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Background
Adequate anticoagulation is prerequisite for effective hemodialysis to prevent clotting in the extracorporeal circuit. We aimed providing first data on the efficacy and safety of the low-molecular-weight heparin certoparin in this setting.
Methods
Multicenter, open-label, 8-week trial. Patients received a single dose of 3,000 IU certoparin i.v. with additional titration steps of 600 IU and/or continuous infusion if necessary.
Results
120 patients were screened, 109 enrolled (median age 71; range 26–90 years) and 106 available for efficacy analyses. The percentage of unsatisfactory dialysis results at 8 weeks due to clotting or bleeding, was 1.9% (n = 2/106; 95% confidence interval [CI] 0.23–6.65%); no major bleeding. 1.9% had moderate/severe clotting in the lines/bubble catcher and 2.8% in the dialyser at week 8. 15.7 ± 14.3% of the dialysis filters’ visual surface area was showing redness. In subgroups of patients receiving median doses of 3000 ± 0, 3000 (2400–6000) and 4200 (3000–6600) IU, plasma aXa levels at baseline, 4 and 8 weeks were 0.24 [95%CI 0.21–0.27], 0.33 [0.27–0.40] and 0.38 [0.33–0.45] aXa IU/ml at 2 h. \(C_{48h}\) was 0.01 [0.01–0.02] aXa IU at all visits. At baseline and 4 weeks \(AUC_{0-48h}\) was 2.66 [2.19–3.24] and 3.66 [3.00–4.45] aXa IU*h/ml. In 3.0% of dialyses (n = 83/2724) prolonged fistula compression times were documented. Eight patients (7.34%) had at least one episode of minor bleeding. 4) 85.3% of patients had any adverse event, 9.2% were serious without suspected drug relation; and in 32 patients a drug-relation was suspected.
Conclusions
Certoparin appears effective and safe for anticoagulation in patients undergoing maintenance hemodialysis.
One of the main shortcomings of interventional electrophysiology (EP) is its inability to generate sufficient soft tissue contrast for intra-procedural visualization of the myocardium and the surrounding tissue, using conventional imaging techniques. Interventional cardiovascular magnetic resonance imaging (MRI) aims at bringing about significant improvements to the complex and decisive EP interventions far beyond the capabilities of currently available supportive imaging techniques used to surmount the drawbacks of fluoroscopy, as MRI not only allows of precise three-dimensional exposure of the cardiovascular morphology, but also proves to be a promising technique exclusively suitable for direct visualization of arrhythmogenic substrate and therapeutic effects. The major challenge posed by clinical …
Background. The purpose of this study was to identify determinants of renal disease progression in adults with Fabry disease during treatment with agalsidase beta.
Methods. Renal function was evaluated in 151 men and 62 women from the Fabry Registry who received agalsidase beta at an average dose of 1 mg/kg/2 weeks for at least 2 years. Patients were categorized into quartiles based on slopes of estimated glomerular filtration rate (eGFR) during treatment. Multivariate logistic regression analyses were used to identify factors associated with renal disease progression.
Results. Men within the first quartile had a mean eGFR slope of –0.1 mL/min/1.73m2/year, whereas men with the most rapid renal disease progression (Quartile 4) had a mean eGFR slope of –6.7 mL/min/1.73m2/year. The risk factor most strongly associated with renal disease progression was averaged urinary protein:creatinine ratio (UP/Cr) ≥1 g/g (odds ratio 112, 95% confidence interval (95% CI) 4–3109, P = 0.0054). Longer time from symptom onset to treatment was also associated with renal disease progression (odds ratio 19, 95% CI 2–184, P = 0.0098). Women in Quartile 4 had the highest averaged UP/Cr (mean 1.8 g/g) and the most rapid renal disease progression: (mean slope –4.4 mL/min/1.73m2/year).
Conclusions. Adults with Fabry disease are at risk for progressive loss of eGFR despite enzyme replacement therapy, particularly if proteinuria is ≥1 g/g. Men with little urinary protein excretion and those who began receiving agalsidase beta sooner after the onset of symptoms had stable renal function. These findings suggest that early intervention may lead to optimal renal outcomes.
IgA nephropathy (IgAN), major cause of kidney failure worldwide, is common in Asians, moderately prevalent in Europeans, and rare in Africans. It is not known if these differences represent variation in genes, environment, or ascertainment. In a recent GWAS, we localized five IgAN susceptibility loci on Chr.6p21 (HLA-DQB1/DRB1, PSMB9/TAP1, and DPA1/DPB2 loci), Chr.1q32 (CFHR3/R1 locus), and Chr.22q12 (HORMAD2 locus). These IgAN loci are associated with risk of other immune-mediated disorders such as type I diabetes, multiple sclerosis, or inflammatory bowel disease. We tested association of these loci in eight new independent cohorts of Asian, European, and African-American ancestry (N = 4,789), followed by meta-analysis with risk-score modeling in 12 cohorts (N = 10,755) and geospatial analysis in 85 world populations. Four susceptibility loci robustly replicated and all five loci were genome-wide significant in the combined cohort (P = 5x10\(^{-32}\) 3x10\(^{-10}\), with heterogeneity detected only at the PSMB9/TAP1 locus (I\(^{-2}\) = 0.60). Conditional analyses identified two new independent risk alleles within the HLA-DQB1/DRB1 locus, defining multiple risk and protective haplotypes within this interval. We also detected a significant genetic interaction, whereby the odds ratio for the HORMAD2 protective allele was reversed in homozygotes for a CFHR3/R1 deletion (P = 2.5x10\(^{-4}\)). A seven-SNP genetic risk score, which explained 4.7% of overall IgAN risk, increased sharply with Eastward and Northward distance from Africa (r = 0.30, P = 3x10\(^{-128}\)). This model paralleled the known East-West gradient in disease risk. Moreover, the prediction of a South-North axis was confirmed by registry data showing that the prevalence of IgAN-attributable kidney failure is increased in Northern Europe, similar to multiple sclerosis and type I diabetes. Variation at IgAN susceptibility loci correlates with differences in disease prevalence among world populations. These findings inform genetic, biological, and epidemiological investigations of IgAN and permit cross-comparison with other complex traits that share genetic risk loci and geographic patterns with IgAN.
Background. Nitric oxide (NO)-signal transduction plays an important role in renal ischemia/reperfusion (I/R) injury. NO produced by endothelial NO-synthase (eNOS) has protective functions whereas NO from inducible NO-synthase (iNOS) induces impairment. Rosiglitazone (RGZ), a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-gamma agonist exerted beneficial effects after renal I/R injury, so we investigated whether this might be causally linked with NOS imbalance. Methods. RGZ (5 mg/kg) was administered i.p. to SD-rats (f) subjected to bilateral renal ischemia (60 min). Following 24 h of reperfusion, inulin-and PAH-clearance as well as PAH-net secretion were determined. Morphological alterations were graded by histopathological scoring. Plasma NOx-production was measured. eNOS and iNOS expression was analyzed by qPCR. Cleaved caspase 3 (CC3) was determined as an apoptosis indicator and ED1 as a marker of macrophage infiltration in renal tissue. Results. RGZ improves renal function after renal I/R injury (PAH-/inulin-clearance, PAH-net secretion) and reduces histomorphological injury. Additionally, RGZ reduces NOx plasma levels, ED-1 positive cell infiltration and CC3 expression. iNOS-mRNA is reduced whereas eNOS-mRNA is increased by RGZ. Conclusion. RGZ has protective properties after severe renal I/R injury. Alterations of the NO pathway regarding eNOS and iNOS could be an explanation of the underlying mechanism of RGZ protection in renal I/R injury.
Background: All three nitric oxide synthase (NOS) isoforms are expressed in atherosclerotic plaques. NOS enzymes in general catalyse NO production. However, under conditions of substrate and cofactor deficiency, the enzyme directly catalyse superoxide formation. Considering this alternative chemistry, the effects of NOS on key events in spontaneous hyperlipidemia driven atherosclerosis have not been investigated yet. Here, we evaluate how endothelial nitric oxide synthase (eNOS) modulates leukocyte/endothelial-(L/E) and platelet/endothelial-(P/E) interactions in atherosclerosis and the production of nitric oxide (NO) and superoxide by the enzyme.
Principal Findings: Intravital microscopy (IVM) of carotid arteries revealed significantly increased L/E-interactions in apolipoproteinE/eNOS double knockout mice (apoE\(^{-/-}\)/eNOS\(^{-/-}\)), while P/E-interactions did not differ, compared to apoE\(^{-/-}\). eNOS deficiency increased macrophage infiltration in carotid arteries and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) expression, both in endothelial and smooth muscle cells. Despite the expression of other NOS isoforms (inducible NOS, iNOS and neuronal NOS, nNOS) in plaques, Electron Spin Resonance (ESR) measurements of NO showed significant contribution of eNOS to total circulating and vascular wall NO production. Pharmacological inhibition and genetic deletion of eNOS reduced vascular superoxide production, indicating uncoupling of the enzyme in apoE\(^{-/-}\) vessels.
Conclusion: Overt plaque formation, increased vascular inflammation and L/E-interactions are associated with significant reduction of superoxide production in apoE\(^{-/-}\)/eNOS\(^{-/-}\) vessels. Therefore, lack of eNOS does not cause an automatic increase in oxidative stress. Uncoupling of eNOS occurs in apoE\(^{-/-}\) atherosclerosis but does not negate the enzyme's strong protective effects.
Direct cooling of the catheter tip increases safety for CMR-guided electrophysiological procedures
(2012)
Background: One of the safety concerns when performing electrophysiological (EP) procedures under magnetic resonance (MR) guidance is the risk of passive tissue heating due to the EP catheter being exposed to the radiofrequency (RF) field of the RF transmitting body coil. Ablation procedures that use catheters with irrigated tips are well established therapeutic options for the treatment of cardiac arrhythmias and when used in a modified mode might offer an additional system for suppressing passive catheter heating.
Methods: A two-step approach was chosen. Firstly, tests on passive catheter heating were performed in a 1.5 T Avanto system (Siemens Healthcare Sector, Erlangen, Germany) using a ASTM Phantom in order to determine a possible maximum temperature rise. Secondly, a phantom was designed for simulation of the interface between blood and the vascular wall. The MR-RF induced temperature rise was simulated by catheter tip heating via a standard ablation generator. Power levels from 1 to 6 W were selected. Ablation duration was 120 s with no tip irrigation during the first 60 s and irrigation at rates from 2 ml/min to 35 ml/min for the remaining 60 s (Biotronik Qiona Pump, Berlin, Germany). The temperature was measured with fluoroscopic sensors (Luxtron, Santa Barbara, CA, USA) at a distance of 0 mm, 2 mm, 4 mm, and 6 mm from the catheter tip. Results: A maximum temperature rise of 22.4 degrees C at the catheter tip was documented in the MR scanner. This temperature rise is equivalent to the heating effect of an ablator's power output of 6 W at a contact force of the weight of 90 g (0.883 N). The catheter tip irrigation was able to limit the temperature rise to less than 2 degrees C for the majority of examined power levels, and for all examined power levels the residual temperature rise was less than 8 degrees C.
Conclusion: Up to a maximum of 22.4 degrees C, the temperature rise at the tissue surface can be entirely suppressed by using the catheter's own irrigation system. The irrigated tip system can be used to increase MR safety of EP catheters by suppressing the effects of unwanted passive catheter heating due to RF exposure from the MR scanner.
The genetic mechanisms underlying adrenocortical tumor development are still largely unknown. We used high-resolution single nucleotide polymorphism microarrays (Affymetrix SNP 6.0) to detect copy number alterations (CNAs) and copy-neutral losses of heterozygosity (cnLOH) in 15 cortisol-secreting adrenocortical adenomas with matched blood samples. We focused on microalterations aiming to discover new candidate genes involved in early tumorigenesis and/or autonomous cortisol secretion. We identified 962 CNAs with a median of 18 CNAs per sample. Half of them involved noncoding regions, 89% were less than 100 kb, and 28% were found in at least two samples. The most frequently gained regions were 5p15.33, 6q16.1, 7p22.3-22.2, 8q24.3, 9q34.2-34.3, 11p15.5, 11q11, 12q12, 16q24.3, 20p11.1-20q21.11, and Xq28 (>= 20% of cases), most of them being identified in the same three adenomas. These regions contained among others genes like NOTCH1, CYP11B2, HRAS, and IGF2. Recurrent losses were less common and smaller than gains, being mostly localized at 1p, 6q, and 11q. Pathway analysis revealed that Notch signaling was the most frequently altered. We identified 46 recurrent CNAs that each affected a single gene (31 gains and 15 losses), including genes involved in steroidogenesis (CYP11B1) or tumorigenesis (CTNNB1, EPHA7, SGK1, STIL, FHIT). Finally, 20 small cnLOH in four cases affecting 15 known genes were found. Our findings provide the first high-resolution genome-wide view of chromosomal changes in cortisol-secreting adenomas and identify novel candidate genes, such as HRAS, EPHA7, and SGK1. Furthermore, they implicate that the Notch1 signaling pathway might be involved in the molecular pathogenesis of adrenocortical tumors.
Background: Adequate anticoagulation is prerequisite for effective hemodialysis to prevent clotting in the extracorporeal circuit. We aimed providing first data on the efficacy and safety of the low-molecular-weight heparin certoparin in this setting.
Methods: Multicenter, open-label, 8-week trial. Patients received a single dose of 3,000 IU certoparin i.v. with additional titration steps of 600 IU and/or continuous infusion if necessary.
Results: 120 patients were screened, 109 enrolled (median age 71; range 26-90 years) and 106 available for efficacy analyses. The percentage of unsatisfactory dialysis results at 8 weeks due to clotting or bleeding, was 1.9% (n = 2/106; 95% confidence interval [CI] 0.23-6.65%); no major bleeding. 1.9% had moderate/severe clotting in the lines/bubble catcher and 2.8% in the dialyser at week 8.15.7 +/- 14.3% of the dialysis filters' visual surface area was showing redness. In subgroups of patients receiving median doses of 3000 +/- 0, 3000 (2400-6000) and 4200 (3000-6600) IU, plasma aXa levels at baseline, 4 and 8 weeks were 0.24 [ 95% CI 0.21-0.27], 0.33 [0.27-0.40] and 0.38 [0.33-0.45] aXa IU/ml at 2 h. C-48h was 0.01 [0.01-0.02] aXa IU at all visits. At baseline and 4 weeks AUC(0-48h) was 2.66 [2.19-3.24] and 3.66 [3.00-4.45] aXa IU*h/ml. In 3.0% of dialyses (n = 83/2724) prolonged fistula compression times were documented. Eight patients (7.34%) had at least one episode of minor bleeding. 4) 85.3% of patients had any adverse event, 9.2% were serious without suspected drug relation; and in 32 patients a drug-relation was suspected.
Conclusions: Certoparin appears effective and safe for anticoagulation in patients undergoing maintenance hemodialysis.
Background: It has been suggested that statins substantially reduce the risk of venous thromboembolic events. We sought to test this hypothesis by performing a meta-analysis of both published and unpublished results from randomised trials of statins. Methods and Findings: We searched MEDLINE, EMBASE, and Cochrane CENTRAL up to March 2012 for randomised controlled trials comparing statin with no statin, or comparing high dose versus standard dose statin, with 100 or more randomised participants and at least 6 months' follow-up. Investigators were contacted for unpublished information about venous thromboembolic events during follow-up. Twenty-two trials of statin versus control (105,759 participants) and seven trials of an intensive versus a standard dose statin regimen (40,594 participants) were included. In trials of statin versus control, allocation to statin therapy did not significantly reduce the risk of venous thromboembolic events (465 [0.9%] statin versus 521 [1.0%] control, odds ratio [OR] = 0.89, 95% CI 0.78-1.01, p = 0.08) with no evidence of heterogeneity between effects on deep vein thrombosis (266 versus 311, OR 0.85, 95% CI 0.72-1.01) and effects on pulmonary embolism (205 versus 222, OR 0.92, 95% CI 0.76-1.12). Exclusion of the trial result that provided the motivation for our meta-analysis (JUPITER) had little impact on the findings for venous thromboembolic events (431 [0.9%] versus 461 [1.0%], OR = 0.93 [95% CI 0.82-1.07], p = 0.32 among the other 21 trials). There was no evidence that higher dose statin therapy reduced the risk of venous thromboembolic events compared with standard dose statin therapy (198 [1.0%] versus 202 [1.0%], OR = 0.98, 95% CI 0.80-1.20, p = 0.87). Risk of bias overall was small but a certain degree of effect underestimation due to random error cannot be ruled out. Conclusions: The findings from this meta-analysis do not support the previous suggestion of a large protective effect of statins (or higher dose statins) on venous thromboembolic events. However, a more moderate reduction in risk up to about one-fifth cannot be ruled out. Please see later in the article for the Editors' Summary.
Rezidive eines Nebennierenkarzinoms sind trotz vermeintlich kompletter Tumorresektion im Verlauf der Tumorerkrankung häufig. In der Literatur ist der Stellenwert einer Rezidivoperation bis dato jedoch nicht gut untersucht. Daher wurde in dieser retrospektiven Studie aus den Daten des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers der Einfluss der unterschiedlichen Behandlungen eines Rezidivs auf den weiteren Erkrankungsverlauf bei 154 Patienten untersucht, die nach makroskopisch kompletter Resektion des Primarius im Verlauf ein Rezidiv entwickelt hatten. Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben nach dem Rezidiv wurden mittels Kaplan-Meier-Methode ermittelt. Prognosefaktoren wurden mit Hilfe von der Cox-Regressionsanalyse berechnet. Insgesamt wurden 101 Patienten am Rezidiv operiert und 99 Patienten haben (teils zusätzlich) eine medikamentöse Therapie erhalten. Im Laufe der Nachsorge kam es bei 144 (94%) Patienten zu einem Rezidiv bzw. Tumorprogress (im Median nach einer Zeitspanne von 6 Monaten (1-144 Monate)). In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse wurden als Prognosefaktoren Alter, Zeitspanne bis zum Rezidiv, Lokalisation, Anzahl der Läsionen, der Resektionsstatus bei der Rezidivoperation und zusätzliche Therapien einbezogen. Hierbei zeigte sich, dass nur zwei Faktoren unabhängig von den anderen einen signifikanten Einfluss auf die Prognose hatten: die Zeitspanne bis zum ersten Rezidiv und der Resektionsstatus der Rezidivoperation. So hatten Patienten, deren Rezidiv mehr als 12 Monate nach der Erstoperation auftrat ein deutlich niedrigeres adjustiertes Risiko für ein erneutes Rezidiv bzw. Progress als Patienten mit einem früheren Rezidiv (HR 0,56 (95% CI 0,39-0,79); p<0.001). Ähnlich war das Rezidivrisiko bei den Patienten, bei denen eine komplette Resektion erzielt werden konnte deutlich geringer als bei den nicht operierten nur medikamentös behandelten Patienten (HR 0,40 (95% CI 0,17-0,92); p=0,031). Bezüglich des Überlebens nach dem Rezidiv war die Risikoreduktion dieser zwei Prognosefaktoren noch deutlicher: War die Zeitspanne bis zum ersten Rezidiv über 12 Monate, lag die Hazard Ratio für den Nebennierenkarzinom-bedingten Tod bei 0,31 (95% CI 0,20-0,47; p<0,001) und bei der R0-Resektion bei 0,33 (95%CI 0,11-0,96; p=0,042), so dass hier jeweils das Risiko, am NN-Ca zu versterben, um ca. 70% reduziert war. In der homogeneren Subgruppenanalyse aller potentiell resektablen Patienten (n=68) zeigte sich in der multivariaten Auswertung ein ähnliches Ergebnis. Eine RX/R1-Resektion wies im Vergleich zur R0-Resektion ein 2-fach und eine R2-Resektion ein 3-fach höheres Risiko eines erneuten Rezidivs auf. Eine R2-Resektion erhöhte das Sterberisiko durch das Tumorleiden um das 2,8-fache. Die mit Abstand beste Prognose hatten die Patienten, die ihr erstes Rezidiv später als 12 Monate nach der Erstoperation entwickelten und dann komplett reseziert (R0-Resektion) werden konnten. Diese 22 Patienten hatten ein medianes progressionsfreies Überleben von 24 Monate (3-220 Monate) und ein medianes Gesamtüberleben von 58 Monaten (18-220 Monaten). 5 Patienten davon waren zum Zeitpunkt der aktuellen Analyse sogar noch rezidivfrei. Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass in der vorliegenden Arbeit die beiden aussagekräftigsten Prädiktoren für die Prognose nach Rezidiv die Zeitspanne bis zum Rezidiv und die komplette Resektabilität sind. Unsere Daten legen nahe, dass Patienten mit Spätrezidiv eine Rezidiv-Operation erhalten sollten, wenn präoperativ eine vollständige Resektion möglich erscheint. Wenn sich ein Frührezidiv (<12 Monate) entwickelt oder eine in-sano-Resektion präoperativ nicht möglich erscheint, profitieren diese Patienten von einer Rezidiv-Operation wahrscheinlich eher nicht.
Ziel dieser klinisch prospektiven Studie ist es bei über 80 jährigen Patienten mit moderater und hochgradiger AS echokardiographische Parameter zu identifizieren, die die langfristige Prognose für diese Patienten quantifizieren können. Methodik: Es wurde bei 118 Patienten eine konventionelle echokardiographische Standarduntersuchung und eine Gewebedoppleruntersuchung durchgeführt. Zudem wurden die aktuellen klinischen Daten erhoben. Nach durchschnittlich 641 ± 224.2 wurde eine telefonische Follow Up Untersuchung durchgeführt. Ergebnisse: Die Patienten wurden anhand der konventionellen echokardiographischen Parameter in 5 Gruppen eingeteilt. Eine hochgradige Aortenstenose mit reduziertem Gradienten und reduzierter EF ist mittels der Standardechokardiographiedaten von einer moderaten AS signifikant unterscheidbar. Besser gelingt es jedoch eine Niedrig Gradient AS mit der mittels Gewebedoppler ermittelten Strainrate und der Ringmotion von einer mittelgradigen AS zu unterscheiden. Die Patienten aus der Gruppe mit einer hochgradigen AS und einem hohen Gradienten wiesen das höchste Risiko eines kardialen Todes auf. Es stellte sich heraus, dass diese Patienten mittels Ringmotion und Strainrate signifikant von den Patienten mit einem niedrigeren Risiko unterschieden werden können. Zusammenfassung: Die Detektion des Grades der AS mit zusätzlich der Ringmotion und der Strainrate hat signifikante Vorteile gegenüber der Risikoquantifizierung über die EF und den Druckgradienten über der Aortenklappe alleine. Dies liefert wiederum eine bessere Einschätzung bezüglich der Dringlichkeit und Planung des Zeitpunktes für einen operativen Aortenklappenersatz, da alleine mit den Parametern der EF und des Gradienten die eigentlichen Hochrisikopatienten nicht ausreichend erfasst werden.
Um eine mögliche elektrophysiologische, kardiale Ursache für den plötzlichen Tod von STIM2 Knock-Out Mäusen zu prüfen, wurde eine elektrophysiologische Charakterisierung mittels Ruhe- und Stress-EKG, telemetrischem Langzeit-EKG sowie Elektrophysiologischer Untersuchung durchgeführt. Hierbei konnte keine kardial-elektrophysiologische Grundlage für den plötzlichen Tod dieser Tiere gefunden werden.
Die idiopathische Lungenfibrose ist eine seltene Form der interstitiellen Lungenerkrankung mit variablem Krankheitsverlauf und schlechter Prognose. Diese Arbeit untersucht den Effekt einer Kombinationstherapie aus Immunsuppressiva (Azathioprin / Cyclophosphamid) und Corticosteroiden auf den Verlauf der Erkrankung, v. a. im Hinblick auf eine mögliche Stabilisierung der Lungenfunktion.
Ziele: Evaluierung der Versorgungslage von Patienten mit akutem ST-Hebungsinfarkt im 2007 neu gegründeten Herzinfarktnetz Mainfranken und Vergleich von Ist-Zustand und Leitlinienempfehlungen. Analyse der Behandlungszeiten und Identifizierung von Verbesserungsmöglichkeiten im Netzwerk. Darüber hinaus sollte untersucht werden, ob Feedbackveranstaltungen als Qualitätsmanagement-Intervention die Behandlungszeiten im Laufe des Untersuchungszeitraumes verbessern. Methoden: Von Oktober 2007 bis Dezember 2008 wurden verschiedene Basisdaten sowie die Daten der Rettungs- und Therapiekette von Patienten mit akutem ST-Hebungsinfarkt (Symptomdauer <12h), die in der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Universitätsklinikums Würzburg mit dem Ziel einer PCI akut-koronarangiographiert wurden, im Rahmen der multizentrischen FiTT-STEMI-Studie prospektiv erfasst. Im Untersuchungszeitraum wurden die analysierten Daten alle drei Monate im Rahmen einer Feedbackveranstaltung allen Beteiligten der Rettungs- und Therapiekette demonstriert. Ergebnisse: Im genannten Zeitraum konnten 188 Patienten in die Studie eingeschlossen werden (19% weiblich, 81% männlich), wovon 85% eine PCI im Anschluss an die Koronarangiographie erhielten. Das mittlere Alter betrug 62±12 Jahre, 15% der Patienten waren über 75 Jahre. Der mittlere TIMI-Risk-Score lag bei 3,7 Punkten. Die intrahospitale Letalität lag bei 6,9%. Die Prähospitalzeit betrug im Median 120min; es ergab sich keine signifikante Veränderung über die Quartale. Ein Sekundärtransport bzw. ein prähospitaler Kontakt zum Hausarzt verlängerten die Prähospitalzeit im Median um 173 bzw. 57min. Die Door-to-balloon(D2B)-Zeit betrug im Gesamtuntersuchungszeitraum im Median 76min, nur 33% der Patienten erreichten eine leitliniengerechte D2B-Zeit von <60min. Die meiste Zeit innerhalb der D2B-Zeit entfiel auf die Zeit vom Erreichen der PCI-Klinik bis zum Herzkatheterlabor (Door-to-cath-Zeit). Die Verkürzung der D2B-Zeit von 80min im ersten auf 70min im fünften Quartal war statistisch nicht signifikant. Die Contact-to-balloon(C2B)-Zeit betrug im Gesamtuntersuchungszeitraum im Median 139min und konnte innerhalb des Untersuchungszeitraums statistisch signifikant von 164min im ersten auf 112min im fünften Quartal gesenkt werden. Dadurch konnte die Anzahl der leitliniengerecht behandelten Patienten (C2B-Zeit<120min) von 15 auf 58% im Gesamtkollektiv bzw. 24 auf 63% bei Patienten mit Primärtransport erhöht werden. Schlussfolgerung: Das Patientenkollektiv des Herzinfarktnetzes Mainfranken entsprach bezüglich der Basischarakteristika dem anderer nationaler und internationaler Register. Da eine PCI innerhalb von 120min nach medizinischem Erstkontakt als bestmögliche Therapie beim ST-Hebungsinfarkt angesehen wird und trotz der Verbesserung im Untersuchungszeitraum im fünften Quartal nur 58% der Patienten eine PCI in diesem Zeitintervall erhielten, sollten alle Anstrengungen unternommen werden die D2B- und C2B-Zeiten im Herzinfarktnetz weiter zu verkürzen. Hierfür sollte eine Direktübergabe im Herzkatheterlabor ermöglicht werden, da die Door-to-cath-Zeit in Würzburg im Median 36 bis 48min in Anspruch nahm. Darüber hinaus sollte durch Aufklärungs- und Informationsarbeit sowie Schulungen für Rettungspersonal und Patienten versucht werden einen Sekundärtransport oder Hausarztkontakt sowie ein verzögertes Alarmieren des Rettungsdienstes zu vermeiden, da sich hierdurch die Prähospitalzeit massiv verlängerte. Inwieweit die im Untersuchungszeitraum gezeigte Verkürzung der Zeiten mit den durchgeführten Feedbackveranstaltungen zusammenhängt bleibt ungewiss, da die Veränderung auch durch die Etablierung des neu gegründeten Netzwerks an sich bedingt sein kann.
Einleitung: Ursprung dieser Studie ist die oftmals ungewisse Einschätzung des Krankheitsstadiums bei Patienten mit Aortenklappenstenose. Bisherige Strategien bedienen sich vor allem dreier Parameter: Geschwindigkeit des aortalen Blutflusses, Fläche der Aortenklappe (AÖF) und mittlerer Druckgradient über der Aortenklappe (MG). Dabei gilt: je kleiner die Aortenöffnungsfläche, und je höher der Gradient, desto schwerwiegender die Stenose. Es ist jedoch bekannt, dass diese Logik Inkonsistenzen birgt. Beobachtungen legen nahe, dass der Gradient in bestimmten Fällen entweder nicht zunimmt, oder nach einer Phase der Zunahme im Verlauf der Erkrankung mit abnehmender Auswurfleistung des Herzens einhergehend ebenfalls wieder abnimmt. Dies erschwert die Interpretation des Parameters, da Früh- und Spätstadium der Erkrankung bei isolierter Betrachtung nicht voneinander zu unterscheiden wären. Fragestellung: Ziel dieser Studie ist die Untersuchung des niedrigen Gradienten bezüglich Prognose und myokardialer Funktion anhand der Gewebedoppler-Parameter Strain und Strain Rate, sowie die Beleuchtung der Mitralklappenringbewegung als Parameter zur Einschätzung des Krankheitsstadiums. Methoden: 140 Patienten mit hoch- und mittelgradiger Aortenklappenstenose wurden untersucht. Dabei wurde eine konventionelle Echokardiographie durchgeführt und mittels Gewebedoppler die myokardiale Funktion quantifiziert. Zusätzlich wurde die longitudinale Bewegung des Mitralklappenringes gemessen. Nach einer Follow-Up-Zeit von 2 Jahren wurde der Zustand der Patienten bezüglich Symptomatik und den primären Endpunkten „kardial bedingter Tod“ und „Aortenklappenersatz“ (AKE) kontrolliert. Ergebnisse: Alle Patienten wurden in sechs Gruppen aufgeteilt und dabei auf Basis der AÖF grundsätzlich nach mittelgradigen (Gruppe 1, n=36) und hochgradigen (Gruppe 2 bis 5) Stenosen unterschieden. Die hochgradigen Gruppen wurden ferner nach MG (≥40 mm Hg) und Ejektionsfraktion (EF; ≥50%) differenziert: Gruppe 2: hoher MG (n=25); Gruppe 3: niedriger MG, hohe EF (n=23); Gruppe 4: niedriger MG, niedrige EF (n=26). Gruppe 5 erhielt alle Patienten mit extrem kleiner AÖF (≤6 cm²; n=9), Gruppe 6 erhielt alle Patienten mit ischämisch bedingter Wandbewegungsstörung. Zum Untersuchungszeitpunkt waren Patienten mit zunehmender Gruppenzahl häufiger symptomatisch und wiesen höhere NYHA-Klassen auf. Echokardiographisch imponierten alle Gruppen mit kardialer Hypertrophie. Die Gewebedoppler-Parameter Strain und Strain Rate zeigten eine kontinuierliche Abnahme der longitudinalen Funktion für die ersten vier Gruppen. Unabhängig von der EF lagen bei niedrigem MG signifikant niedrigere Werte vor als bei mittelgradigen Stenosen und hochgradigen Stenosen mit hohem MG. Die Mitralklappenringbewegung präsentierte sich als Maß der longitudinalen Funktion und nahm ebenfalls über die Gruppen kontinuierlich ab. Sie stand in starker Korrelation zum myokardialen Strain (τ = 0,77; p<0,0001). Die Gruppen mit niedrigem MG hatten signifikant niedrigere Werte als die mit hohem MG oder mittelgradiger Stenose. Die Mitralklappenringbewegung kann folglich behilflich sein, diese Gruppen voneinander zu differenzieren. Eine Ringbewegung ≥10 mm wirkte prognostisch günstig. Das Risiko, nach aktueller Behandlungsroutine während der Studiendauer kardial bedingt zu versterben, war für Patienten mit maximal stenosierter AÖF am höchsten und für mittelgradige sowie hochgradige Patienten mit hohem MG am geringsten. Ein niedriger Gradient verdoppelte das Risiko gegenüber einem hohen Gradienten. Allerdings wurden Patienten mit hohem MG auch doppelt so häufig einer AKE-OP zugeführt (80%). Diese seltenere Indikationsstellung bei niedrigem Gradienten erscheint vor dem Hintergrund des großen Benefits (relative Risikoreduktion für den kardial bedingten Tod durch AKE: 39% (Gruppe 3) bzw. 82% (Gruppe 4)) fragwürdig. Die Betrachtung des natürlichen Verlaufs (kein AKE) offenbart, dass hochgradige Stenose-Patienten mit niedrigem aortalen Druckgradienten eine schlechte Prognose haben. Die Betrachtung aller Patienten mit niedrigem MG über der Aortenklappe zeigte, dass dieser sowohl mit einer besonders guten als auch einer besonders schlechten Prognose einhergehen kann, und dass die Mitralklappenringbewegung in beiden Fällen unterschiedlich ausfällt. Sie kann daher die Interpretation eines niedrigen MG erleichtern. Fazit: Die herkömmliche Bestimmung des Schweregrads von Aortenklappenstenosen wird der Komplexität der möglichen Verläufe nicht gerecht: Nach dieser geht der Schweregrad der Erkrankung grundsätzlich mit einer Zunahme des aortalen Druckgradienten einher. Eine Beurteilung auf Basis dieser Annahme übergeht jedoch offenbar eine gewichtige Gruppe von Patienten. Diese ist durch ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium mit schlechter myokardialer Funktion, starker Symptomatik und ungünstiger Prognose trotz eines niedrigen Gradienten charakterisiert. Diese Diversität eines niedrigen Gradienten gewinnt durch die Schwierigkeiten bei der genauen Bestimmung der Aortenöffnungsfläche noch an Bedeutung. Besonders in Fällen mit niedrigem kardialem Auswurf läuft der Untersucher Gefahr, eine zu niedrig bemessene Aortenöffnungsfläche anzunehmen. In diesen Fällen besteht die Chance auf die Existenz einer kontraktilen Reserve, die bei adäquater Therapie einen positiven Einfluss auf die Prognose haben könnte. Eine Fokussierung auf den aortalen Druckgradienten zur Klärung einer Indikation zum Aortenklappenersatz birgt darüber hinaus die Gefahr, einer Fehleinschätzung zu unterliegen. Ein niedriger Gradient muss dann sehr differenziert betrachtet werden, da durchaus Patienten existieren, die trotz eines niedrigen Gradienten von einem Klappenersatz profitieren können. Die Mitralklappenringbewegung ist ein klinisch leicht zu messender Parameter zur Einschätzung der longitudinalen Funktion und erleichtert durch seine prognostische Aussagekraft die Interpretation eines niedrigen aortalen Druckgradienten.
Die vorliegende Arbeit untersucht die positiven Auswirkungen des Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Telmisartan auf die endotheliale Funktion und Thrombozytenaktivierung bei Ratten mit Streptozotocin-induziertem Diabetes mellitus. In Gefäßreaktivitätsstudien, Luminometer- und Fluoreszenzmessungen und mit Hilfe der Durchflusszytometrie wurden die Wirkungen des Medikamentes überprüft. Es konnte gezeigt werden, dass sich durch Telmisartan die NO-Bioverfügbarkeit verbessert, welche maßgeblich für die endotheliale Funktion verantwortlich ist und durch Ca2+-abhängige Aktivierung der eNOS und dehnungsinduzierte, Ca2+-unabhängigen NO-Bildung beeinflusst wird. Positiv wird des Weiteren die Sensitivität der glatten Gefäßmuskelzellen gegenüber NO beeinflusst, was zur Vasodilatation führt. Die atherosklerosefördernde Superoxidbildung wird zusätzlich reduziert. Es erfolgten außerdem Messungen von thrombozytengebundenem Fibrinogen, dementsprechend der GP IIb/IIIa-Aktivität, und der VASP-Phosphorylierung, demzufolge dem NO/cGMP-Signalweg, in Thrombozyten durch FITC-markierte Antikörper mit Hilfe der Durchflusszytometrie. Es wurde gezeigt, dass die Thrombozytenaktivierung, die für den initialen Schritt der Atherosklerose verantwortlich gemacht wird, durch Telmisartan verringert wird. Alle Messungen wurden vergleichend in einer Kontroll-, Placebo- und Telmisartangruppe durchgeführt. Die beobachtete Blutdrucksenkung ist, nach früheren Betrachtungen, nicht alleine verantwortlich für die verbesserte endotheliale Funktion, welche bei dem Einsatz von AT-II-Antagonisten beobachtet wird. Telmisartan wirkt, laut einer Studie, als einziger AT-II-Antagonist als partieller PPAR-Rezeptor, so dass Insulinresistenz und metabolische Parameter verbessert werden. Über diese Wirkungen beeinflusst Telmisartan auch die endotheliale Funktion und die Thrombozytenaktivierung. Zur Reduktion von vaskulären Komplikationen bei Diabetes mellitus erscheint Telmisartan aufgrund der vorliegenden Ergebnisse als sinnvolle medikamentöse Therapie.
Context:
Adrenal tumors have a prevalence of around 2% in the general population. Adrenocortical carcinoma (ACC) is rare but accounts for 2–11% of incidentally discovered adrenal masses. Differentiating ACC from adrenocortical adenoma (ACA) represents a diagnostic challenge in patients with adrenal incidentalomas, with tumor size, imaging, and even histology all providing unsatisfactory predictive values.
Objective:
Here we developed a novel steroid metabolomic approach, mass spectrometry-based steroid profiling followed by machine learning analysis, and examined its diagnostic value for the detection of adrenal malignancy.
Design:
Quantification of 32 distinct adrenal derived steroids was carried out by gas chromatography/mass spectrometry in 24-h urine samples from 102 ACA patients (age range 19–84 yr) and 45 ACC patients (20–80 yr). Underlying diagnosis was ascertained by histology and metastasis in ACC and by clinical follow-up [median duration 52 (range 26–201) months] without evidence of metastasis in ACA. Steroid excretion data were subjected to generalized matrix learning vector quantization (GMLVQ) to identify the most discriminative steroids.
Results:
Steroid profiling revealed a pattern of predominantly immature, early-stage steroidogenesis in ACC. GMLVQ analysis identified a subset of nine steroids that performed best in differentiating ACA from ACC. Receiver-operating characteristics analysis of GMLVQ results demonstrated sensitivity = specificity = 90% (area under the curve = 0.97) employing all 32 steroids and sensitivity = specificity = 88% (area under the curve = 0.96) when using only the nine most differentiating markers.
Conclusions:
Urine steroid metabolomics is a novel, highly sensitive, and specific biomarker tool for discriminating benign from malignant adrenal tumors, with obvious promise for the diagnostic work-up of patients with adrenal incidentalomas.
Background:
Oncolytic viral therapy represents an alternative therapeutic strategy for the treatment of cancer. We previously described GLV-1h68, a modified Vaccinia Virus with exclusive tropism for tumor cells, and we observed a cell line-specific relationship between the ability of GLV-1h68 to replicate in vitro and its ability to colonize and eliminate tumor in vivo.
Methods:
In the current study we surveyed the in vitro permissivity to GLV-1h68 replication of the NCI-60 panel of cell lines. Selected cell lines were also tested for permissivity to another Vaccinia Virus and a vesicular stomatitis virus (VSV) strain. In order to identify correlates of permissity to viral infection, we measured transcriptional profiles of the cell lines prior infection.
Results:
We observed highly heterogeneous permissivity to VACV infection amongst the cell lines. The heterogeneity of permissivity was independent of tissue with the exception of B cell derivation. Cell lines were also tested for permissivity to another Vaccinia Virus and a vesicular stomatitis virus (VSV) strain and a significant correlation was found suggesting a common permissive phenotype. While no clear transcriptional pattern could be identified as predictor of permissivity to infection, some associations were observed suggesting multifactorial basis permissivity to viral infection.
Conclusions:
Our findings have implications for the design of oncolytic therapies for cancer and offer insights into the nature of permissivity of tumor cells to viral infection.
Aim
To investigate whether diagnostic data from implanted cardiac resynchronization therapy defibrillators (CRT-Ds) retrieved automatically at 24 h intervals via a Home Monitoring function can enable dynamic prediction of cardiovascular hospitalization and death.
Methods and results
Three hundred and seventy-seven heart failure patients received CRT-Ds with Home Monitoring option. Data on all deaths and hospitalizations due to cardiovascular reasons and Home Monitoring data were collected prospectively during 1-year follow-up to develop a predictive algorithm with a predefined specificity of 99.5%. Seven parameters were included in the algorithm: mean heart rate over 24 h, heart rate at rest, patient activity, frequency of ventricular extrasystoles, atrial–atrial intervals (heart rate variability), right ventricular pacing impedance, and painless shock impedance. The algorithm was developed using a 25-day monitoring window ending 3 days before hospitalization or death. While the retrospective sensitivities of the individual parameters ranged from 23.6 to 50.0%, the combination of all parameters was 65.4% sensitive in detecting cardiovascular hospitalizations and deaths with 99.5% specificity (corresponding to 1.83 false-positive detections per patient-year of follow-up). The estimated relative risk of an event was 7.15-fold higher after a positive predictor finding than after a negative predictor finding.
Conclusion
We developed an automated algorithm for dynamic prediction of cardiovascular events in patients treated with CRT-D devices capable of daily transmission of their diagnostic data via Home Monitoring. This tool may increase patients’ quality of life and reduce morbidity, mortality, and health economic burden, it now warrants prospective studies.
Two sons of a consanguineous marriage developed biventricular cardiomyopathy. One boy died of severe heart failure at the age of 6 years, the other was transplanted because of severe heart failure at the age of 10 years. In addition, focal palmoplantar keratoderma and woolly hair were apparent in both boys. As similar phenotypes have been described in Naxos disease and Carvajal syndrome, respectively, the genes for plakoglobin (JUP) and desmoplakin (DSP) were screened for mutations using direct genomic sequencing. A novel homozygous 2 bp deletion was identified in an alternatively spliced region of DSP. The deletion 5208_5209delAG led to a frameshift downstream of amino acid 1,736 with a premature truncation of the predominant cardiac isoform DSP-1. This novel homozygous truncating mutation in the isoform-1 specific region of the DSP C-terminus caused Carvajal syndrome comprising severe early-onset heart failure with features of non-compaction cardiomyopathy, woolly hair and an acantholytic form of palmoplantar keratoderma in our patient. Congenital hair abnormality and manifestation of the cutaneous phenotype in toddler age can help to identify children at risk for cardiac death.
Background:
Competing risks methodology allows for an event-specific analysis of the single components of composite time-to-event endpoints. A key feature of competing risks is that there are as many hazards as there are competing risks. This is not always well accounted for in the applied literature.
Methods:
We advocate a simulation point of view for understanding competing risks. The hazards are envisaged as momentary event forces. They jointly determine the event time. Their relative magnitude determines the event type. 'Empirical simulations' using data from a recent study on cardiovascular events in diabetes patients illustrate subsequent interpretation. The method avoids concerns on identifiability and plausibility known from the latent failure time approach.
Results:
The 'empirical simulations' served as a proof of concept. Additionally manipulating baseline hazards and treatment effects illustrated both scenarios that require greater care for interpretation and how the simulation point of view aids the interpretation. The simulation algorithm applied to real data also provides for a general tool for study planning.
Conclusions:
There are as many hazards as there are competing risks. All of them should be analysed. This includes estimation of baseline hazards. Study planning must equally account for these aspects.
Background:
To assess heart failure therapies in diabetic patients with preserved as compared to impaired systolic ventricular function.
Methods:
3304 patients with heart failure from 9 different studies were included (mean age 63 +/- 14 years); out of these, 711 subjects had preserved left ventricular ejection fraction (>= 50%) and 994 patients in the whole cohort suffered from diabetes.
Results:
The majority (>90%) of heart failure patients with reduced ejection fraction (SHF) and diabetes were treated with an ACE inhibitor (ACEi) or angiotensin receptor blocker (ARB) or with beta-blockers. By contrast, patients with diabetes and preserved ejection fraction (HFNEF) were less likely to receive these substance classes (p < 0.001) and had a worse blood pressure control (p < 0.001). In comparison to patients without diabetes, the probability to receive these therapies was increased in diabetic HFNEF patients (p < 0.001), but not in diabetic SHF patients. Aldosterone receptor blockers were given more often to diabetic patients with reduced ejection fraction (p < 0.001), and the presence and severity of diabetes decreased the probability to receive this substance class, irrespective of renal function.
Conclusions:
Diabetic patients with HFNEF received less heart failure medication and showed a poorer control of blood pressure as compared to diabetic patients with SHF. SHF patients with diabetes were less likely to receive aldosterone receptor blocker therapy, irrespective of renal function.
Aims
Sudden cardiac death (SCD) is a major contributor to the excess mortality of patients on maintenance dialysis. Homoarginine deficiency may lead to decreased nitric oxide availability and endothelial dysfunction. Based on this rationale we assessed whether homoarginine deficiency is a risk factor for SCD in dialysis patients.
Methods and results
This study examined the association of homoarginine with cardiovascular outcomes in 1255 diabetic haemodialysis patients from the German diabetes and dialysis study. During a median of 4 years of follow-up, hazard ratios (HR) (95% CI) for reaching the following pre-specified, adjudicated endpoints were determined: SCD, myocardial infarction, stroke, death due to heart failure, and combined cardiovascular events. There was a strong association of low homoarginine concentrations with the presence of congestive heart failure and left ventricular hypertrophy as well as increased levels of brain natriuretic peptide. Per unit decrease in homoarginine, the risk of SCD increased three-fold (HR 3.1, 95% CI 2.0–4.9), attenuating slightly in multivariate models (HR 2.4; 95% CI 1.5–3.9). Patients in the lowest homoarginine quintile experienced a more than two-fold increased risk of SCD, and more than three-fold increased risk of heart failure death than patients in the highest quintile, which accounted for the high incidence of combined cardiovascular events. Low homoarginine showed a trend towards increased risk of stroke, however, myocardial infarction was not meaningfully affected.
Conclusion
Low homoarginine is a strong risk factor for SCD and death due to heart failure in haemodialysis patients. Further studies are needed to elucidate the underlying mechanisms, offering the potential to develop new interventional strategies.
Background:
Pre- and early clinical studies on patients with autoimmune diseases suggested that induction of regulatory T(T(reg)) cells may contribute to the immunosuppressive effects of glucocorticoids(GCs).
Objective:
We readdressed the influence of GC therapy on T(reg) cells in immunocompetent human subjects and naive mice.
Methods:
Mice were treated with increasing doses of intravenous dexamethasone followed by oral taper, and T(reg) cells in spleen and blood were analyzed by FACS. Sixteen patients with sudden hearing loss but without an inflammatory disease received high-dose intravenous prednisolone followed by stepwise dose reduction to low oral prednisolone. Peripheral blood T(reg) cells were analyzed prior and after a 14 day GC therapy based on different markers.
Results:
Repeated GC administration to mice for three days dose-dependently decreased the absolute numbers of T(reg) cells in blood (100 mg dexamethasone/kg body weight: 2.8 +/- 1.8 x 10(4) cells/ml vs. 33 +/- 11 x 10(4) in control mice) and spleen (dexamethasone: 2.8 +/- 1.9 x 10(5)/spleen vs. 95 +/- 22 x 10(5)/spleen in control mice), which slowly recovered after 14 days taper in spleen but not in blood. The relative frequency of FOXP3(+) T(reg) cells amongst the CD4(+) T cells also decreased in a dose dependent manner with the effect being more pronounced in blood than in spleen. The suppressive capacity of T(reg) cells was unaltered by GC treatment in vitro. In immunocompetent humans, GCs induced mild T cell lymphocytosis. However, it did not change the relative frequency of circulating T(reg) cells in a relevant manner, although there was some variation depending on the definition of the T(reg) cells (FOXP3(+): 4.0 +/- 1.5% vs 3.4 +/- 1.5%*; AITR(+): 0.660.4 vs 0.5 +/- 0.3%, CD127(low): 4.0 +/- 1.3 vs 5.0 +/- 3.0%* and CTLA4+: 13.8 +/- 11.5 vs 15.6 +/- 12.5%; * p < 0.05).
Conclusion:
Short-term GC therapy does not induce the hitherto supposed increase in circulating T(reg) cell frequency, neither in immunocompetent humans nor in mice. Thus, it is questionable that the clinical efficacy of GCs is achieved by modulating T(reg) cell numbers.
Background: Pre- and early clinical studies on patients with autoimmune diseases suggested that induction of regulatory T(Treg) cells may contribute to the immunosuppressive effects of glucocorticoids(GCs). Objective: We readdressed the influence of GC therapy on Treg cells in immunocompetent human subjects and naı¨ve mice. Methods: Mice were treated with increasing doses of intravenous dexamethasone followed by oral taper, and Treg cells in spleen and blood were analyzed by FACS. Sixteen patients with sudden hearing loss but without an inflammatory disease received high-dose intravenous prednisolone followed by stepwise dose reduction to low oral prednisolone. Peripheral blood Treg cells were analyzed prior and after a 14 day GC therapy based on different markers. Results: Repeated GC administration to mice for three days dose-dependently decreased the absolute numbers of Treg cells in blood (100 mg dexamethasone/kg body weight: 2.861.86104 cells/ml vs. 336116104 in control mice) and spleen (dexamethasone: 2.861.96105/spleen vs. 956226105/spleen in control mice), which slowly recovered after 14 days taper in spleen but not in blood. The relative frequency of FOXP3+ Treg cells amongst the CD4+ T cells also decreased in a dose dependent manner with the effect being more pronounced in blood than in spleen. The suppressive capacity of Treg cells was unaltered by GC treatment in vitro. In immunocompetent humans, GCs induced mild T cell lymphocytosis. However, it did not change the relative frequency of circulating Treg cells in a relevant manner, although there was some variation depending on the definition of the Treg cells (FOXP3+: 4.061.5% vs 3.461.5%*; AITR+: 0.660.4 vs 0.560.3%, CD127low: 4.061.3 vs 5.063.0%* and CTLA4+: 13.8611.5 vs 15.6612.5%; * p,0.05). Conclusion: Short-term GC therapy does not induce the hitherto supposed increase in circulating Treg cell frequency, neither in immunocompetent humans nor in mice. Thus, it is questionable that the clinical efficacy of GCs is achieved by modulating Treg cell numbers.
Nach einem fulminanten Myokardinfarkt können sich, basierend auf Veränderungen der Blutströmungseigenschaften im Bereich von dys- /akinetischen Bereichen und Aneurysmen des linken Ventrikels, Thromben bilden. Da ein frischer Thrombus mit einem hohen Risiko für eine systemische Embolie einhergeht (13%) und eine umgehende Vollantikoagulation des betroffenen Patienten erfordert, wäre es von klinischer Bedeutung eine Untersuchungsmethode zur Verfügung zu haben, mit der man frische von alten Thromben eindeutig unterscheiden kannIm Rahmen dieser Studie wurden innerhalb von 2 Jahren 52 Patienten mit linksventrikulären Thromben nach Myokardinfarkt untersucht. Es wurden eine echokardio-graphische Standarduntersuchung und zusätzlich Gewebedoppleraufnahmen angefertigt. Alle Studienteilnehmer wurden auf 2 verschiedene Studienteile aufgeteilt. In Studienteil 1 (n= 20) wurden die detektierten Thromben anhand der bekannten Altersanamnese des Thrombus als frisch (<3 Monate) oder alt (>3 Monate) klassifiziert. In Studienteil 2 (n=32) wurden die echokardiographischen Datensätze der Patienten ohne Kenntnis der individuellen Krankheitsgeschichte, von einer untersucherunabhängigen Person analysiert und ausgewertet. Die Thromben wurden anhand der in Studienteil 1 gewonnen Erkenntnisse als frisch (n=17) oder alt (n=15) klassifiziert. Alle Patienten erhielten unabhängig vom Alter des Thrombus eine Therapie mittels Phenprocoumon zur systemischen Vollantikoagulation.Die Patienten des 2. Studienteils wurden nach 6 Monaten zu einem Follow-Up eingeladen. Im Rahmen eigener Vorarbeiten im 1. Studienteil konnte gezeigt werden, dass der signifikanteste Unterscheidungsparameter zwischen Thromben verschiedenen Alters in der Messung der Strain- Rate (SR 1/s)zu finden war. Hierzu wurde der maximale SR- Peak in der isovolumetrischen Relaxationsperiode gemessen. Es ließ sich bei einem Cut-off Wert von 1s-1 eine eindeutige Klassifikation nach Frisch und Alt durchführen. Im Rahmen der Follow-Up Untersuchungen nach 6 Monaten sahen wir alle 32 Patienten erneut. Es konnte gezeigt werden, dass die Thromben die anhand der geschilderten Kriterien als frisch (SR- Peak ≥ 1s-1) klassifiziert worden waren, sich in 16 von 17 Fällen unter antikoagulativer Therapie aufgelöst hatten. In 1 von 17 Fällen fand eine Größenreduktion um mehr als 50% statt und das Residuum entsprach den Kriterien für einen alten Thrombus. Die als alt (SR- Peak < 1s-1) klassifizierten Thromben konnten, ebenfalls unter Therapie mit Phenprocoumon, in 14 von 15 Fällen unverändert in Ihrer Position, Größe, Morphologie und Verformungseigenschaft gefunden werden. Es konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass nach Durchführung der beschriebenen Messmethoden und somit unter Kenntnis des Alters eines Thrombus, eine Wahrscheinlichkeit zur Auflösung von Thromben angegeben werden kann. Für einen frischen Thrombus unter Therapie mit Phenprocoumon liegt diese Wahrscheinlichkeit bei 95 %. Patienten mit alten Thromben profitieren bezogen auf die Auflösung von Thromben nicht von einer Therapie mit Phenprocoumon.
Zirkulierende endotheliale Vorläuferzellen, kurz EPCs, werden als Biomarker für kardiovaskuläre Erkrankungen genutzt. In einer prospektiven, randomisierten Cross-over-Studie wurden 18 chronische Dialysepatienten während jeweils vier Wochen mit Low-Flux-HD, High-Flux-HD sowie Hämodiafilatration behandelt. EPCs wurden zu Beginn sowie am Ende jedes Intervalls bestimmt. Trotz deutlicher Unterschiede bezüglich der Toxinentfernung im mittelmolekularen Bereich zeigte sich kein Einfluss auf Qualität und Quantität der EPCs
Die Prävalenz der chronisch obstruktiven pulmonalen Erkrankung (COPD) bei der systolischen Herzinsuffizienz (HF) wird in der Literatur mit bis zu 20-30% angegeben. Die meisten Publikationen leiteten die Diagnose einer COPD aus anamnestischen Angaben ab, die tatsächliche Prävalenz der spirometrisch bestätigten COPD bei komorbider Herzinsuffizienz war bislang unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Anteile der Patienten mit anamnestischer COPD sowie mit spirometrisch verifizierter Obstruktiver Ventilationsstörung (OVS) bei einer großen Kohorte von Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz zu ermitteln, Charakteristika beider Patientengruppen miteinander zu vergleichen und geschlechtsspezifische Unterschiede aufzudecken. Im Rahmen einer retrospektiven Substudie der INH (Interdisziplinäres Netzwerk Herzinsuffizienz) - Studie wurden Lungenfunktionsanalysen, echokardiographische und anamnestische Befunde von insgesamt 632 Patienten ausgewertet. Die Patienten stellten sich hierzu 6 Monate nach stationärer Behandlung, die aufgrund einer kardialen Dekompensation erfolgt war, in der Herzinsuffizienzambulanz der Universitätsklinik vor. Die Prävalenz der anamnestischen COPD lag in unserem Kollektiv bei 24%. Spirometrisch liess sich eine Obstruktion aber nur bei 16% aller Patienten (98/632) bestätigen. Der positiv prädiktive Wert der anamnestischen COPD zur Vorhersage der spirometrisch bestätigen Atemwegsobstruktion lag mit 0,32 noch unterhalb der zufälligen Ratewahrscheinlichkeit von 0,5. Damit war die anamnestische COPD in 68% der Fälle nicht zutreffend diagnostiziert. Eine COPD konnte zudem bei mehr als der Hälfte aller Patienten mit anamnestischer COPD (83/151, entsprechend 55%), spirometrisch ausgeschlossen werden. Bei Patientinnen mit anamestischer COPD war eine häufigere Einnahme von Schleifendiuretika bei vermehrtem Auftreten klinischer Stauungszeichen zu verzeichnen. Ferner erhielten Frauen (72 vs. 89%, P<0,01), nicht jedoch Männer mit OVS weniger häufig einen Betablocker, was sowohl als Ursache als auch als Konsequenz einer häufigeren (subklinischen) kardialen Dekompensation angesehen werden könnte. Weitere Hinweise darauf, dass v.a. bei Frauen oft keine „echte“, auf Nikotinabusus zurückzuführende COPD vorlag, finden sich bei der Betrachtung des Nichtraucheranteils bei der geschlechtsvergleichenden Analyse Frauen vs. Männer (66,7 vs. 26,5; P<0,01) bzw. bei der Subgruppenanalyse Frauen mit vs. ohne OVS (72,7 vs. 73,5; P=0,57). Die Komorbidität von OVS und Herzinsuffzienz hatte hingegen bei Männern besonders auf die physische Komponente der Lebensqualität negative Auswirkungen (SF 36 Physische Funktion Männer mit vs. ohne OVS 50 vs. 62, P<0,01). In einer Subgruppenanalyse von 278 Patienten, die aufgrund einer kardialen Dekompensation stationär behandelt wurden, und von denen bei 52 denen während des Aufenthaltes spirometrisch eine OVS festgestellt wurde, war die Obstruktion 6 Monate nach Entlassung bei der Hälfte der Patienten nicht mehr nachweisbar. In der multivariaten logistischen Regression waren nur bodyplethysmographischen Parameter wie das Residualvolumen (RLV), das Intrathorakale Gasvolumen (ITGV) und die Totale Lungenkapazität (TLC), nicht jedoch die spirometrischen Messparameter FEV1, FVC und FEV1/FVC prädiktiv für die Persistenz der OVS 6 Monate nach Entlassung. Unsere Daten belegen, dass bei Herzinsuffizienz die anamnestische COPD nur unzureichend mit der spirometrisch nachgewiesenen Obstruktion korreliert. Die COPD bei Herzinsuffizienz wird häufig überschätzt und somit ohne Indikation mit inhalativen Antiobstruktiva therapiert. Auch kommen Betablocker entgegen den Empfehlungen der Leitlinien bei Vorhandensein einer obstruktiven Ventilationsstörung sowie einer Herzinsuffizienz bei Frauen seltener zum Einsatz. Oft ist eine kardiale Stauung und nicht die COPD Ursache einer nachweisbaren Obstruktion. Zur korrekten Diagnose bei OVS und vermuteter kardialer Stauung sind Parameter der Bodyplethysmographie wie das RLV oder ITGV, die bei Erhöhung einen verlässlichen Hinweis auf eine zugrunde liegende COPD liefern, hilfreich. Nach diesen Daten erscheint bei Herzinsuffizienzpatienten mit Verdacht auf eine obstruktive Lungenerkrankung nach bestmöglicher Rekompensation und vor Beginn einer medikamentösen anti-obstruktiven Therapie die Durchführung einer Lungenfunktionsuntersuchung mit Spirometrie und Bodyplethysmographie grundsätzlich indiziert.
Konsekutive Untersuchung bei therapiebedürftiger ungeschützer linker Hauptstammstenose. Vergleich Bypass-Operation versus interventioneller Versorgung (PCI) des linken Hauptstamms mit beschichteten Stents unter besonderer Berücksichtigung des Lebensalters und der Lebensqualität. Einschluss von 300 Patienten (95 PCI, 205 OP) im Zeitraum April 2004 - Dezember 2007. Vergleich von Patienten älter und jünger als 75 Jahre. Einschlusskriterien: ungeschütze Hauptstammstenose > 50%, Angina pectoris CCS II-III, Lebenserwartung > 1 Jahr, Notwendigkeit der Versorgung. Ausschlusskriterien: intakter Bypass auf linke Kranzarterie, Notwendigkeit der kombinierten Bypass- und Klappenoperation, ST-Hebungsinfarkt, klinische Instabilität. PCI mit beschichteten Stents (Sirolimus, Tacrolimus). Bypassoperation mit Herzlungenmaschine und am schlagenden Herzen. Primäre Endpunkte: Tod kardial und nicht kardial, Apoplex, Myokardinfarkt, Revaskularisation der Zielläsion (TLR). Sekundärer Endpunkt: Lebensqualität nach 6 Monaten. Höherer Euroscore und Parosnnet-Score in Gruppe > 75 Jahre. 100 % Erfolgrate bei der Indexprozedur (OP oder PCI). 12-Monats-Ergebisse: Keine Unterschiede Tod oder Myokardinfarkt. Nicht signifikante Erhöhung von Apoplexen in OP-Gruppe (6% versus 1 %). Signifikant höhere TLR-Rate in PCI-Gruppe (10,5% versus 1,5%). Ältere Patienten hatten in beiden Armen eine reduzierte körperliche Lebensqualität, sonst keine Unterschiede in beiden Altersgruppen und Therapiearmen. Die PCI des linken Hauptstamms ist eine Alternative bei sorgfältig selektierten Patienten, insbesondere älteren Patienten mit Komorbititäten.
In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluss von hs-CRP und Albumin auf die kardiovaskuläre Ereignisrate und das Überleben von Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 an der Hämodialyse untersucht. Grundlagen für die hier dargestellte Auswertung sind die in der 4D Studie erhobenen Daten. Die 4D Studie hat prospektiv, randomisiert, doppelblind und placebo-kontrolliert untersucht, ob die Behandlung mit Atorvastatin bei Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 an der Hämodialyse den primären Endpunkt bestehend aus Herzinfarkt, kardialem Tod und Schlaganfall zu senken vermag. Die Daten zum hs-CRP und Albumin wurden bei Studienbeginn und nach sechs Monaten erhoben. In einer post-hoc Analyse mit Hilfe eines multivariaten Cox Regressionsmodels konnte bestätigt werden, dass ein erhöhter Spiegel an hs-CRP und ein verminderter Spiegel an Albumin im Zusammenhang mit einer vermehrten kardiovaskulären Ereignisrate und Mortalität stehen. Eine Behandlung mit Atorvastatin führte zwar nicht zu einer Risikosenkung für den primären Endpunkt oder die Mortalität, hatte aber einen stabilisierenden Effekt auf des hs-CRP Spiegel.
Die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC) durch Stickstoffmonoxid (NO) ist ein zentraler Mechanismus im NO/sGC/cGMP-Signalweg. Beim Syndrom der chronischen Herzinsuffizienz ist die Signalübertragung durch NO jedoch gestört. Daher untersuchten wir die Effekte des NO-unabhängigen sGC-Aktivators Ataciguat-Natrium (vormals HMR1766) auf Hämodynamik und linksventrikuläres Remodeling in der Postinfarktphase bei Ratten, alleine und in Kombination mit dem ACE-Hemmer Ramipril. 10 Tage nach experimentellem Myokardinfarkt wurden die Tiere für 9 Wochen über eine Sonde entweder mit Placebo, Ataciguat (10 mg/kg, zweimal täglich), Ramipril (1 mg/kg/Tag) oder einer Kombination aus beidem gefüttert. Die Infarktgröße war in allen Gruppen vergleichbar. Die Monotherapie mit Ataciguat bzw. Ramipril verbesserte die linksventrikuläre Funktion und führte zu einem geringeren Anstieg des linksventrikulären Füllungsdruckes (LVEDP) und –volumens (LVEDV) im Vergleich zu Placebo. Die Kombinationstherapie war den Monotherapien überlegen. Weiterhin konnten sowohl die Ventrikelkontraktilität (LV dP/dtmax/IP), als auch -relaxationsfähigkeit (LV dP/dtmin) verbessert werden und die Lungenflüssigkeit sowie die rechtsventrikuläre Hypertrophie signifikant durch die Monotherapien, bzw. noch weiter durch die Kombination gesenkt werden. Die in der Placebo-Gruppe erhöhten Werte für Myozytenquerschnitt und interstitielle Fibrose waren in der Ramipril- und Ataciguat-Gruppe signifikant und in der Kombination noch weiter vermindert. Zusätzlich konnte auch der Superoxidanionenspiegel im kardialen Gewebe am besten durch die Kombinationstherapie gesenkt werden. Dabei zeigte sich eine Beeinflussung der NADPH-Oxidase-Untereinheit gp91phox und des mitochondrialen Enzyms UCP3. Eine Langzeitbehandlung mit Ataciguat verbesserte also die linksventrikuläre Dysfunktion und das kardiale Remodeling bei Ratten nach Myokardinfarkt in vergleichbarem Ausmaß wie die Therapie mit Ramipril. Die Kombination aus Ataciguat und ACE-Hemmer war jedoch wesentlich effektiver. Folglich stellt die sGC-Aktivierung einen vielversprechenden Therapieansatz zur Prävention von kardialem Remodeling und Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt dar.
Der Zusammenhang zwischen den Parametern der Mikrostruktur des Myokards und der Spindephasierung wird hergestellt. Zur Beschreibung der Mikrostruktur des Myokards wurde das Kroghsche Kapillarmodell genutzt. In diesem Modell wird das Myokard auf eine einzige Kapillare reduziert, die von einem konzentrischen Gewebszylinder umgeben ist. In dem Gewebszylinder findet die Dephasierung und Diffusion statt. Mathematisch wird die Dephasierung durch die Bloch-Torrey-Gleichung beschrieben. Experimentell wurde der Signal-Zeit-Verlauf mittels einer PRESS-Sequenz und einer Gradienten-Echo-Sequenz gemessen. Mit den in dieser Arbeit vorgestellten Methoden ist der Zusammenhang zwischen Kapillarradius und Freien Induktionszerfall bekannt.
Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung vor allem des höheren Lebensalters. Biomarker wie NT-proBNP, BNP, hsCRP haben neben ihrer Bedeutung für die Diagnose einer akuten Herzinsuffizienz einen großen Stellenwert in der Abschätzung der Prognose eines Patienten. Die prognostische Relevanz dieser Marker konnte auch bei nicht herzinsuffizienten, anderweitig kranken Patienten gezeigt werden. Unklar und wenig erforscht ist die Aussagekraft von Biomarkern in einem Kollektiv nicht akut dekompensierter Patienten, welche sich ambulant bei ihrem Hausarzt vorstellen. Die Handheld-BNP-Studie untersuchte im primärärztlichen Bereich das diagnostische Potential von BNP und der miniaturisierten Echokardiographie. Die vorliegende Follow-up-Studie untersucht die prognostische Relevanz von BNP sowie vergleichend den prognostischen Wert von NT-proBNP und der Kardiologendiagnose. Auch die prognostische Aussagekraft der inflammatorischen Marker hsCRP und TNF-ɑ, ebenso wie die Frage, ob durch eine Kombination der Marker die prognostische Abschätzung weiter gesteigerter werden kann, ist Gegenstand dieser Arbeit. Zuletzt wurde eine multivariate Regressionsanalyse durchgeführt, um den unabhängigen prognostischen Wert der Biomarker zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass bei diagnostisch naiven Patienten mit dem klinisch-anamnestischen Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz das kardiale wie auch das nicht-kardiale Mortalitätsrisiko sowie die Rate an Hospitalisierungen gegenüber der Allgemeinbevölkerung gleichen Alters erhöht sind, unabhängig vom Vorliegen einer Herzinsuffizienz. Eine Bestimmung der Biomarker BNP, NT-proBNP, hsCRP und TNF-ɑ erwies sich in diesem Kollektiv als hilfreich, diejenigen mit erhöhtem Risiko zu erkennen.
Die Kanzerogenese ist gekennzeichnet durch eine Akkumulation genetischer Veränderungen im Promotor, der dem Pomotor folgenden, nicht codierenden oder in der codierenden Sequenz vor allem in Proto-Onkogenen und Tumorsuppressorgenen. Diese führen zu einer Aktivierung von Proto-Onkogenen zu Onkogenen und zu einer Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen, die maßgeblich an der Regulation und Kontrolle der Proliferation, Differenzierung und Apoptose von Zellen beteiligt sind. Die Veränderungen können so zu einer abnorm erhöhten Proliferation und zur Entstehung maligner Zellen führen. Die Proliferation wird durch Wachstumsfaktoren reguliert, indem diese durch Bindung an spezifische Rezeptoren, die meist zu der Rezeptor Tyrosin Kinase (RTK) Familie der Rezeptoren gehören, Signalkaskaden wie die Ras/Raf/MEK/ERK-Signalkaskade aktivieren. So konnte auf dem Chromosom 8p21.3-22 das Tumorsuppressorgen MTUS1 identifiziert werden, dessen Expression in Kolontumoren signifikant vermindert und in der Pankreaskarzinomzelllinie MiaPaCa-2 nicht nachweisbar ist. MTUS1 scheint eine bedeutende Rolle bei der Zellproliferation zu spielen. Vorangegangene Untersuchungen konnten zeigen, dass MTUS1 durch die Interaktion mit dem AT2-Rezeptor über die Inhibierung der Ras/Raf/MEK/Erk-Signalkaskade die Proliferation inhibiert. Das Ziel dieser Arbeit war es die Tumorsuppressorgen-Funktion von MTUS1 weiter zu untersuchen, wobei als Grundlage die Hypothese galt, dass es sich bei dem Gen MTUS1 um ein Tumorsuppressorgen handelt, das durch seine Expression die Ras/Raf/MEK/Erk Signalkaskade und damit schließlich die Proliferation inhibiert. Um zu untersuchen ob die Inaktivierung von MTUS1 in MiaPaCa-2-Zellen beziehungsweise die verminderte Expression von MTUS in Kolontumoren durch genetische Alterationen verursacht ist, wurde die Sequenz von MTUS1 in MiaPaCa und in zwei Kolontumoren untersucht. Die Untersuchungen der MiaPaCa-2-Zelllinie im codierenden Bereich konnten eine Inaktivierung des MTUS1-Gens und damit einhergehende Expressionsminderung durch eine Mutation im diesem Bereich ausschließen. Bei der Sequenzanalyse der cDNA von Kolontumorzellen konnte im 5 UTR Bereich (5untranslatierter Bereich) vor Exon 1 eine Punktmutation detektiert werden, welche zu einer veränderten Translation und somit zur Inaktivierung von MTUS1 führen könnte. Bei der Überprüfung hinsichtlich genetischer Veränderungen in der MiaPaCa-Zelllinie und der Kolontumor-DNA im Bereich des Promotorbereichs, sowie der folgenden nicht codierenden Sequenz bis zum Exon 1 ergaben sich insgesamt vierzehn Änderungen im Vergleich zur Sequenz der Genbank Nr. AF165145. Dabei konnte festgestellt werden, dass elf Mutationen mit jeweils identischen Nukleotidveränderungen sowohl in MiaPaCa-2-DNA als auch in Kolontumor-DNA zu finden waren. Durch die ermittelten genetischen Aberrationen resultieren eine Vielzahl an Veränderungen der möglichen transcription factor binding sites (tfbs) verschiedener Transkriptionsfaktoren, die zu einer veränderten Transkription des Gens führen können. Durch die Etablierung von Knock-out-Mäusen für MTUS1 entstand die Möglichkeit, die komplexen Stoffwechselprozesse in der Gesamtheit eines lebenden Organismus, in vivo zu untersuchen und so Einblicke in die Rolle von Tumorsuppressorgenen, vor allem in der Organogenese, der Regulation der Zellzykluskontrolle, der Differenzierung und der Apoptose zu gewinnen. Der Nachweis des MTUS1 Knock-outs auf DNA-Ebene wurde mittels einer PCR-Reaktion mit DNA aus Knock-out-, Wildtyp- und heterozygoten Tieren durchgeführt. Auch für die korrekte Verpaarung der Tiere zur Aufrechterhaltung der Zucht und zur Generierung einer ausreichenden Anzahl an homozygoten, heterozygoten und Wildtyp-Tieren für die verschiedenen Untersuchungen war es notwendig, den korrekten Genotyp eines jeden Tieres zu ermitteln, was ebenfalls mit der PCR-Analyse der DNA der Tiere erfolgte. Des Weiteren wurden Proteine aus MTUS1-homozygoten und -Wildtyp-Zellen isoliert, die mit den Wachstumsfaktoren PDGF, EGF und Insulin inkubiert worden waren, und die p-Erk-Expression mittels Western-Blot untersucht. Diese zeigten eine Expressionssteigerung von p-Erk in homozygoten MTUS1 Knock-out-Mäusen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen nach der Inkubation mit allen Wachstumsfaktoren. Neben der von Nouet et al. postulierten Interaktion mit dem AT2-Rezeptor konnte in der vorliegenden Arbeit bestätigt werden, dass weitere Rezeptorsysteme an der Signaltransduktion von MTUS1 mittels der Ras/Raf/MEK/Erk Kaskade beteiligt sind. So wurde in der vorliegenden Arbeit nachgewiesen, dass neben AT2 auch die über die Wachstumsfaktoren EGF, PDGF und Insulin vermittelte Proliferation durch MTUS1 gehemmt wird. Damit konnte die Hypothese untermauert werden, dass MTUS1 die Phosphorylierung von Erk inhibiert und damit Proliferation mindert. Zusammenfassend konnte die Hypothese bestätigt werden, dass es sich bei dem Gen MTUS1 um ein Tumorsuppressorgen handelt, das seine proliferationsmindernde Funktion über eine Suppression des RTK-Signalwegs ausübt.
Kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis
(2011)
Für Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis ist eine erhöhte Inzidenz an kardiovaskulären Ereignissen im Langzeitverlauf beschrieben (7-9). Strategien zur Prävention einer kardiovaskulären Erkrankung bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis sind bis zum heutigen Zeitpunkt noch unspezifisch, da klassische Risikofaktoren, die in der Normalpopulation zur Früherkennung eines erhöhten kardiovaskulären Ereignisrisikos etabliert sind, nicht sicher auf Patienten mit systemischer Inflammation übertragbar sind. Etablierte Methoden zum Screening von Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren sind das EKG und die Echokardiographie. Der Biomarker NTproBNP als Herzinsuffizienzparameter nimmt eine stets wichtiger werdende Rolle als Screening-Parameter ein. Ziel der Studie war es, die Prävalenz und Ausprägung kardiovaskulärer Risikofaktoren bzw. die kardiovaskuläre Morbidität bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen zu charakterisieren. Die vorliegende Querschnittuntersuchung an einer großen repräsentativen Kohorte von 783 rheumatologisch ambulant betreuten Patienten, bei denen das Vorliegen einer Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis nachgewiesen (n = 729) bzw. ausgeschlossen (n = 54) wurde, zeigte folgende wichtige Ergebnisse: - neben klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren muss bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis von weiteren erkrankungsspezifischen rheumatologischen Faktoren ausgegangen werden, die das kardiovaskuläre Risikoprofil speziell von Patienten mit RE beeinflussen. - ob klassische Screening-Parameter wie z.B. der EURO-Score auch bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis eine zuverlässige Risikoabschätzung erlauben muss in Folgeuntersuchungen evaluiert werden. - eine Kombination aus rheumatologischen und kardiologischen Untersuchungsmethoden kann möglicherweise eine gute Risikoabschätzung für Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis erbringen.
131 Patienten mit Sarkoidose der Medizinischen Klinik und Poliklinik I in Würzburg wurden rückblickend anhand der vorliegenden Krankenakten untersucht. Hierbei wurden insbesondere Daten zu Symptomen, Laboruntersuchungen, Lungenfunktionsuntersuchungen sowie radiologischen Untersuchungen gesammelt und ausgewertet. Es wird ein allgemeiner Überblick über die Häufigkeit der einzelnen Symptombereiche sowie Untersuchungsbefunde gegeben. Des weiteren wird anhand eines Bewertungsscores der Erkrankungsverlauf der Patienten abgebildet.
Der wesentliche Dosis limitierende Faktor einer Strahlentherapie thorakaler Malignome ist die Strahlenempfindlichkeit des Lungenparenchymes, da sich mit einer Häufigkeit von 25-75 % aller Patienten ein Strahlenschaden des Lungengewebes entwickeln kann. Die Inzidenz einer Lungenfibrose nach 6- 12 Monaten liegt bei 15-30%. Die Kombination zytostatischer Medikamente mit ionisierender Strahlung kann die Ansprechraten verbessern, kann andererseits die Inzidenz einer Pneumonitis erhöhen. Die konkreten Mechanismen, die zu einer Pneumonitis und einer strahleninduzierten Fibrose führen, sind bislang noch nicht vollständig bekannt. Es wird vermutet, daß die ortsständigen Zellen der Lunge eine aktivere Rolle in der Pathogenese als bisher angenommen, einnehmen. Tiermodelle der Strahlenschädiung der Lunge zeigten ein sehr frühe Expression von TGF-ß-mRNA and fibronectin-mRNA nach Bestrahlung. TGF-ß und Fibronectin sind in der BALF und Serum von an thorakalen Malignomen erkrankten, strahlentherapeutisch behandelten Patienten erhöht. Neben Makrophagen und Typ II Pneumocyten als zelluläre Quellen der genannten Cytokine, sind Fibroblasten in der Lage beide Agentien in erheblichem Umfang zu synthetisieren. Ziele Um die aktive Rolle von Fibroblasten in der Pathogenese der strahleninduzierten Lungenfibrose in Abwesenheit von Entzündungszellen zu untersuchen, bestrahlten wir Lungenfibroblasten in vitro und beobachteten folgende Parameter. 1. Zellwachstum 2. Synthese von Fibronectin 3. Synthese von Kollagen ( Procollagen-I-Peptid) 4. Synthese von TGF-ß1 Methoden Humane fetale Lungenfibroblasten (MRC-5 ,ICN Biochemicals Eschwege ,Deutschland) wurden in DME Medium kultiviert unter Zugabe von 10% FCS plus L-Glutamine, Penicillin G , Amphotericin B und Gentamycin; Luftfeuchtigkeit 100% , Temperatur 37°, CO2 5%, Medienwechsel erfolgten zweimal wöchentlich und 24 Stunden vor den Messungen. 24h nach der Aussaat der Zellen erfolgte die Strahlenapplikation (CO 60; 4.5, 7.5, 10.5 Gy ). Messungen erfolgten an den Tagen 3,6,9,12,15 nach Bestrahlung. Hierfür wurden folgende Materialien verwandt. Fibronectin (ELISA), Takara TGF beta (ELISA), DPC Biermann Procollagen-I-Peptide (ELISA), Takara LDH ( kinetischer Assay), Sigma Cell counts (Zählkammer) Alle Messungen wurden zweimal unternommen. Ergebnisse: 1. Das Zellwachstum wurde dosisabhängig gehemmt. 2. Beginnend am 3 Tag stieg die Syntheserate des Fibronectin dosisabhängig. 3. Ähnliche Beobachtungen wurde bzgl der Procollagen-I-Peptid Synthese beobachtet. 4. TGF-ß Spiegel fanden sich nach Bestrahlung ab Tag 6 bis zum 4-fachen über dem Ausgangswert erhöht und kehrten ziwschen den Tagen 9 und 15 auf das Ausgangsniveau zurück. 5. Eine Erhöhung des LDH wurde nicht beobachtet. Dies zeigte, dass eine Zytolyse kein wesentlichen Einfluß hatte. Disskusion: Bei Bestrahlung humaner fetaler Lungenfibroblasten wird das Zellwachstum dosisabhängig limitiert. Dies wurde nicht durch einen strahlenbedingt erhöhten Zelltod hervorgerufen , da das bestimmte LDH ( ein Marker der Zytolyse) in den Zellkulturüberständen nicht erhöht war. Wir vermuten, das durch Bestrahlung eine Differenzierung von Progenitor Fibroblasten zu postmitotischen Fibrocyten erfolgte, wie auch bereits von anderen Arbeitsgruppen berichtet. TGF-ß fand sich nach Bestrahlung in den Zellkulturüberständen deutlich erhöht. Es wird angenommen , daß TGF-ß eine Schlüsselrolle in der Pathogenese fibrosierender Erkrankungen der Lunge, der Leber, der Niere spielt und ebenso in die Enstehung der durch ionisierende Bestrahlung hervorgerufene Lungenfibrose eingebunden ist. Unsere Experimente haben gezeigt , daß Fibroblasten in der Lage sind große Mengen TGF-ß and Fibronectin - sogar in Abwesenheit von Entzündungszellen- zu erzeugen und sich vermutlich autokrin stimulieren können. Dieser Mechanismus wird als wichtiger Co-Faktor in der Pathobiologie verschiedener zur Fibrose führender Lungenerkrankungen angenommen. Schlussfolgerung Fibroblasten produzieren erhöhte Mengen TGF-ß und Fibronectin nach Applikation ionisierender Strahlung. Sie könnten in der Pathogenese der Strahlenschädigung der Lunge eine aktivere Rolle spielen als bisher angenommen.
Hypertensive Entgleisungen werden bei Phäochromozytompatienten sowohl intra-/als auch präoperativ beobachtet. Die Wahl der antihypertensiven Therapie ist jedoch Gegenstand einer wissenschaftlichen Kontroverse. Der Stellenwert einzelner Behandlungsregime ist in Abwesenheit randomisierter kontrollierter Studien unklar. Seit den 50er Jahren ist Phenoxybenzamin (POB) das am häufigsten eingesetzte Medikament in der Vorbehandlung. Als Alternativen mit einem geringeren Nebenwirkungsprofil, werden selektive α1-Blocker und Calciumkanalantagonisten diskutiert. In dieser Arbeit wurde in einem Tiermodell geprüft, ob α1-Blocker (Urapidil), Calciumkanalantagonisten (Nitrendipin und Nifedipin) und irreversible α1/α2-Blocker (Phenoxybenzamin) vergleichbar wirkungsvoll in der Prävention hypertensiver Krisen sind. Zur Simulation eines chronischen Katecholaminexzesses wurden die Tiere drei Wochen mit Noradrenalin (NA) via osmotischer Pumpe (50 μg/h) behandelt. Anschließend wurden die Tiere narkotisiert und akute Katecholaminkrisen durch NA-Boli in aufsteigender Dosis simuliert (0,1-1000 µg/kg KG). POB (10 mg/kg KG, n=4), Urapidil (10 mg/kg KG, n=3) und Nitrendipin (600 µg/kg KG, n=6) senkten den systolischen Ausgangsblutdruck von 212 ± 12 mmHg um 52 ± 7%, 31 ± 9% und 50 ± 6%. Die anschließenden Katecholaminkrisen führten zu Druckanstiegen von 138 ± 3 mmHg, 235 ± 29 mmHg, 240 ± 30 mmHg in POB, Urapidil und Nitrendipin-behandelten Tieren (p<0,01). In einer zweiten Studie wurden die Tiere für sieben Tage zusätzlich zu der Noradrenalingabe mit POB (10 mg/kg KG/Tag, n=9), Nifedipin (10 mg/kg KG/Tag, n=10), oder dem Lösungsmittel 10% DMSO/Wasser (n=7) behandelt. Der systolische Ausgangsblutdruck lag bei 167 ± 7 mmHg (POB), 210 ± 7 mmHg (Nifedipin) und 217 ± 7 mmHg (Kontrolle) (p<0,01). Während der folgenden NA-Krisen lag der maximale systolische Blutdruck bei 220 ± 11 mmHg (POB), 282 ± 8 mmHg (Nifedipin) und 268 ± 16 mmHg (Kontrolle) (p<0,001). Anschließend erhielten die Tiere während der Katecholaminstimulation eine zusätzliche kontinuierliche Infusion mit Urapidil (Ebrantil®) oder Nifedipin (Adalat pro infusione®). Durch eine kontinuierliche Infusion mit Nifedipin - zusätzlich zur POB-Vorbehandlung - konnte der Blutdruck am effektivsten stabilisiert werden (137 ± 5 mmHg (POB), 272 ± 5 mmHg (Nifedipin) 225 ± 11mmHg (Kontrolle) (p<0,001). Es konnte gezeigt werden, dass POB verglichen mit Urapidil, Nitrendipin und Nifedipin hypertensive Krisensituationen am effektivsten vorbeugt.
In der vorliegenden Arbeit wurde überprüft, ob sich sham-operierte Versuchsratten und gesunde Vergleichsratten in via Cine-Herz-MRT zu erfassenden Parametern signifkant unterscheiden. Hierzu wurden an einem Bruker 7 Tesla-Magnetresonanztomografen drei verschiedene Tiergruppen à 6 Tiere untersucht. Der erste Vergleich fand statt zwischen der gesunden Vergleichsgruppe und einer ähnlich schweren Shamtiergruppe, die sich in der 8. postoperativen Woche befand. Nachdem hier keinerlei signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festzustellen waren, wurde der Vergleich ausgeweitet: Die Shamgruppe wurde zu einem frühen postoperativen Zeitpunkt (7-14 Tage postoperativ) ein zweites Mal mit der gesunden Gruppe verglichen.
Einfluss von Dialyseverfahren und Dialysemembranpermeabilität auf die Entfernung von Urämietoxinen
(2011)
Im Vergleich zur Normalbevölkerung ist die Morbidität und Mortalität chronisch hämodialysepflichtiger Patienten signifikant erhöht. Daher wird intensiv an der Optimierung der Nierenersatztherapie einschließlich der Effizienzsteigerung der Dialysemembranen gearbeitet. PUREMA® H ist eine innovative synthetische High-Flux-Membran, die in Form der durchlässigeren PUREMA® H+ nochmals weiterentwickelt wurde. In der vorliegenden Untersuchung wurde ein klinischer Vergleich der PUREMA® H- und H+-Membranen sowohl im HD-, als auch im HDF- Verfahren hinsichtlich der Elimination von Urämietoxinen in Abhängigkeit von der Permeabilität der Membranen für Albumin angestellt. In einer prospektiven, randomisierten „Cross-over-Studie“ an acht chronisch dialysepflichtigen Patienten wurde die Behandlungseffizienz anhand von Plasmaclearances, Reduktionsraten und Dialysatmassentransfer von kleinmolekulargewichtigen Proteinen, sowie proteingebundenen Toxinen gemessen. Weder für die kleinmolekularen Substanzen Harnstoff, Kreatinin und Phosphat noch für die mittelmolekularen Marker b2m und Cystatin C ließen sich in HD und HDF Unterschiede zwischen den beiden Membranen ermitteln. Lediglich hinsichtlich der Reduktionsraten der größeren Substanzen Myoglobin und Retinol-bindendem Protein wurden im HD-Verfahren mit PUREMA® H+ signifikant bessere Ergebnisse erzielt..Dagegen ließ sich die Überlegenheit von HDF gegenüber HD im Bereich der mittelmolekularen und größeren Proteine durchgehend nachweisen. So lagen die Clearances für b2m in HDF im Schnitt 52% über den im HD-Verfahren ermittelten Werten. Bezüglich der proteingebundenen Toxine konnte weder zwischen den Membranen, noch zwischen HD und HDF ein signifikanter Unterschied in der Entfernung nachgewiesen werden. Die Reduktionsraten für die proteingebundenen Anteile von pCs betrugen zwischen ca.,40 und 48%, bei Indoxylsulfat lagen sie zwischen 50 und 55%. Interessanterweise fand sich ein hochgradiger direkter positiver Zusammenhang zwischen der Konzentration von pCs und IS im Plasma vor der Behandlung und der entfernten Masse der freien Fraktion im Dialysat. Der Albuminverlust ins Dialysat war bei PUREMA® H+ in beiden Verfahren signifikant größer als bei PUREMA® H, betrug jedoch maximal 1,4 g (PUREMA® H+ in HDF). Eine derartige Größenordnung ist klinisch als sehr gering einzustufen, so dass die Albuminpermeabilität von PUREMA® H+ noch gesteigert werden könnte, um damit über eine konsekutive Erhöhung der internen Filtration ggf. eine Verbesserung der konvektiven Entfernung von kleinmolekulargewichtigen Urämietoxinen herbeizuführen. Ob eine Steigerung der Porengröße auch zu einer effizienteren Elimination von proteingebundenen Urämietoxinen führt, dürfte jedoch höchst fraglich sein, da die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung im Gegensatz zu Diffusion nur für eine unbedeutende Rolle von Konvektion bei der Entfernung dieser Substanzen sprechen. Diesbezüglich sind alternative, z.B. adsorptive Behandlungsstrategien möglicherweise vielversprechender.
Intaktes Endothel und die ausreichende Funktion der endothelialen NO-Synthase (eNOS) sind Voraussetzungen für gesunde Gefäße. Eine endotheliale Dysfunktion besteht bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren bzw. manifester koronarer Herzerkrankung (KHK). Endotheliale Vorläuferzellen (EPC) sind ein wichtiger Faktor für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Endothels. Im klinischen Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass diese Vorläuferzellen mit zunehmender Schwere der KHK in geringerem Maß im Blut zirkulieren. Die Anzahl der EPC war bei Patienten mit einer koronaren 3-Gefäßerkrankung um 77 % geringer, die Anzahl der kolonie-bildenden Einheiten (CFUs) um 50,3%, jeweils verglichen mit Patienten ohne KHK. Bei diesen Patienten konnte ebenfalls gezeigt werden, dass sich die Konzentration des endogenen eNOS-Inhibitors asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) im Plasma mit zunehmender Schwere der KHK erhöhte (0,47 ± 0,02 μmol/l bei fehlender KHK gegenüber 0,58 ± 0,02 μmol/l bei koronarer 3-Gefäßerkrankung). ADMA ist über eine Hemmung der eNOS an der Entstehung und Aufrechterhaltung einer endothelialen Dysfunktion beteiligt. Über diesen Weg wird vermutlich auch die Funktion der EPC erheblich eingeschränkt. Dies konnten wir anhand der InvitroVersuche mit EPC gesunder Spender zeigen. Dabei reduzierte sich unter ADMA-Einfluß die Anzahl der EPC in Kultur, die Anzahl und Größe der CFUs und ihre Funktion bzw. ihre Fähigkeit, sich in gefäßähnliche Strukturen zu integrieren. Eine gleichzeitige Gabe des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Rosuvastatin wirkte in all diesen In-vitro-Versuchen der hemmenden Wirkung von ADMA entgegen. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals eine inverse Korrelation zwischen ADMA-Spiegeln und der Anzahl und Funktion der EPC. Der negative Einfluss auf EPCs ist vermutlich ein wichtiger Mechanismus, über den ADMA der Entstehung und dem Fortschreiten kardiovaskulärer Erkrankungen Vorschub leistet.
Isolated left ventricular non-compaction cardiomyopathy (LVNC) is a congenital myocardial disease characterized by excessive and prominent trabeculations in the left ventricle with deep intertrabecular recesses. Trabeculation is, however, a non specific finding which is present not only in LVNC but also in other cardiomyopathies like dilated cardiomyopathy (DCM) and even in healthy controls, therefore, differential diagnosis keeps puzzling clinicians. Therefore the present study aimed to comprehensively explore regional myocardial deformation properties in adult patients with isolated LVNC using strain and strain rate imaging derived from tissue Doppler imaging and 2D speckle tracking. It was proposed that the knowledge of deformation properties in LVNC would help to differentiate patients with LVNC and DCM. A total of 14 patients with LVNC, 15 patients with DCM, and 15 healthy controls were included in this study. The groups were matched for age and gender. Standard 2D echocardiography was performed in all subjects, and tissue Doppler imaging (TDI) of all ventricular walls was acquired using parasternal long axis, apical 4-chamber, 2-chamber, and apical long axis views. Deformation imaging data derived from both TDI and grey scale images were analyzed. Clinical and standard echocardiographic findings in patients with LVNC and DCM were similar. In patients with LVNC, hypertrabeculation was mostly located in the apical and mid segments of the left ventricle and strikingly more than in patients with DCM. The extent of non-compaction was poorly related to global left ventricular systolic function (LVEF) as well as regional myocardial function assessed by strain rate imaging. Regional myocardial systolic deformation in patients with LVNC was significantly impaired in the left and right ventricles in both longitudinal and radial direction. There was a striking difference on longitudinal myocardial systolic function between LVNC and DCM patients, i.e., an increasing strain and strain rate gradient from apex to base in patients with LVNC, whereas patients with DCM displayed a homogeneously decreased strain and strain rate in all segments. Results derived from 2D speckle tracking method were consistent with those from TDI method. Analysis of myocardial mechanical asynchrony revealed a lack of myocardial contraction synchrony in the LVNC and DCM patients. The time to systolic peak velocity was obviously delayed in these two patient groups. However, the mechanical asynchrony features were similar in patients with LVNC and DCM and could not serve for differential diagnosis. In conclusion, LVNC and DCM are both cardiomyopathies presenting reduced regional myocardial function and mechanical asynchrony. Nevertheless differential diagnosis can be made by analysis of hypertrabeculation as well as analysis of regional myocardial deformation pattern.
Nachdem sich in den verschiedenen Rio („Rimonabant in obesity“) -Studien bereits die Wirksamkeit des Cannabinoid-1-Rezeptorantagonisten Rimonabant durch Gewichtsreduktion und einer Verminderung des kardiovaskulären Risikos bei den untersuchten Patienten gezeigt hatte, stellte sich die Frage nach dem genauen Wirkprinzip. In unserer Arbeit konnten wir anhand von Versuchen an Ratten mit genetisch induzierter Glukosetoleranzstörung nachweisen, dass Rimonabant nicht nur eine Gewichtsreduktion, sondern auch eine Verbesserung des Lipidprofils bewirkt. Konkret fanden sich bei den behandelten Tieren nach zwei Wochen die atherogenetischen Triglyceride vermindert und das atheroprotektive HDL-Cholesterin im Vergleich zu den Kontrolltieren erhöht. Weiterhin konnten verminderte Mengen an Leukozyten, insbesondere der Neutrophilen und der Monozyten, als Zeugnis einer anti-inflammatorischen Wirkung nachgewiesen werden. Des Weiteren zeigte sich eine geminderte thrombozytäre Aktivität, verdeutlicht durch die reduzierte thrombozytäre Aktivierbarkeit durch Thrombin und die abgeschwächte Adhäsion an Fibrinogen-beschichteten Membranen. Auch lies sich eine Zunahme der VASP-Phosphorylierung als Marker einer gesteigerten Thrombozyten-Inhibition erkennen. Keine signifikanten Wirkungen fanden sich dagegen hinsichtlich des Blutglukosespiegels, des Gesamtcholesterins, der Gesamtzahl der Thrombozyten, und der pro-atherosklerotisch wirkenden Chemokine MCP-1 und RANTES. Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass der selektive Cannabinoid-1-Rezeptorantagonist Rimonabant einen viel versprechenden Ansatzpunkt in der Behandlung von übergewichtigen Patienten mit Diabetes mellitus darstellt. Durch die Verbesserung des Lipidprofils, die anti-inflammatorische Wirkung und durch die reduzierte Thrombozytenaktivität, trägt es maßgeblich dazu bei, das kardiovaskuläre Risiko bei dieser Patientengruppe zu senken.
Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz ist Anämie häufig. Zum Teil ist sie durch ungenügende EPO-Produktion bedingt. Zusätzlich wird die Hämoglobinsynthese, wie bei der Anämie chronischer Krankheiten (anemia of chronic disease, ACD) beschrieben, durch entzündliche Vorgänge unterdrückt. Der Stellenwert endogenen Erythropoietins bei Patienten mit diabetischer Nephropathie und ACD bleibt noch unsicher sowie auch der Zusammenhang zwischen EPO und der Nierenfunktion. Diese Querschnittsanalyse schloss 224 Patienten mit Typ 2-Diabetes in allen Stadien chronischer Niereninsuffizienz (CNI-Stadium 1-5) ein. Das mediane Alter betrug 67 Jahre, 54 % waren männlich und die mediane GFR lag bei 49 ml/min. Gemäß den Definitionen der K/DOQI-Richtlinien waren 41 % der Patienten anämisch. Von der Studie ausgeschlossen wurden wegen der Anämie behandelte Patienten und solche mit Eisenmangel. Prädiktoren der log-transformierten EPO-Spiegel wurden unter Benutzung multivariater linearer Regressionsmodelle ausgewertet. Die univariate und inverse Beziehung zwischen GFR und EPO-Spiegeln (p = 0,009) wurde in der multivariaten Analyse nicht-signifikant. Erhöhtes CRP (p < 0,001), niedriges Ferritin (p = 0,002), kardiovaskuläre Ereignisse in der Vorgeschichte (p = 0,02) und Hypertension (p = 0,04) waren nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Hb, GFR und andere klinische Faktoren unabhängig mit erhöhten EPO-Spiegeln assoziiert. In der untersuchten Population fand sich kein Zusammenhang zwischen EPO-Spiegeln und Hämoglobin. Bei diabetischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz werden die EPO-Spiegel trotz gleichzeitig niedriger Hämoglobinspiegel vor allem durch Entzündungsparameter und den Eisenstatus vorhergesagt und sind dabei unabhängig von der Nierenfunktion. Deshalb könnte die Anämie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie hauptsächlich durch Inflammation entstehen, die zu einem relativen Eisenmangel und einer Resistenz des Knochenmarks gegenüber endogenem EPO führt.
Experimentelle FACS-Flow-Analysen im Kontext einer radiogenen Lungenfibrose zur Veränderung der Zellproliferation von Maus-Lungen-Fibroblasten unter dem Einfluss von Kulturüberständen bestrahlter Fibroblasten. Additiv einzelne Versuche mit Antikörperzugabe gegen TGF-beta zur Evaluation eines hemmenden Effektes auf eine postulierte Arretierung der Fibroblasten in der G1-Phase der Zellteilung durch die Zytokine der Kulturüberstände bestrahlter Maus-Lungen-Fibroblasten.
Hypercholesterinämie und andere Risikofaktoren tragen zur Entstehung von Atherosklerose bei. Ein entscheidendes Merkmal der Pathogenese ist eine gestörte Endothelfunktion. Hierbei kommt es zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit von NO (Stickstoffmonoxid), welches vasodilatativ und atheroprotektiv wirkt. NO kann jedoch auch abhängig vom vaskulären Milieu proatherogen wirken. Es ist Produkt verschiedener NO-Synthasen (NOS). Die potenten Cholesterinsenker Simvastatin und Ezetimib haben vermutlich zusätzliche pleiotrope Effekte auf die Endothelfunktion, deren Untersuchung Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist. Hierzu wurden an LDL-R-KO Mäusen - neben Bestimmung der Plasmacholesterinspiegel und atherosklerotischer Plaqueläsionen - Messungen von NO und eNOS, korrelativen Parametern der endothelialen Funktion, durchgeführt. Endovaskuläre Messungen von NO zeigten erhöhte NO-Werte in direkter Nähe atherosklerotischer Plaques. Diese sind am ehesten als Korrelat einer erhöhten iNOS-Aktivität in den Läsionen anzusehen. Im Sinne der mehrdimensionalen Funktion von NO ist hier von einer proatherogenen Wirkung des NO auszugehen. Messungen der ubiquitären, im Blut zirkulierenden NO-Mengen dagegen zeigten eine signifikant erhöhte NO-Bioverfügbarkeit in mit Simvastatin behandelten Tieren. Dies belegt die bereits in der Literatur beschriebene Pleiotropie von Statinen, NO kommt hier eine atheroprotektive Bedeutung zu. Die rein quantitative Bestimmung der eNOS-Expression zeigte zum Zeitpunkt der Untersuchung keine signifikanten Unterschiede in allen Versuchsgruppen. Hierbei sind jedoch keine Rückschlüsse auf die Enzymaktivität oder die Genexpression in anderen Zielgeweben möglich. Simvastatin und Ezetimib wirken sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie über ihre cholesterinsenkende Wirkung hinaus atheroprotektiv. Die Untersuchungen zeigen, dass bei der Betrachtung der Endothelfunktion die verschiedenen NO-Produktionsquellen sowie der Funktionszustand des NO von entscheidender Bedeutung sind.
Die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten lebensbedrohlichen Erkrankungen, wobei eine arterielle Hypertonie als isolierte Herzinsuffizienzursache bei 9-20% der Patienten angenommen wird. Sowohl strukturelle als auch funktionelle myokardiale Schädigungen bei Patienten mit arterieller Hypertonie tragen zum Fortschreiten der myokardialen Dysfunktion bei. Dies führt zum Fortschreiten vom asymptomatischen Stadium zur klinisch relevanten Herzinsuffizienz. Es spricht Einiges dafür, dass sich systolische und diastolische Veränderungen des Herzens bei arteriellem Hypertonus schon in sehr frühen Stadien der Krankheit entwickeln, wenn die globale linksventrikuläre Ejektionsfraktion des Patienten noch im Normbereich liegt. Dies bewirkt wahrscheinlich auch den fortschreitenden Rückgang der linksventrikulären systolischen und diastolischen Funktion während sich eine klinisch erkennbare Krankheit entwickelt. Dementsprechend sind funktionelle Auffälligkeiten, die zu Herzinsuffizienzsymptomen führen, die Langzeitfolge der systolischen und diastolischen funktionellen Mängel, die durch konventionelle Echokardiographie initial nicht nachweisbar sind. Das vom Gewebedoppler abgeleitete „Strain Rate Imaging“ ist ein diagnostisches Werkzeug, das in vielen klinischen Studien, auch über Hypertonie, als geeignet erachtet wurde, die präzise Bestimmung der linksventrikulären regionalen Funktion zu bestimmen. Daher kann es für die Diagnose und Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung von Patienten mit arterieller Hypertonie genutzt werden. Einer der großen Nachteile dieser Technik ist jedoch seine erhebliche Abhängigkeit vom Messwinkel, der bei der Untersuchung verwendet wird. Das vor kurzem entwickelte zweidimensionale (2-D) Strain, welches auf dem Speckle Tracking zweidimensionaler schwarz-weiß Bilder basiert, beseitigt diese Einschränkungen. Bei dieser Arbeit wurde die linksventrikuläre systolische Funktion bei Patienten mit verschiedenen Stadien der Herzinsuffizienz im Rahmen einer hypertensiven Herzerkrankung erforscht. Dabei wurde die 2-D Strain Methode angewandt und durch Doppler Strain Messungen validiert. Diese Querschnittsstudie über Patienten, die an einer Hypertonie erkrankt sind, beinhaltet Personen mit allen Schweregraden einer Herzinsuffizienz. Diese Stadien werden nach der Klassifikation der New York Heart Association beschrieben. Demzufolge umfasst diese Studie alle Stadien der hypertensiven Herzerkrankung und gibt Einblicke in die Entwicklung morphologischer und funktioneller Schädigungen, die der Progression der Erkrankung zugrunde liegen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass sich die linksventrikuläre longitudinale systolische Funktion von der NYHA Klasse I bis zur NYHA Klasse IV kontinuierlich zu verschlechtern scheint. Darüber hinaus sind sowohl die linksventrikuläre radial systolische als auch die linksventrikuläre zirkumferente systolische Schädigung typische Eigenschaften der fortgeschrittenen Stadien einer hypertoniebedingten Herzinsuffizienz (NYHA III und NYHA IV) und tragen zur globalen Dysfunktion des Herzens bei. Das 2-D Speckle Tracking kann ein sensitives und klinisch anwendbares Werkzeug bieten, um die Progression in den verschiedenen Stadien der hypertensiven Herzerkrankung zu charakterisieren.