensitivität (86% vs. 96%) als auch eine niedrigere Spezifität (33% vs. 70%) für die Galaktographie, was sicherlich auch die Schwierigkeit der Unterscheidung zwischen benignen und malignen Befunden bei einer Galaktographie widerspiegelt. Morrogh et al. verglichen die Galaktographie mit der MR-Mammographie bei 1,5 Tesla ebenfalls bei Patientinnen mit pathologischer Mamillensekretion und negativer Standarddiagnostik. Die von ihnen berichtete Sensitivität von 83% für die MR-Mammographie ist vergleichbar mit der der vorliegenden Studie (75%). Bei 1,5 Tesla erreichten sie allerdings nur eine Spezifität von 62%, die geringer ist als die von uns errechnete Spezifität von 88%. Auch andere Studien referieren eine höhere Spezifität bei höherer Feldstärke.
Um dies allerdings aussagekräftig zu zeigen, muss eine intraindividuelle Studie bei 1,5 Tesla und 3,0 Tesla durchgeführt werden.
Zusammenfassend kann man jedoch sagen, dass die Galaktographie durch die nicht invasive, strahlungsfreie MR-Mammographie bei der Untersuchung von Patientinnen mit pathologischer Mamillensekretion ersetzt werden sollte, insbesondere wenn die Standarddiagnostik keine auffälligen Befunde liefern konnte.
Im Umfeld von Unternehmenssoftware, Planung und Entscheidung in Wertschöpfungsnetzen sind verschiedene Schlagwörter weit verbreitet. Technologisch getriebene Themen wie Real-Time-Enterprise-Management, Big Data, Business Intelligence, Corporate Performance Ma-nagement und die dazugehörige Software werden in diversen Anwendungskontexten verwen-det. In Unternehmen jedoch werden die klassischen betriebswirtschaftlichen Aufgaben wie Unternehmens-, Absatz- und Produktionsplanung rein methodisch und funktional durchge-führt. Eine abteilungsübergreifende Prozessbetrachtung kann nicht als gegeben betrachtet werden. Das Zusammentreffen von technologischem Fortschritt durch Standardanwendungs-software verbunden mit innovativen Datenspeicher- und Informationsverarbeitungsmethoden und den organisatorischen Strukturen in global agierenden Produktionsunternehmen, bewirkt einen nie da gewesenen Anstieg der Komplexität. Folglich müssen sich die Organisation und Informationssysteme im Sinne der Integration aneinander annähern, um Koordinations-schwierigkeiten bei bereichsübergreifenden Arbeitsabläufen und deren Informationsflüssen zu reduzieren.
Die zunehmende Automatisierung inner- und zwischenbetrieblicher Planungsabläufe sowie der Anstieg der Informationsquellen für zukünftige Geschäftsentscheidungen hat eine große Datenmenge zur Folge. Um den unbestrittenen Mehrwert von richtiger Information am richti-gen Ort zur richtigen Zeit für Unternehmen nutzbar zu machen und die daraus abgeleiteten Entscheidungen umzusetzen, bedarf es einer präzisen Beschreibung der relevanten Geschäfts-prozesse und der spezifischen Informationen. Deshalb verändern sich die Planungs- und Ent-scheidungsprozesse durch die Konsolidierung moderner Informationstechnologie massiv. Hierfür wird ein innovativer und praxiserprobter Ansatz entwickelt:
Unter integrierter Planung- und Entscheidung (IPE) ist die Standardisierung der dezentralen Entscheidungsfindung unter Einbeziehung aller relevanten Informationen im Absatz-, Pro-duktionsgrob- und Finanzplanungsprozess zu verstehen. Basis ist die zentrale Informations-administration.
Der Autor entwickelt ein Vorgehensmodell zur Standardisierung des integrierten Planungs- und Entscheidungsprozesses, das alle wesentlichen Funktionen und Abteilungen eines produ-zierenden Unternehmens verbindet. Dabei werden die relevanten Informationen identifiziert und in ein ganzheitliches IPE-Rahmenwerk eingebettet. Dies zeigt das Zusammenspiel der allgemeinen informationstechnologischen und organisatorischen Anforderungen mit den auf-gabenbezogenen Zielsetzungen im taktischen Planungs- und Entscheidungsprozess auf. Das Modell löst die Planungsproblematik im Anwendungsfall eines multinationalen Unterneh-mens.
Anwender erhalten mit der Arbeit einen praxisgerechten Leitfaden zur Einführung standardi-sierter Planungs- und Entscheidungsprozesse. Dabei wird die Automatisierung insofern be-rücksichtigt, dass das Vorgehensmodell auch für Unternehmen mit heterogenen Informations-systemlandschaften Nutzen stiftet. Darüber hinaus, kann das IPE-Modell für Software-Firmen als Ausgangspunkt zur Weiterentwicklung von Standardanwendungssoftware im taktischen Managementbereich dienen.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese, Charakterisierung und Untersuchung von Foldameren und ihren Untereinheiten im Rahmen des FOLDAPPI-Projekts (Foldamers against Protein-Protein Interaction). Des Weiteren wurden neuartig substituierte Chinoline dargestellt, um sie im Rahmen des SFB 630 auf ihre Hemmwirkung gegen Leishmanien und Trypanosomen zu untersuchen.
Im ersten Projekt wurde ein neuartiges Monomer entwickelt, welches die Wasserlöslichkeit der Foldamere verbessern sollte. Zu diesem Zweck wurde eine zusätzliche, hoch polare Seitenkette in den Chinolingrundkörper eingeführt. Dieses modifizierte Monomer konnte erfolgreich synthetisiert werden. Um die Verbesserung der Wasserlöslichkeit gegenüber dem zuvor verwendeten Monomer zu testen, wurde erfolgreich ein Tetramer daraus aufgebaut. Das entschützte Tetramer konnte jedoch aufgrund seiner hohen Polarität nicht ausreichend gereinigt werden, um die abschließenden Löslichkeitsuntersuchungen durchzuführen. Um dieses Problem zu umgehen, wurde von der Umsetzung in Lösung auf Reaktionen an der Festphase gewechselt, was die Reinigung der Produkte wesentlich erleichtern sollte. Dabei wurde eine vom Arbeitskreis von I. Huc neu entwickelte mikrowellengestützte Methode verwendet. Das Referenzmolekül mit den bisher verwendeten Seitenketten konnte so ohne Probleme synthetisiert und seine Löslichkeit in Wasser bestimmt werden. Beim neu entwickelten Monomer kam es allerdings beim Aufbau des Tetrameres zu einer Zersetzungsreaktion, weshalb das abschließende Ziel nicht erreicht werden konnte.
Im zweiten Projekt wurden zwei Ziele angestrebt: Zunächst sollte ein Weg gefunden werden, die Einführung der Seitenketten an den Chinolinen erst an der festen Phase vorzunehmen, wodurch viele Syntheseschritte bei der Vorbereitung der Monomere gespart werden könnten. Zusätzlich sollte eine neue Kupplungsreaktion entwickelt werden, wodurch der Entschützungsschritt des zu kuppelnden Amins an der Festphase eingespart werden kann. Dadurch würde vor allem bei großen Foldameren das Harz geschont und die Gefahr einer Degenerierung wesentlich verringert. Für die Kupplungsreaktion vorgesehen war ein azidfunktionalisiertes Monomer, das mittels Staudinger-Reaktion verknüpft werden sollte. Das entsprechende Monomer konnte erfolgreich synthetisiert werden. Auch das erste Ziel, die Einführung der Seitenkette an der Festphase, konnte erfolgreich durchgeführt werden. Leider war die Verwirklichung beider Ziele über die gleiche Syntheseroute nicht ohne weiteres möglich. Da das Monomer ohne die Seitenkette deutlich hydrophiler wurde, wäre eine Trocknungsmethode bei erhöhter Temperatur von Vorteil gewesen, um gebundenes Wasser vollständig zu entfernen. Da das Monomer allerdings auch eine Azidfunktion trägt und sich bei 130 °C explosionsartig zersetzt, war dies nicht möglich. Allerdings genügen bereits geringe Spuren von Feuchtigkeit, um die Staudinger-Reaktion zu beeinträchtigten. Deshalb konnte das zweite Projektziel nicht verwirklicht werden.
Im dritten Projekt wurde die Herstellung einer großen Foldamer-Bibliothek für die Untersuchung der Bindungsaffinität gegenüber IL-4 angestrebt. Sie sollte aus 48 Hexameren bestehen, wobei an drei Monomeren die Seitenketten variiert werden sollten, um ein breites Spektum an verschiedenen Kombinationen von Wechselwirkungen abzudecken. Dazu wurden zunächst vier verschiedene Monomere synthetisiert, welche eine aromatisch, eine unpolare, eine anionische bzw. eine kationische Seitenkette enthielten. Für die Kupplung der Foldamere wurde eine an die Synthese von Aminosäuresequenzen angelehnte Methode entwickelt und erfolgreich angewandt. So konnten alle 48 Foldamere erfolgreich synthetisiert und 46 von ihnen in ausreichenden Mengen für die Untersuchung an IL-4 gereinigt werden. Leider liegen für diese Bibliothek bisher keine abschließenden Ergebnisse über die Inhibitionseigenschaften gegenüber IL-4 vor. Strukturell sehr ähnliche Foldamere zeigten jedoch in ersten Experimenten eine Inhibition von IL-4 was eine Wirksamkeit der neu erstellten Bibliothek vermuten lässt.
Das vierte Projekt wurde im Rahmen des SFB 630 durchgeführt. Hierzu wurden einige der ursprünglich für andere Projekte hergestellten Foldamere ausgewählt, teilweise entschützt bzw. an der Nitrogruppe reduziert und anschließend auf Ihre Aktivität gegen Leishmanien und Trypanosomen getestet. Es zeigte sich, dass das verwendete Substitutionsmuster, in den gestesteten Konzentrationen nicht gegen Leishmanien und Trypanosomen wirksam ist. Es eignet sich also nicht für die Erstellung einer neuen Leitstruktur gegen diese beiden Erreger. Allerdings trat im untersuchten Konzentrationsbereich auch keine Zytotoxizität auf, was eine interessante Information für die Verwendung der Foldamere und ihrer Bausteine in biologischen Systemen darstellt.
Natalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächenadhäsionsmolekül Integrin α-4, der zur Therapie von schweren Verlaufsformen der Multiplen Sklerose (MS) zugelassen ist. Integrin α-4/β-1 wird durch Leukozyten exprimiert und steuert deren Extravasation über die Bindung an VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) auf Endothelzellen. Natalizumab wirkt über eine Blockade der Leukozytenadhäsion. In einigen Publikationen konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass Integrin α-4 auch auf zerebralen Endothelzellen von Mäusen und Ratten exprimiert wird. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression und Funktion von Integrin α-4 in kultivierten primären humanen zerebralen Endothelzellen untersucht.
Die im Rahmen dieser Arbeit an verschiedenen Einzelspenderpräparationen durchgeführten FACS-Analysen zeigten, dass Integrin α-4 in unterschiedlicher Ausprägung auf primären zerebralen Endothelzellisolationen nachzuweisen war. Mit Hilfe immunzytochemischer Färbungen konnte ein spezifisches Verteilungsmuster des Integrin α-4 in Form eines feinen, granulären Musters im Bereich des Zellleibes dokumentiert werden.
In Adhäsionsversuchen zeigten Integrin α-4-exprimierende Endothelzellen nach Zugabe von Natalizumab in niedriger Konzentration eine verminderte Fähigkeit zur Haftung an Fibronectin, einem Bindungspartner in der extrazellulären Matrix. In hohen Konzentrationen dominierte im eingesetzten experimentellen System ein unspezifischer Blockadeeffekt, der auch mit Kontrollantikörpern zu beobachten war.
In MS-Läsionen findet sich auch die lösliche Form des VCAM-1 (sVCAM-1), die möglicherweise mit endothelialem Integrin α-4 interagiert. Daher wurde mit Hilfe von Western-Blot-Untersuchungen die intrazelluläre Signaltransduktion unter Stimulation mit sVCAM-1 untersucht. Es zeigte sich wie in anderen Endothelarten vorbeschrieben eine Aktivierung des p38-MAP-Kinase-Signalweges.
Zusammenfassend wurde demonstriert, dass primäre humane zerebrale Endothelzellen Integrin α-4 exprimieren und dass dieses wahrscheinlich nicht nur für die mechanische Verankerung in der Extrazellulärmatrix eine Bedeutung besitzt, sondern auch als Induktor intrazellulärer Signaltransduktion fungiert, welche die Schrankeneigenschaften zerebraler Endothelzellen beeinflussen könnte.
Vaskuläre Komplikationen wie Atherosklerose sind bei Diabetikern weit verbreitet. Eine erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies trägt zu einer Dysfunktion des Endothels bei Diabetes und hohen Glukosespiegeln bei. Glutathion (GSH) ist das häufigste zelluläre Thiol und stellt ein bedeutendens Antioxidans des menschlichen Organismus dar. Das Multidrug Resistance Protein 1 (MRP 1) ist im Endothel der Haupttransporter von oxidiertem GSH. Blockiert man MRP 1, so wird unter oxidativem Stress der intrazelluläre GSH-Spiegel erhalten.
In dieser Arbeit wird der Einfluss von MRP 1 auf die endotheliale Funktion und Produktion reaktiver Sauerstoffspezies bei Diabetes und erhöhten Glukosespiegeln anhand von MRP 1-/- -Mäusen und Wildtyp-FVB-Tieren untersucht.
Acht Wochen nach Injektion von STZ wurde die endothelabhängige Vasorelaxation an den isolierten thorakalen Aorten bestimmt. Diabetische Wildtyp-Tiere wiesen eine signifikant verminderte endothelabhängige Vasorelaxation auf. In MRP 1-/- -Tieren hingegen kam es zu keiner Beeinträchtigung der Endothelfunktion. Die endothelunabhängige Vasorelaxation war nicht signifikant unterschiedlich. STZ-induzierter Diabetes führte zu einer signifikant erhöhten Produktion von Superoxidanionen sowie Wasserstoffperoxid in Wildtyp-Tieren. Diabetische MRP 1-/- -Mäuse hingegen zeigten keinen Anstieg der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies. Erhöhte Glukosekonzentrationen führten in vitro in humanen aortalen Endothelzellen ebenso zur erhöhten Superoxidanion-Produktion. In Zellen, in denen MRP 1 mittels siRNA herunterreguliert war, zeigte sich keine Erhöhung von Superoxidanionen. In Wildtyp-Mäusen führte Diabetes zu einer Verminderung des vaskulären GSH-Spiegels, wohingegen bei MRP 1-/- -Tieren keine Veränderung auftrat.
Diese Daten weisen auf die wichtige Rolle von MRP 1 bei der unter hohen Glukosekonzentrationen auftretenden endothelialen Dysfunktion hin. MRP 1 stellt somit einen neuen Ansatzpunkt in der Behandlung der durch Diabetes ausgelösten vaskulären Dysfunktion dar.
Weltweit sind über 34 Millionen Menschen mit dem HI-Virus infiziert, täglich steigt die Zahl weiter an. Es liegt auf der Hand, dass die Forschung zur Bekämpfung der Replikation des Virus stetig weiter geführt werden muss. In dieser Arbeit wurden die Grundlagen für einen neuartigen HIV-Therapieansatz geschaffen. Dabei steht nicht die Hemmung von Replikations-essentiellen Enzymen wie Protease, Reverse Transkriptase oder Integrase im Vordergrund, sondern die Aufrechterhaltung des humanen retroviralen Schutzes. Durch Hemmung der vif–Elongin-C-Interaktion mit Elongin-C-Inhibitoren bleibt der Organismus in der Lage, sich mithilfe von APOBEC3G auf natürlichem Wege vor dem HI-Virus zu schützen, unabhängig von viralen Mutationen. Aufgrund der Tatsachen, dass die Kristallstruktur von Elongin-C und der Bindemodus von vif in der essentiellen Bindetasche des Proteins aufgeklärt sind, konnten durch Docking-Berechnungen in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Christoph Sotriffer in-silico Substanzen bestimmt werden, die theoretisch mit hoher Affinität in die Bindetasche binden und so vif aus dieser verdrängen. Basierend auf diesen Docking-Studien wurden im Rahmen dieser Arbeit ca. 50 potentielle Inhibitoren synthetisiert und weitere 27 Substanzen kommerziell erworben. Diese wurden anschließend zum größten Teil in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Axel Rethwilm in einer zellulären Testvariante auf Hemmung des APOBEC3G-Abbaus getestet. Dabei erwies sich die Substanz A19 (FM329, Abb. 7.1) als sehr effektiv. Zur Bestätigung dieses Testergebnisses wurde A19 weiterhin in der Arbeitsgruppe von PD Dr. Jochen Bodem auf Hemmung der Replikation der Viren untersucht. Auch hier hemmt A19 die Replikation des Virus bei einer Konzentration von 30 µM zu 100%. Da allerdings die Hemmung des Abbaus von APOBEC3G bzw. der Replikation des Virus kein Nachweis auf die tatsächliche postulierte Interaktion zwischen dem Inhibitor und der Bindetasche des Proteins ist, wurde im weiteren Verlauf versucht diese Interaktion nachzuweisen. Dazu wurde zunächst unter Anleitung von Mitarbeitern des Arbeitskreises von Prof. Dr. Caroline Kisker das Targetprotein exprimiert und isoliert. Damit konnten erste Versuche zur Bindungsaufklärung durchgeführt werden. Diese beliefen sich auf Mikrokalorimetrie-Experimente und Surface-Plasmon-Resonance Untersuchungen. Erste Indizien für eine Wechselwirkung zwischen dem Inhibitor und dem Protein konnten damit bereits ermittelt werden, ein eindeutig positives Ergebnis wurde allerdings noch nicht erzielt.
Die Progression der HIV Infektion ist vermutlich bedingt von einer unspezifischen generalisierten Immunaktivierung des Patienten (Sousa, Carneiro et al. 2002; Hazenberg, Otto et al. 2003). Somit könnte ein immunsuppressives Medikament wie das Kortisonpräparat Prednisolon die Progression der Erkrankung verlangsamen. Im Rahmen nicht-kontrollierter Studien konnte die Stabilisierung der CD4+ T-Lymphozyten in HIV-Patienten durch den Einsatz von Kortison beobachtet werden (Andrieu, Lu et al. 1995; Lu, Salerno-Goncalves et al. 1995). Dieser Effekt konnte auch mit niedrig dosiertem Prednisolon (5 mg/Tag) nachgewiesen werden (Ulmer, Muller et al. 2005). Jedoch zeigen neuere Ergebnisse, dass der CD4+ T-Lymphozytenwert bei Studien zu Immunmodulatoren kein verlässlicher Surrogatmarker für die Progression ist (Abrams, Levy et al. 2009). In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob sich zum Einen der stabilisierende Effekt von niedrig dosiertem Prednisolon (5 mg pro Tag) auf CD4+ T-Lymphozyten in einer kontrollierten Studie bestätigt, ob zum Zweiten die CD4+ T-Lymphozytenstabilisierung auf eine Senkung der Immunaktivierung zurückgeführt werden kann und ob zum Dritten die CD4+ TLymphozytenstabilisierung die klinische Krankheitsprogression verlangsamt. Im Rahmen der ProCort-Studie sollte außerdem eine Bestimmung der Prävalenz medikamentenresistenter HIV-Infektionen bei ART unbehandelten Patienten erfolgen. Hierbei wurden die WHO Kriterien überprüft, die als Einschlusskriterien für Patienten in Resistenz-Überwachungsstudien ein Höchstalter von 25 Jahren festgelegt hat. In unserer Untersuchung wurden demgegenüber Proben von Patienten mit höherem Alter und bereits therapierten Partnern analysiert.Methoden: Im Rahmen einer doppelblinden randomisierten klinischen Studie (ProCort1) im Bugando Medical Center (BMC) in Mwanza, Tansania, wurden 326 HIV-Patienten eingeschlossen, die zuvor noch nie mit ART behandelt wurden und einen CD4+ TLymphozytenwert von mindestens 300/μl aufwiesen. In 14 Visiten wurden, während einer zweijährigen Behandlungsdauer entweder mit 5mg Prednisolon täglich oder mit Placebo, die CD4+ T-Lymphozytenwerte und das Auftreten von Progression der HIV-Infektion bestimmt. Primärer Studienendpunkt war die Krankheitsprogression, definiert als ein Unterschreiten von 200 CD4-Zellen/μl oder dem Auftreten AIDS-definierender Erkrankungen. Um die immunologische Wirkungsweise von Prednisolon in HIV-infizierten Patienten zu untersuchen wurden sowohl in den tansanischen Studienpatienten als auch in einer mit 5 mg Prednisolon behandelten deutschen Kohorte die Lymphozytenaktivierungsmarker CD38/HLADR auf CD3/CD8-Zellen, der Monozytenaktivierungsmarker sCD14 und der Entzündungsmarker suPAR bestimmt. Um die Prävalenz der HIV Medikamentenresistenz (HIVDR) in der ProCort Studienpopulation zu ermitteln wurden 88 Proben der ART unbehandelten Patienten sequenziert. Ergebnisse: Die Ergebnisse der ProCort Studie zeigten eine statistisch signifikante Stabilisierung der CD4+ T-Lymphozytenwerte im Vergleich zum Ausgangswert durch Einsatz einer niedrig dosierten Prednisolonbehandlung (5 mg täglich). In der Intent to treat Analyse wurde ein Zugewinn von +20,1 Zellen/μl pro Jahr für den Prednisolonarm (p < 0.0001) im Vergleich zu -54,2 Zellen/μl pro Jahr für den Placeboarm (p < 0.0001) bestimmt. Die CD4+ T-Lymphozytenwerte zum Zeitpunkt der Startvisite waren im Prednisolonarm statistisch signifikant niedriger (Mean 512.14 Zellen/μl ± S.E.M. 13.39) als im Placeboarm (Mean 554.40 ± S.E.M 15.75; p = 0.042). Dies bedeutet eine schlechtere Ausgangslage für die mit Prednisolon behandelten Patienten. Trotzdem entwickelten nur vier Patienten mit Prednisolonbehandlung im Vergleich zu 11 Patienten mit Placebobehandlung AIDS, was eine statistisch signifikante Verringerung der Progressionsrate bedeutet (p=0.0196). In 16 Patienten versus 18 Patienten fielen die CD4+ T-Lymphozytenwerte unter die Werte von 200 Zellen/μl. Die Behandlung mit Prednisolon war nicht mit einer höheren Rate von unerwünschten Ereignissen oder höherer Viruslast assoziiert.
Die Bcl-2-Familienmitglieder A1 und sein humanes Homolog Bfl-1 gewährleisten das Überleben der Zelle. Gleichzeitig trägt eine Dysregulation der Expression von A1/ Bfl-1 zur Krebsentstehung bei. Die Stabilität von A1/ Bfl-1 wird durch deren Ubiquitinylierung sowie die anschließende proteosomale Degradation gesteuert. Mit Hilfe eines Yeast-Two-Hybrid-Screens wurde die E3-Ubiquitinligase HectD1 als potentieller Interaktionspartner von A1/ Bfl-1 identifiziert. Die Interaktion von A1 und HectD1 des Yeast-Two-Hybrid-Screens konnte in Säugerzellen bestätigt werden. Desweiteren konnte gezeigt werden, dass lediglich 87 Aminosäuren für eine Interaktion von HectD1 und A1 nötig sind. Da membrangebundenes HectD1 zu einer Translokation von zytosolischem A1 an die Zellmembran führt, kann man davon ausgehen, dass beide Proteine auch in vivo miteinander interagieren. Eine dominant negative HectD1-Mutante schließlich beeinflusst die Ubiqutinylierung von A1 und führt somit zu dessen Stabilisierung. Diese Daten legen nahe, dass HectD1 ein wichtiger negativer Regulator von A1/ Bfl-1 ist und dass HectD1 für die Regulierung der A1/ Bfl-1-Proteinmenge in (Krebs)zellen sehr wichtig ist.
Hintergrund:
In dieser retrospektiven Studie soll der Einfluss von Rauchen, Alter und systemischer Medikation auf den Behandlungserfolg einer Anti-VEGF Therapie bei altersbedingter Makuladegeneration (AMD) über einen Zeitraum von 24 Monaten untersucht werden.
Patienten und Methode:
100 Patienten mit choroidalen Neovaskularisationen bei AMD wurden in die Studie eingeschlossen. Best korrigierter Visus (BV), Anzahl der Injektionen in 24 Monaten sowie Rauchgewohnheiten und systemische Medikation wurden für die Analysen berücksichtigt. Ausschlusskriterium war ein BV < 0,1 zu Beginn der Behandlung.
Resultate:
42 Raucher (inkl. 31 Exraucher) mit 23,5 Packyears (Py) im Median wurden identifiziert. Je mehr Py ein Patient rauchte, umso niedriger war sein BV nach der letzten Injektion (p = 0,009). Je mehr Zigaretten pro Tag ein Raucher rauchte, umso mehr Injektionen erhielt er in 24 Monaten (p = 0,0042). Bluthochdruckpatienten hatten einen niedrigeren BV nach der letzten Injektion (p = 0,045).
Schlussfolgerungen
Rauchen ist nicht nur ein Risikofaktor für die Entwicklung einer AMD, sondern auch für die Effektivität der Anti-VEGF Therapie. Auch unter sozioökonomischen Gesichtspunkten ist dies ein weiterer Grund, Patienten zur Aufgabe des Rauchens aufzufordern.
Die klinische Magnetresonanztomografie (MRT) operiert meist bei einer Magnetfeldstärke von 1,5 Tesla (T). Es halten jedoch immer mehr 3T MRT-Systeme Einzug
im klinischen Alltag und seit kurzem auch 7T Ganzkörper-MRT-Systeme in die Grundlagenforschung. Höhere Magnetfeldstärken führen grundsätzlich zum einem
verbesserten Signal-zu-Rausch- Verhältnis, welches sich gewinnbringend in eine erhöhte Ortsauflösung oder schnellere Bildaufnahme äußert. Ein Nachteil ist aber die dabei im Patienten deponierte Hochfrequenz-Energie (HF-Energie), welche quadratisch mit ansteigender Feldstärke zusammenhängt. Charakterisiert wird diese durch die
spezifische Absorptionsrate (SAR) und ist durch vorgegebene gesetzliche Grenzwerte beschränkt. Moderne, SAR-intensive MRT-Techniken (z.B. Multispinecho-Verfahren)
sind bereits bei 1,5T nahe den zulässigen SAR-Grenzwerten und somit nicht unverändert auf Hochfeld-Systeme übertragbar. In dieser Arbeit soll das Potential modularer
Hybrid-MRT-Techniken genutzt werden, um das SAR bei besonders SAR-intensiven MRT-Verfahren ohne signifikante Einbußen in der Bildqualität erheblich zu verringern. Die Hybrid-Techniken sollen in Verbindung mit zusätzlichen Methoden der SAR-Reduzierung den breiteren Einsatz SAR-intensiver MRT-Techniken an hohen Magnetfeldern ermöglichen. Ziel dieser Arbeit ist es, routinefähige und SAR-reduzierte MRT-Standard-Protokolle für neuroanatomische Humanuntersuchungen mit räumlicher Höchstauflösung bei Magnetfeldern von 3T und 7T zu etablieren.
Hintergrund: Bei der Einleitung einer Narkose eines nicht-nüchternen Patienten wird das Relaxanz in unmittelbarer Folge zum Induktionsmittel appliziert. Welches der Hypnotika Propofol, Etomidat oder Methohexital führt am schnellsten zur ausreichend tiefen Narkose?
Material/Methoden: Standardisierte Narkoseinduktion, je 20 ASA1/2 Patienten pro Medikament. Bestimmung Schlaftiefe mittels CSI: 1. vor Beginn , nach Midazolamgabe, 2. zwei Min. nach Fentanylgabe, 3. direkt nach Gabe des Hypnotikum (Dauer Injektion 1Min.), 4. nach 1 Min.
Propofol 3 mg/kg KG, Etomidat 0,3 mg/kg KG, Methohexital 1 mg/kg KG. Fentanyl 3 µg/kg KG, Midazolam 7,5mg
Ergebnisse: CSI direkt nach Injektion bei Methohexital mit 70,80 (+/-13,93) niedriger (p=0,024) als bei Propofol mit 81,05 (+/-10,82) und als bei Etomidat (p=0,026) mit 81,45 (+/-12,04). Abnahme des CSI während der Injektion bei Methohexital mit -9,6 (+/-12,14) größer (p=0,006) als bei Propofol mit –0,1 (+/-8,31). CSI <60 direkt nach Injektion bei Propofol 2x, Etomidat 3x, Methohexital 4x , nach einer Minute Propofol 17x, Etomidat 10x, Methohexital 16x.
Schlussfolgerung: Methohexital ermöglicht eine schnellere Narkoseinduktion als Etomidat und Propofol.
Der Einfluss von Rotations- und Translationsbewegungen bei kranieller stereotaktischer Radiotherapie
(2013)
Hintergrund: Kranielle Stereotaxie ist ein wichtiges Therapieinstrument zur Behandlung kranieller neoplastischer Läsionen. Mittels bildgeführter Radiotherapie konnten in den vergangenen Jahren Genauigkeit und Komfort der Patientenlagerung essentiell verbessert werden. Folgende Arbeit untersucht die Bedeutung der bildgeführten Patientenlagerung (Image Guidance) in Bezug auf geometrische Unsicherheiten und deren Einfluss auf die dosimetrische Verteilung.
Material und Methoden: In Würzburg wurden zwischen 2006 und 2010, 98 kranielle Läsionen in 71 Patienten radiochirurgisch behandelt. Mittels Cone-Beam CT wurden die Patientenverlagerungen bezogen auf alle 6 Freiheitsgrade vor Behandlungsbeginn (n=98) sowie nach der Therapie (n=64) aufgezeichnet. Aus den Daten für die einzelnen Raumachsen wurde der absolute Versatz (3D-Vektor) sowie maximale Rotation um die resultierende Drehachse berechnet. Die Prae- sowie Posttherapeutische Verlagerungen wurden im Planungssystem simuliert. Für Szenarien mit unterschiedlichen Sicherheitsäumen (0 mm,1 mm, 2 mm) wurde der Ausgleich der Translationen sowie der Rotationen in Bezug auf Dosis-Konformität und Zielabdeckung getrennt untersucht.
Ergebnisse: Der mittlere Prae-IG Versatz betrug 3.96 mm ± 1.89 mm mit einer mittleren maximalen Rotation im Raum von 2,02°±0,84°. Der mittlere Lagerungsfehler nach Therapieende betrug 0,88mm±0,61mm mit einer mittleren maximalen Rotation von 0,65°±0,64°. Die Verlagerung während der Bestrahlung korrelierte signifikant mit der Behandlungszeit (0,7mm±0,5mm für t<23min; 1,2mm±0,7mm für t>23min). Die Simulation der Behandlung ohne IG-Ausgleich zeigte einen Einbruch der Zielabdeckung (Coverage Index) von 96,0%±5,7% auf 72,1%±19,0% und der Konformität (Paddick Conformity Index) von 73,3%±11,1% auf 43,4%±17,8%. Pro 1mm Abweichung nahmen Zielabdeckung sowie Konformität um 6% bzw. 10% ab. Alleiniger Ausgleich der Translationen ohne Rotationen führte zu nicht signifikanten Einbussen. Bewegungen während der Bestrahlung führten zu einem Abfall des CI auf 94,3%±6,8% bzw. des PCI auf 70,4%±10,8%. Ein 1mm Sicherheitssaum genügte um diese Bewegungen zu kompensieren
Schlussfolgerungen: Bildgeführte Radiotherapie ist ein wichtiges Instrument zur Verbesserung der Therapiepräzision. Unter offensichtlichen Voraussetzungen kann auf den prätherapeutischen Ausgleich der rotatorischen Komponente bei kranieller Stereotaxie verzichtet werden. Bewegungen während der Behandlung reduzieren die gewünschte Zielabdeckung sofern dem nicht durch geeignete Sicherheitssäume Rechnung getragen wird.
Um die Nachhaltigkeit und die flächendeckende Präsenz der Religion in der Menschheitsgeschichte zu erklären, wird in dieser Arbeit durch die Untersuchung des Verhältnisses des Religionsphänomens zum Wesen des Menschen nach einer intrinsischen Verbindung gesucht. Die Arbeit beginnt mit der Explikation des Religionsbegriffs. Hier war versucht die Möglichkeit, die Notwendigkeit und den Zweck des nomen collectivum „Religion“ – Religion im universellen Sinn - und dessen Definierung zu begründen. Die Erklärung setzt mit der etymologischen Untersuchung des Begriffs fort, in der festgestellt wurde, dass das von Cicero vorgeschlagene „re-legere“ dem Religionsphänomen am nächsten steht, da es durch die Hervorhebung des Akts der „Wiederholung“ die Handlung des Menschen zum Kern des Religionsphänomens macht. Um den Rahmen dieses Phänomens definieren zu können würden zwei Grenzfälle – den Buddhismus und die Esoterik untersucht und erörtert. Es folgte die Erklärung der Grundelemente der Religion: die Metaphysik, der Glaube, der Kult und die Moral.
Danach wurde das Wesen des Menschen im Hinblick auf sein Verhältnis zum Religionsphänomen untersucht. Hervorgehoben wurde hier die Grundbedürftigkeit des Menschen, der Seinsmangel, der sich teilweise in der Sinnfrage zum Ausdruck bringt. In diesem Zusammenhang wurde auch das Sein-Wollen des Menschen als der Ur-Anlass der Religion erörtet.
Schließlich wurde versucht einen Zusammenhang zwischen der Sinnfrage als Ausdruck des Seinsmangels des Menschen und der Religion als Heilsweg und als Reaktion des Menschen auf beide herzustellen.
Die Multigenfamilie der Lipid Transfer Proteine (LTP) stellt eine Gruppe von kleinen Proteinen dar, welche in allen höheren Landpflanzen vorkommen. In der Modellpflanze Arabidopsis thaliana werden 92 Proteine zur Klasse der LTPs gezählt. Die Benennung der Proteinfamilie basiert auf dem beobachteten in vitro Transfer von Lipiden zwischen zwei Membranen. Alle LTPs weisen ein konserviertes, 8 Cysteine beinhaltendes Motiv und eine hydrophobe Tasche auf, welche für die Bindung hydrophober Moleküle verantwortlich ist. Aufgrund ihrer Signalsequenz werden LTPs über den sekretorischen Weg in den extrazellulären Raum geschleust. Für einige pflanzliche LTPs konnte eine derartige Sekretion bereits nachgewiesen werden. Für andere LTPs wird eine Funktion in der Kutinbildung, der Embryogenese oder der pflanzlichen Immunantwort gegen Phytopathogene postuliert. Letzteres wurde für DIR1 (DEFECTIVE IN INDUCED RESISTANCE 1) und AZI1 (AZELAIC ACID INDUCED 1) nachgewiesen, während von LTPIV.4 (At4g55450) nur bekannt ist, dass die Expression spezifisch in Antwort auf Pathogene induziert ist.
Aus diesem Grund wurde in der vorliegenden Arbeit die Funktion von LTPIV.4 und AZI1 in Bezug auf die pflanzliche Pathogenantwort in Arabidopsis thaliana untersucht. Anhand von GFP-Fusionsproteinen konnte für LTPIV.4 und AZI1 eine Endoplasmatische Retikulum-Lokalisierung detektiert werden. Auch eine gewebespezifische Promotoraktivität von LTPIV.4 an den Leitgeweben und in jungen sich entwickelnden Blättern konnte identifiziert werden. Diese Erkenntnisse lassen darauf schließen, dass LTPIV.4 möglicherweise an der Signaltransduktion am/im Leitgewebe mitverantwortlich ist.
Im Fokus dieser Arbeit stand die spezifische Einordnung von LTPIV.4 in der Ausbildung der lokalen bzw. systemischen Immunantwort von Arabidopsis thaliana. Anhand einer Infektion von Wildtyppflanzen und LTPIV.4 Mutanten mit zwei verschiedenen Pseudomonasstämmen konnte eine LTPIV.4-abhängige Steigerung der pflanzlichen Resistenz gegen die biotrophen Bakterien nachgewiesen werden. In der Resistenz gegen den nekrotrophen Pilz Sclerotinia hingegen zeigte sich keine LTPIV.4 Abhängigkeit. Da die Hormone Salicylsäure (SA) und Jasmonsäure (JA) in der Ausbildung der pflanzlichen Abwehr gegen verschiedene Pathogene wichtig sind, wurden die Hormonlevel von SA und JA in ltpIV.4, 35S::LTPIV.4 sowie in Wildtyppflanzen analysiert. Die untersuchten Phytohormongehalte zeigten eine LTPIV.4 unabhängige, schnelle Akkumulation von SA nach der Infektion mit virulenten (vir) Pseudomonas syringae pv. maculicola (Psm) und eine spätere Erhöhung der JA-Gehalte. Es konnte somit kein regulatorischer Effekt von LTPIV.4 auf die SA- sowie die JA-Gehalte detektiert werden. Die Expression von SAG13 (SENESCENCE-ASSOCIATED GENE 13) und OXI1 (OXIDATIVE SIGNAL-INDUCIBLE 1), welche eine Funktion im programmierten Zelltod (PCD) haben beziehungsweise durch oxidativen Stress induziert werden, war hingegen erhöht in konstitutiv LTPIV.4 exprimierenden Pflanzen, verglichen mit dem Wildtyp von LTPIV.4. Als ein weiterer Ansatzpunkt für die funktionelle Charakterisierung von LTPIV.4 wurde die in vitro Identifizierung möglicher Substrate mittels Lipid-Protein-Interaktionsanalysen, sowie einer unspezifischen Metabolomanalyse herangezogen. Bei den Interaktionsanalysen konnten Phosphatidsäuren (PA), Phosphatidylglycerine (PG), Monogalactosyldiacylglycerole (MGDG) und auch Digalactosyldiacylglycerole (DGDG) als Interaktionspartner von LTPIV.4 identifiziert werden. Die Metabolomanalyse zeigte einen quantitativen Unterschied zwischen Wildtyp/35S::LTPIV.4 und ltpIV.4 bei einigen MGDG, DGDG und PG Spezies. Aus den in dieser Arbeit gewonnen Daten lässt sich somit schließen, dass LTPIV.4 nach Pathogen/Schaden-assoziierte molekulare Muster- (PAMP/ DAMP-) Erkennung, z.B. von Psm, SA-abhängig vermehrt gebildet wird. Da die konstitutive Expression von LTPIV.4 sowohl zu erhöhter OXI1 und SAG13 Expression als auch zu erhöhter Resistenz gegenüber Psm führt, lässt sich ein Modell aufstellen, in dem LTPIV.4 als positiver Regulator des PCD die Pathogenresistenz von Arabidopsis erhöht. Der zugrunde liegende Mechanismus ist unbekannt. Die Bindung von PAs, PGs, MGDGs und DGDGs an LTPIV.4 in vitro könnte darauf hindeuten, dass auch in vivo hydrophobe Moleküle gebunden und möglicherweise transportiert werden und dies ein Teil der Pathogenantwort ist. Es wäre z.B. denkbar, dass eine mögliche Translokation von LTPIV.4 über das ER in das Zytoplasma oder den apoplastischen Raum erfolgt. Dort interagiert LTPIV.4 mit durch ROS gebildeten, oxidierten Lipiden oder DAMPs und löst entweder symplastisch durch eine Interaktion in der Infizierten Zelle oder in intakten Nachbarzellen durch eine weitere Signaltransduktionskaskade den PCD sowie eine erhöhte ROS Bildung aus, oder das LTP interagiert spezifisch mit oxidierten Lipiden oder DAMPs von abgestorbenen Nachbarzellen, und löst eine intrazelluläre Signalkaskade mit Initiierung des PCD sowie erhöhter ROS-Bildung aus.
AZI1 wurde als zweites LTP in dieser Arbeit einbezogen. Ausgehend von der Beobachtung, dass die konstitutive Expression von AZI1 die Resistenz gegen das nekrotrophe Pathogene Botrytis cinerea erhöht, sollte in der vorliegenden Arbeit detailiert untersucht werden, ob AZI1 eine Rolle in der Resistenz gegen das nekrotrophe Pathogen Sclerotinia sclerotiorum spielt. Die azi1-1 Mutante zeigte hierbei jedoch eine erhöhte Resistenz gegen den nekrotrophen Pilz Sclerotinia sclerotiorum. Da bisher keine Unterschiede in der Genexpression von spezifischen Markergenen in WT und azi1-1 Pflanzen nach Sklerotiniainfektion festgestellt werden konnte und es auch für LTPs bekannt ist, dass sie eine Rolle in der Kutikulasynthese spielen, wäre eine Hypothese, dass die unterschiedlichen Infektionsphänotypen mit Sclerotinia und Botrytis auf eine strukturelle Veränderung der Kutikulabeschaffenheit zurückzuführen sind. Weiterhin konnte für AZI1 eine mögliche Rolle in der Verwundungsantwort detektiert werden, da sowohl die AZI1 Genexpression, als auch die erhaltenen basal signifikant erhöhten 12-oxo-Phytodiensäure (OPDA)-Gehalte auf eine negativ regulatorische Rolle von AZI1 in der Verwundungs-abhängigen JA-Signaltransduktion hindeuten.
Die Diffusion von Membranproteinen spielt bei einer Vielzahl von zellbiologischen Prozessen eine zentrale Rolle. So hat die Beweglichkeit von Glykosyl-Phosphatidyl-Inositol-(GPI-) verankerten Proteinen zum Beispiel eine tragende Funktion bei der Alzheimer Krankheit, der Creutzfeldt-Jacob Krankheit und der Afrikanischen Schlafkrankheit. Der Erreger der Afrikanischen Schlafkrankheit, Trypanosoma brucei spec., präsentiert auf
seiner Zelloberfläche einen dichten Mantel aus identischen GPI-verankerten Proteinen. Diese sogenannten Variant Surface Glycoproteins (VSGs) stellen den zentralen Pathogenitätsfaktor der Trypanosomen im Blutstrom des Wirtes dar und ermöglichen dem Parasiten die Antigene Variation. Während der Antigenen Variation wird der VSGMantel durch einen immunologisch distinkten Mantel ersetzt. Hierfür ist die Diffusion der VSG essentiell. In der vorliegenden Arbeit wird die Diffusion des VSG in lebenden Trypanosomen und in artifiziellen Membranen systematisch untersucht. Auf diese Weise werden der Einfluss der lateralen Proteindichte, der N-Glykosylierung und der Proteingröße auf die Diffusion der GPI-verankerten Proteine charakterisiert. Die Mobilität des VSG auf lebenden Trypanosomen ist an der Grenze zu einem Diffusionsschwellenwert, dieser wird allerdings nicht überschritten. Die Mobilität des VSG in der Nähe des Diffusionsschwellenwertes wird durch die N-Glykosylierung der VSG ermöglicht. Außerdem kann gezeigt werden, dass die Größe der Proteine einen entscheidenden Einfluss auf den Diffusionskoeffizienten der GPI-verankerten Proteine ausübt. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deutlich, dass der VSG-Mantel der Trypanosomen ein, an seine Anforderungen, hoch-adaptiertes System darstellt. Würde entweder die laterale Dichte, die N-Glykosylierung oder die Größe der Proteine beeinträchtigt werden, so wäre die Funktion der Antigenen Variation gestört und die Pathogenität des Parasiten gefährdet. Da die lokale Verteilung von GPI-verankerten Proteinen in biologischen Membranen ein wichtiges funktionelles Konzept darstellt, ist der Einfluss der untersuchten Faktoren nicht nur für den VSG-Mantel relevant, sondern kann auch für das generelle Verständnis
der Dynamik von Proteinen in zellulären Membranen dienen.
Die Mikrostruktur von Zirkonoxid–Aluminiumoxid Keramiken wurde im Rasterelektronenmikroskop (REM) untersucht und mittels quantitativer Bildanalyse weiter charakterisiert. Die so erhaltenen spezifischen morphologischen Kennwerte wurden mit denen, die an dreidimensionalen Modellstrukturen äquivalent gewonnen wurden, verglichen. Es wurden modifizierte Voronoistrukturen benutzt, um die beteiligten Phasen in repräsentativen Volumenelementen (RVE) auf Voxelbasis zu erzeugen. Poren wurden an den Ecken und Kanten dieser Strukturen nachträglich hinzugefüg.
Nachdem alle relevanten Kennwerte der Modellstrukturen an die realen keramischen Mikrostrukturen angepasst wurden, musste das RVE für die Finite Element Simulationen (FES) geeignet vernetzt werden. Eine einfache Übernahme der Voxelstrukturen in hexaedrische Elemente führt zu sehr langen Rechenzeiten, und die erforderliche Genauigkeit der FES konnte nicht erreicht werden. Deshalb wurde zunächst eine adaptive Oberflächenvernetzung ausgehend von einem generally classed marching tetrahedra Algorithmus erzeugt. Dabei wurde besonderer Wert auf die Beibehaltung der zuvor angepassten Kennwerte gelegt. Um die Rechenzeiten zu verkürzen ohne die Genauigkeit der FES zu beeinträchtigen, wurden die Oberflächenvernetzungen dergestalt vereinfacht, dass eine hohe Auflösung an den Ecken und Kanten der Strukturen erhalten blieb, während sie an flachen Korngrenzen stark verringert wurde. Auf Basis dieser Oberflächenvernetzung wurden Volumenvernetzungen, inklusive der Abbildung der Korngrenzen durch Volumenelemente, erzeugt und für die FES benutzt. Dazu wurde ein FE-Modell zur Simulation der Impedanzspektren aufgestellt und validiert.
Um das makroskopische elektrische Verhalten der polykristallinen Keramiken zu simulieren, mussten zunächst die elektrischen Eigenschaften der beteiligten Einzelphasen gemessen werden. Dazu wurde eine Anlage zur Impedanzspektroskopie bis 1000 °C aufgebaut und verwendet. Durch weitere Auswertung der experimentellen Daten unter besonderer Berücksichtigung der Korngrenzeffekte wurden die individuellen Phaseneigenschaften erhalten.
Die Zusammensetzung der Mischkeramiken reichte von purem Zirkonoxid (3YSZ) bis zu purem Aluminiumoxid. Es wurde eine sehr gute Übereinstimmung zwischen den experimentellen und simulierten Werten bezüglich der betrachteten elektrischen, mechanischen und thermischen Eigenschaften erreicht. Die FES wurden verwendet, um die Einflüsse verschiedener mikrostruktureller Parameter, wie Porosität, Korngröße und Komposition, auf das makroskopische Materialverhalten näher zu untersuchen.
In der Dissertationsschrift wird der Einfluss von Kosten, Steuern und Sterblichkeit auf die Vorteilhaftigkeit der Riester-Rente aus einzelwirtschaftlicher Perspektive modelltheoretisch untersucht. Die Arbeit ist dabei zweigeteilt. Während sich der erste Teil insbesondere mit den Auswirkungen von Kosten in der Ansparphase der Riester-Rente und damit auf die Investitionsentscheidung eines Riester-Sparers beschäftigt, wird im zweiten Teil im Speziellen die Auszahlungsphase unter besonderer Berücksichtigung von Sterblichkeitsaspekten behandelt.
Im Detail lassen sich die wichtigsten Ergebnisse der Hauptkapitel im jeweils gewählten Modellrahmen wie folgt thesenartig zusammenfassen:
Aufgrund der staatlichen Förderungen und der Reglementierung bezüglich der Verrechnung der Abschluss- und Vertriebskosten im AltZertG erweisen sich eine klassische Riester-Rentenversicherung sowie ein Riester-Banksparplan auch bei Einbezug von Kosten direkt vergleichbaren, ungeförderten Anlagealternativen überlegen (Kapitel 3).
Die Doppelbelastung mit Einmalkosten im Zeitpunkt des Vertragsabschlusses sorgt dafür, dass der Wechsel eines Riester-Anbieters nur bei entsprechend hohen Kostenentlastungen beim Neuanbieter vorteilhaftig ist (Kapitel 4). Bei einer klassischen Riester-Rentenversicherung sind hierfür prozentual gesehen wesentlich höhere Entlastungen erforderlich als bei fondsgestützten Anlageprodukten. Die Einführung eines Kostenkoeffizienten unterstützt den Anleger bei der Wechselentscheidung nur in der Produktart der klassischen Rentenversicherungen, den fondsgestützten Produkten lässt sich aufgrund der Wechselwirkung zwischen übertragenem Vermögen und Kosten kein eindeutiger Koeffizient zuordnen.
Unter der Annahme vollständiger Sicherheit auf Seiten des Anlegers kann ein kritischer Kapitalmarktzinssatz berechnet werden, oberhalb dessen eine schädliche Verwendung des angesparten Riester-Vermögens einer rentenförmigen Auszahlung vorgezogen wird (Kapitel 7). Eine Verwendung des geförderten Vermögens für die Altersvorsorge ist somit letztlich nicht garantiert. Je jünger dabei der Anleger im Zeitpunkt des Vertragsabschlusses ist, desto geringer fällt der kritische Kapitalmarktzins aus.
Wird ein risikoneutraler Anleger unterstellt, dessen individuelle Sterblichkeit dem vom Statistischen Bundesamt prognostizierten Bevölkerungsdurchschnitt entspricht, so ist die Riester-Rente aufgrund der langen Förderungsdauer besonders für junge Anleger der Unterlassensalternative überlegen (Kapitel 8). Allerdings zieht die Mehrzahl der untersuchten Anleger, deren Sterblichkeit im Bevölkerungsdurchschnitt liegt, eine schädliche Verwendung des Riester-geförderten Altersvorsorgevermögens einer gesetzlich vorgeschriebenen, rentenförmigen Kapitalisierung vor.
Sozioökonomische Faktoren beeinflussen in Abhängigkeit von der tatsächlichen Ausprägung der Sterblichkeitsdifferenzen entscheidend die Vorteilhaftigkeit der Riester-Rente (Kapitel 9). Neben der geringeren finanziellen Bildung und der Anrechnung der Rentenleistungen aus der Riester-Anlage auf die Grundsicherung im Alter kann dies als Erklärungsansatz dafür herangezogen werden, dass Gering-verdiener in der Grundgesamtheit der Riester-Sparer eher unterrepräsentiert sind.
Fragestellung: Querschnittstudien konnten bei Kindern und Jugendlichen mit Deletion 22q11.2 eine Tendenz zu mit dem Alter zunehmenden Verhaltensauffälligkeiten verbunden mit einem Anstieg der elterlichen Stressbelastung zeigen. Die aktuelle Längsschnittstudie sollte diese Ergebnisse überprüfen.
Methodik: Mit Hilfe der deutschen Selbsthilfegruppe KiDS 22q11 wurden alle Hauptbezugspersonen, die bereits vier Jahre zuvor an einer Befragung zu Verhaltensauffälligkeiten und Stress teilgenommen hatten, anonymisiert um die Bearbeitung verschiedener Fragebögen gebeten.
Ergebnisse: 59 von 94 Hauptbezugspersonen sandten ausgefüllte Fragebögen zurück. Dabei wurden 54% aller Kinder und Jugendlichen (29 männlich, 30 weiblich, im Alter von 5,8 bis 18,9 Jahren, Mittelwert: 10,8 Jahre) von ihren Hauptbezugspersonen als verhaltensauffällig eingestuft (Gesamtwert Child Behavior Checklist [CBCL] bzw. Fragebogen über das Verhalten junger Erwachsener [YABCL]). In nahezu allen Bereichen der Child Behavior Checklist, mit der die Erfassung der Verhaltensauffälligkeiten erfolgte, kam es im Verlauf zu einer statistisch signifikanten Zunahme. Auch stieg die Stressbelastung der Hauptbezugspersonen, erfasst mittels Fragebogen Soziale Orientierungen von Eltern behinderter Kinder, im Vergleich zur Erstbefragung signifikant an, ohne dass sich jedoch die Lebenszufriedenheit signifikant verändert hätte. Das Ausmaß der elterlichen Stressbelastung korrelierte signifikant mit dem Gesamtproblemwert der CBCL.
Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der aktuellen Längsschnittstudie bestätigen die Befunde früherer Querschnittuntersuchungen hinsichtlich Verhaltensauffälligkeiten bei Kindern und Jugendlichen mit Deletion 22q11.2. Aufgrund der zunehmenden Verhaltensprobleme und der damit einhergehenden Stressbelastung ist mit einem erhöhten Beratungsbedarf der Hauptbezugspersonen und einer zunehmenden Behandlungsbedürftigkeit der Patienten zu rechnen.
Das Multiple Myelom (MM) zeichnet sich durch eine krankhafte Entartung der Plasmazellen im Knochenmark aus und gilt heute trotz zahlreicher Behandlungsfortschritte immer noch als unheilbar. Als attraktive Zielstrukturen für neue Therapiemöglichkeiten haben sich in den vergangenen Jahren „Heat-Shock“-Proteine etabliert. Diese liegen häufig überexprimiert vor und sind bei der Stabilisierung mehrerer onkogener Signalwege des MM von zentraler Bedeutung. Zunächst wurden von Pharmaunternehmen verschiedene Inhibitoren von HSP90 entwickelt, die sich in präklinischen MM-Studien als erfolgreich herausstellten, in klinischen Studien jedoch nur eine begrenzte Wirksamkeit zeigten, da eine Inhibition von HSP90 zu einer schnellen HSF-1-vermittelten Hochregulation der HSP70- Expression führt. Dies kompensiert die Inhibition von HSP90 und führt damit zu einer Abschwächung der Anti-Tumoraktivität. Eine duale Hemmung von HSP90 und des HSF-1/HSP70-Systems wird daher als vielversprechende Strategie für eine wirksame Behandlung des MM betrachtet.
Die vorliegende Arbeit, die im Rahmen der klinischen Forschergruppe 216 erstellt wurde, befasst sich daher mit der Entwicklung von Inhibitoren des HSF-1/HSP70-Systems. Hierzu wurden zwei unabhängige Strategien verfolgt. Neben einem indirekten Ansatz, der auf einer blockierten HSP70-Expression via Inhibition des HSF-1-Signalwegs beruht, stand die direkte Inhibition von HSP70 im Fokus.
Die erzielten Ergebnisse im Einzelnen:
1) In Anlehnung an den HSF-1-Inhibitor NZ28 (12) sollte untersucht werden, ob das dort enthaltene Tetrahydroisochinolin-Gerüst eine Leitstruktur für die Entwicklung von Hemmstoffen des HSF-1-Signalwegs darstellt. Hierzu wurde eine Reihe unterschiedlich substituierter Tetrahydroisochinolinon-Derivate hergestellt. Die Synthese erfolgte über eine sequenzielle Ugi-Heck-Reaktion, da hierbei drei Substituenten des Tetrahydro- isochinolin-Gerüsts hochflexibel und unabhängig voneinander variiert werden können und sich so leicht ein breites Spektrum verschiedener Tetrahydroisochinolinon-Derivate aufbauen lässt. Eine Bioaktivitätsanalyse zeigte jedoch, dass keine der so erhaltenen Verbindungen (26) die HSF-1-vermittelte HSP70-Expression zu inhibieren vermochte.
Um den Einfluss des spezifischen Substitutionsmusters der via Ugi-Heck-Reaktion erhaltenen Produkte zu untersuchen, wurde außerdem eine Auswahl der als HSP70- Inhibitoren synthetisierten Tetrahydroisochinolinone (24 und 36) im HSF-1-Assay getestet. Da auch für diese Verbindungen keine Inhibition des Signalwegs beobachtet werden konnte, besteht Grund zur Annahme, dass substituierte Tetrahydroisochinolin-Derivate nicht als Leitstruktur für die Entwicklung von HSF-1-Inhibitoren geeignet sind.
2) Im Gegensatz zu den synthetisierten Tetrahydroisochinolinonen zeigten einige der als Zwischenprodukte der Ugi-Heck-Reaktion isolierten α-Acylaminocarboxamide, die durch ein Michael-System charakterisiert sind, eine Inhibition der HSF-1-vermittelten HSP70- Expression. Zwar konnten keine eindeutigen Struktur-Wirkungsbeziehungen bezüglich einzelner Substituenten abgeleitet werden, aber es zeigte sich, dass die beobachtete Bioaktivität nicht vom enthaltenen Michael-System abhängig ist. Dem Wirkprinzip der α-Acylaminocarboxamide scheint somit keine kovalente Bindung mit nukleophilen Seitenketten von Proteinen zugrunde zu liegen, was das Potenzial unspezifischer Interaktionen reduziert.
3) Bei der Ugi-Multikomponentenreaktion wurden als Carbonsäurederivate auch β-Acyl-substituierte Acrylsäuren eingesetzt. Dabei wurde beobachtet, dass dieser Austausch zur Bildung von pharmakologisch interessanten 2,5-Diketopiperazinderivaten (35) führt. Die in nur einem Reaktionsschritt erhaltenen 2,5-DKPs zeigten eine spezifische und dosisabhängige antiproliferative Wirkung auf aktivierte T-Zellen, was sie als potenzielle Wirkstoffkandidaten für die Behandlung von unbeabsichtigten T-Zell-vermittelten Autoimmunantworten interessant macht (AG Topp).
Eine Analyse der Struktur-Wirkungsbeziehungen zeigte unter anderem eine Präferenz für trans-konfigurierte 2,5-DKPs. Die Aktivität der potentesten Verbindungen der syntheti- sierten Serie lag in derselben Größenordnung wie die der Positiv-Kontrolle 17-Dimethoxyaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-DMAG, 4b).
4) Ausgangspunkt für die Entwicklung neuartiger HSP70-Inhibitoren war das Ergebnis eines virtuellen Screenings (AG Sotriffer), das darauf abzielte die Proteinfunktion durch eine Interaktion mit dem Interdomänen-Interface von HSP70 zu blockieren. Im ersten Schritt wurde eine diastereoselektive und hochflexible Reaktionssequenz zum virtuelle Screening-Hits (trans-24a) etabliert, mit der im zweiten Schritt eine Bibliothek verwandter Substanzen aufgebaut wurde. Gezielte strukturelle Modifikationen erlaubten dabei wesentliche Strukturelemente zu identifizieren sowie Informationen für die Generierung von Derivaten mit höherer Aktivität zu gewinnen. Die wichtigsten Erkenntnisse dabei waren:
- Ausschließlich trans-konfigurierte Tetrahydroisochinolinon-Derivate sind wirksam.
- Carboxamide (Pos. 4) sind aktiver als analoge Carbonsäuren.
- Die Methoxyfunktion am Phenylsubstituenten in Pos.3 ist für die Aktivität wichtig, dagegen führt das Entfernen der OCH3-
Gruppe am Phenylring in Pos. 2 zu einer Aktivitätssteigerung.
- Eine aliphatische MeNH-Einheit am exozyklischen Amid reduziert die Aktivität gegenüber Arylamidsubstituenten um eine Zehnerpotenz. Darüber hinaus führt ein tertiärer Dimethylcarboxamid-Rest zum vollständigen Aktivitätsverlust.
Zur Falsifizierung der postulierten Bindetasche wurden zusätzlich gezielt Derivate mit sterisch anspruchsvollen Substituenten (Tetrahydronaphthyl, Phenoxyphenyl) hergestellt, die nicht in der Lage sein sollten im berechneten Bindemodus am Interdomänen-Interface zu binden. Dabei stand das so ermittelte verfügbare Platzangebot in Einklang mit den aufgrund der Docking-Analysen getroffenen Annahmen.
Um die Enantioselektivität der Aktivität der trans-Verbindungen zu prüfen, wurde für zwei repräsentative Carboxamide (24a und 24i) eine Enantiomerentrennung mittels chiraler HPLC durchgeführt und die Enantiomere einzeln getestet. Dabei erwiesen sich die R,R-Derivate als Träger der Anti-MM-Wirksamkeit.
Zur Abschätzung der Permeabilität wurden die PSA-Werte der Carboxamide (24) berechnet. Mit Ausnahme der hydroxylsubstituierten Verbindung 24r lagen die Werte aller Derivate (24a-q) in einem Bereich von 65–88Å2, was einen akzeptablen Resorptionsanteil von 55–90% erwarten lässt. Die Bestimmung der Lipophilie der hergestellten Carboxamide mittels HPLC ergab einen logD-Bereich von 1–3, in dem Wirkstoffe einen ausgewogenen lipophilen Charakter besitzen. Die Effizienz der hergestellten Inhibitoren wurde darüber hinaus anhand der ermittelten LE- (engl. ligand efficiency) und LLE-Werte (engl. ligand lipophilic efficiency) beurteilt. Die günstigste Kombination aus LE und LLE wurde für Verbindung 24j (EC50 = 0.20 μM) ermittelt. Dieses Derivat zeichnet sich durch einen Phenylsubstituenten in Position2 des Tetrahydroisochinolin-Gerüsts, einen Methoxyphenylrest in Position3 und einen Pyrimidinsubstituenten am exozyklischen Amid aus.
Zur Beurteilung unspezifisch toxischer Effekte wurde neben der Wirksamkeit an MM-Zellen auch der Einfluss der Tetrahydroisochinolin-Derivate auf die Viabilität von mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) untersucht (AG Chatterjee). Während die aktivsten Carboxamide an MM-Zellen im submikromolaren Bereich wirksam waren, zeigte mit Ausnahme des phenolsubstituierten Derivats trans-24r keine der getesteten Verbindungen toxische Effekte an PBMCs (EC50 > 100 μM). Darüber hinaus legen detaillierte Westernblot-Analysen einen HSP70-spezifischen Wirkmechanismus nahe. Außerdem führte eine duale Hemmung von HSP70 und HSP90 durch gleichzeitige Inkubation mit trans-24i und NVP-AUY922 (5) zu einem additiven pro-apoptotischen Effekt bei MM-Zellen.
Aufgrund der vielversprechenden In-vitro-Ergebnisse und seiner guten Löslichkeit wurde trans-39c in vivo untersucht. Zu diesem Zweck wurden zunächst die physikochemischen Parameter pKa, logP und Löslichkeit sowie die Plasma-Proteinbindung ermittelt (in Kooperation mit AG Meinel). Auf Basis einer im Anschluss durchgeführten Pharmakokinetik-Simulation wurden zwei unterschiedliche Dosierungen gewählt. Toxizitätsuntersuchungen von trans-39c zeigten keine Hämolyseaktivität und keinen Effekt auf die Viabilität von Leber- und Nierenzellen (H. Bruhn).
Für die In-vivo-Studie wurde ein murines MM-Modell verwendet, das auf MOPC-315.BM-Luciferase+-Zellen basiert und eine nicht-invasive In-vivo-Bestimmung der Tumorentwicklung via Biolumineszenz ermöglicht (AG Beilhack). Über einen Zeitraum von zehn Tagen wurde zwei Gruppen mit jeweils fünf Tieren behandelt. Dazu wurde trans-39c (4 bzw. 40 μg) im Abstand von 12 h intraperitoneal appliziert. Alle Versuchstiere tolerierten die Behandlung und die mit einer Dosis von 40 μg therapierte Gruppe zeigte eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums gegenüber einer unbehandelten Kontrollgruppe. Dieses Ergebnis konnte zusätzlich durch eine im Anschluss durchgeführte Ex-vivo-Untersuchung bestätigt werden, bei der die Tumorlast in verschiedenen Knochen und Geweben ermittelt wurde.
Die Tetrahydroisochinolinon-Derivate haben sich damit als ausgezeichnete Leitstruktur für die Weiterentwicklung als HSP70-Inhibitoren erwiesen und könnten in Zukunft zu einem deutlichen Fortschritt bei der Behandlung des Multiplen Myeloms beitragen.
Die Frage nach der optimalen Diagnostik bei polytraumatisierten Patienten wird in der Literatur derzeit nicht abschließend beantwortet. Nichtsdestotrotz ist die Multislice-Computertomographie zur primären Diagnostik schwerstverletzter Patienten in regionalen sowie überregionalen Traumazentren unverzichtbar geworden.
Seit 2004 ist im Würzburger Schockraum ein Computertomograph direkt im Schockraum verfügbar und die Ganzkörper-CT als primäres diagnostisches Mittel in den Schockraumalgorithmus integriert. Ziel dieser Datenerhebung ist es deshalb, die Wertigkeit dieses Konzeptes zu überprüfen.
Zu diesem Zweck wurden retrospektiv Daten der Jahre 2005 bis einschließlich 2008 ausgewertet. Im Kollektiv enthalten sind 155 Patienten mit einem durchschnittlichen Alter von 39 Jahren und einem Männeranteil von 72,3%.
Die Abbreviated Injury Scale ergab beim Würzburger Kollektiv verglichen mit den Daten der DGU einen hohen Anteil von Patienten mit schweren Verletzungen vor allem im Bereich von Abdomen (43,2% im Vergleich zu 22,8% bei der DGU), Thorax (75,5% vs. 58,0% bei der DGU), Extremitäten (65,8% vs. 38,0% bei der DGU) und Gesicht (21,9% vs. 4,6% bei der DGU).
Beim Injury Severity Score wurde in vorliegender Datenerhebung ein Mittelwert von 37,8 Punkten berechnet, im Gegensatz zu durchschnittlich 24,5 Punkten bei den Daten der DGU. Ursache hierfür ist das Einschlusskriterium dieser Datenerhebung eines ISS ≥ 16, während bei der DGU nur 73% der Patienten eines ISS ≥ 16 hatten.
29% der Würzburger Patienten wurden entsprechend einem initialen GCS von ≤ 8 am Unfallort bewusstlos vorgefunden. Dieses Ergebnis deckt sich mit den gesamtdeutschen Daten, die im Jahresbericht 2008 der DGU veröffentlicht wurden.
Die Standardisierte Mortalitätsrate, die mit Hilfe der RISC-Prognose und der Mortalitätsrate für dieses Kollektiv ermittelt wurde, lag bei 0,66. Das bedeutet, dass deutlich weniger Patienten verstorben sind als nach RISC-Prognose erwartet. Im Vergleich zu den Angaben der DGU, die für das Jahr 2007 das bisher beste Ergebnis mit einer SMR von 0,75 im Gesamtkollektiv berechneten, ein gutes Ergebnis.
Die im direkten Vergleich höhere Letalität von 18,1% im Würzburger Kollektiv im Gegensatz zu 14% bei den gesamtdeutschen Daten der DGU lässt sich durch den deutlich höheren durchschnittlichen ISS begründen.
Insgesamt wurde in den Jahren 2005 bis 2007 am Uniklinikum Würzburg eine Zunahme der Letalität polytraumatisierter Patienten innerhalb der ersten 24 Stunden nach dem Unfall beobachtet. Zunehmend weniger Patienten verstarben dagegen während des folgenden Krankenhausaufenthaltes. Bei der Gesamtletalität konnte eine Abnahme von 20,0% im Jahr 2005 auf 14,1% im Jahr 2007 verzeichnet werden.
Die Berechnung der Diagnostikzeiten ergab eine durchschnittliche Gesamtuntersuchungsdauer von 51 Min (von der Ankunft des Patienten im Schockraum bis zum Ende der Datenrekonstruktion) und 29 Min von Beendigung des Scans bis zum Ende der Rekonstruktion. Durchschnittlich 22 Min wurden für den Zeitraum von Ankunft des Patienten bis zum Ende des Polytraumascans ermittelt, 7 Min betrug die reine Scanzeit. Die Daten decken sich mit den Berechnungen früherer Studien.
Bei 30,3% der Würzburger Patienten wurden zusätzlich konventionelle Röntgenaufnahmen im Schockraum angefertigt. Der überwiegende Anteil der Aufnahmen, das heißt 34,0%, entfielen dabei auf Röntgenbilder des Thorax. Als Erklärung werden häufig notwendige Lagekontrollen nach Installation einer Thoraxdrainage oder eines zentralen Venenkatheters angeführt.
Computertomographische Folgeuntersuchungen wurden bei insgesamt 72,9% der Patienten durchgeführt. Mit Abstand am häufigsten, in 47,6% der Fälle, wurden weitere Aufnahmen des Schädels angefertigt.
Die Kontrolle der Kurzbefunde der Ganzkörper-CT ergab bei sechs der insgesamt 155 Patienten initial nicht diagnostizierte Läsionen. Die entsprechenden Verletzungen waren bei drei Patienten auch unter Kenntnis der intraoperativen Diagnosen in der retrospektiven Analyse nicht nachvollziehbar. Bei nur einem Patienten ergab sich eine reale therapeutische Relevanz, hier wurde eine Mandibulafraktur übersehen, die später einer operativen Versorgung bedurfte.
Die Rate von initial sechs nicht entdeckten Verletzungen verdeutlicht die hohe Qualität der primären Diagnostik im Würzburger Schockraum.
Die SMR als Kriterium der Versorgungsqualität bei der Behandlung polytraumatisierter Patienten ergab einen, im gesamtdeutschen Vergleich, hohen Standard.
Zusammenfassend belegen unsere Daten den überlegenen Stellenwert eines Ganzkörper-Computertomographie-basierten Schockraumalgorithmus in der Primäversorgung polytraumatisierter Patienten am Beispiel des Würzburger Schockraums.
5 – 13% aller Hypertoniker leiden an einem Primären Hyperaldosteronismus (PA), was diese Erkrankung zu der häufigsten Form sekundärer Hypertonie macht. Die Subtypdifferenzierung dient der Unterscheidung zwischen unilateraler, operativ zu therapierender und bilateraler, medikamentös zu therapierender Form. Der diagnostische Goldstandard in der Subtypdifferenzierung, der selektive Nebennierenvenenkatheter, ist aufgrund seiner Limitationen immer wieder Gegenstand kontroverser Diskussionen. Während CT- und MRT- Bildgebung einen fester Bestandteil der Stufendiagnostik des PA darstellen, hat die funktionelle Bildgebung, PET und SPECT, hierbei noch keinen festen Platz. In der bildgebenden Darstellung der Nebennieren allgemein gewinnen diese Verfahren, vor allem auf der Basis von Etomidat und seinen Derivaten, zunehmend an Bedeutung. Beipiele hierfür sind 11C- Meto- bzw. 18F- FETO- PET und 123I- IMTO- SPECT.
Relativ neu in der Entwicklung sind selektive Aldosteronsynthaseinhibitoren. Problematisch hierbei ist die 93% Homologie in der Aminosäuresequenz von CYP11B1 und CYP11B2, der Aldosteronsynthase. Die dieser Arbeit zugrunde liegende Idee ist die Entwicklung eines funktionellen Bildgebungsverfahrens zur Differenzialdiagnose des PA auf der Basis fluorierter und iodierter Aldosteronsynthasenhibitoren.
Mittels Realtime- PCR konnte gezeigt werden, dass die Überexpression von CYP11B2 in aldosteronproduzierenden Tumoren dieses Enzym zu einem geeigneten Ansatzpunkt für radioaktiv markierte Tracer macht. Zur Evaluation geeigneter Substanzen wurde daher eine, humanes CYP11B1 bzw. CYP11B2 stabil exprimierende Zelllinie auf Basis der murinen Y1- Nebennierenrindenkarzinom- Zellen, entwickelt. Dies gelang durch Klonierung der humanen Enzyme in den pcDNA3.1zeo(+)- Vektor und anschließende Transfektion mit Lipofectamine. Zur weiteren Substanztestung wurde jeweils der Klon mit hoher Expression der CYP11B Enzyme auf mRNA- und Proteinebene bei gleichzeitig höchster Hormonkonzentration im Zellkulturüberstand ausgewählt. Inkubation dieser Zelllinien mit den CYP11B- Inhibitoren Etomidat und Metomidat erbrachte IC50- Werte im nanomolekularen Bereich. In dem Testsystem stellte sich das fluorierte Naphthenylpyridin- Derivat 5.1 als potentester und zugleich sehr selektiver Inhibitor von CYP11B2 heraus, der erst ab einer Zehnerpotenz über der ermittelten IC50 einen signifikanten antiproliferativen Effekt auf NCI- H295 Zellen ausübte.
Die stabil transfizierten Y1-CYP11B Zellen stellten sich als geeignetes Testsystem zur Evaluation von Potenz und Selektivität der Aldosteronsynthase- Inhibitoren heraus. Mit der Substanz 5.1 konnte bereits ein potenter und selektiver Inhibitor von CYP11B2 entwickelt werden. Der IC50- Wert für die Inhibition von CYP11B2 lag für diese Substanz aber noch etwa um den Faktor 100 höher als für die Referenzsubstanz Etomidat, so dass die Entwicklung und Testung weiterer Inhibitoren folgen muss, bis eine geeignete Substanz für die funktionale Bildgebung zur Differenzialdiagnose des PA gefunden ist.
Ziel dieser Arbeit war es, unter Etablierung und Evaluierung der hier verwendeten RNA-Extraktionsmethoden sowie der oben beschriebenen PCR-Verfahren zum Nachweise der genannten Mutationen, eine Verbesserung der molekularen hämatologisch-onkologischen Diagnostik der Universitätsklinik Würzburg zu erreichen, gemessen am Patientenaufkommen der Klinik.
Beim Vergleich der verschiedenen RNA-Extraktionsmethoden fällt eine Festlegung auf eine der Methoden schwer. Bisher wurde das hier mitgetestete Kit von Quiagen verwendet. Aufgrund der relativ kurzen Arbeitszeit, die bei der Verwendung dieses Kits benötigt wird, und dem hohen Probenaufkommen in einem Labor dieser Größe ist das Quiagen-Kit sicher eine gute Wahl. Unter dem finanziellen Aspekt gesehen, könnte man aber deutliche Einsparungen erreichen, wenn man zum günstigeren Konkurrenten Macherey-Nagel wechselt. Um hierbei eindeutige Ergebnisse zu erzielen, ist aber eine große Versuchsreihe notwendig, in der Materialkosten gegen Arbeitskosten aufgestellt werden sollten. Die Trizol-Methode ist zwar bei weitem die günstigste Variante in Bezug auf die Materialkosten, aber der Arbeitsaufwand sowie die wenig zufriedenstellenden Reinheitsergebnisse wirken sich doch sehr nachteilig aus. Zum Empfehlen wäre daher für die Uniklinik eine Versuchsreihe mit den kommerziellen Kits, mit großen Probenzahlen und in Verbindung mit nachgeschalteten Mutationsnachweisen für epidemiologisch häufig vorkommenden Mutationen, für die bereits Nachweisverfahren beschrieben sind.
Mit den weiteren hier beschriebenen Assays wurden Versuchsreihen durch-geführt, für die es in der Klinik ein geringeres Patientenaufkommen gibt. Es handelte sich hierbei um bestimmte Unterformen der akuten myeloischen sowie der chronisch lymphatischen Leukämie, die insgesamt sehr selten auftreten. Untersucht wurden im Rahmen dieser Arbeit ein Polymorphismus im CD38-Gen, die NPM1-Mutation im Nucleophosmin-Gen sowie die Mutation FLT3-TKD an Position D835 der FLT3-Tyrosinkinase.
Der Nachweis des Polymorphismus im CD38-Gen konnte mittels der Restriktionsendonuklease Pvu II und Agarosegelelektrophorese problemlos und reproduzierbar dargestellt werden. Insgesamt ist der CD38-Polymorphismus aber auch in der gesunden Bevölkerung sehr häufig und konnte auch im Rahmen der vorliegenden Arbeit bei vielen gesunden Probanden nachgewiesen werden. In Zusammenhang mit den Ergebnissen der Literaturrecherche gesehen, ist diese Art des CD38-Nachweises zwar einfach und schnell durchführbar, aber leider ohne Aussagekraft für die Prognose der CLL.
Die Nucleophosmin-Mutation Subtyp A mit der Insertion TCTG an Position 956 konnte mittels RT-PCR und anschließender Schmelzkurvenanalyse nach-gewiesen werden. Im untersuchten Patientengut befand sich kein positiver Patient, sodass der Nachweis nur aus einer NPM1-positiven Zellkultur erbracht werden konnte. Da der Nachweis der Mutation bei Patienten mit unverändertem Karyotyp prognostisch günstig ist und insgesamt etwa 35% der AML-Patienten betroffen sind, ist eine Aufnahme dieses Assays in die klinische Routinediagnostik durchaus sinnvoll, um eine individuelle Therapie zu ermöglichen. Der Nachweis sollte in der diagnostischen Kette am besten in die Untersuchung des ersten Knochenmarkspunktates geschaltet werden, sobald ein normaler Karyotyp festgestellt wurde. Ein weiteres Argument für die Einführung in die klinische Routine ist die Nutzung des Versuchs zur Kontrolle der MRD, da ein erneuter NPM1-Nachweis sofort zur Therapieeinleitung führen kann.
Anders gestaltet sich der Nachweis der Mutation FLT3-TKD an Position D835 der FLT3-Tyrosinkinase, da sie nur etwa 6-7% aller FLT3-Mutationen darstellt. Das erklärt, warum keiner der hier getesteten AML-Patienten positiv für diese Mutation war. Zudem ist die Mutation nur im Knochenmark aufgrund der höheren Blastenzahlen vor Therapiebeginn eindeutig nachweisbar. Die Aufnahme dieser diagnostischen Möglichkeit in die Routinediagnostik ist also nur dann sinnvoll, wenn sie im Rahmen der AML-Erstdiagnostik bei der ersten Knochenmarkspunktion durchgeführt wird. Wichtiger wäre aber, einen Nachweis für die deutlich häufiger vorkommende FLT3-ITD-Mutation zu etablieren.
No abstract available.
Diese Dissertation untersucht das Phänomen Stress im Zusammenhang mit der Tako-Tsubo-Kardiomyopathie. Sie ist eine der ersten Arbeiten, die insbesondere die Stressverarbeitung der Betroffenen mit standardisierten Messverfahren analysiert. In einer retrospektiven Querschnittsstudie wurden mit Hilfe von zwei Fragebögen soziodemographische, medizinische und psychologische Aspekte dieser Erkrankung erfasst; insbesondere wurde die Stressverarbeitung der Betroffenen mit Hilfe des standardisierten Fragebogens SVF-120 von G. Erdmann und W. Janke erfasst. Es zeigt sich, dass entgegen unserer Erwartung die Stressverarbeitung von Patienten mit Apical Ballooning Syndrom sich nicht von derjenigen von Gesunden oder Myokardinfarkt-Patienten unterscheidet. Jedoch gaben 80 % unserer befragten Patienten an unter akuten oder längerfristigen Stressoren zum Zeitpunkt des Anfalls gelitten zu haben. Ein Zusammenhang zwischen Stress und der Stressherzerkrankung ist also naheliegend, jedoch scheint eine pathologische Stressverarbeitungsweise nicht der entscheidende Aspekt in der Pathogenese zu sein.
Die chronische Herzinsuffizienz ist eine der führenden Ursachen für Morbidität und Mortalität in den industrialisierten Nationen. Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters, ist häufig assoziiert mit komorbiden Faktoren und stellt in Deutschland mittlerweile die häufigste Hauptdiagnose krankheitsbedingter stationärer Krankenhausaufenthalte dar. Herzinsuffizienz ist damit einer der wesentlichen kostentreibenden Faktoren unseres Gesundheitssystems.
Neben allgemeinen nicht-medikamentösen Behandlungsempfehlungen und chirurgischen Therapien für Patienten im Endstadium der Erkrankung gibt es pharmakotherapeutische Leitlinien, die sich auf eine solide Evidenzbasis stützen. Die aktuellen Behandlungsleitlinien basieren jedoch größtenteils auf großen randomisierten kontrollierten Studien, in denen häufig wichtige Patientengruppen aufgrund von Alter, Geschlecht, Komorbiditäten oder erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion ausgeschlossen waren. Dies wird jedoch der ausgeprägten Heterogenität chronisch herzinsuffizienter Patienten im klinischen Alltag nur bedingt gerecht. Zudem ist die medikamentöse Therapie oft komplex und erfordert eine häufige Anpassung an die individuellen Begleiterkrankungen des Patienten sowie wiederholte Anpassungen der Dosis (Auftitration). Die Umsetzung dieser Therapieleitlinien und die damit zu erzielenden prognostischen Effekte in der deutschen Bevölkerung sind bislang schlecht beschrieben. Insbesondere ist unklar, inwieweit die Ergebnisse der großen, randomisierten kontrollierten Studien auf die Allgemeinbevölkerung übertragbar sind.
In der vorliegenden Arbeit wurde eine dem Praxisalltag vergleichbare Kohorte konsekutiver chronisch herzinsuffizienter Patienten (n=1054) mit eingeschränkter bzw. erhaltener linksventrikulärer Pumpfunktion rekrutiert und über im Mittel fünf Jahre nachverfolgt.
Im Mittelpunkt stand die Frage, welche Faktoren ausschlaggebend dafür sind, dass ein chronisch herzinsuffizienter Patient eine leitliniengerechte Pharmakotherapie (Korrelate einer besseren Leitlinientreue) bzw. eine höhere Dosierung der Medikation (Korrelate einer optimierten Pharmakotherapie) erhält. Zudem sollten diejenigen Faktoren herausgearbeitet werden, die das Langzeitüberleben chronisch herzinsuffizienter Patienten beeinflussen. Hier sollte insbesondere auch die Frage untersucht werden, in welchem Ausmaß eine höherqualitative Pharmakotherapie die Prognose beeinflussen kann. Als Arbeitshypothese wurde definiert, dass eine bessere Leitlinientreue bzw. eine optimierte Pharmakotherapie die Langzeitprognose chronisch herzinsuffizienter Patienten positiv beeinflusst. Dabei wurde zusätzlich angenommen, dass die zu Studienbeginn erfassten Risikofaktoren sowohl die Auswahl der Arzneimittel als auch die Höhe der Dosierungen beeinflussen.
Anhand des INH-Register Kollektivs konnte gezeigt werden, dass die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz auch auf das Alltagskollektiv des INH-Registers übertragbar sind und sich dabei positiv auf die Prognose dieser Patienten auswirken. Dies ist insbesondere deshalb wichtig, da sich die Leitlinien größtenteils auf randomisiert-kontrollierte Studien stützen, in denen bestimmte Patientengruppen – u.a. alte Patienten, Frauen und Patienten mit erhaltener linksventrikulärer Funktion − ausgeschlossen wurden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass eben diese Patientengruppen bei der Therapie „benachteiligt“ werden. Einen höheren Grad an leitliniengerechter Pharmakotherapie und/oder höhere Dosierungen der Herzinsuffizienzmedikamente erhalten demnach jüngere Patienten, Männer und Patienten im niedrigeren NYHA-Stadium. Diese Erkenntnisse können in Zukunft als möglicher Ansatzpunkt zur Verbesserung der Versorgungssituation chronisch herzinsuffizienter Patienten dienen, wodurch sich perspektivisch die Morbidität und Mortalität dieser Patienten weiter senken ließe.
Die Daten des INH-Registers untermauerten den Überlebensvorteil von chronisch herzinsuffizienten Patienten, die mit einem Betablocker, ACE-Hemmer/ARB und/oder Aldosteronantagonisten behandelt wurden bzw. denen ein höherer Grad an leitliniengerechter Pharmakotherapie zuteilwurde. Im Gegensatz dazu konnte der Zusammenhang zwischen der Dosierung der Herzinsuffizienzmedikamente und der Prognose der Patienten am Beispiel einer Therapie mit Betablockern bzw. ACE-Hemmern/ARBs nur eingeschränkt aufgezeigt werden. Einen prognostischen Vorteil hatten hierbei lediglich Patienten mit einer hohen Dosis an ACE-Hemmer und einer LVEF <45%, wobei nach Gewichtsadaptation kein signifikanter Unterschied mehr nachweisbar war. Hinsichtlich der Gabe eines Betablockers weisen die Analysen auf einen prognostischen Vorteil einer solchen Therapie hin, während die Dosierung bzw. das Erreichen der Zieldosis von nachrangiger Bedeutung zu sein scheint. Vielmehr scheint es sinnvoll zu sein, sich bei der Betablockertherapie an der Herzfrequenz der Patienten zu orientieren, die einen guten Prädiktor für die Prognose darstellt. Primäres Ziel muss es demnach in jedem Fall sein, dass der chronisch herzinsuffiziente Patient die jeweilige Substanzklasse erhält, wenn sie nach Leitlinien indiziert ist. Die Dosissteigerung sollte dann nicht forciert nach festen Schemata erfolgen, sondern angepasst an das individuelle Patientenprofil. Veränderungen von Herzfrequenz, Blutdruck und Laborparametern müssen hierzu repetitiv erfasst und in die Behandlungsstrategie eingebunden werden.
Nach 5 Jahren waren im Register 57% der Patienten verstorben, wobei v.a. kardiovaskuläre Ereignisse aber auch der plötzliche Herztod als Todesursachen dominierten. Wenngleich sich hier ein deutlicher Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung (NYHA-Stadium) bestätigte, verdeutlichen diese Daten den nach wie vor schwerwiegenden („malignen“) Verlauf der chronischen Herzinsuffizienz. Gleichzeitig sind die Daten auch Ansporn, die Pharmakotherapie unter Alltagsbedingungen so zu optimieren, wie es sonst nur unter den Bedingungen klinisch-kontrollierter Studien möglich ist. Die Daten der vorliegenden Arbeit legen nahe, dass allein durch die bestmögliche Anpassung der „konventionellen medikamentösen Therapie“ sich bereits ein erheblicher prognostischer Nutzen für den einzelnen Patienten aber auch für die Bevölkerung und das Gesundheitssystem materialisieren ließe. Künftig müssen demnach verstärkte Anstrengungen darauf gerichtet werden, diese Therapie-Optimierung flächendeckend und nachhaltig umzusetzen. Studienkollektive wie das INH-Register sind dabei geeignete Instrumente der Versorgungsforschung, die langfristig auch direkt zur Verbesserung der Versorgungssituation der Patienten beitragen.
Die Koronare Herzkrankheit (KHK) zählt zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland und weltweit. Die Atherosklerose der Herzkranzgefäße gilt als pathophysiologisches Korrelat der KHK. Die manifeste KHK geht mit Myokardhypoxie einher, persistierende Myokardhypoxie resultiert im Myokardinfarkt. Atherosklerose ist ein multifaktorieller, sich selbst verstärkender Inflammationsprozess, an dem multiple Zellen und Moleküle beteiligt sind. Hierzu zählen zum Beispiel das monozytär-phagozytäre System (MPS) und Chemokine sowie Chemokinrezeptoren. Auch im Regenerationsprozess nach Myokardinfarkt spielt die MPS-Chemokinrezeptor-Interaktion eine bedeutsame Rolle. Die perkutane Koronarintervention mit Stentimplantation (PCI) hat sich als geeignete Behandlungsmöglichkeit der manifesten KHK etabliert. Häufigste Komplikationsfolge der Implantation von Bare-Metal-Stents stellt die In-Stent-Restenose aufgrund einer überschießenden Inflammationsreaktion dar. Konsekutiv entwickelte Drug-Eluting-Stents sondern Immunmodulatoren zu Eindämmung der Inflammationsreaktion ab. Dadurch kommt es auch zu Eindämmung der gewollten Reendothelialisierung des Stents mit Zunahme gefürchteter Stent-Thrombosen. Ideal wäre demnach eine selektivere Hemmung der Inflammationsreaktion, die die gewünschte Reendothelialisierung nicht beeinträchtigt. Hierzu müssen die molekularbiologischen Zusammenhänge am Gefäßbett nach Stenting beleuchtet werden. In der vorliegenden Arbeit wurde das Expressionsverhalten der Chemokinrezeptoren CXCR4, CX3CR1 und CCR2 auf Monozyten vor und nach PCI im humanen Modell untersucht, alle untersuchten Probanden litten an Atherosklerose, circa die Hälfte hatte bereits vormalig einen Myokardinfarkt erlitten. 24 Stunden nach Stenting zeigte sich eine signifikant geringere CXCR4-Expression und Positivität auf Monozyten der Gesamtpopulation. Dies ist vermutlich Korrelat einer Achsenaktivierung mittels CXCR4-typischer Rezeptorinternalisierung und mittels Abwanderung CXCR4-positiver Monozyten ins Gefäßbett und spricht für eine grundlegende Rolle der CXCR4-MPS-Interaktion nach PCI. Patienten, die bereits einen Myokardinfarkt erlitten hatten, konnten eine signifikant niedrigere CXCR4-Expression auf Monozyten aufweisen als die Vergleichsgruppe. Weiterhin zeigten Patienten mit pectanginösen Beschwerden einen signifikant höheren Rezeptorverlust an der Oberfläche der Monozyten nach Stenting. Dies deutet auf eine grundlegende Rolle der CXCR4-MPS-Interaktion bei Myokardhypoxie hin und liefert einen Einblick in das komplexe Geschehen der Infarktheilung und Hypoxiekompensation.
Hypothetisch denkbar wäre eine protektive Rolle der CXCR4-Achse nach Ischämie, mit Hypoxie-vermittelter Präkonditionierung humaner Monozyten nach stattgehabtem Myokardinfarkt und konsekutiv basal gesteigerter CXCR4-Expression, die nach erneutem Hypoxie-Ereignis einen schnelleren Zugriff auf CXCR4-vermittelte, protektive Signalwege erlauben könnte. Patienten, die sich bereits vormals einem Stenting unterzogen hatten, konnten eine signifikant niedrigere CX3CR1-Expression auf Monozyten aufweisen. Dies steht in Kongruenz mit Ergebnissen von Tierstudien, die eine grundlegende Rolle von CX3CR1 im chronischen Monozytenrecruitment nach Gefäßverletzung beschrieben hatten. Für CCR2 ergaben sich keine relevanten Ergebnisse. Die Rolle der Interaktion der Chemokinrezeptoren CXCR4, CX3CR1 und CCR2 mit humanen Monozyten in Neointimagenese, Atherosklerose und Myokardheilung nach Infarkt ist nicht eindeutig beschrieben und wird zum Teil kontrovers diskutiert. Unsere Studie liefert interessante neue Erkenntnisse bezüglich der Beteiligung der untersuchten Rezeptoren und dem MPS bei den beschriebenen pathogenetischen Prozessen. Die erstmalig beschriebene CXCR4-MPS-Interaktion nach Stenting sowie die Hinweise auf eine Beteiligung von CX3CR1 im chronischen Monozytenrecruitment der humanen Neointimagenese liefern einen interessanten Anhaltspunkt für die Entwicklung neuer, selektiver Antagonisten im Kampf gegen die In-Stent-Restenose.
Der Regierungsbezirk Unterfranken, das Untersuchungsgebiet des Sprachatlas von Unterfranken (SUF), ist dialektologisch dadurch gekennzeichnet, dass durch ihn von Südwesten nach Nordosten (Spessart, Rhön) die Grenze zwischen dem Oberdeutschen und dem Mitteldeutschen verläuft. Diese Grenze wird im nördlichen Teil Rhönschranke genannt. Allerdings gibt es keine scharfen Dialektgrenzen, sondern nur Übergangsgebiete zwischen zwei dialektalen Kernräumen. Übergangsgebiete sind dadurch gekennzeichnet, dass Merkmale eines (Kern-)Raums ab- und die des anderen zunehmen. Auf der Basis des SUF-Materials wird dieses Übergangsgebiet beschrieben und dialektgeographisch interpretiert.