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- Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR), Institut für Raumfahrtsysteme (1)
ResearcherID
- B-1911-2015 (1)
- C-2593-2016 (1)
- D-1221-2009 (1)
- N-2030-2015 (1)
- N-3741-2015 (1)
This thesis deals with quantum Monte Carlo simulations of correlated low dimensional electron systems. The correlation that we have in mind is always given by the Hubbard type electron electron interaction in various settings. To facilitate this task, we develop the necessary methods in the first part. We develop the continuous time interaction expansion quantum algorithm in a manner suitable for the treatment of effective and non-equilibrium problems. In the second part of this thesis we consider various applications of the algorithms. First we examine a correlated one-dimensional chain of electrons that is subject to some form of quench dynamics where we suddenly switch off the Hubbard interaction. We find the light-cone-like Lieb-Robinson bounds and forms of restricted equilibration subject to the conserved quantities. Then we consider a Hubbard chain subject to Rashba spin-orbit coupling in thermal equilibrium. This system could very well be realized on a surface with the help of metallic adatoms. We find that we can analytically connect the given model to a model without spin-orbit coupling. This link enabled us to interpret various results for the standard Hubbard model, such as the single-particle spectra, now in the context of the Hubbard model with Rashba spin-orbit interaction. And finally we have considered a magnetic impurity in a host consisting of a topological insulator. We find that the impurity still exhibits the same features as known from the single impurity Anderson model. Additionally we study the effects of the impurity in the bath and we find that in the parameter regime where the Kondo singlet is formed the edge state of the topological insulator is rerouted around the impurity.
Im Rahmen der Arbeit wurde eine Methode für die Quantifizierung von freiem 17β-Estradiol, Estron sowie der hydroxylierten und methylierten Metabolite im Brustgewebe entwickelt. Aufgrund der geringen Probengehalte erforderte dies eine gezielte Isolierung der Analyte aus der Probenmatrix sowie eine effektive Aufreinigung und Aufkonzentrierung, so dass eine Extraktion mit anschließender Festphasenextraktion durchgeführt wurde. Zudem wurde eine empfindliche Mess-Methode etabliert, welche auf Grundlage einer multi-reaction-monitoring-Methode, mittels Gaschromatographie und gekoppelten Triple-Quadrupol-Massenspektrometer, entwickelt wurde. Die Anwendbarkeit der Aufarbeitungs- und Mess-Methode wurde überprüft, indem diese auf 30 Realproben übertragen wurde. Dabei sind die ermittelten Gehalte mit den publizierten Daten der Gewebekonzentrationen von 17β-Estradiol, Estron und deren Metaboliten verglichen und Korrelationen mit ausgewählten Brustkrebs-begünstigenden Risikofaktoren betrachtet worden.
Um ein quantitatives Metabolitenprofil von 17β-Estradiol, Estron und deren Metaboliten im Gewebe zu erstellen, wurden mit Hilfe einer multi-reaction-monitoring-Methode für alle Metabolite ein spezifischer Quanti- und Qualifier-Übergang etabliert. Durch die Optimierung der Ionisierungs- und Kollisionsenergien sowie der Initial-, Transferline- und Ionenquell-Temperatur beziehungsweise der dwell-time wurden Methoden- und Geräte-bedingte Empfindlichkeitsverluste so weit wie möglich reduziert, so dass maximale Signalintensitäten aller Quantifier-Übergänge gewährleistet waren.
Zur gezielten Isolation sowie Aufreinigung und Anreicherung der Analyten,...
...so dass trotz der geringen Anzahl analysierter Gewebe-spenden der Einfluss des Body-Mass-Index und die Einnahme oraler Kontrazeptiva auf die Gehalte von 17β-Estradiol in der prämenopausalen Frau deutlich wurden.
Die entwickelte Mess-Methode ermöglicht den routinemäßigen Einsatz für die Quantifizierung von freiem 17β-Estradiol, Estron und deren Methyl-Catecholen in humanem Brustgewebe. Beim Vergleich der berechneten Nachweisgrenzen von Catechol-Estrogenen mit Literaturangaben wurde herausgestellt, dass empfindlichere flüssigchromatographische Methoden als Methode der Wahl bei deren Analytik heranzuziehen sind. Die Übertragung der in Standardlösungen durchgeführten Versuche zur enzymatischen Hydrolyse von Glucuronid-und Sulfat-Konjugaten auf Gewebematrix stellt für weiterführende Arbeiten den entscheidenden Ansatzpunkt dar, um ein quantitatives Metabolitenprofil von freiem und gebundenem 17β-Estradiol, Estron und den Metaboliten in Brustgewebe erstellen zu können.
Fragestellung
Die Prognose eines akuten Hirninfarktes bei Verschluss einer proximalen Hirnarterie ist trotz der intravenösen Thrombolyse mit rtPA ungünstig. Kann die kombinierte pharmaco-mechanische Rekanalisation von proximalen Gefäßverschlüssen bei akutem Hirninfarkt zu einer Verbesserung des klinischen Ergebnisses führen?
Methoden
Wir analysierten retrospektiv 66 konsekutiv aufgenommene Patienten (36m, 30w; mittleres Alter 61 Jahre (23-86 Jahre), die von 2010 bis 2012 kombiniert pharmako-mechanisch intra-arteriell behandelt wurden. 32 Patienten wiesen einen kombinierten ACI-/M1-Verschluss, 23 einen M1-Verschluss und 11 eine Basilaristhrombose auf. Mittlerer NIHSS lag bei 23. 57 Patienten erhielten eine kombinierte pharmaco-mechanische Therapie, 3 Patienten wurden lediglich pharmakologisch und 6 Patienten rein mechanisch rekanalisiert. Rekanalisierung bei 35 Patienten mit einem Stent-Retriever (32 Patienten mit pREset, 3 Patienten mit SOLITAIRE) erfolgt. Bei 46 Patienten wurde rtPA und bei 32 Patienten Tirofiban als Bridging Verfahren eingesetzt. Eine Stentanlage erfolgte in 28,78% der Fälle.
Ergebnisse
Die erzielten Rekanalisationsraten lagen bei 89,4% bei einer mittleren Dauer der Intervention von 96 Minuten (53,03% unter 90 Min.). Ein günstiges klinisches Ergebnis nach mRS (mRS 0-2) wurde bei 48% der Patienten erreicht. Die Rate an symptomatischen intrazerebralen Blutungen lag bei 4,55%. Die Mortalität war 19,7%. Die multivariate Regressionsanalyse ergab als modifizierbare Prediktoren für ein günstiges Outcome die Dauer bis zur Rekanalisation und die Gabe von rtPA.
Schlussfolgerungen
Die kombinierte endovaskuläre pharmako-mechanische Therapie kann die Mortalität und Morbidität von Schlaganfallpatienten mit Verschlüssen einer proximalen Hirnarterie reduzieren.
Photoinduced processes are nowadays studied with a huge variety of spectroscopic methods. In the liquid phase, transient absorption spectroscopy is probably the most versatile pump–probe technique used to study light-induced molecular phenomena. Optical time-resolved spectroscopy is established in a large number of laboratories and is still further being developed with respect to many technical aspects. Nevertheless, the full potential of shortening the data-acquisition time—necessary for the investigation of rapidly photodegrading samples and observation of macroscopically fast processes—achievable with high-repetition-rate laser systems and shot-to-shot detection was not fully exploited. Especially, shot-to-shot detection is highly beneficial due to the high correlation of subsequent laser pulses.
The development and implementation of 100 kHz broadband shot-to-shot data acquisition was presented in Chapter 3. For an established laser dye as a benchmark system, ultrafast excited-state dynamics were measured for the first time with broadband shot-to-shot detection at 100 kHz. An analysis of both the noise characteristics of the employed laser and the correlation of subsequent pulses quantified the advantage of shot-to-shot data acquisition. In the utilized software environment, the time for measuring a complete data set could be sped up by a factor of three or even higher compared to a laser system working at 1 kHz. So far, the limiting factor is the data processing and the movement of the mechanical delay stage. Nevertheless, the new shot-to-shot detection has the potential to shorten the measurement time up to a factor of 100. The data quality is improved by a factor of three when the hitherto conventional averaging scheme is compared to shot-to-shot acquisition for the same number of laser pulses. The expansion of shot-to-shot data acquisition for high repetition rates will allow studies on sensitive samples as exposure times can strongly be reduced to achieve the same signal-to-noise ratio. In addition, multidimensional spectroscopy can also be extended to high-repetition shot-to-shot readout allowing an efficient recording of data. Therefore, in future experiments, dynamics and couplings in sensitive samples and kinetic processes could be studied in more detail.
Complex photophysical and photochemical phenomena are subject of many fields of research. Many of these multifaceted processes are not yet fully understood. Therefore, a possible approach is the elucidation of single reaction steps with the combination of transient absorption spectroscopy and a suitable, less complex model system. The systematic variation of the model system’s properties and environments, e.g., by chemical substitution or adequate choice of the solvent allows the determination of essential entities and reactivities thereof. Proper knowledge of an individual intermediate step and its determining factors can enhance the understanding of the complete photoreaction process.
The application of transient absorption spectroscopy was shown for the optically-induced electron transfer in a series of donor–acceptor oligomers in Chapter 4. In general, the solvent relaxation times were isolated from the back-electron-transfer dynamics by a global lifetime analysis. For the smallest oligomeric structure where complete charge separation is possible, an ultrafast equilibration leads to charge recombination from the configuration showing the lowest barrier for recombination. The back-electron transfer strongly depends on the utilized solvent. Whereas in dichloromethane the back-electron transfer occurs with the maximum rate in the barrierless optimal region, the dynamics in toluene are governed by a Marcus inverted-region effect. The experimentally observed rates were also estimated by theoretical calculations of the respective barriers. The study did not only successfully unravel charge transfer in the oligomeric systems but also improved the understanding of the electron-transfer properties of larger polymers from an earlier study. Therefore, the combination of length variation and time-resolved spectroscopy is an important step towards the correct prediction of charge-carrier dynamics in macroscopic devices, e.g., for photovoltaics.
The bond dissociation of a carbon-monoxide-releasing molecule in aqueous solution was studied in Chapter 5 as a prototype reaction for the photo-triggered breaking of a bond. It was shown that upon excitation only one carbon-monoxide ligand of the tricarbonyl complex is dissociated. A fraction of the photolyzed molecules restore the intact initial complex by geminate recombination within the temporal resolution of the experiment. However, the recombination could be detected by the hot ground-state infrared absorption of the complex. The detectable dicarbonyl formed upon CO release distributes excess energy from the absorbed photon into low-frequency modes which result in broadened absorption bands like for the recombined tricarbonyl. The free coordination site in the ligand sphere is filled with a solvent water molecule. Despite numerous studies of metal carbonyls studied in alkaneous solutions, the elucidation of the dynamics of a CORM in aqueous solution added another important detail to the photochemistry of this class of compounds. Experiments employing a second ultraviolet pump pulse did not trigger further CO dissociation and hence no formation of a monocarbonyl species; this might either be due to a different release mechanism without a further photochemical step or a strong spectral shift of the dicarbonyl’s absorption. Both reasons could explain why degenerate pump–repump–probe spectroscopy is inefficient. However, further experiments with ultraviolet probe pulses could substantiate whether the intermediate dicarbonyl reacts further photochemically or not. Apart from the model-system character of the CORM for bond dissociation, the study could determine exactly how many CO ligands are initially photolyzed off. Detailed knowledge of the release mechanism will affect the previous use and application as well as the further development of CORMs as therapeutic prodrugs to deliver high local concentrations of CO in cancerous or pathological tissue. Hence, the study of two-photon absorption properties which are important for in vivo applications of CORMs should be the main focus in further spectroscopic experiments.
In Chapter 6, both abovementioned molecular phenomena—electron transfer and bond dissociation—were studied in combination. The photochemistry of a tetrazolium salt was studied in detail in a variety of different solvents. Being a relatively small molecule, the studied tetrazolium cation shows a multifaceted photochemistry and is therefore a textbook example for the combination of ultrafast molecular phenomena studied in different environments. Within femtoseconds, the tetrazolium ring is opened. The biradicalic species is then reduced via uptake of an electron from the solvent. The formation of the ring-open formazan photoproduct from this point of the reaction sequence on was excluded by experiments with acidic pH value of the solution. The ring-open radical is stabilized by ring-closure. The resulting tetrazolinyl radical was already observed in experiments with microsecond time resolution. However, its formation was observed in real time for the first time in this study. Irradiation of a tetrazoliumsalt solution yields different photoproduct distributions depending on the solvent. However, it was shown that all photoproducts have a tetrazolinyl radical as a common precursor on an ultrafast time scale. In combination with studies from the literature, the complete photochemical conversion of a tetrazolium salt was clarified in this study. Apart from the prototype character of the reaction sequence, the reaction mechanism will have impact on research associated with life science where tetrazolium assays are used on a daily basis without taking into account of photochemical conversion of the indicating tetrazolium ion and its photochemically formed reactive intermediates. On the basis of the tetrazolium-ion photochemistry, the rich photochemistry of the formazan photoproduct, including structural rearrangements and subsequent reformation of the tetrazolium ion, might be the subject of future studies.
This thesis shows a method advancement and application of transient absorption spectroscopy to exemplary molecular model systems. The insights into each respective field did not only enlighten singular aspects, but have to be seen in a much larger context. Understanding complex photoinduced processes bottom-up by learning about their constituting steps—microscopically and on an ultrafast time scale—is an ideal method to approach understanding and prediction of phenomena in large molecular systems like biological or artificial architectures as for example used in photosynthetic light-harvesting and photovoltaics.
To unravel the role of single genes underlying certain biological processes, scientists often use amorphic or hypomorphic alleles. In the past, such mutants were often created by chance. Enormous approaches with many animals and massive screening effort for striking phenotypes were necessary to find a needle in the haystack. Therefore at the beginning chemical mutagens or radiation were used to induce mutations in the genome. Later P-element insertions and inaccurate jump-outs enabled the advantage of potential larger deletions or inversions. The mutations were characterized and subsequently kept in smaller populations in the laboratories. Thus additional mutations with unknown background effects could accumulate.
The precision of the knockout through homologous recombination and the additional advantage of being able to generate many useful rescue constructs that can be easily reintegrated into the target locus made us trying an ends-out targeting procedure of the two core clock genes period and timeless in Drosophila melanogaster. Instead of the endogenous region, a small fragment of approximately 100 base pairs remains including an attP-site that can be used as integration site for in vitro created rescue constructs. After a successful ends-out targeting procedure, the locus will be restored with e.g. flies expressing the endogenous gene under the native promoter at the original locus coupled to a fluorescence tag or expressing luciferase.
We also linked this project to other research interests of our work group, like the epigenetic related ADAR-editing project of the Timeless protein, a promising newly discovered feature of time point specific timeless mRNA modification after transcription with yet unexplored consequences. The editing position within the Timeless protein is likewise interesting and not only noticed for the first time. This will render new insights into the otherwise not-satisfying investigation and quest for functional important sequences of the Timeless protein, which anyway shows less homology to other yet characterized proteins.
Last but not least, we bothered with the question of the role of Shaggy on the circadian clock. The impact of an overexpression or downregulation of Shaggy on the pace of the clock is obvious and often described. The influence of Shaggy on Period and Timeless was also shown, but for the latter it is still controversially discussed. Some are talking of a Cryptochrome stabilization effect and rhythmic animals in constant light due to Shaggy overexpression, others show a decrease of Cryptochrome levels under these conditions. Also the constant light rhythmicity of the flies, as it was published, could not be repeated so far. We were able to expose the conditions behind the Cryptochrome stabilization and discuss possibilities for the phenomenon of rhythmicity under constant light due to Shaggy overexpression.
Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurden die Dynamiken von strahlungslosen Deaktivierungsprozessen von vier verschiedenen Molekülen im elektronisch angeregten Zustand untersucht. Ein fundiertes Verständnis der intramolekularen Energieumverteilung in isolierten pi-konjugierten Systemen ist neben dem Modellcharakter auch für Anwendungen in der organischen Elektronik von Interesse. Die Untersuchungen dienen zudem als optimaler Maßstab für theoretische Simulationen, die auf eine Nachbildung der molekularen Dynamik ausgerichtet sind.
Die Inbetriebnahme des Pikosekunden-Lasersystems stellt in der Arbeitsgruppe ein großes Potential für die Untersuchung der Dynamik von isolierten pi-konjugierten Molekülen zur Verfügung. Erste Experimente konnten an unterschiedlichen Heterocyclen mit interessantem zeitlichen Verhalten erfolgreich durchgeführt werden und lieferten bereits wichtige Erkenntnisse über die strahlungslose Deaktivierung auf der ps-Zeitskala. Selbst für große Moleküle mit geringem Dampfdruck, die nur mit hohem experimentellen Aufwand im isolierten Zustand charakterisierbar sind, konnten Relaxationszeiten der angeregten Zustände ermittelt werden.
Der Fokus der einzelnen Studien lag in der Erforschung der isolierten Moleküle, welche durch Anwendung der Molekularstrahl-Technik mit zeitaufgelöster REMPI-Spektroskopie anhand des ps-Systems untersucht werden sollten. Zur Kontrolle der experimentellen Ergebnisse wurden zudem Vergleichsmessungen der transienten Absorptionsspektroskopie (TA) in der Flüssigphase herangezogen, wodurch eine fundierte Interpretation der Dynamik möglich wurde. Zu den wichtigen Zielen gehörten jedoch die Vergleiche der experimentellen Ergebnisse von isolierten Molekülen mit Berechnungen der Zustandsenergien sowie Simulationen der Moleküldynamik aus dem Theorie-Arbeitskreis von Prof. Mitric. Auf diese Weise konnten wichtige Erkenntnisse über die Dynamik der Deaktivierungsprozesse gewonnen werden.
Die Kombination der Gasphasen-Experimente mit TA-Messungen in der Flüssigphase hat sich als besonders nützlich erwiesen, um bei mehrstufigen Deaktivierungsprozessen einen erweiterten Einblick in die Dynamik der Moleküle zu erhalten.
- So konnte bei Fluorenon in Cyclohexan und Acetonitril durch Vergleich der Anregungen des S3- und S1-Zustands eine zusätzliche Zeitkonstante von 8-16 ps beobachtet werden, welche die innere Umwandlung zum S1-Zustand dokumentiert und die Ergebnisse der Gasphasen-Messungen bestätigt.
- Durch Verwendung von Lösungsmitteln unterschiedlicher Polarität und der damit verbundenen Verschiebung der elektronischen Zustände von Fluorenon konnte zudem der zweite Deaktivierungsprozess eindeutig einem ISC-Prozess mit Zeitkonstanten von 120-154 ps zugeordnet werden. In der Gasphase wurde dieser Prozess lediglich als langlebiger Offset wahrgenommen.
- Unterschiedliche Anregungsenergien zeigten bei TA-Messungen von NDCA eine nahezu identische Moleküldynamik mit ca. 200 ps, während für isoliertes NDCA ein starker Abfall der Lebensdauer mit zunehmender Schwingungsenergie beobachtet wurde. In der Gasphase wird somit von einer Deaktivierung über eine Energiebarriere ausgegangen, während in Lösung eine zu schnelle Abkühlung durch Schwingungsrelaxation diesen Prozess verhindert.
- Bei NTCDA konnten in den TA-Messungen nach Anregung des S1-Zustands eine Relaxation in die Triplett-Umgebung innerhalb von wenigen Pikosekunden beobachtet werden, was im Einklang mit der sehr schnellen Deaktivierung in der Gasphase betrachtet werden kann.
Eine ausführliche Vergleichsstudie von isolierten Molekülen mit computergestützten
Rechnungen und Simulationen wurde für die Moleküle NDCA und Me-NI durchgeführt. Dabei wurde explizit auf den Einfluss von Spin-Bahn-Kopplungen und konischen Durchschneidungen eingegangen, welche zu konkurrierenden Deaktivierungsprozessen des S1-Zustands führen können.
- Durch Simulationen der Surface-Hopping-Dynamik wurde deutlich, dass bei NDCA und Me-NI im ersten angeregten Zustand eine konische Durchschneidung (CI) zwischen dem S1- und S0-Zustand erreicht werden kann.
- Während die Dynamik von NDCA bei höherer Schwingungsanregung stark durch die CI dominiert wird, spielt die direkte Relaxation in den elektronischen Grundzustand bei Me-NI offenbar keine Rolle.
- In Abwesenheit der CI zeigen NDCA und Me-NI in einer mit Spin-Bahn-Kopplung erweiterten Simulation der Populationsdynamik einen signifikanten Populationstransfer in die Triplett-Umgebung (T1-T4). Eine innere Umwandlung in den Grundzustand konnte jedoch nur bei Erreichen der CI beobachtet werden.
Eine weitere Verbesserung der ps-Experimente kann durch Aufbau eines Photoelektronen-Spektrometers erreicht werden, da durch diese Technik eine präzisere Aussage darüber getroffen werden kann, aus welchem elektronischen Zustand die Moleküle ionisiert wurden. Eine Unterscheidung von ISC- und IC-Prozessen könnte somit gewährleistet werden.
Bis heute ist nicht bekannt, in welcher Umgebung die schwersten Elemente durch Neutroneneinfangprozesse entstehen. Es gibt zwei mögliche Szenarien, die in der Literatur diskutiert werden: Supernova-Explosionen und Neutronensternverschmelzungen. Beide tragen zur Elementproduktion bei. Welches Szenario aber die dominierende Umgebung ist, bleibt umstritten. Mehrere Fakten sprechen für Supernova-Explosionen als Entstehungsorte: Wenn ein massereicher Stern kollabiert und anschließend explodiert, sind die Temperatur und die Dichte so hoch, dass Neutronen von den bereits bestehenden Elementen eingefangen und angelagert werden können. Obwohl in Simulationen mit kugelsymmetrischen Modellen nur protonen- reiche Auswürfe entstehen, kann es in asymmetrischen Explosionen aufgrund der Rotation und der Magnetfelder vermutlich zu einem neutronenreichen Auswurf kommen. Dieser ist hoch genug, dass der schnelle Neutroneneinfang auftreten kann. In dieser Arbeit habe ich daher die Überreste solcher Explosionen untersucht, um nach Asymmetrien und ihren möglichen Auswirkungen auf die Element-Entstehung und Verteilung zu suchen. Dafür wurden die beiden Supernova-Überreste CTB 109 und RCW 103 ausgewählt. CTB 109 besitzt im Zentrum einen anomale Röntgenpulsar, also einen Neutronenstern mit hohem Magnetfeld und starker Rotation, die durch Asymmetrien hervorgerufen worden sein könnten. Auch RCW 103 hat vermutlich einen solchen Pulsar als zentrale Quelle. Beide Überreste sind noch recht jung und befinden sich in ihrer Sedov-Taylor Phase. Die Distanz zur Erde beträgt für beide Überreste ungefähr 3 kpc, womit sie in der näheren Umgebung der Erde zu finden sind. Die Elemente bis zur Eisengruppe haben ihre bekanntesten Linien im Bereich der Röntgenstrahlung. Deswegen wurden für diese Arbeit archivierte Daten des Satelliten XMM-Newton ausgewählt und die Spektren in definierten Regionen in den bei- den Supernova-Überresten mit den EPIC MOS-Kameras ausgewertet. Die heutigen Röntgensatelliten haben jedoch keine ausreichende Sensitivität, um die schwersten Elemente zu detektieren. In den Spektren der beiden Überreste wurden deshalb vorwiegend die Elemente Silizium und Magnesium gefunden, in CTB 109 auch Neon. Elemente mit höheren Massezahlen konnten leider nicht signifikant aus dem Hintergrund herausgefiltert werden. Deutlich sind die Peaks der drei Elementen sichtbar, aber auch Schwefel ist in den Regionen mit hohen Zählraten zu entdecken. Für bei- de Supernova-Überreste wurde der beste Fit mit dem Modell vpshock gefunden. In diesem Modell wird ein Plasma angenommen, das bei konstanter Temperatur plan-parallel geschockt wird. Um diesen Fit zu erzielen wurden die Parameter für die Elemente Fe, S, Si, Mg, O und Ne variiert. Die restlichen Elemente wurden auf die solare Häufigkeit festgelegt. Bei CTB 109 befinden sich die Temperaturen (kT) in den Regionen mit hohen Zählraten im Bereich zwischen 0.6 und 0.7 keV und liegen damit im selben Bereich, der bereits mit anderen Teleskopen für CTB 109 gefunden wurde. In den Regionen mit niedrigen Zählraten liegen die Temperaturen etwas tiefer mit 0.3-0.4 keV. Im Supernova-Überrest RCW 103 wurde nur eine Region mit hoher Zählrate analysiert und eine Temperatur von 0.57 keV gefunden, während in der Region mit niedriger Zählrate die Temperatur kT = 0.36 ± 0.08 keV beträgt. Beide Werte passen zu den Werten in CTB 109. Die einzelnen Elementlinien wurden zusätzlich mit einer Gauß-Verteilung angepasst und die Flüsse ermittelt. Diese wurden in Intensitätskarten aufgetragen, in denen die unterschiedlichen Verteilungen der Elemente über den Supernova-Überrest zu sehen sind. Während Silizium in einigen wenigen Regionen geklumpt auftritt, ist Magnesium über die Überreste verteilt und hat in einigen Regionen höhere Werte als Silizium. Das lässt den Schluss zu, dass die beiden Elemente auf unterschiedliche Weise aus der Explosion herausgeschleudert wurden. Die Verteilung ist hier durchaus asymmetrisch, es ist jedoch nicht möglich dies auf eine asymmetrische Explosion der Supernova zurückzuführen. Dafür müssen mehr als zwei Supernova-Überreste mit dieser Methode untersucht werden und mit einer noch nicht vorhandenen Theorie zur Verteilung der Elemente in Überresten verglichen werden. Im direkten Vergleich der beiden bisher untersuchten Supernova-Überreste CTB 109 und RCW 103 sieht man, dass die beiden Überreste sich sehr in der Temperatur und der Verteilung der Elemente ähneln. Das lässt auf eine einheitliche Ausbreitung der Elemente innerhalb der Supernova-Überreste schließen. Silizium wird aufgrund der Explosion in fingerartigen Strukturen, die Rayleigh-Taylor-Instabilitäten, nach außen transportiert. Dabei bildet es Klumpen, die mit den weiter außen liegenden Schalen reagieren. Magnesium und Neon hingegen werden hauptsächlich in den Brennphasen vor der Explosion und in den äußeren Schichten des Sterns, der Zwiebelschalenstruktur, produziert. Dadurch ist eine ausgedehnte Verteilung zu er- warten. Diese Verteilungen der drei Elemente ist in dieser Arbeit bestätigt worden. Während Magnesium und Neon über den gesamten Überrest hohe Flüsse aufweisen, ist Silizium sehr lokal im Lobe von CTB 109 und im hellen Süden von RCW 103 zu finden. Mit zukünftigen Röntgenteleskopen, die eine höhere räumliche Auflösung ermöglichen, könnten die beobachteten Zusammenhänge zwischen der asymmetrischen Elementverteilung im Supernovaüberrest und den Mechanismen der Elemententstehung in der Supernova weiter untersucht werden.
Names of, for instance, children or companies are often chosen very carefully. They should sound and feel good. Therefore, many companies try to choose artificially created names that can easily be pronounced in various languages. A wide range of psychological research has demonstrated that easy processing (high processing fluency) is intrinsically experienced as positive. Due to this positive feeling, easy processing can have profound influences on preferences for names.
Topolinski, Maschmann, Pecher, and Winkielman (2014) have introduced a different mechanism that influences the perception of words. Across several experiments they found that words featuring consonantal inward wanderings (inward words) were preferred over words featuring consonantal outward wanderings (outward words). They argued that this was due to the fact that approach and avoidance motivations are activated by articulating inward and outward words, because the pronunciation resembles approach and avoidance behaviors of swallowing and spitting, respectively. They suggested this close link as an underlying mechanism for the so-called in-out effect, but did not test this assumption directly.
In the current work, I tested an alternative fluency account of the in-out effect. Specifically, I hypothesized that processing fluency might play a critical role instead of motivational states of approach and avoidance being necessarily activated.
In Chapter 1, I introduce the general topic of my dissertation, followed by a detailed introduction of the research area of approach and avoidance motivations in Chapter 2. In Chapter 3, I narrow the topic down to orally induced approach and avoidance motivations, which is the main topic of my dissertation. In Chapter 4, I introduce the research area of ecological influences on psychological processes. This chapter builds the base for the idea that human language might serve as a source of processing fluency in the in-out effect. In the following Chapter 5, I elaborate the research area of processing fluency, for which I examined whether it plays a role in the in-out effect.
After an overview of my empirical work in Chapter 6, the empirical part starts with Study 1a and Study 1b (Chapter 7) that aimed to show that two languages (Eng. & Ger.) in which the in-out effect has originally been found might feature a source of higher processing fluency for inward over outward words. The results showed that higher frequencies of inward dynamics compared to outward dynamics were found in both languages. This can lead to higher pronunciation fluency for inward compared to outward words which might in turn lay the ground for higher preferences found for inward over outward words.
In Chapter 8, the assumption that inward compared to outward dynamics might be more efficient to process was tested directly in experiments that examined objective as well as subjective processing fluency of artificially constructed non-words featuring pure inward or outward dynamics. Studies 2a-4b found an objective as well as subjective processing advantage for inward over outward words.
In Chapter 9, the causal role of objective and subjective pronunciation fluency in the in-out effect was examined. In Study 5 mediational analyses on item-level and across studies were conducted using objective and subjective fluency as possible mediating variables. In Study 6 mediation analyses were conducted with data on subject- and trial-level from a within-subject design. Overall, the data of the item-based, subject-based and trial-based mediation analyses provide rather mixed results. Therefore, an experimental manipulation of fluency was implemented in the last two studies.
In Chapter 10, Study 7 and Study 8 demonstrate that manipulating fluency experimentally does indeed modulate the attitudinal impact of consonantal articulation direction. Articulation ease was induced by letting participants train inward or outward kinematics before the actual evaluation phase. Additionally, the simulation training was intensified in Study 8 in order to examine whether a stronger modulation of the in-out effect could be found. Training outward words led to an attenuation and, after more extensive training, even to a reversal of the in-out effect, whereas training inward words led to an enhancement of the in-out effect. This hints at my overall hypothesis that the explicit preferences of inward and outward words are, at least partially, driven by processing fluency.
Almost all studies of my dissertation, except for one analysis of the item-based mediation study, speak in favor of the hypothesis that inward words compared to outward words are objectively and subjectively easier to articulate. This possibly contributes partially to a higher preference of inward over outward words. The results are discussed in Chapter 11 with respect to processing fluency and to the role of language as an ecological factor. Finally, future research ideas are elaborated.
The successful synthesis of a family of donor-iridium complex-acceptor triads (T1–T6, pMV1 and mMV1) and their electrochemical and photophysical properties were presented in this work. Triarylamines (TAA) were used as donors and naphthalene diimide (NDI) as acceptor. A bis-cyclometalated phenylpyrazole iridium dipyrrin complex acts as a photosensitiser. In addition, a molecular structure of T1 was obtained by single crystal X-ray diffraction.
Transient absorption spectroscopy experiments of these triads resembled that upon excitation a photoinduced electron transfer efficiently generates long-lived, charge-separated (CS) states. Thereby, the electron-transfer mechanism depends on the excitation energy.
The presence of singlet and triplet CS states was clarified by magnetic-field dependent transient-absorption spectroscopy in the nanosecond time regime. It was demonstrated that the magnetic field effect of charge-recombination kinetics showed for the first time a transition from the coherent to the incoherent spin-flip regime.
The lifetime of the CS states could be drastically prolonged by varying the spacer between the iridium complex and the NDI unit by using a biphenyl instead of a phenylene unit in T4.
A mixed-valence (MV) state of two TAA donors linked to an iridium metal centre were generated upon photoexcitation of triad pMV1 and mMV1. The mixed-valence character in these triads was proven by the analysis of an intervalence charge-transfer (IV-CT) band in the (near-infrared) NIR spectral region by femtosecond pump-probe experiments. These findings were supported by TD-DFT calculations.
The synthesis of dyads (D1–D4) was performed. Thereby the dipyrrin ligand was substituted with electron withdrawing groups. The electrochemical and photophysical characterisation revealed that in one case (D4) it was possible to generate a CS state upon photoexcitation.
Bis heute beschäftigt die Aufarbeitung des Algerienkrieges (1954-1962) die französische Gesellschaft. Im Rahmen der Neuesten Geschichte und französischen Kulturwissenschaft thematisiert die Autorin die Erinnerungsproblematik dieses Krieges – und insbesondere die der Folter von Seiten der französischen Kolonialmacht. Die Arbeit umfasst eine historische, politische und kulturelle Analyse der französischen Gesellschaft und ihrer Einstellungen gegenüber den Folterverbrechen, die von der französischen Armee an Widerstandskämpfern und der algerischen Zivilbevölkerung verübt worden sind. Wie positionieren sich Medien und Bevölkerung, algerische wie französische Zeitzeugen, Politik, Armee und Wissenschaft heute zu den illegalen Gewaltakten? Hierbei werden auch das Konzept der Oral History sowie der geschichtswissenschaftliche Anspruch einer "historischen Objektivität" diskutiert. Daraus ergibt sich für die Autorin die Antwort auf die weiterreichende Forschungsfrage nach der wissenschaftlichen Positionierung dieses historischen Ereignisses: Gerade in Fragen der Gewalt und der Aussöhnung zwischen antagonistischen (Erinnerungs-)Gruppen bilden die Disziplinen Geschichts- und Kulturwissenschaft eine wichtige Schnittstelle.
Charakterisierung der pulmonalen Pharmakokinetik von Salmeterol und Insulin-like Growth Factor-1
(2015)
Für inhalativ applizierte Arzneimittel spielt das Ausmaß der pulmonalen Absorption eine entscheidende Rolle. Für Substanzen, die lokal in der Lunge wirken sollen, sind für eine gute Wirksamkeit hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen, und für eine geringe Nebenwirkungsrate niedrige systemische Plasmaspiegel wichtig. Sollen allerdings Substanzen das Lungenepithel überwinden und im systemischen Kreislauf wirken, ist eine hohe systemische Verfügbarkeit für eine gute Wirkung gewünscht. Das Ziel dieser Studie war es mit in vitro und ex vivo Methoden das Absorptions- und Permeationsverhalten von pulmonal applizierten Substanzen zu studieren.
Der Transportmechanismus über das Lungenepithel des langwirksamen ß2-Agonisten Salmeterol wurde mithilfe des humanen ex vivo Lungenperfusionsmodells untersucht. Die Anwendung von L-Carnitin als Hemmstoff von organischen Kationen/Carnitin Transportern (OCT/N) bewirkte eine Verringerung der pulmonalen Absorption von Salmeterol von ca. 90 %, was auf eine Beteiligung von Transportern, möglicherweise des OCTN2 oder OTCN1, für den Transport von Salmeterol über das Lungenepithel hindeutete. Es wurde somit zum ersten Mal erfolgreich gezeigt, dass Salmeterol wahrscheinlich als Substrat der Transportproteine fungiert und der Übertritt über das Lungenepithel von organischen Kationen/Carnitin Transportern abhängig ist. Bisher wurde eine Interaktion von Salmeterol mit den OCT/N nur in in vitro Versuchen studiert und Salmeterol wurde nur als Hemmstoff und nicht als Substrat untersucht. Die Beteiligung eines Transporters für die pulmonale Absorption von Salmeterol steht außerdem im Einklang mit Untersuchungen über weitere ß2-Agonisten wie das kurzwirksame Salbutamol und das langwirksame GW597901. Somit scheinen sowohl lipophile als auch hydrophile ß2-Agonisten Substrate für die OCT/N zu sein.
Die Fähigkeit von IGF-1, nach pulmonaler Applikation in den systemischen Kreislauf zu gelangen, wurde in der vorliegenden Studie mit Hilfe des Lungenperfusionsmodells untersucht. Das IGF-1 wurde gebunden an Trehalose oder an Fibroin als Pulver verabreicht. Die Trehalose sollte eine schnelle Abgabe des IGF 1 bewirken, und das Fibroin sollte zum einen ein Trägermaterial mit schützenden Eigenschaften für das IGF 1 darstellen, und zum anderen sollte eine mögliche verzögerte Freisetzung von IGF-1 aus Fibroin in einem ex vivo Modell untersucht werden, die in vorausgegangenen in vitro Versuchen über 3 h lang vorhanden war. Das Peptid wurde nach der Applikation sowohl der Trehalosepartikel als auch der Fibroinpartikel pulmonal absorbiert und folgte einer linearen Verteilungskinetik. Dieses lineare Absorptionsverhalten des IGF-1 war vergleichbar mit der Kinetik von inhalativem Insulin, die in in vivo Studien beobachtet wurde. Somit konnte gezeigt werden, dass das IGF-1 nach pulmonaler Applikation systemisch verfügbar sein könnte und eine vergleichbare pulmonale Pharmakokinetik wie das strukturell ähnliche Insulin besitzt. Außerdem unterschied sich das Absorptionsverhalten von IGF-1, gebunden an Trehalose, nicht signifikant von dem von IGF-1/Fibroin, was im Gegensatz zu in vitro Untersuchungen stand, in denen das IGF-1 verzögert aus Fibroin freigesetzt wurde. Somit wirkte sich die kontrollierte Abgabe in vitro nicht auf die Verteilungskinetik ex vivo aus. Daraus ergibt sich, dass sowohl Trehalose als auch Fibroin als Trägermaterial für IGF-1 zur pulmonalen Applikation geeignet wären, und dass IGF-1, gebunden an Fibroin eine Formulierung wäre, die zum einen das IGF 1 schützen kann und die zum anderen eine gleiche pulmonale Kinetik wie IGF 1, gebunden an schnell auflösende Trägersubstanzen, besitzt. Außerdem wurde dadurch die Wichtigkeit betont, die Pharmakokinetik von pulmonal verabreichten Substanzen am intakten Organ mit erhaltener Komplexität und Funktionalität zu untersuchen, und dass das Lungenperfusionsmodell hierfür eine geeignete Methode darstellt. Darüber hinaus wurde belegt, dass mithilfe des Lungenperfusionsmodells erfolgreich pharmakokinetische Daten für nieder- und höhermolekulare Substanzen gesammelt werden können, die als Aerosol oder als Pulver appliziert werden.
Auch in den in der vorliegenden Arbeit durchgeführten in vitro Permeationsversuchen, die mit der Bronchialepithelzelllinie Calu-3 durchgeführt wurden, zeigte IGF-1 vergleichbare lineare Permeationseigenschaften wie das Insulin, mit einem apparenten Permeationskoeffizienten von 1,49 * 10-8 cm/sec für IGF-1 und 2,11 * 10-8 cm/sec für Insulin. Das IGF 1 schien durch die Calu-3 Zellen sowohl parazellulär als auch transzytotisch zu permeieren, wie es für Makromoleküle generell vermutet wird. Durch die Verwendung von Hemmstoffen der Transzytose bzw. bestimmter endozytotischer Mechanismen in den Permeationsstudien konnte gezeigt werden, dass, wie bereits genannt, der Transport durch die Zellen eine wichtige Rolle für den Übertritt von IGF-1 über Calu-3 Zellmonolayer spielte. Die Studien ergaben außerdem, dass die zelluläre Aufnahme des IGF-1 unabhängig von Clathrin und abhängig von Dynamin war.
Der Einsatz einer humanen bronchioalveolären Lavage in den Permeationsversuchen bewirkte zum einen eine Erhöhung des Transportes von IGF 1 durch die Calu-3 Zellen, und zum anderen war die zelluläre Aufnahme in diesem Fall unabhängig von Dynamin und unterschied sich somit von den vorherigen Untersuchungen, in denen keine Lavage eingesetzt wurde. Das bedeutet, dass Faktoren in einer bronchioalveolaren Lavage enthalten waren, die sowohl das Ausmaß der Permeation als auch den Mechanismus der zellulären Aufnahme von IGF-1 in Calu-3 Zellen beeinflussten.
Zusammenfassend konnten in der vorliegenden Arbeit erfolgreich weitere Hinweise für die Beteiligung von Transportern an der pulmonalen Absorption von ß2-Agonisten mithilfe des ex vivo Lungenperfusionsmodells gefunden werden, was somit eine wertvolle Ergänzung zu bisher vorhanden in vitro Studien darstellt. Daneben wurde zum ersten Mal gezeigt, dass das IGF-1 nach Applikation in die Lunge pulmonal absorbiert werden könnte. Das belegt den Nutzen der Lunge als Eintrittsort in den systemischen Kreislauf, was vor allem für peptidische Arzneistoffe von Bedeutung ist.
Aufgrund der gestiegenen Komplexität der Umwelt ist es für den Gesetzgeber unerlässlich, Experten in die Entscheidungsfindungsphase einzubeziehen, um funktionsfähige Regelwerke zu erstellen. Diese Spezialisten sind in der Theorie in Informationslieferanten und Interessensvertreter zu differenzieren. Die Vorgehensweisen "echter" Lobbyisten haben sich im Laufe der Zeit auf eine äußerst diskrete Ebene verschoben, sodass ein Sichtbarmachen nicht legitimierter Handlungen sich als ein äußerst schwieriges Unterfangen darstellt. Die politikwissenschaftlichen Ansätze zum empirischen Nachweis von Lobbyismusaktivitäten im Gesetzgebungsprozess werden daher einerseits auf die Anwendbarkeit im Steuerrecht überprüft und die bestmögliche Methodenkombination auf das europäische Vorhaben einer Gemeinsamen Konsolidierten Körperschaftsteuer-Bemessungsgrundlage (GKKB) angewandt. Es ist hierdurch möglich, eine begrenzte Anzahl von Individuen, Verbänden und Unternehmen aus der Gesamtheit der durch offizielle Dokumente der Europäischen Kommission sichtbaren Akteure herauszufiltern, denen eine erhöhte Beteiligung am Entstehungsprozess des Richtlinienentwurfs nachgesagt wird.
Zusammenfassung
Hintergrund
Das akute Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS = Acute respiratory distress Syndrome) hat bei einer Inzidenz von 60 Fällen auf 100.000 Einwohner eine Letalität von 27-45%. Außer der Behandlung der zum ARDS führenden Grunderkrankung und der lungenprotektiven Beatmung gibt es bisher keine bahnbrechenden Neuerungen in der Therapie.
Ziel der Arbeit
Mehr als 90% aller beatmeten Patienten eines privaten Klinikkonzerns sollten lungenprotektiv beatmet werden und die Ergebnisse über drei Monate protokolliert werden.
Material und Methoden
Die ärztlichen und pflegerischen Mitarbeiter aller beteiligten Intensivstationen wurden in der Anwendung der lungenprotektiven Beatmung geschult. Im Anschluss wurden über einen Zeitraum von drei Monaten die biometrischen Daten, sowie die Beatmungsparameter aller beatmeten Patienten erfasst.
Ergebnisse
Es wurden 851 Patienten mit 4346 Beatmungsstunden auf 24 Intensivstationen in die Studie eingeschlossen. Abweichungen von den vorgegebenen Beatmungsparametern gab es an 38,4% der Beatmungstage, führend als Ursache für eine Abweichung waren Spontanatmung, Patienten mit chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen oder erhöhtem intrakraniellem Druck. Die tägliche Selbsteinschätzung über die korrekte Einhaltung der Beatmungsparameter und die objektive Beurteilung der Einstellungen deckten sich nicht. Von den Patienten im Weaning gab es nur bei 0,2% der Patienten keinen Grund für eine weitere Beatmung.
Schlussfolgerung
Das Ziel mehr als 90% aller Patienten lungenprotektiv zu beatmen wurde nicht erreicht. Das Ziel ist erreichbar, wenn nur die invasiv beatmeten Patienten eingeschlossen werden. Als Fazit bleiben zwei wesentliche Aussagen:
Die wichtigste Therapie des ARDS ist die Therapie der zur respiratorischen Insuffizienz führenden Grunderkrankung.
Der wichtigste Faktor für die Anwendung der lungenprotektiven Beatmung ist die Schulung und die Kontrolle der Anwender.
In the thesis discrete moments of the Riemann zeta-function and allied Dirichlet series are studied.
In the first part the asymptotic value-distribution of zeta-functions is studied where the samples are taken from a Cauchy random walk on a vertical line inside the critical strip. Building on techniques by Lifshits and Weber analogous results for the Hurwitz zeta-function are derived. Using Atkinson’s dissection this is even generalized to Dirichlet L-functions associated with a primitive character. Both results indicate that the expectation value equals one which shows that the values of these
zeta-function are small on average.
The second part deals with the logarithmic derivative of the Riemann zeta-function on vertical lines and here the samples are with respect to an explicit ergodic transformation. Extending work of Steuding, discrete moments are evaluated and an equivalent formulation for the Riemann Hypothesis in terms of ergodic theory is obtained.
In the third and last part of the thesis, the phenomenon of universality with respect
to stochastic processes is studied. It is shown that certain random shifts of the zeta-function can approximate non-vanishing analytic target functions as good as we please. This result relies on Voronin's universality theorem.
Accurate information transfer between neurons governs proper brain function. At chemical synapses, communication is mediated via neurotransmitter release from specialized presynaptic intercellular contact sites, so called active zones. Their molecular composition constitutes a precisely arranged framework that sets the stage for synaptic communication.
Active zones contain a variety of proteins that deliver the speed, accuracy and plasticity inherent to neurotransmission. Though, how the molecular arrangement of these proteins influences active zone output is still ambiguous. Elucidating the nanoscopic organization of AZs has been hindered by the diffraction-limited resolution of conventional light microscopy, which is insufficient to resolve the active zone architecture on the nanometer scale. Recently, super-resolution techniques entered the field of neuroscience, which yield the capacity to bridge the gap in resolution between light and electron microscopy without losing molecular specificity. Here, localization microscopy methods are of special interest, as they can potentially deliver quantitative information about molecular distributions, even giving absolute numbers of proteins present within cellular nanodomains.
This thesis puts forward an approach based on conventional immunohistochemistry to quantify endogenous protein organizations in situ by employing direct stochastic optical reconstruction microscopy (dSTORM). Focussing on Bruchpilot (Brp) as a major component of Drosophila active zones, the results show that the cytomatrix at the active zone is composed of units, which comprise on average ~137 Brp molecules, most of which are arranged in approximately 15 heptameric clusters. To test for a quantitative relationship between active zone ultrastructure and synaptic output, Drosophila mutants and electrophysiology were employed. The findings indicate that the precise spatial arrangement of Brp reflects properties of short-term plasticity and distinguishes distinct mechanistic causes of synaptic depression. Moreover, functional diversification could be connected to a heretofore unrecognized ultrastructural gradient along a Drosophila motor neuron.
The increasing importance of environmental friendly and efficient transportation guides the interest of researchers and car manufacturers towards the development of technologies that support an efficient driving style.
This thesis presents the development of a traffic light assistance system with the focus on human factors. The system aims on supporting drivers in approaching traffic light intersections efficiently. In three driving simulator studies, the content related research covered the investigation of the unassisted driving task, the influence of the system on the driver’s perception of the interaction with other road users and the information strategy of the human machine interface. When the traffic light phase changes or when visibility is limited, drivers prepare driving behaviour that is not appropriate for the traffic light phase at arrival at the intersection. These situations offer the greatest potential for the assistance system. The traffic light assistant is able to change driving behaviour. However, the expectation of other road user’s emotional reactions influences driver compliance. In situations in which drivers expected to bother others with their driving behaviour, compliance to the traffic light assistant was low. Further, the deviations of driver behaviour from the target strategy of the traffic light assistant are lowest when the HMI includes the two information units target speed and action recommendations. Traffic light phase information in the HMI is a subjectively important information for drivers. The results point towards the presentation of all three information units.
The method related research covered the development of a method for measuring drivers’ information demand for dynamic stimuli. While driving, specific stimuli are action relevant for drivers, i.e. they need to be processed in order to decide on the appropriate driving behaviour. Eye tracking has been the standard method for measuring information demand while driving. The novel MARS (Masking Action Relevant Stimuli) method measures information demand by masking the dynamic action relevant stimulus in the driving environment or in the vehicle. To unmask the stimulus for a fixed interval, drivers press a button at the steering wheel. In the present thesis, two driving simulator studies evaluated the MARS method. They included measuring information demand for the traffic light phasing and the in-vehicle display of the traffic light assistant. The analyses demonstrate that variations in the experimental conditions influence the information demand measured with the MARS method qualitatively similar to the influences on fixations measured by eye tracking. Due to its simple application, the MARS method represents a promising tool for transportation research.
Protein-protein interactions play a crucial role in the development of drug delivery devices for the increasingly important biologicals, including antibodies, growth factors and cytokines. The understanding thereof might offer opportunities for tailoring carriers or drug proteins specifically for this purpose and thereby allow controlled delivery to a chosen target. The possible applications range from trigger-dependent release to sustained drug delivery and possibly permanently present stimuli, depending on the anticipated mechanism.
Silk fibroin (SF) is a biomaterial that is suitable as a carrier for protein drug delivery devices. It combines processability under mild conditions, good biocompatibility and stabilizing effects on incorporated proteins.
As SF is naturally produced by spiders and silkworms, the understanding of this process and its major factors might offer a blueprint for formulation scientists, interested in working with this biopolymer. The natural process of silk spinning covers a fascinating versatility of aggregate states, ranging from colloidal solutions through hydrogels to solid systems. The transition among these states is controlled by a carefully orchestrated process in vivo. Major players within the natural process include the control of spatial pH throughout passage of the silk dope, the composition and type of ions, and fluid flow mechanics within the duct, respectively. The function of these input parameters on the spinning process is reviewed before detailing their impact on the design and manufacture of silk based drug delivery systems (DDS). Examples are reported including the control of hydrogel formation during storage or significant parameters controlling precipitation in the presence of appropriate salts, respectively. The review details the use of silk fibroin to develop liquid, semiliquid or solid DDS with a focus on the control of SF crystallization, particle formation, and drug-SF interaction for tailored drug load.
Although we were able to show many examples for SF drug delivery applications and there are many publications about the loading of biologics to SF systems, the mechanism of interaction between both in solution was not yet extensively explored. This is why we made this the subject of our work, as it might allow for direct influence on pharmaceutical parameters, like aggregation and drug load.
In order to understand the underlying mechanism for the interaction between SF and positively charged model proteins, we used isothermal titration calorimetry for thermodynamic characterization. This was supported by hydrophobicity analysis and by colloidal characterization methods including static light scattering, nanoparticle tracking analysis and zeta potential measurements. We studied the effects of three Hofmeister salts – NaCl (neutral), NaSCN (chaotropic) and Na2SO4 (cosmotropic) – and the pH on the interaction of SF with the model proteins in dependence of the ratio from one to another. The salts impacted the SF structure by stabilizing (cosmotropic) or destabilizing (chaotropic) the SF micelles, resulting in completely abolished (cosmotropic) or strongly enhanced (chaotropic) interaction. These effects were responsible for different levels of loading and coacervation when varying type of salt and its concentration. Additionally, NaCl and NaSCN were able to prolong the stability of aqueous SF solution during storage at 25°C in a preliminary study.
Another approach to influence protein-protein interactions was followed by covalent modification. Interleukin-4 (IL-4) is a cytokine driving macrophages to M2 macrophages, which are known to provide anti-inflammatory effects. The possibility to regulate the polarization of macrophages to this state might be attractive for a variety of diseases, like atherosclerosis, in which macrophages are involved. As these cases demand a long-term treatment, this polarization was supposed to be maintained over time and we were planning to achieve this by keeping IL-4 permanently present in an immobilized way. In order to immobilize it, we genetically introduced an alkyne-carrying, artificial amino acid in the IL-4 sequence. This allowed access to a site-specific click reaction (Cu(I)-catalyzed Huisgen azide-alkyne cycloaddition) with an azide partner. This study was able to set the basis for the project by successful expression and purification of the IL-4 analogue and by proving the availability for the click reaction and maintained bioactivity. The other side of this project was the isolation of human monocytes and the polarization and characterization of human macrophages. The challenge here was that the majority of related research was based on murine macrophages which was not applicable to human cells and the successful work was so far limited to establishing the necessary methods.
In conclusion, we were able to show two different methods that allow the influence of protein-protein interactions and thereby the possible tailoring of drug loading. Although the results were very promising for both systems, their applicability in the development of drug delivery devices needs to be shown by further studies.
Einführung. In der vorliegenden Studie untersuchten wir durch funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) präfrontale Hirnoxygenierung während Ableistung von Sprachaufgaben. FNIRS weist über Bestimmung von Konzentrationsunterschieden von sauerstoffbeladenes (OxyHb) und sauerstofffreies Hämoglobin (DeoxyHb) regionale Blutflussänderungen nach und lässt somit validen Rückschluss auf Hirnaktivität zu. Bereits in früheren Studien konnte nachgewiesen werden, dass Patienten mit Alkoholkrankheit verminderte präfrontale Hirnaktivität zeigen. Teil 2 der Studie untersucht den im Untersuchungsgebiet liegenden Schläfenmuskel (musculus temporalis) auf Einflüsse auf die Methode fNIRS.
Methoden. Wir verglichen 15 entgiftete Patienten mit Alkoholkrankheit (Patientengruppe, PG) mit passenden 15 gesunden Kontrollprobanden (Kontrollgruppe, KG)bezüglich deren Hirn- und Muskelaktivität während Ableistung Wortflüssigkeitsaufgabe (VFT; engl. Verbal Fluency Task). Bestimmte, insbesondere präfrontale Hirnareale wurden durch phonologische und semantische Testsaufgaben (TA´s), ebenso durch eine Kontrollaufgabe (KA), (Wochentag aufzählen) aktiviert. Durch EMG wurde während Durchführung der Aufgabe die Aktivität des musculus temporalis gemessen. Wir verwendeten zur Datenanalyse sowohl von fNIRS wie auch EMG eine 2x2x2x6 Varianzanalyse (ANOVA) mit Zwischensubjektfaktor „Gruppe“ und Innersubjektfaktoren „Bedingung“, „Seite“ und „Zeit“, gerechnet wurde dies für jeweils Oxy- und DeoxyHb sowie den phonologischen sowie semantischen Teil.
Ergebnisse. Beide Gruppen lieferten eine vergleichbare Menge an Worten, Hirnaktivierung zeigte sich bei beiden Gruppen signifikant höher in den Testaufgaben (phonologisch > semantisch). Die PG zeigte verminderte Hirnaktivierung präfrontal im phonologischen, vergleichbare Hirnaktivität im semantischen Teil. Beide Gruppen zeigten vergleichbare Muskelaktivität, jeweils signifikant höher in den jeweiligen Testaufgaben. Es zeigten sich keine systematischen Assoziationen (Korrelation nach Pearson) zwischen fNIRS und EMG.
Schlussfolgerungen. Insgesamt konnten vorherige Studien mit Nachweis niedrigerer präfrontaler Hirnoxygenierung bei entgifteten Patienten mit Alkoholkrankheit gegenüber gesunden Kontrollen bestätigt werden. Die Mehraktivierung beider Gruppen während phonologischer Aufgabe gründet in dem höheren intelektuellen Anspruch der Aufgabe, dies erklärt auch den Gruppenunterschied in speziell dieser Aufgabe. Durch eine vergleichbare Muskelaktivität der beiden Gruppen sowie fehlende Assoziationen zwischen fNIRS und EMG sehen wir keinen Einfluss von Muskelaktivität auf die Hirnaktivitätsmessung durch fNIRS. Auch eine valide Untersuchung von psychiatrisch kranken Probandengruppen wie Patienten mit Alkoholkrankheit ist hierdurch gut möglich. Die Studie befürwortet den künftigen Einsatz und weitere methodische Untersuchungen zur Messung mit fNIRS, einem validen, artefaktunempfindlichen, handlichen und relativ günstigen Messinstrument.
In diesem Band werden die Bedingungen erfolgreicher Förderung von Mädchen im Breiten- und Leistungsfußball dargestellt. Den Schwerpunkt bilden motorische und psychsoziale Unterschiede bei Mädchen und Jungen ab der frühen Kindheit. Es handelt sich um einen Forschungsüberblick, in dem alle wissenschaftlichen Erkenntnisse zu körperlichen, sportlichen und psychosozialen Unterschiede zusammengefasst sind, die für den Breiten- und Leistungsfußball relevant sind.
Dabei kann deutlich gemacht werden, dass der Mädchenfußball über teilweise völlig verschiedene Voraussetzungen verfügt als der Jungenfußball, die sich nicht nur auf motorische Fähigkeiten beziehen, sondern auch auf die bislang kaum beachtete Persönlichkeitsentwicklung von Mädchen und Jungen.
Mit diesem Abschlussbericht liegen die Ergebnisse der Begleitevaluation zur dritten Programmphase des „Mannheimer Unterstützungssystems Schule“ vor. Bei dieser Evaluation wird der Schwerpunkt auf ausgewählte MAUS-Schulen gelegt, die über ein spezifisches Profil in der Umsetzung des Konzepts verfügen. Dieses Profil wurde aus umfangreichen qualitativen Interviews der zweiten Programmphase von MAUS gewonnen.
Der Fokus auf ausgewählte Schulen erlaubt einen vertiefenden Blick in Gelingensbedingungen und Herausforderungen bei der Durchführung eines solchen Förderangebots. Befragt wurden ausgewählte Lehrkräfte, FörderlehrerInnen, Eltern und SchülerInnen mittels qualitativer Interviews. Zusätzlich wurde eine Stichprobe der Förderlehrkräfte anhand eines standardisierten Online-Fragebogens befragt.
Insgesamt ist festzuhalten, dass sich spezifische Gelingensbedingungen und Ansatzpunkte für eine Optimierung und Transferierbarkeit des Unterstützungssystems herauskristallisieren.
A series of combustion relevant species like radicals, carbenes and polycyclic aromatic hydrocarbons were characterized in the gas phase by vacuum UV synchrotron radiation and their ionization energies (IE) and further spectroscopic details of the respective cations were retrieved from threshold photoelectron spectra. The reactive intermediates were generated by flash vacuum pyrolysis from stable precursor molecules. Furthermore three polycyclic aromatic hydrocarbons were investigated by threshold photoelectron spectroscopy, too. The experiment was performed at the VUV beamline of the Swiss Light Source in Villigen/Switzerland and the iPEPICO (imaging photoelectron photoion coincidence) setup was applied to correlate ions and electrons from the same ionization event. From the threshold photoelectron spectra and from quantum chemical computations the vibrational structure of the molecule cations and the geometry changes upon ionization were assigned. The ionization energies of the two C4H5 isomers 2-butyn-1-yl and 1-butyn-3-yl were assigned to 7.94±0.02 eV and 7.97±0.02 eV, respectively. The isomerization between the two isomers was computed to have a barrier of 2.20 eV, so a rearrangement between the two radicals cannot be excluded. From the threshold photoelectron spectra of the two constitutional C4H7 isomers 1-methylallyl and 2-methylallyl the ionization energies were assigned to 7.48±0.02 eV and to 7.59±0.02 eV for 1-E-methylallyl and 1-Z-methylallyl, as well as to 7.88±0.01 eV for 2-methylallyl. The two radicals 9-fluorenyl, C13H9, and benzhydryl, C13H11, were observed to ionize at 7.01±0.02 eV and 6.7 eV. The threshold photoelectron spectrum of benzhydryl also incorporated the signal of the diphenylmethyl carbene, C13H10, which has an IE at 6.8 eV. In addition, the head-to-head dimers of 9-fluorenyl and benzhydryl were observed as products in the pyrolysis. C26H18 has an IE at 7.69±0.04 eV and C26H22 has an IE at 8.13±0.04 eV. The three polycyclic aromatic hydrocarbon DHP (C14H16) 1-PEN (C18H22) and THCT (C22H16) were investigated in an effusive beam. The ionization energies were determined to IE(DHP)= 7.38±0.02 eV, IE(1-PEN)=7.58±0.05 eV and IE(THCT)=6.40±0.02 eV. Furthermore the thermal decomposition and the dissociative photoionization of diazomeldrum’s acid was investigated. The pyrolysis products yielded beside several other products the two not yet (by photoelectron spectroscopy) characterized molecules E-formylketene, C3O2H2 and 2-diazoethenone, N2C2O. The dissociative photoionization showed the Wolff rearrangement to occur at higher internal energies.
Die Produktion von Abwehr-, Signal- und Botenstoffen sichert vielen Pflanzen und Mikroorganismen das Überleben in einer sich ständig wandelnden Umwelt mit zahlreichen Konkurrenten und Feinden. Diese Sekundärmetabolite können oft medikamentös gegen Pathogene eingesetzt werden, die den Menschen befallen und Krankheiten verursachen. Die Herausforderung besteht dabei in der selektiven und sensitiven Detektion, der schonenden Isolierung und der richtigen und kompletten Strukturaufklärung dieser Moleküle, sowie der eventuellen synthetischen Modifikation, um eine bessere Verträglichkeit oder Wirkung für den menschlichen Körper zu erreichen. Leistungsfähige chromatographische Instrumente zur Trennung wie HPLC und CZE, emfindliche Detektoren wie UV- und Massenspektrometer, sowie aussagekräftige Messverfahren zur Charakterisierung struktureller Merkmale wie NMR- und CD-Spektroskopie und quantenchemische Rechnungen sind dabei von essentieller Bedeutung.
Mit diesen – und weiteren – Methoden gelang in der vorliegenden Arbeit die Detektion, Isolierung und Strukturaufklärung neuer Naphthylisochinolin-Alkaloide aus zwei tropischen Ancistrocladus-Lianen, die Charakterisierung von bekannten und neuen Polyketiden aus einem Pilz der Gattung Streptomyces, sowie die Analyse von Glucosinolaten im Phloemsaft der Modellpflanze Arabidopsis thaliana.
Der Kehlkopf ist ein stimmerzeugendes knorpelhaltiges Organ und spielt eine wichtige Rolle in der Atemfunktion und beim aspirationsfreien Schluckakt. Funktionsstörungen des Kehlkopfs wie Stimmbandlähmungen werden durch Schädigungen des Kehlkopfnervs nach operativen Eingriffen und Halsverletzungen hervorgerufen. Des Weiteren führen durch Traumen, Teil- und komplette Resektionen verursachte Substanzdefekte des Kehlkopfs zu Funktionsverlusten. Die hierfür notwendigen und komplexen Rekonstruktionen werden durch das schlechte Regenerationspotential von Knorpelgewebe eingeschränkt und können nur bedingt durch synthetische Ersatzmaterialen oder körpereigenes Ersatzgewebe bewerkstelligt werden. Ist es möglich, mit Hilfe des Tissue Engineerings aus körpereigenen Stammzellen und biokompatiblen Trägermaterialien implantierbares Knorpelersatzgewebe herzustellen, welches zur dauerhaften Wiederherstellung der Kehlkopffunktionen eingesetzt werden kann? Die zusätzliche Markierung von Stammzellen mit superparamagnetischen Eisenoxidnanopartikeln (VSOP) als Zellmarker bietet die Möglichkeit der Detektion und der Verfolgung der Zellen mittels nicht-invasiver Nachweismethoden nach deren Implantation. Ist die Verwendung dieser Nanopartikel ohne negative Folgen für die Stammzellen möglich und sind diese für den Einsatz in der Laryngologie geeignet?
Fettgewebsstammzellen (ASC) wurden aus humanem Liposuktionsmaterial und Kaninchen-Nackenfett isoliert und expandiert. Die Zellen wurden in Hydrogelkombinationen aus Kollagen Typ-I, Agarose, Fibrin und Hyaluronsäure eingebettet und mit den chondrogenen Wachstumsfaktoren TGF-β3, BMP-6 und IGF-I über 14 Tage differenziert. Anschließend wurden diese Zell-Hydrogelkonstrukte bezüglich Morphologie, extrazellulärer Matrixanreicherung und knorpelspezifischer Genexpression histologisch, immunhistochemisch und molekularbiologisch analysiert. In einem weiteren Schritt wurden die Integration der Zell-Hydrogelkonstrukte in natives Knorpelgewebe sowie die Defektdeckung in einem in vitro- und einem in vivo-Knorpeldefektmodell mit vor- und nicht-vordifferenzierten Zell-Hydrogelkonstrukten untersucht. Die Analyse möglicher zyto- und genotoxischer Effekte von VSOP sowie des Einflusses der Markierung von ASC mit VSOP auf die Proliferation, Migration und das Multidifferenzierungspotential erfolgte nach der Markierung der Zellen mit unterschiedlichen VSOP-Konzentrationen. Außerdem wurden VSOP-markierte ASC in Kaninchenstimmlippen injiziert und die Nachweisbarkeit dieser Zellen im Injektionsareal histologisch und mittels Magnetresonanztomographie (MRT) untersucht.
Nach 14-tägiger chondrogener Differenzierung wurde in den Zell-Hydrogelkonstrukten eine knorpelähnliche Morphologie, die Anreicherung knorpelspezifischer Matrixproteine und die Expression chondrogener Markergene nachgewiesen. Die Kombination der chondrogenen Wachstumsfaktoren zeigte keinen verstärkenden Einfluss auf die Chondrogenese von ASC. Hydrogele aus Kollagen Typ I und Hyaluronsäure wiesen die stärkste extrazelluläre Matrixanreicherung auf. Bei den agarosefreien Hydrogelen war eine ausgeprägte Gelschrumpfung auffällig. In den beiden Knorpeldefektmodellen konnte weder eine Integration der Zell-Hydrogelkonstrukte in den Nativknorpel noch eine vollständige Defektdeckung nachgewiesen werden. Nach der Markierung von ASC mit VSOP zeigte sich bei der höchsten Konzentration von 1,5 mM eine genotoxische Wirkung. Zytotoxische Effekte sowie Einflüsse der Markierung auf die Proliferation, Migration und das Multidifferenzierungspotential von ASC waren nicht nachweisbar. VSOP-markierte ASC konnten nach deren Injektion in Kaninchenstimmlippen im Injektionsareal nur vereinzelt mittels MRT und histologisch nachgewiesen werden.
Es ist möglich, mit Hilfe des Tissue Engineerings aus körpereigenen Stammzellen und biokompatiblen Trägermaterialien implantierbares knorpelähnliches Gewebe herzustellen. Dabei begünstigen agarosefreie Trägermaterialien die chondrogene Differenzierung von ASC. Diese könnte durch die jeweilige Erhöhung der Zelldichte und Wachstumsfaktorkonzentrationen sowie die Verlängerung der Induktionszeit verstärkt werden. Eine mögliche klinische Anwendung dieser knorpelähnlichen Gewebe in der Laryngologie ist jedoch durch deren Schrumpfung wie auch mangelnde Integration und Defektdeckung noch weit entfernt. Aufgrund ihrer genotoxischen Wirkung kann eine Verwendung von VSOP als Zellmarker auch unterhalb von 1,5 mM ohne negative Folgen für den Organismus nicht sicher ausgeschlossen werden. Der inhomogene Gewebekontrast im Kehlkopf, die schlechte Auflösung im MRT und die geringe Größe von VSOP erschweren die Nachweisbarkeit und Verfolgung markierter Zellen mittels MRT. Daher sind andere nicht-invasive Nachweismethoden für die Verwendung von VSOP im Kehlkopf zu evaluieren. Der möglichen Anwendung dieser knorpelähnlichen Gewebe und VSOP in der rekonstruktiven Laryngologie muss eine erfolgreiche Optimierung und ausführliche positive Validierung in klinischen Tests vorausgehen.
Der Einsatz von Multicore-Prozessoren in der industriellen Steuerungstechnik birgt sowohl Chancen als auch Risiken. Die vorliegende Dissertation entwickelt und bewertet aus diesem Grund generische Strategien zur Nutzung dieser Prozessorarchitektur unter Berücksichtigung der spezifischen Rahmenbedingungen und Anforderungen dieser Domäne.
Multicore-Prozessoren bieten die Chance zur Konsolidierung derzeit auf dedizierter Hardware ausgeführter heterogener Steuerungssubsysteme unter einer bisher nicht erreichbaren temporalen Isolation. In diesem Kontext definiert die vorliegende Dissertation die spezifischen Anforderungen, die eine integrierte Ausführung in der Domäne der industriellen Automatisierung erfüllen muss. Eine Vorbedingung für ein derartiges Szenario stellt allerdings der Einsatz einer geeigneten Konsolidierungslösung dar. Mit einem virtualisierten und einem hybriden Konsolidierungsansatz werden deshalb zwei repräsentative Lösungen für die Domäne eingebetteter Systeme vorgestellt, die schließlich hinsichtlich der zuvor definierten Kriterien evaluiert werden.
Da die Taktraten von Prozessoren physikalische Grenzen erreicht haben, werden sich in der Steuerungstechnik signifikante Performanzsteigerungen zukünftig nur durch den Einsatz von Multicore-Prozessoren erzielen lassen. Dies hat zur Vorbedingung, dass die Firmware die Parallelität dieser Prozessorarchitektur in geeigneter Weise zu nutzen vermag. Leider entstehen bei der Parallelisierung eines komplexen Systems wie einer Automatisierungs-Firmware im Allgemeinen signifikante Aufwände. Infolgedessen sollten diesbezügliche Entscheidungen nur auf Basis einer objektiven Abwägung potentieller Alternativen getroffen werden. Allerdings macht die Systemkomplexität eine Abschätzung der durch eine spezifische parallele Firmware-Architektur zu erwartenden Performanz zu einer anspruchsvollen Aufgabe. Dies gilt vor allem, da eine Parallelisierung gefordert wird, die für eine Vielzahl von Lastszenarien in Form gesteuerter Maschinen geeignet ist. Aus diesem Grund spezifiziert die vorliegende Dissertation eine anwendungsorientierte Methode zur Unterstützung von Entwurfsentscheidungen, die bei der Migration einer bestehenden Singlecore-Firmware auf eine homogene Multicore-Architektur zu treffen sind. Dies wird erreicht, indem in automatisierter Weise geeignete Firmware-Modelle auf Basis von dynamischem Profiling der Firmware unter mehreren repräsentativen Lastszenarien erstellt werden. Im Anschluss daran werden diese Modelle um das Expertenwissen von Firmware-Entwicklern erweitert, bevor mittels multikriterieller genetischer Algorithmen der Entwurfsraum der Parallelisierungsalternativen exploriert wird. Schließlich kann eine spezifische Lösung der auf diese Weise hergeleiteten Pareto-Front auf Basis ihrer Bewertungsmetriken zur Implementierung durch einen Entwickler ausgewählt werden. Die vorliegende Arbeit schließt mit einer Fallstudie, welche die zuvor beschriebene Methode auf eine numerische Steuerungs-Firmware anwendet und dabei deren Potential für eine umfassende Unterstützung einer Firmware-Parallelisierung aufzeigt.
Inflammasome sind große intrazelluläre Multiproteinkomplexe und stellen einen wichtigen Bestandteil des angeborenen Immunsystems dar. Sie werden durch eine Vielzahl mikrobieller Moleküle, Gefahrensignale und kristalliner Substanzen aktiviert und führen zur Produktion von reifem IL-1β. In dieser Arbeit wurde der Fokus auf zwei Vertreter dieser Inflammasome gelegt, dem AIM2 und NLRP3 Inflammasom. Ersteres wird über intrazytoplasmatische DNA aktiviert und Defekte in seiner Regulation sind beispielsweise pathogenetisch relevant bei der chronischen Entzündung im Rahmen einer Psoriasis (Dombrowski et al. 2011) oder bei der Entstehung von Kolonkarzinomen mit Mikrosatelliteninstabilität (Woerner et al. 2007). Das NLRP3 Inflammasom kann durch unterschiedlichste Substanzen, wie z.B. Cholesterolkristalle, ATP, SDS oder Uratkristalle aktiviert werden. Pathogenetisch von Bedeutung ist eine Fehlregulation u.a. bei der Entstehung von CEDs.
Ziel dieser Arbeit war es, Kolonadenom und –karzinomzelllinen auf die Induzierbarkeit des AIM2 und NLRP3 Inflammasoms zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden die Zelllinien entsprechend der Inflammasom-typischen Signalwege stimuliert, bzw. mit dsDNA transfiziert, und anschließend mittels RT-qPCR, ELISA und Western Blot die AIM2- und/oder IL-1β Genexpression, sowie die IL-1β Proteinsekretion bestimmt.
In den untersuchten Darmzelllinien konnte unter den gewählten Versuchsmodalitäten weder eine funktionelle AIM2, noch eine funktionelle NLRP3 Inflammasomaktivierung nachgewiesen werden. Ein möglicher Grund hierfür könnte das Fehlen von für die Signalkaskade wichtigen Proteinen in den Kolonzelllinien sein. Dieses könnte erklärt werden durch die Überlegung, dass sich die verwendeten Kolonadenom- und karzinomzelllinien im Vergleich zu normalen Kolonzellen in einem zu stark entdifferenzierten Zustand befanden und somit zur Inflammasomaktivierung nicht mehr in der Lage waren. Vielleicht bedarf es auch anderer Zytokinstimulations- bzw. Transfektionszeiten, um eine IL-1β Sekretion in den Kolonzelllinien zu induzieren.
Die meisten Unfälle mit Personenschaden in der Bundesrepublik Deutschland sind infolge urbaner Verkehrskonflikte zu verzeichnen. Die Mehrzahl dieser Unfälle findet in Kreuzungssituationen statt (sog. Kreuzen-, Einbiege- und Abbiege-Unfälle). Heutige Assistenzsysteme zur Kollisionsvermeidung oder -abschwächung stoßen in diesen Situationen aufgrund der durch bordeigene Fahrzeugsensorik eingeschränkten Möglichkeiten zur Erfassung der Verkehrsumgebung an ihre Grenzen. Diese Einschränkungen ergeben sich beispielsweise durch Sichtverdeckungen (z.B. durch parkende Fahrzeuge oder Häuserreihen, welche die Sicht in Kreuzungsarme verdecken) oder die begrenzte Erfassungsgüte verletzlicher Verkehrsteilnehmer (Fußgänger, Radfahrer oder Motorradfahrer). Zukünftige kooperative Kommunikationstechnologien, basierend auf Fahrzeug-Fahrzeug- und Fahrzeug-Infrastruktur-Kommunikation, ermöglichen es, dem Fahrer auch in komplexen urbanen Konfliktsituationen frühzeitig Informationen über potentielle Gefahrensituationen zu übermitteln. Gleichwohl liegen Konzepte zur Ausgestaltung einer solchen Fahrerunterstützung, die den Fähigkeiten und Bedürfnissen des Fahrers entsprechen, bislang nur vereinzelt vor.
In dieser Arbeit wird deshalb ein neuartiges Konzept zur frühzeitigen Fahrerunterstützung entwickelt und in einer im Fahrsimulator durchgeführten Studienreihe empirisch evaluiert. Ziel ist es, dem Fahrer im Gegensatz zu dringlichen Kollisionswarnungen, wie sie heutzutage beispielsweise im Kontext von Notbremsassistenten verwendet werden, frühzeitig auf drohende Verkehrskonflikte hinzuweisen. Um die Zuverlässigkeit dieser Unterstützung zu erhöhen, soll der Fahrer (1.) so früh wie nötig aber so spät wie möglich, (2.) so spezifisch wie nötig und (3.) so dringlich wie nötig informiert werden. Diese drei zentralen Gestaltungskriterien (Zeitpunkt, Spezifität und Dringlichkeit) wurden in meiner Arbeit in umfassenden Probandenstudien empirisch untersucht, wobei die zu erwartende Unzuverlässigkeit der maschinellen Situationsanalyse und -prädiktion expliziter Bestandteil des Studiendesigns war. Folgende Gestaltungsempfehlungen können, basierend auf den Studienergebnissen, gegeben werden:
Zeitpunkt: Die Fahrerinformationen sollten eine bis zwei Sekunden vor dem letztmöglichen Warnzeitpunkt (t0+1s/2s) präsentiert werden. Noch frühzeitigere Fahrerinformationen führten zu keiner weiteren Wirksamkeitssteigerung. Fahrerinformationen zum letztmöglichen Warnzeitpunkt (t0) hatten keinen positiven Einfluss auf das Fahrverhalten.
Spezifität: Die Fahrerinformationen sollten eine Anzeige der Richtung, aus welcher der Konflikt droht (sog. richtungsspezifische Anzeige), beinhalten. Unspezifische Anzeigen (bloße Anzeige, dass ein Konflikt droht) führten zwar zu vergleichbaren Verhaltenseffekten wie spezifische Anzeigen. Die Anzeige der Konfliktrichtung steigerte jedoch die wahrgenommene Nützlichkeit der Fahrerunterstützung. Falls mit der Ausgabe fehlerhafter Richtungsanzeigen zu rechnen ist, wird dennoch eine unspezifische Anzeigestrategie empfohlen, da fehlerhafte Richtungsanzeigen eine Einschränkung der subjektiven Nützlichkeit zur Folge hatten. Auch die Anzeige der Art des Konfliktpartners führte zu einer höheren subjektiven Nützlichkeit, jedoch berichteten die Fahrer gleichzeitig von einer erhöhten Ablenkungswirkung dieser Anzeigen.
Dringlichkeit: Es sollte ein rein visuelles Anzeigekonzept verwendet werden. Zwar führten dringlichere, visuell-auditive Anzeigen zu einer schnelleren Bremsreaktion als rein visuelle Anzeigen. In Anbetracht der Frühzeitigkeit der Fahrerinformationen war dies zum einen jedoch nicht entscheidend für deren Wirksamkeit. Zum anderen wirkten sich falsche Alarme gerade bei visuell-auditiven Fahrerinformationen negativ auf Bremsreaktion und Wirksamkeit aus.
Molecular and cellular cross talk between angiogenic, immune and DNA mismatch repair pathways
(2015)
VEGF is a main driver of tumor angiogenesis, playing an important role not only in the formation of new blood vessels, but also acts as a factor for cell migration, proliferation, survival and apoptosis. Angiogenesis is a universal function shared by most solid tumors and its inhibition was thought to have the potential to work across a broad patient population. Clinical evidence has shown that inhibiting pathological angiogenesis only works in a subset of patients and the identification of those patients is an important step towards personalized cancer care. The first approved antiangiogenic therapy was bevacizumab (Avastin®), a monoclonal antibody targeting VEGF in solid tumors including CRC, BC, NSCLC, RCC and others.
In addition to endothelial cells, VEGF receptors are present on a number of different cell types including tumor cells, monocytes and macrophages. The work presented in this thesis looked at the in vitro cellular changes in tumor cells and leukocytes in response to the inhibition of VEGF signaling with the use of bevacizumab. In the initial experiments, VEGF was induced by hypoxia in tumor cells to evaluate changes in survival, proliferation, migration and changes in gene or protein expression. There was a minimal direct response of VEGF inhibition in tumor cells that could be attributed to bevacizumab treatment, with minor variations in some of the cell lines screened but no uniform or specific response noted.
MMR deficiency often results in microsatellite instability (MSI) in tumors, as opposed to microsatellite stable (MSS) tumors, and accounts for up to 15% of colorectal carcinomas (CRCs). It has been suggested in clinical data that MMR deficient tumors responded better to bevacizumab regimens, therefore further research used isogenic paired CRC tumor cell lines (MMR deficient and proficient). Furthermore, a DNA damaging agent was added to the treatment regimen, the topoisomerase inhibitor SN-38 (the active metabolite of irinotecan). Inhibiting VEGF using bevacizumab significantly inhibited the ability of MMR deficient tumor cells to form anchor dependent colonies, however conversely, bevacizumab treatment before damaging cells with SN-38, showed a significant increase in colony numbers. Moreover, VEGF inhibition by bevacizumab pretreatment also significantly increased the mutation fraction in MMR deficient cells as measured by transiently transfecting a dinucleotide repeat construct, suggesting VEGF signaling may have an intrinsic role in MMR deficient cells. A number of pathways were analyzed in addition to changes in gene expression profiles resulting in the identification of JNK as a possible VEGF targeted pathway. JUN expression was also reduced in these conditions reinforcing this hypothesis, however the intricate molecular mechanisms remain to be elucidated.
In order to remain focused on the clinical application of the findings, it was noted that some cytokines were differentially regulated by bevacizumab between MMR proficient and deficient cells. Treatment regimens employed in vitro attempted to mimic the clinical setting by inducing DNA damage, then allowing cells to recover with or without VEGF using bevacizumab treatment. Inflammatory cytokines, CCL7 and CCL8, were found to have higher expression in the MMR deficient cell line with bevacizumab after DNA damage, therefore the cross talk via tumor derived factors to myeloid cells was analyzed. Gene expression changes in monocytes induced by tumor conditioned media showed CCL18 to be a bevacizumab regulated gene by MMR deficient cells and less so in MMR proficient cells. CCL18 has been described as a prognostic marker in gastric, colorectal and ovarian cancers, however the significance is dependent on tumor type. CCL18 primarily exerts its function on the adaptive immune system to trigger a TH2 response in T cells, but is also described to increase non-specific phagocytosis. The results of this study did show an increase in the phagocytic activity of macrophages in the presence of bevacizumab that was significantly more apparent in MMR deficient cells. Furthermore, after DNA damage MMR deficient cells treated with bevacizumab released a cytokine mix that induced monocyte migration in a bevacizumab dependent manner, showing a functional response with the combination of MMR deficiency and bevacizumab. In summary, the work in this thesis has shown evidence of immune cell modulation that is specific to MMR deficient tumor cells that may translate into a marker for the administration of bevacizumab in a clinical setting.
VEGF ist ein zentraler Regulator der Tumor-Angiogenese, und spielt eine wichtige Rolle nicht nur in der Bildung von neuen Blutgefäßen, sondern ist auch für die Migration, Proliferation, das Überleben und Apoptose von Tumorzellen essentiell. Angiogenese ist eine der universellen Funktionen, welche das Wachstum der meisten soliden Tumoren charakterisiert. Eine der klassischen therapeutischen Ideen wurde auf der Basis entwickelt, dass die spezifische Hemmung der Angiogenese das Potenzial hat in einer breiten Patientenpopulation einen klinischen Effekt zu zeigen. Die klinische Erfahrung und Anwendung hat jedoch gezeigt, dass die Hemmung der pathologischen Angiogenese nur in einem Teil der Patienten einen therapeutischen Nutzen aufweist. Somit stellt die Identifikation derjenigen Patienten, welche von der anti-angiogenen Therapie profitieren, einen wichtiger Schritt zur personalisierten Krebsbehandlung dar. Die erste zugelassene antiangiogene Therapie war Bevacizumab (Avastin®), ein monoklonaler Antikörper gegen VEGF, welcher unter anderem in soliden Tumoren wie CRC, BC, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und dem Nierenzellkarzinom angewandt wird.
VEGF-Rezeptoren befinden sich nicht nur auf Endothelzellen, sondern sind auch auf einer Anzahl von verschiedenen Zelltypen, einschließlich Tumorzellen, Monozyten und Makrophagen nachweisbar. Die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse befassen sich mit den zellulären Veränderungen an Tumorzellen und Leukozyten als Reaktion auf die Hemmung der VEGF-Signalkaskade durch Bevacizumab in-vitro. In den Initialen Experimenten wurde VEGF durch Hypoxie in Tumorzellen induziert und Veränderungen der Überlebensrate, der Proliferation, Migration als auch in der Gen- oder Protein-Expression gemessen. Es konnte eine minimale direkte Reaktion der VEGF-Hemmung auf Tumorzellen beobachtet werden, welche auf die Bevacizumab Behandlung zurückgeführt werden könnte. Es zeigten sich aber auch geringfügige Abweichungen in einigen der verwendeten Zellinien, die keine einheitliche Interpretation erlauben oder auf eine uniformelle Reaktion hinweisen würden.
Das phänotypische Korrelat einer „Mismatch“ Reparatur (MMR)-Defizienz ist die Mikrosatelliteninstabilität im Gegensatz zu mikrosatellitenstabilen Tumoren und findet sich bei bis zu 15% der kolorektalen Karzinomen (CRC) wieder. Klinischen Daten deuten daraufhin, dass Bevacizumab besser in MMR-defizienten Tumoren wirkt. Daher wurden die weiteren Untersuchungen in gepaarten MMR stabilen und MMR instabilen CRC-Tumorzelllinien (MMR defizient und kompetent) durchgeführt. Weiterhin wurde ein DNA-schädigendes Agens, SN-38, ein Topoisomerase-Inhibitor (der aktive Metabolit von Irinotecan) dem Behandlungsschema zugefügt. Es zeigte sich, dass die Hemmung von VEGF mittels Bevacizumab die Fähigkeit der MMR defizienten Tumorzellen Kolonien zu bilden signifikant inhibiert. Im Gegensatz dazu, hatte die Behandlung von Bevacizumab vor der Zugabe des DNA schädigenden Agens zu einer vermehrten Kolonienzahl geführt. Außerdem erhöhte die Vorbehandlung mit Bevacizumab deutlich die Mutationsrate in MMR-defizienten Zellen, was durch die transiente Transfektion eines Dinukleotid-Repeat-Konstrukts nachgewiesen werden konnte. Dies deutete darauf hin, dass VEGF eine intrinsische Rolle in der Signalkaskade des MMR-Systems haben könnte. Deshalb wurde eine Anzahl von Signalalkaskaden zusätzlich zu Veränderungen von Genexpressionsprofilen untersucht und JNK als mögliche Verbindungsstelle der beiden Signalkaskaden, VEGF und MMR, identifiziert. Diese Hypothese wurde zusätzlich unterstützt durch die Tatsache, dass die JUN Expression unter diesen experimentellen Bedingungen reduziert war. Die Aufklärung der komplexen molekularen Mechanismen der potentiellen Interaktion bleibt zukünftigen Untersuchungen vorbehalten.
In Hinblick auf die klinische Konsequenz der erhaltenen Ergebnisse war es auffällig, dass einige Zytokine durch Bevacizumab in den MMR defizienten Zellen im Gegensatz zu den MMR kompetenten Zellen unterschiedlich reguliert wurden. Die in-vitro verwendeten Behandlungsschemata waren den klinisch zur Anwendung kommenden Protokollen nachempfunden. Zuerst wurde ein DNA-Schaden gesetzt, und den Zellen ermöglicht, sich mit oder ohne Bevacizumab zu erholen. Es konnte gezeigt werden, dass die inflammatorischen Zytokine CCL7 und CCL8 eine höhere Expression in der MMR-defiziente Zelllinie in Kombination mit Bevacizumab aufweisen. Daher wurde ein möglicher Crosstalk zwischen von Tumorzellen sezernierten Faktoren und myeloischen Zellen weiter verfolgt. Veränderungen der Genexpression in Monozyten durch Tumorzell- konditionierte Medien zeigte CCL18 als ein Bevacizumab reguliertes Gen in MMR-defizienten Zellen, aber nicht in MMR kompetenten Zellen. CCL18 übt seine Funktion primär im adaptiven Immunsystems aus um eine TH2-Antwort in T-Zellen auszulösen Ausserdem wird eine Erhöhung der nicht-spezifische Phagozytose als weitere Funktion beschrieben. CCL18 wurde bereits als prognostischer Marker in Magen-, Dickdarm- und Eierstockkrebsarten beschrieben; die klinische Bedeutung ist jedoch abhängig von Tumortyp.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass eine Erhöhung der phagozytischen Aktivität von Makrophagen in Gegenwart von Bevacizumab wesentlich deutlicher in MMR-defizienten Zellen ausgeprägt war. Weiterhin wurde gefunden, dass nach DNA-Schädigung in Bevacizumab behandelten MMR-defizienten Zellen Zytokine freigesetzt werden, welche eine Monozytenmigration in einer Bevacizumab-abhängigen Weise induzieren. Dies weist auf eine funktionelle Interaktion von MMR-Defizienz und Bevacizumab hin. Zusätzlich zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit eine Immunzellmodulation, die spezifisch für Mismatch-Reparatur defiziente Tumorzellen ist und in der klinischen Praxis als Marker für die Verabreichung von Bevacizumab verwendet werden könnte.
Spätestens mit der Erstauflage der deutschen Nachhaltigkeitsstrategie 2002 wurde die Notwendigkeit einer Reduzierung der Flächeninanspruchnahme politisch anerkannt. Die damit verbundene Einführung des „30-ha-Ziels“, definiert als eine Reduktion der täglichen Flächeninanspruchnahme im Bundesgebiet von 120 ha/Tag auf 30 ha/Tag im Jahr 2020, soll den negativen Auswirkungen wie z.B. Zersiedelung oder sozialer Segregation Einhalt gebieten. Trotz intensiver Bemühungen konnte jedoch keine deutliche Reduzierung der Flächeninanspruchnahme erreicht werden. 2007 betrug die tägliche Neuinanspruchnahme von Flächen immer noch 96 ha .
An diesem Punkt knüpft die Arbeit an und versucht mittels eines akteurszentrierten Ansatzes einen Erkenntnisgewinn zur Ursachenforschung der Flächeninanspruchnahme zu liefern. Ziel ist die Untersuchung der Raumrelevanz planerischer und politischer Entscheidungsprozesse vor dem Hintergrund einer nachhaltigen Siedlungsentwicklung und Flächeninanspruchnahme. Dabei erfolgt eine schwerpunktmäßige Betrachtung der Regional- und Bauleitplanung im Rahmen einer Flächennutzung durch Wohnen. Denn diese Akteure stellen nicht nur zentrale „Flächennutzungsentscheider“ dar, sondern sind auch Anknüpfungspunkt zahlreicher Handlungsstrategien/-maßnahmen. Die Arbeit fokussiert dabei die Entscheidungsfindung der Planung und der politischen Gremien bei der Aufstellung von Regional- und Flächennutzungsplänen und den ihr immanenten Entscheidungen, nämlich der Abwägung und dem Beschluss, sowie deren Wechselwirkungen untereinander. Die Fragestellung wird dabei anhand von Fallstudien in Städten, die in der Vergangenheit von Schrumpfungsprozessen betroffen waren, konkret die Städte Dresden und Leipzig, und in Regionen, welche mit einer wachsenden Bevölkerung konfrontiert sind, hier die Regionen München und Rhein-Neckar, eruiert. Hierzu kamen verschiedene Methoden zum Einsatz, in deren Zentrum die Anwendung des Analytical Hierarchy Process (AHP) und qualitativer Experteninterviews stehen.
Im Ergebnis kann ausgesagt werden, dass weniger raumstrukturelle Ausgangssituationen, als vielmehr kommunalspezifische Handlungsorientierungen das Maß einer Reduzierung der Flächeninanspruchnahme bestimmen. Um deren Beweggründe eruieren zu können, ist es sowohl auf regionaler als auch auf kommunaler Ebene wichtig, die Interaktionsbeziehungen zwischen planerischen und politischen Akteuren und den ihnen zugrunde liegenden Handlungsorientierungen zu beleuchten. Denn diese spezielle Inter-aktionsbeziehung spielt eine bedeutende Rolle zum Verständnis planerischer und politischer Entscheidungen vor dem Hintergrund des Flächensparziels, da das Thema Flächenverbrauch als ein fachliches und sehr komplexes Thema wahrgenommen wird, welches sich in seiner Gesamtheit den politischen Akteuren aufgrund deren begrenzter Zeit oftmals nicht erschließt.
Planerischen Entscheidungen können dabei immer flächensparende Bestrebungen konstatiert werden, politischen Entscheidungen eingeschränkt dadurch, ob es der Planung gelingt, das Flächensparziel der Politik nahe zu bringen, es nicht anderen Anliegen entgegensteht und ein dahingehendes Verhalten nicht zu Nachteilen im Konkurrenzkampf mit den anderen Kommunen führt. Jedoch kann auch aus den Ergebnissen abgeleitet werden, dass nach außen gelebtes Flächensparen oftmals nicht auf ein Bewusstseins des Wertes der Fläche per se zurückzuführen ist. Es hängt vielmehr davon ab, wie hoch der Problemdruck auf Basis alter Flächenausweisungen ist und inwieweit es sich als Nebenprodukt aus den planerischen und politischen Entscheidungen ergibt. Oftmals verhindern aber auch u.a. Eigentumsstrukturen und rechtliche Rahmenbedingungen, wie die bis dato noch kaum diskutierten Eingemeindungsverträge, dass eine Reduzierung der Flächeninanspruchnahme vollzogen wird. Resultat hieraus ist, dass es keinen allgemeingültigen Maßnahmen- oder Instrumentarienkatalog geben kann, um eine Flächeninanspruchnahme voranzutreiben. Vielmehr gilt es infolge der Analyse von Akteuren, Akteurskonstellationen und institutionellen Rahmenbedingungen diese entsprechend einzusetzen bzw. zu generieren.
Wir haben 215 Typ 2-Diabetiker mit begleitender chronischer Nierenerkrankung, die noch keine Dialysebehandlung erhalten hatten, über maximal 7 Jahre nachverfolgt. Dabei konnten von allen Studienteilnehmern Follow-up-Daten erhoben werden. Ziel dieser Untersuchung war es, einen Zusammenhang zwischen erhöhten endogenen EPO-Spiegeln im Blut und einer erhöhten Mortalität zu eruieren. Diesen Zusammenhang konnten wir sowohl in der univariaten Analyse als auch nach Korrektur für etablierte Risikofaktoren wie Alter, vorangegangene kardiovaskuläre Ereignisse, erhöhte CRP-Spiegel und niedrige Albumin-Blutwerte zeigen. Somit ist ein erhöhter endogener EPO-Spiegel ein unabhängiger Risikofaktor für die Mortalität. Unsere Untersuchungen zeigen sogar, dass eine einzelne Messung des EPO-Spiegels einen höheren prädiktiven Wert bezüglich des Risikos zu versterben besitzt als eine einzelne CRP-Messung.
Die vorliegende Dissertation leistet einen Beitrag zur spektroskopischen Messmethodik nanoskaliger Strukturen. Im Mittelpunkt der Arbeit steht die Entwicklung und Erprobung eines spektrofluorimetrischen Aufbaus, mit dessen Hilfe ein aus Kohlenstoffnanoröhren und DNA-Oligomeren bestehendes supramolekulares Modellsystem einer optischen Untersuchung zugänglich gemacht wird. Die Vielseitigkeit der Messeinheit aus Mikroskop und Spektrometer wird an einer weiteren Substanzklasse untermauert. So wird das Emissionsverhalten von in Siliziumcarbidkristallen induzierten Defektzentren einer räumlich, spektral und zeitlich aufgelösten Charakterisierung unterzogen.
Die zentrale Komponente des Spektrofluorimetrieaufbaus stellt eine Superkontinuumlichtquelle dar. In Verbindung mit einem elektronisch geregelten Filtermodul zur Wellenlängenselektion erlaubt sie die Durchführung von Photolumineszenz-Anregungsexperimenten. Im Gegensatz zu kommerziell erhältlichen Systemen, die überwiegend auf eine spektroskopische Charakterisierung gelöster oder kolloidal stabilisierter Substanzen abzielen, erlaubt der hier realisierte Aufbau auch die PL- mikroskopische Untersuchung kondensierter Proben, was durch die Epi-Bauweise auch opake Substrate einschließt. Der Einsatz von InGaAs-Sensoren weitet das Detektionsfenster auf den Nahinfrarotbereich aus, sowohl hinsichtlich des Kamera- als auch des Spektroskopiekanals.
Anhand verschiedenartiger Kohlenstoffnanorohrproben, die entweder in flüssiger Phase dispergiert oder in festem Zustand als Film abgeschieden vorliegen, wird die Leistungsfähigkeit des PLE-Experiments unter Beweis gestellt. Neben der Zuordnung der Chiralitäten in polydispersen SWNT-Suspensionen wird dies auch durch die Untersuchung von Energietransferprozessen und die Studie von Umgebungseinflüssen demonstriert.
Die Charakterisierung des DNA-SWNT-Modellsystems in mikrofluidischer Umgebung macht von der fluoreszenzmikroskopischen Detektionseinheit Gebrauch. Während die intrinsische Photolumineszenz der Nanoröhren sicherstellen soll, dass Letztere in ausreichender Anzahl auf den mikrostrukturierten Substraten vorhanden sind, wird die extrinsische Photolumineszenz der funktionalisierten Oligonukleotide als spektroskopisches Maß für die DNA-Konzentration herangezogen. Das hierbei beobachtete Agglomerationsverhalten der farbstoffmarkierten Oligomere geht mit einer lokal erhöhten Fluoreszenzintensität einher und erlaubt damit die quantitative Auswertung der auf PL-Einzelbildern basierenden Zeitserien. Zugleich wird damit eine Abschätzung der DNA-Belegung auf den Nanoröhren möglich. Im Falle der aus 16 alternierenden Guanin-Thymin-Einheiten bestehenden Basensequenz lösen sich nach Initiieren des Desorptionsvorgangs ein Großteil der Oligomere von der Nanorohroberfläche ab. Lediglich ein Fünftel bleibt in adsorbierter Form zurück, was sich jedoch für die Hybridstabilität als ausreichend erweist. Die Freisetzung weiterer Oligomere bleibt bei der Versuchstemperatur von 20 °C trotz der hohen Verdünnung aus, da aufgrund des größeren Interadsorbatabstands und der damit verbundenen Abnahme repulsiver Wechselwirkungen die Aktivierungsbarriere für ihre Desorption steigt. Die Stabilität der DNA-SWNT-Konjugate liegt demnach in ihrer kinetischen Inertheit begründet, die sie vor einer Reaggregation bewahrt.
Die Studie der in Siliziumcarbid induzierten Fehlstellendefekte kann als Beleg für die breite Anwendbarkeit des spektrofluorimetrischen Aufbaus gelten. PL-Mikroskopaufnahmen zeigen hierbei, dass die Anzahl der Defektzentren mit der Bestrahlungsintensität kontrolliert werden kann – von einer kontinuierlichen Verteilung bei hohen Strahlungsintensitäten über heterogene Defektansammlungen bis hin zu Einzeldefektstellen bei niedrigen Strahlungsdosen. Letztere resultieren in beugungsbegrenzten Signaturen und erlauben damit eine Charakterisierung des abbildenden Systems sowie des Anregungsfokus. Anhand der PLE-Analyse lässt sich das Absorptionsmaximum abschätzen. Aussagen zur zeitlichen Entwicklung des Emissionsverhaltens werden durch TCSPC-Messungen erhalten. Die abschließende Untersuchung des Photonenflusses mit Hilfe von Korrelationsexperimenten nach Hanbury Brown-Twiss zeigt bei Raumtemperatur kein Auftreten von Photonantibunching.
Durch die Spleißreaktion werden nicht-kodierende Sequenzelemente (Introns) aus eukaryotischen Vorläufer-mRNAs entfernt und die kodierenden Sequenzelemente (Exons) miteinander zu einem offenen Leserahmen verbunden. Dieser zentrale Prozessierungsschritt während der eukaryotischen Genexpression wird durch das Spleißosom katalysiert, das aus den vier kleinen nukleären Ribonucleoproteinpartikeln (snRNPs) U1, U2, U4/U6 und U5, sowie einer Vielzahl weiterer Proteinfaktoren gebildet wird. Alle snRNPs besitzen eine gemeinsame ringförmige Kernstruktur, die aus sieben gemeinsamen Sm-Proteinen (SmB/B‘-D1-D2-D3-E-F-G) besteht, die ein einzelsträngiges Sequenzmotiv auf der snRNAs binden. Während sich diese, als Sm-Core-Domäne bezeichnete Struktur in vitro spontan ausbilden kann, erfolgt die Zusammenlagerung in vivo in einem assistierten und hochregulierten Prozess. Dieser ist abhängig von insgesamt mindestens 12 trans-agierenden Faktoren, die in den PRMT5- und SMN-Komplexen organisiert sind. Der PRMT5-Komplex agiert in der frühen Phase der Zusammenlagerung, indem er die Sm-Proteine durch die Untereinheit pICln rekrutiert und die symmetrische Methylierung von Argininresten in den C terminalen Schwänzen von SmB/B‘, SmD1 und SmD3 katalysiert.
Als Resultat dieser frühen Phase befinden sich die Sm-Proteine SmD1-D2-E-F-G und SmB/B‘-D3 in zwei getrennten und durch pICln organisierten Komplexen. Während SmB/B‘-D3-pICln am PRMT5-Komplex gebunden bleibt, existiert der zweite Komplex als freies Intermediat mit einem Sedimentationskoeffizienten von 6S. Diese Intermediate können nicht mit RNA assoziieren, sodass für die Fortsetzung des Zusammenlagerungsprozesses die Interaktion der Sm-Proteine mit pICln aufgelöst werden muss. Dies geschieht in der späten Phase der Sm-Core-Zusammenlagerung, in der die Sm-Proteine vom SMN-Komplex (bestehend aus SMN, Gemin2-8 und unrip) übernommen werden und pICln dissoziiert wird. Dadurch werden die Sm-Proteine für ihre Interaktion mit der snRNA aktiviert und können auf die Sm-Bindestelle transferiert werden, wodurch die Formierung des Sm-Core abgeschlossen wird.
Im Rahmen dieser Arbeit konnten mit Hilfe einer Kombination röntgenkristallographischer und elektronenmikroskopischer Methoden zwei wichtige Intermediate dieses Zusammenlagerungs-prozesses strukturbiologisch charakterisiert werden. Bei diesen Intermediaten handelt es sich um den 6S-Komplex, sowie um ein Sm-Protein-Transferintermediat mit einem Sedimentations-koeffizienten von 8S. In diesem ist der 6S-Komplex an zwei zentrale Untereinheiten des SMN-Komplexes (SMN und Gemin2) gebunden, während pICln den Komplex noch nicht verlassen hat. Der 8S-Komplex stellt daher ein „gefangenes“ Intermediat zwischen der frühen und späten Phase der Zusammenlagerung dar.
Zunächst gelang es eine erste Kristallform des rekombinant hergestellten 8S-Komplexes zu erhalten, die jedoch keine Strukturlösung erlaubte. Durch eine kombinierte Optimierung der Kristallisationsbedingung und der verwendeten Proteine wurde eine weitere ähnliche Kristallform erhalten, mit der die Kristallstruktur des 8S-Komplexes gelöst werden konnte. Die Kristallisation des 6S-Komplexes gelang im Anschluss auf Basis der Hypothese, dass Kristalle beider Komplexe aufgrund der kompositionellen Verwandtschaft zwischen 6S und 8S auch Ähnlichkeiten in der Architektur ihrer Kristallgitter aufweisen könnten. Daher wurden innerhalb von pICln gezielt Aminosäuren substituiert, die sich innerhalb von Kristallkontakten der 8S-Kristalle befanden und konformationell eingeschränkt waren. Mit entsprechend rekonstituierten 6S-Präparationen konnten dann zwei Kristallformen erzeugt werden, die eine Strukturlösung des 6S-Komplexes ermöglichten.
Durch die Kristallstruktur des 6S-Komplexes konnte für pICln eine strukturelle Mimikry der Sm-Proteine identifiziert werden. Diese ermöglicht eine Bindung der Sm-Proteine und eine frühzeitige topologische Organisation des Sm-Pentamers D1-D2-F-E-G in einer geschlossenen hexameren Ringstruktur. Die Kristallstruktur des 8S-Komplexes zeigt, wie der SMN-Komplex über Gemin2 an das Sm-Pentamer bindet. In Kombination mit einer EM-Struktur des 8S-Komplexes gelang es weiterhin, einen plausiblen Mechanismus für die Elimination von pICln und die Aktivierung der Sm-Proteine für die snRNA-Bindung zu formulieren. Somit konnten diese Arbeiten zu einem besseren Verständnis der Funktionen von trans-agierenden Faktoren bei Zusammenlagerung von RNA-Protein-Komplexen in vivo beitragen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Herstellung von elektrochromen (Nanokomposit-) Materialien auf der Basis des Metall-Komplexes Fe(ph-tpy)2 und eines Metallo-supramolekularen Polyelektrolyten (Fe-MEPE) für den Einsatz in glas- und kunstoffbasierten elektrochromen Elementen (ECDs) mit elektrisch schaltbarer Transmission untersucht. Mittels Layer-by-Layer (LbL)- und Tauchbeschichtungsverfahren ist es möglich, homogene Fe-MEPE-Filme auf transparenten, leitfähigen Oxidsubstraten (TCO) herzustellen. Die eingesetzten TCO-Substrate besitzen eine hohe Transparenz im sichtbaren Bereich und einen geringen Flächenwiderstand, so dass in elektrochromen Elementen (ECDs) hohe Transmissionswerte im Hellzustand und kurze Schaltzeiten erzielt werden können. Als Referenzmaterial wurde Fe(ph-tpy)2 untersucht, um die Vorteile von polymeren Strukturen gegenüber mononuklearen Metall-Komplexen aufzuzeigen. Die rosa-violetten Fe(ph-tpy)2-Komplexe eignen sich nicht für die Herstellung elektrochromer Dünnschichten, aufgrund der schlechten Benetzbarkeit und Haftung auf TCO-Substraten.
Dagegen besitzen Fe-MEPE hervorragende elektrochrome Eigenschaften. Fe-MEPE ist gut löslich in Alkoholen und Etheralkoholen, wobei in MeOH der größte Extinktionskoeffizient εmax (46.890 M-1•cm-1) erreicht wird. Ein Vergleich zwischen LbL-assemblierten und tauchbeschichteten Fe-MEPE-Schichten zeigt, dass die elektrochromen Filme mittels Tauchbeschichtung schneller hergestellt werden können und geringere Schaltzeiten haben. Die höchste optische Qualität wird mit einem Lösungsmittelgemisch aus EtOH, MeOH und 2-Butoxyethanol erreicht. Die Schichten weisen eine homogene, defektfreie Oberfläche mit hoher Transparenz auf. Fe-MEPE-Schichten sind bis etwa 100 °C stabil. Bei weiterer Erhöhung der Temperatur färben sie sich irreversibel grün färben und lassen sich nicht mehr schalten. Die Grünfärbung ist durch eine Änderung der Molekularstruktur der Fe-MEPE-Polymere bedingt. Ab einer Temperatur von etwa 100 °C findet ein Übergang von der Niedrigtemperatur- zu einer Hochtemperaturphase statt. Der axiale Fe-N-Abstand verringert sich dabei von 1,95 auf 1,88 Å, der äquatoriale Fe-N-Abstand vergrößert sich von 1,98 auf 2,01 Å. Elektrochemische Untersuchungen zeigen, dass Fe-MEPE-Schichten bei Spannungen im Bereich von 3,85 bis 4,10 V vs. Li/Li+ in flüssigen organischen Elektrolyten von blau nach farblos schalten durch Oxidation von Fe(II) nach Fe(III) und bei etwa 4,00 bis 3,75 V vs. Li/Li+ färben sich die Fe-MEPE-Schichten reduktiv wieder blau. Es können hohe Coulomb-Effizienzen von etwa 94 %, Färbeeffizienzen η > 500 cm2•C-1 bei 592 nm und visuelle Transmissionsunterschiede Δτv von bis zu 58 % erreicht werden. Jedoch lösen sich die Fe-MEPE-Schichten ohne Hybridpolymer (ORMOCER®) als Bindemittel in einigen flüssigen und gelförmigen Elektrolyten nach einigen tausend Schaltzyklen teilweise ab.
Um die Haftung und die thermische Stabilität der elektrochromen Schichten zu verbessern, werden Fe(ph-tpy)2 und Fe-MEPE in ein ORMOCER® eingebettet. Hierfür ist ein hydroxy-funktionalisiertes ORMOCER® mit einem hohen OH/Si-Verhältnis (1,75 : 1) am besten geeignet. Im Gegensatz zu den rosa-violetten ORMOCER®/Fe(ph-tpy)2-Schichten weisen die blau gefärbten ORMOCER®/Fe-MEPE-Schichten eine bessere Filmbildung sowie eine höhere Homogenität und Transparenz auf. Mit einem Lösungsmittelgemisch aus EtOH, MeOH und 2-Butoxyethanol können mittels Tauchbeschichtung homogene ORMOCER®/Fe-MEPE-Filme mit geringem Haze (< 0,5 %) bis zu einer Probengröße von 20 x 30 cm2 hergestellt werden. Die elektrochromen Eigenschaften bleiben bis zu einem ORMOCER®/Fe-MEPE-Verhältnis von 40:1 und Schichtdicken von etwa 10 µm erhalten, wobei die Schaltgeschwindigkeit mit zunehmendem ORMOCER®-Anteil abnimmt. Als optimal erweist sich ein ORMOCER®/Fe-MEPE-Verhältnis von 3:1, bei dem die Schichten hervorragende optische und elektrochrome Eigenschaften sowie eine gute thermische und mechanische Beständigkeit besitzen. Die thermische Stabilität der ORMOCER®/Fe-MEPE-Filme kann so auf über 100 °C erhöht werden; die blaue Farbe und die elektrochromen Eigenschaften der Schichten bleibt auch nach kurzzeitigem Tempern bei 200 °C erhalten. Im Vergleich zu Fe-MEPE-Schichten ohne ORMOCER® ist die Intensität der Metal-to-Ligand Charge Transfer (MLCT)-Bande bei etwa 593 nm und die Ladungsdichte der ORMOCER®/Fe-MEPE-Schichten bei gleicher Schichtdicke geringer, was zur Folge hat, dass auch die Färbeeffizienz η der Kompositmaterialien geringer ist. Allerdings konnte der visuelle Transmissionsunterschied Δτv auf 62 % gesteigert werden und die ORMOCER®/Fe-MEPE-Schichten besitzen darüberhinaus eine hohe Zyklenstabilität über mehrere tausend Schaltzyklen ohne signifikanten Ladungsverlust. Weiterhin weist in ORMOCER® eingebettetes Fe-MEPE polyelektrochrome Eigenschaften auf; bei negativen Spannungen (< -1,9 V vs. Fc/Fc+) färben sich die ORMOCER®/Fe-MEPE-Schichten grün und weisen eine starke Absorption im NIR-Bereich auf.
Im Hinblick auf eine Verwendung von Fe-MEPE bzw. ORMOCER®/Fe-MEPE als Arbeitselektrode (WE) in ECDs sind verschiedene Materialien, wie z. B. ITO, V2O5, TiVOx und Preußisch Blau (PB), für den Einsatz als Gegenelektrode (CE) denkbar. Vor allem PB ist als Material für die CE interessant, da es komplementär zu Fe-MEPE von blau nach farblos schaltet. Dadurch kann in einem ECD mit einer Fe-MEPE-basierten WE der visuelle Transmissionsunterschied ∆τv im Vergleich zu ECDs mit einer V2O5- oder TiVOx-Gegenelektrode, die keinen farblosen Redoxzustand besitzen, erhöht werden.
Demnach stellen Fe-MEPE bzw. ORMOCER®/Fe-MEPE vielversprechende elektrochrome Materialien für den Einsatz in schaltbaren Fenstern (Smart Windows) dar, vor allem wegen hervorragender Beschichtungseigenschaften, hoher Färbeeffizienz und kurzen Schaltzeiten.
Zahlreiche theoretische und experimentelle Untersuchungen haben erwiesen, dass in halbleitenden Kohlenstoffnanoröhren durch Absorption von Licht hauptsächlich Exzitonen erzeugt werden. Die photophysikalischen Eigenschaften und insbesondere die Prozesse nach der optischen Anregung sind aber gegenwärtig noch nicht vollständig verstanden. Zeitaufgelöste Spektroskopie bietet die Möglichkeit, diese Prozesse zu verfolgen und somit detaillierten Einblick in das photophysikalische Verhalten von Kohlenstoffnanoröhren zu nehmen. Hierbei scheinen auch extrinsische Faktoren - zu nennen sind die Herstellungsmethode, die Art der Probenpräparation, der Aggregationsgrad sowie der durch das Lösungs- bzw. Dispersionsmittel bedingte Einfluss - eine entscheidende Rolle zu spielen.
In dieser Dissertation wurden die Exzitonengröße sowie die exzitonische Dynamik in einwandigen Kohlenstoffnanoröhren mittels transienter Absorptionsspektroskopie sowie stationärer und zeitaufgelöster Photolumineszenzmessungen untersucht. Alle Experimente fanden dabei an halbleitenden (6,5)-Kohlenstoffnanoröhren statt, deren chirale Anreicherung durch Dichtegradientenultrazentrifugation gelang. Für die temperaturabhängigen Messungen wurde ein Verfahren zur Herstellung von tensidstabilisierten Gelatinefilmen entwickelt. Diese zeichnen sich durch eine hohe Temperaturstabilität bei gleichzeitiger Minimierung von Streulichteffekten aus.
Die Bestimmung der Exzitonengröße erfolgte mit Hilfe des Phasenraumfüllmodells, das die intensitätsabhängige Änderung der Oszillatorstärke eines Übergangs mit der Exzitonengröße verknüpft. Hierfür wurden leistungsabhängige Messungen der transienten Absorption durchgeführt und die Signalintensität des Photobleichens gegen die absorbierte Photonenflussdichte aufgetragen. Da diese beiden Größen nur bei geringer Exzitonendichte in einer linearen Beziehung stehen, aus der sich die Exzitonengröße berechnen lässt, wurde im Experiment besonderer Wert auf niedrige Anregungsfluenzen und deren exakte Bestimmung gelegt. Um den Einfluss der Aggregation quantifizieren zu können und den Vergleich mit der Literatur zu erleichtern, fanden die Untersuchungen sowohl an individualisierten als auch an aggregierten Röhrenproben statt. Die Datenanalyse, bei der erstmalig die stimulierte Emission sowie der spektrale Überlapp von Photoabsorptions- und Photobleichbande Berücksichtigung fanden, ergab für individualisierte (6,5)-Nanoröhren einen Wert von 12.0 nm für die Größe des S1-Exzitons, während diese bei der aggregierten Röhrenprobe nur 5.6 nm beträgt. Die Probenabhängigkeit der Exzitonengröße macht den Vergleich mit anderen experimentell ermittelten Werten schwierig. Diese liegen fast ausschließlich zwischen 1 nm und 4.5 nm, ihre Bestimmung fand aber teilweise an stark aggregierten bzw. polydispersen Proben statt. Theoretische Berechnungen liefern für die Exzitonengröße Werte zwischen 1 nm und 4 nm. Zwar gelten einige der Berechnungen für Vakuum, was verglichen zu einer experimentell in Lösung bzw. im Film bestimmten Exzitonengröße einen kleineren Wert mit sich bringt, jedoch kann allein hierdurch die Diskrepanz zu der in dieser Arbeit ermittelten Exzitonengröße von 12.0 nm nicht erklärt werden. Setzt man experimentell und theoretisch für Vakuum bestimmte Werte für die Exzitonengröße und die Bindungsenergie in einen einfachen Zusammenhang, entspricht eine Exzitonengröße von 12.0 nm einer Bindungsenergie zwischen 0.21 eV und 0.27 eV. Die mittels Zweiphotonenexperimenten ermittelten Werte für die Bindungsenergie von (6,5)-Kohlenstoffnanoröhren befinden sich zwischen 0.37 eV und 0.42 eV; diese wurden allerdings unter Zuhilfenahme eines vereinfachten zylindrischen Modells abgeschätzt. Weitere experimentelle und theoretische Untersuchungen könnten klären, inwieweit eine exzitonische Bindungsenergie zwischen 0.21 eV und 0.27 eV für (6,5)-SWNTs in Betracht kommt.
Strahlender und nichtstrahlender Zerfall in den Grundzustand scheinen in (6,5)-Kohlenstoffnanoröhren durch eine Dynamik zwischen verschiedenen Zuständen sowie durch die Diffusion der Exzitonen beeinflusst zu werden. Um diese für die Rekombination maßgeblichen Prozesse besser zu verstehen, wurden temperaturabhängige Messungen der stationären und zeitaufgelösten Photolumineszenz sowie der transienten Absorption durchgeführt. Die Ergebnisse der stationären PL-Experimente deuten darauf hin, dass die Exzitonen zwischen dem optisch aktiven Singulettzustand mit A2-Symmetrie - im Folgenden mit [B] bezeichnet - und einem energetisch tiefer liegenden dunklen Zustand [D] gestreut werden. Mit einem Wert von 5 meV für die energetische Aufspaltung zwischen [B] und [D] gelingt eine gute Anpassung an die Daten, was mit Blick auf die Bandstruktur von (6,5)-SWNTs vermuten lässt, dass es sich bei [D] um den A1-Singulettzustand handelt. Außerdem scheint eine nichtthermische Verteilung der Exzitonen auf [B] und [D] vorzuliegen, wobei strahlende Rekombination nur vom Zustand [B] aus möglich ist. Mit diesen Annahmen kann das temperaturabhängige Verhalten der stationären Photolumineszenz modelliert werden, die Ergebnisse der zeitaufgelösten PL-Messungen jedoch nicht. Mit einem rein diffusionsdominierten Modell gelingt dies ebenso wenig, so dass zur Interpretation des PL-Zerfalls vermutlich ein Modell entwickelt werden muss, in dem sowohl die Streuung der Exzitonen zwischen [B] und [D] als auch das durch Diffusion bedingte Löschen an Defektstellen oder Röhrenenden Berücksichtigung findet. Die Bedeutung der Diffusion von Exzitonen zu Defektstellen oder Röhrenenden, an denen bevorzugt nichtstrahlender Zerfall stattfindet, kann durch spektral- und zeitaufgelöste PL-Messungen belegt werden. Abhängig von der zur Verfügung stehenden thermischen Energie und der Höhe der Potenzialbarrieren des untersuchten Systems kann die Diffusion niederenergetischer Exzitonen, die sich in Potenzialminima befinden, soweit eingeschränkt werden, dass diese eine fast bis um den Faktor zwei längere PL-Lebensdauer aufweisen als höherenergetische Exzitonen. Das unterschiedliche Verhalten von transienter Absorption und zeitaufgelöster Photolumineszenz bei Temperaturen zwischen 14 K und 35 K zeigt, dass die Repopulation des Grundzustands hauptsächlich von einem anderen Zustand aus erfolgt als die strahlende Rekombination. Ob es sich hierbei aber um den mit [D] bezeichneten A1-Singulettzustand oder einen anderen dunklen Zustand handelt, kann nicht abschließend geklärt werden.
Aufgrund inhomogener Verbreiterung stellt die Halbwertsbreite der Banden im Absorptionsspektrum ein Maß für die Höhe der Potenzialbarrieren bzw. für die energetische Verteilung der Exzitonen im angeregten Zustand dar. In dieser Arbeit wurde anhand vier verschiedener Nanorohrsuspensionen gezeigt, dass Sättigungsverhalten der transienten Absorption von (6,5)-Kohlenstoffnanoröhren und Bandenbreite im Absorptionsspektrum demselben Trend folgen. Begründen kann man dies damit, dass das Sättigungsverhalten der transienten Absorption durch Exziton-Exziton-Annihilation bestimmt wird. Aufgrund ihrer eindimensionalen Struktur unterliegen Kohlenstoffnanoröhren einer starken Beeinflussung durch die Umgebung. Abhängig vom Lösungs- bzw. Dispersionsmittel resultiert eine unterschiedliche inhomogene Verbreiterung der Absorptionsbanden und damit unterschiedlich hohe Potenzialbarrieren im angeregten Zustand. Niedrige Potenzialbarrieren erlauben eine weitreichende Diffusion der Exzitonen, sodass effiziente Exziton-Exziton-Annihilation schon bei einer vergleichsweise geringen Exzitonendichte stattfindet und das Signal der transienten Absorption bei einer niedrigen Impulsfluenz sättigt.
Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag auf der spektroelektrochemischen Untersuchung von halbleitenden SWNTs. Hierbei wurden erstmalig Absorptions- und Photolumineszenzspektren ein und derselben SWNT-Probe simultan unter elektrochemischer Potentialkontrolle aufgenommen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Messmethode einen entscheidenden Einfluss auf die erhaltene Bandlücke besitzt und der in der Literatur geprägte Begriff der Elektrochemischen Bandlücke aufgrund einer fehlenden allgemeingültigen Definition problembehaftet ist. So ergeben Photolumineszenzmessungen im Vergleich zu Raman- oder Absorptionsmessungen die kleinste Bandlücke. Dies wurde auf die diffusionskontrollierte Löschung der Exzitonen an Ladungszentren zurückgeführt. Weiterhin wurden die optischen Spektren von SWNTs unter Ladungseinfluss analysiert und die zugrundeliegenden Änderungen der elektronischen Eigenschaften diskutiert.
Neben SWNTs wurden die Übergangsmetalldichalkogenide MoS2 und WS2 spektroelektrochemisch untersucht. Auffallend im Vergleich zu den Messungen an SWNTs war der breite Potentialbereich, über den die Abnahme der exzitonischen Signale zu beobachten war. Dies kann auf die unterschiedliche elektronische Struktur von TMDs und SWNTs und den geringen Anteil von Einzellagen in den TMD-Proben zurückgeführt werden. Weiterhin konnte in den Absorptionsspektren unter Ladungseinfluss ein Signal beobachtet werden, welches auf die Entstehung von Trionen hindeutet.
In einem weiteren Teilprojekt wurde eine elektrochemische Zelle zur Untersuchung von metallischen SWNT-Filmen als Elektrode für die Wasserstoffproduktion entwickelt und getestet. Hierbei gelang es die von Das et al. publizierte Aktivierung von SWNTs mit Schwefelsäure erfolgreich nachzuvollziehen und einen katalytischen Effekt der SWNTs auf die Wasserstoffentwicklung zu beobachten.
This work brings forward successful implementations of ultrafast chirality-sensitive spectroscopic techniques by probing circular dichroism (CD) or optical rotation dispersion (ORD). Furthermore, also first steps towards chiral quantum control, i.e., the selective variation of the chiral properties of molecules with the help of coherent light, are presented.
In the case of CD probing, a setup capable of mirroring an arbitrary polarization state of an ultrashort laser pulse was developed. Hence, by passing a left-circularly polarized laser pulse through this setup a right-circularly polarized laser pulse is generated. These two pulse enantiomers can be utilized as probe pulses in a pump--probe CD experiment. Besides CD spectroscopy, it can be utilized for anisotropy or ellipsometry spectroscopy also. Within this thesis, the approach is used to elucidate the photochemistry of hemoglobin, the oxygen transporting protein in mammalian blood. The oxygen loss can be triggered with laser pulses as well, and the results of the time-resolved CD experiment suggest a cascade-like relaxation, probably through different spin states, of the metallo-porphyrins in hemoglobin.
The ORD probing was realized via the combination of common-path optical heterodyne interferometric polarimetry and accumulative femtosecond spectroscopy. Within this setup, on the one hand the applicability of this approach for ultrafast studies was demonstrated explicitly. On the other hand, the discrimination between an achiral and a racemic solution without prior spatial separation was realized. This was achieved by inducing an enantiomeric excess via polarized femtosecond laser pulses and following its evolution with the developed polarimeter. Hence, chiral selectivity was already achieved with this method which can be turned into chiral control if the polarized laser pulses are optimized to steer an enhancement of the enantiomeric excess.
Furthermore, within this thesis, theoretical prerequisites for anisotropy-free pump--probe experiments with arbitrary polarized laser pulses were derived. Due to the small magnitude of optical chirality-sensitve signals, these results are important for any pump--probe chiral spectroscopy, like the CD probing presented in this thesis. Moreover, since for chiral quantum control the variation of the molecular structure is necessary, the knowledge about rearrangement reactions triggered by photons is necessary. Hence, within this thesis the ultrafast Wolff rearrangement of an α-diazocarbonyl was investigated via ultrafast photofragment ion spectroscopy in the gas phase. Though the compound is not chiral, the knowledge about the exact reaction mechanism is beneficial for future studies of chiral compounds.
Within this thesis a new philosophy in monitoring spacecrafts is presented: the
unification of the various kinds of monitoring techniques used during the
different lifecylce phases of a spacecraft.
The challenging requirements being set for this monitoring framework are:
- "separation of concerns" as a design principle (dividing the steps of logging
from registered sources, sending to connected sinks and displaying of
information),
- usage during all mission phases,
- usage by all actors (EGSE engineers, groundstation operators, etc.),
- configurable at runtime, especially regarding the level of detail of logging
information, and
- very low resource consumption.
First a prototype of the monitoring framework was developed as a support library
for the real-time operating system
RODOS. This prototype was tested on dedicated hardware platforms relevant for
space, and also on a satellite demonstrator used for educational purposes.
As a second step, the results and lessons learned from the development and usage
of this prototype were transfered to a real space mission: the first satellite
of the DLR compact satellite series - a space based platform for DLR's own
research activities. Within this project, the software of the avionic subsystem
was supplemented by a powerful logging component, which enhances the traditional
housekeeping capabilities and offers extensive filtering and debugging
techniques for monitoring and FDIR needs. This logging component is the major
part of the flight version of the monitoring framework. It is completed by
counterparts running on the development computers and as well as the EGSE
hardware in the integration room, making it most valuable already in the
earliest stages of traditional spacecraft development.
Future plans in terms of adding support from the groundstation as well will lead
to a seamless integration of the monitoring framework not only into to the
spacecraft itself, but into the whole space system.
LIM and SH3 protein 1 (LASP1) is a nucleocytoplasmic scaffolding protein. LASP1 interacts with various cytoskeletal proteins via its domain structure and is known to participate in physiological processes of cells. In the present study, a detailed investigation of the expression pattern of LASP1 protein in normal skin, melanocytic nevi and melanoma was carried out and the melanocyte–specific function of LASP1 was analyzed. LASP1 protein was identified in stratum basale of skin epidermis and a very high level was detected in nevi, the benign tumor of melanocyte. In the highly proliferative basal cells, an additional distinct nuclear localization of the protein was noted. In different tumor entities, an elevated LASP1 expression and nuclear localization, correlated positively with malignancy and tumor grade. However, LASP1 level was determined to be very low in melanoma and even reduced in metastases. Melanoma is distinguished as the first tumor tested to date – that displayed an absence of elevated LASP1 expression. In addition no significant relation was observed between LASP1 protein expression and clinicopathological parameters in melanoma.
The epidermal melanin unit of skin comprises of melanocytes and keratinocytes. Melanocytes are specialized cells that synthesize the photo protective coloring pigment, melanin inside unique organelles called melanosomes. The presence of LASP1 in melanocytes is reported for the first time through this study and the existence was confirmed by immunoblotting analysis in cultured normal human epidermal melanocyte (NHEM) and in melanoma cell lines, along with the immunohistostaining imaging in normal skin and in melanocytic nevi. LASP1 depletion in MaMel2 cells revealed a moderate increase in the intracellular melanin level independently of de novo melanogenesis, pointing to a partial hindrance in melanin release. Immunofluorescence images of NHEM and MaMel2 cells visualized co-localization of LASP1 with dynamin and tyrosinase concomitant with melanosomes at the dendrite tips of the cells. Melanosome isolation experiments by sucrose density gradient centrifugation clearly demonstrated the presence of LASP1 and the melanosome specific markers tyrosinase and TRP1 in late stage melanosomes.
The study identified LASP1 and dynamin as novel binding partners in melanocytes and provides first evidence for the existence of LASP1 and dynamin (a protein well–known for its involvement in vesicle formation and budding) in melanosomes. Co-localization of LASP1 and dynamin along the dendrites and at the tips of the melanocytes indicates a potential participation of the two proteins in the membrane vesicle fission at the plasma membrane.
In summary, a possible involvement of LASP1 in the actin–dynamin mediated membrane fission and exocytosis of melanin laden melanosome vesicles into the extracellular matrix is suggested.
Ziel:
In dieser Arbeit wurden die Auswirkung der milden und moderaten Hyponatriämie (125-133 mmol/l) auf das Befinden der betroffenen Patienten im Hinblick auf neurokognitive Funktion und klinische Symptomatik untersucht. In mehreren Studien wurde über eine erhöhte Sturzneigung sowie eine Minderung der Konzentrationsfähigkeit bei einem nur leicht erniedrigten Serumnatriumspiegel berichtet.
Methoden:
Die Testungen fanden im Longitudinalvergleich mit jeweils den gleichen Patienten vor und nach Anhebung des Serumnatriumspiegels statt, sodass bis auf das Serumnatrium keine Beeinflussung gegeben war. Die Patienten waren im Durchschnitt 61 Jahre alt und besaßen einen durchschnittlichen Serumnatriumwert von 128,7 mmol/l; die Ätiologie der Hyponatriämie war heterogen (normovolämische und hypervolämische Hyponatriämie).
Um die Aufmerksamkeitsdefizite aufzudecken, fanden Testungen der Patienten (n=16) mit vier verschiedenen Untertests der TAP, einem Standardprogramm der Psychologie, statt: „Alertness“ mit „phasischer Alertness“, „Daueraufmerksamkeit“, „Geteilte Aufmerksamkeit“ und „Go/Nogo“. Um die Konzentrationsfähigkeit gegen eine Störung wie Stress beurteilen zu können, wurde die „Wiener Form A“, ein Subtyp des Wiener Testsystems verwendet, ein ebenfalls in der Psychologie genutzter Test (n=12).
Verwendet wurde außerdem ein selbst designter Fragebogen (n=18), der auf die in der Literatur berichteten Symptome einer leichten Hyponatriämie zugeschnitten war. Ein und dieselben Patienten wurden jeweils vor und nach Anhebung des Serumnatriumwertes getestet.
Ergebnisse:
Es zeigte sich, dass bei verschiedenen klinischen Symptomen wie Krämpfen (p= 0,018) und Gangunsicherheit (p= 0,092) signifikante Verbesserungen gefunden wurden. Auch bei dem unspezifischeren Symptom Müdigkeit (p= 0,04) konnte eine Tendenz zur Besserung nach Anhebung des Serumnatriumspiegels verzeichnet werden. In den Aufmerksamkeitstests war – im Gegensatz zu einer Vorstudie, in der ebenfalls die TAP zur Beurteilung der neurokognitiven Funktion herangezogen worden war - weder die „Alertness“, also die Reaktionsgeschwindigkeit, noch die Reaktions-Selektionsleistung beim Test „Go/Nogo“ signifikant alteriert. Auch die „Daueraufmerksamkeit“ und „Geteilte Aufmerksamkeit“ wurden nicht signifikant beeinflusst.
Ebenso wenig wie die verschiedenen Aufmerksamkeitfunktionen beeinflusst werden, ist die Reaktionsfähigkeit unter Stress wesentlich herabgesetzt. Denn der Stressreiz im Test „Wiener Form A“ führte bei den Patienten in Hyponatriämie zu keinem signifikant schlechteren Ergebnis als der gleiche Test mit denselben Patienten bei angehobenem Serumnatriumwert.
Zusammefassung:
Zusammenfassend kann aus der vorliegenden Studie gefolgert werden, dass eine milde und moderate Hyponatriämie keine Auswirkungen auf die neurokognitive Funktion hat und insofern die Sturzneigung bei älteren Patienten wohl nicht beeinflusst. Bei bestimmten klinischen Symptomen konnte eine teilweise signifikante Verbesserung verzeichnet werden, jedoch gibt es zu viele mögliche Einflussfaktoren, als dass man eine endgültige Aussage treffen könnte. Die Ergebnisse aus Vorstudien müssen in Frage gestellt werden. Um den tatsächlichen Einfluss einer milden und moderaten Hyponatriämie auf die Aufmerksamkeitsfunktion zu klären sowie die Beeinträchtigung bei bestimmten klinischen Symptomen beweisen zu können, bedarf es weiterer Studien in randomisiertem Doppelblinddesign mit höherer Patientenzahl.
In the course of the growth of the Internet and due to increasing availability of data, over the last two decades, the field of network science has established itself as an own area of research. With quantitative scientists from computer science, mathematics, and physics working on datasets from biology, economics, sociology, political sciences, and many others, network science serves as a paradigm for interdisciplinary research.
One of the major goals in network science is to unravel the relationship between topological graph structure and a network’s function. As evidence suggests, systems from the same fields, i.e. with similar function, tend to exhibit similar structure. However, it is still vague whether a similar graph structure automatically implies likewise function. This dissertation aims at helping to bridge this gap, while particularly focusing on the role of triadic structures.
After a general introduction to the main concepts of network science, existing work devoted to the relevance of triadic substructures is reviewed. A major challenge in modeling triadic structure is the fact that not all three-node subgraphs can be specified independently
of each other, as pairs of nodes may participate in multiple of those triadic subgraphs.
In order to overcome this obstacle, we suggest a novel class of generative network models based on so called Steiner triple systems. The latter are partitions of a graph’s vertices into pair-disjoint triples (Steiner triples). Thus, the configurations on Steiner triples can be specified independently of each other without overdetermining the network’s link
structure.
Subsequently, we investigate the most basic realization of this new class of models. We call it the triadic random graph model (TRGM). The TRGM is parametrized by a probability distribution over all possible triadic subgraph patterns. In order to generate a network instantiation of the model, for all Steiner triples in the system, a pattern is drawn from the distribution and adjusted randomly on the Steiner triple. We calculate the degree distribution of the TRGM analytically and find it to be similar to a Poissonian distribution. Furthermore, it is shown that TRGMs possess non-trivial triadic structure. We discover inevitable correlations in the abundance of certain triadic subgraph
patterns which should be taken into account when attributing functional relevance to particular motifs – patterns which occur significantly more frequently than expected at random. Beyond, the strong impact of the probability distributions on the Steiner triples on the occurrence of triadic subgraphs over the whole network is demonstrated. This interdependence allows us to design ensembles of networks with predefined triadic substructure. Hence, TRGMs help to overcome the lack of generative models needed for assessing the relevance of triadic structure.
We further investigate whether motifs occur homogeneously or heterogeneously distributed over a graph. Therefore, we study triadic subgraph structures in each node’s neighborhood individually. In order to quantitatively measure structure from an individual node’s perspective, we introduce an algorithm for node-specific pattern mining for both directed unsigned, and undirected signed networks. Analyzing real-world datasets, we find that there are networks in which motifs are distributed highly heterogeneously, bound to the proximity of only very few nodes. Moreover, we observe indication for the potential sensitivity of biological systems to a targeted removal of these critical vertices. In addition, we study whole graphs with respect to the homogeneity and homophily of their node-specific triadic structure. The former describes the similarity of subgraph distributions in the neighborhoods of individual vertices. The latter quantifies whether connected vertices
are structurally more similar than non-connected ones. We discover these features to be characteristic for the networks’ origins. Moreover, clustering the vertices of graphs regarding their triadic structure, we investigate structural groups in the neural network of C. elegans, the international airport-connection network, and the global network of diplomatic sentiments between countries. For the latter we find evidence for the instability of triangles considered socially unbalanced according to sociological theories.
Finally, we utilize our TRGM to explore ensembles of networks with similar triadic substructure in terms of the evolution of dynamical processes acting on their nodes. Focusing on oscillators, coupled along the graphs’ edges, we observe that certain triad motifs impose a clear signature on the systems’ dynamics, even when embedded in a larger
network structure.
Kohlenhydrat-Protein-Wechselwirkungen sind häufig entscheidend beteiligt an verschiedenen einer Infektion oder malignen Erkrankung zugrunde liegenden molekularen Erkennungs-prozessen, die zu Adhäsion, Zell-Zell-Interaktion sowie Immunreaktion und -toleranz führen. Trotz der hohen Relevanz für Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen sind die betreffenden Strukturen und Mechanismen bisher nur ungenügend untersucht und verstanden. Ziel dieser stark interdisziplinär angelegten Arbeit war es daher, Methoden der Fachbereiche Chemie und Pharmazie, Biologie und Medizin, aber auch Physik zu kombinieren, um Kohlenhydraterkennungsprozesse im Detail zu untersuchen und auf dieser Basis strukturell neuartige diagnostische und therapeutische Anwendungen zu entwerfen.
Die hochkomplexe Zusammensetzung einer Zelloberfläche wurde zunächst auf ihren Glycan-anteil reduziert und stark vereinfacht auf der Oberfläche sogenannter Glycochips imitiert. Die verwendeten Systeme auf Basis einer Gold- bzw. Glasoberfläche ergänzen sich optimal in ihrer Eignung für komplementäre analytische Methoden wie Massenspektrometrie sowie quantifizierbare Fluoreszenzspektroskopie.
Der Übergang auf die lebende Zelloberfläche gelang mit Hilfe des Metabolic Glyco-engineering, das die kovalente Präsentation definierter Motive durch eine Cycloaddition zwischen zwei bioorthogonalen Reaktionspartnern (z.B. Azid und Alkin) ermöglicht.
Auf diese Weise wurden in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Sauer (Universität Würzburg) zunächst die Dichte und Verteilung verschiedener Oberflächenglycane auf humanen Zellen mittels hochauflösender Fluoreszenzmikroskopie (dSTORM) bestimmt. Diese Parameter zeigten im Modell des Glycochips einen entscheidenden Einfluss auf Bindungsereignisse und multivalente Erkennung und zählen auch auf natürlichen Zelloberflächen – in engem Zusammenhang mit der lateralen und temporalen Dynamik der Motive – zu den wichtigen Faktoren molekularer Erkennungsprozesse.
Die gezielte Modifikation zellulärer Oberflächenglycane eignet sich aber auch selbst als Methode zur Beeinflussung molekularer Wechselwirkungsprozesse. Dies wurde anhand des humanpathogenen Bakteriums S. aureus gezeigt, dessen Adhäsion auf Epithelzellen der Blasenwand durch Metabolic Glycoengineering partiell unterdrückt werden konnte.
In einem ergänzenden Projekt wurden zwei potentielle Metabolite eines konventionellen Antibiotikums – des Nitroxolins – mit bakteriostatischer sowie antiadhäsiver Wirksamkeit dargestellt. Diese dienten als Referenzsubstanzen zur Verifizierung der postulierten Struktur der Derivate, werden aber auch selbst auf ihr Wirkprofil hin untersucht. Gleichzeitig stehen sie zusammen mit der Grundverbindung zudem als Referenz für die Wirkstärke potentieller neu entwickelter Antiadhäsiva zur Verfügung.
Die Dissertation untersucht den Einfluss der inhaltlichen Konzepte und der Formensprache Nietzsches auf die spanische Literatur. Die Arbeit analysiert, inwiefern Theoreme wie der Übermensch, die ewige Wiederkunft des Gleichen, Nietzsches Ästhetik und seine Religi-onskritik in den Texten der generaciones del 98, 14 und 27 gegenwärtig sind. Die Untersuchung bildet verschiedene Gattungen ab und stützt sich auf Texte der Lyrik (u.a. „A Nietzsche“, „En Flor 50“), Prosa (u.a. Los trabajos del infatigable creador Pío Cid, La filosofía del hombre que trabaja y que juega), Dramatik (u.a. El señor del Pigmalión) und auf Essays (u.a. Papeles póstumos, La rebelión de las masas), deren verbindendes Element die Präsenz der Philosophie Nietzsches ist. Die Dissertation versucht Nietzsches Einfluss nachzuvollziehen, indem sie (1) in einem darstellenden Teil die philosophischen und gesellschaftlichen Bedingungen erörtert, unter denen der Philosoph in Spanien rezipiert wird, (2) die für die Textarbeit relevanten philosophischen Konstrukte Nietzsches darstellt und (3) in einem textkritischen Teil konkret das literarische Material auf die zuvor skizzierten Theorien Nietzsches hin untersucht.