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Das Ziel der vorliegenden Arbeit war den Einfluss des Gewichts und des Rauchens auf die Pharmakokinetik der Psychopharmaka zu zeigen.
Analysiert wurden Antidepressiva Amitriptylin, Doxepin, Es-Citalopram, Mirtazapin und Venlafaxin sowie Antipsychotika Clozapin, Quetiapin und Risperidon. Zur Erhebung der Daten wurden insgesamt 5999 TDM- Anforderungsscheine herangezogen, die in den Jahren 2009 - 2010 im Speziallabor für TDM in der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitäsklinikums Wüzburg ausgewertet wurden.
Ein signifikanter Einfluss von Rauchen konnte bei den Serumspiegeln von Amitriptylin, Doxepin, Mirtazapin, Venlafaxin und Clozapin festgestellt werden. Nichtraucher wiesen jeweils signifikant höhere dosiskorrigierte Serumkonzentrationen als Raucher auf.
Diese Ergebnisse liefern somit Hinweise auf mögliche Induktion der Enzyme CYP2C19, CYP1A2 und CYP3A4 durch Tabakrauch.
Bei der Analyse des Einflusses des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik konnten signifikante Ergebnisse bei den Substanzen Amitriptylin, Doxepin, Mirtazapin und Venlafaxin gezeigt werden. Bei diesen Substanzen konnten wir niedrigere Serumspiegel mit zunehmenden Gewicht feststellen.
Für diese Ergebnisse könnten zum einen die lipophilen Eigenschaften mancher Psychopharmaka (Nortriptylin, Doxepin) zuständig sein. Zum anderen hat das zunehmende Körpergewicht einen Einfluss auf den Metabolismus der Cytochrom-P450-Enzyme. Somit könnte die mögliche Induktion von CYP2D6, CYP2C19 und CYP3A4 bei Patienten mit höherem Körpergewicht für wirksam niedrigere Serumspiegel der Substanzen bzw. deren Metaboliten verantwortlich sein.
Abstract
Tobacco addiction is considered as a chronic relapsing disorder, characterized by compul-sive drug seeking and intake. Learning processes are stressed to account for the situational-specific expression of core features of the disorder, e.g., craving for drug, tolerance and ex-cessive consumption. According to incentive theories, smoke conditioned stimuli are hy-pothesized to be appetitive in nature, promoting craving, approach and consummatory be-havior. Commonly, smoking cues are treated as simple excitatory conditioned stimuli formed by a close and reliable overlap with the drug effect. However, the smoking ritual comprises a multitude of stimuli which may give rise to different forms of learning and con-ditioned responses partially opposing each other. Previous research suggests the predictive content and the temporal proximity of smoking stimuli to the drug effect as important de-terminants of cue reactivity. In contrast to stimuli related to the preparatory stage of smok-ing and the start of consumption (BEGIN stimuli), stimuli from the terminal stage of smok-ing (END stimuli) apparently lack high cue reactivity. Several lines of evidence suggest the poor cue properties of terminal stimuli to be related to their signaling of poor smoke availa-bility. Indeed, cue reactivity is commonly decreased when smoking appears to be unavaila-ble. Moreover, the learning literature suggests that stimuli predictive for the non-availability of reward may acquire the capacity to modulate or oppose the responses of ex-citatory conditioned stimuli. Therefore, the aim of the present thesis was to enhance our knowledge of stimulus control in human drug addiction and incentive motivation by running a series of conditioning studies with smoke intake and monetary reward as reinforcer. Sub-jective report and physiological measures of motivational valence and consummatory re-sponse tendencies were used as dependent variables.
The first experiment of this thesis used a differential conditioning paradigm to reveal evi-dence for the conditioning of preparatory and consummatory responses to a CS+ for smok-ing. Neutral pictograms served as CSs and single puffs on a cigarette as US. In line with the predictions of incentive theories, the excitatory CS+ for smoking acquired the ability to evoke an appetitive conditioned response, as indicated by enhanced activity of the M. zy-gomaticus major. Moreover, anticipation of puffing on the cigarette increased the activity of the M. orbicularis oris (lip muscle), indicating the activation of consummatory response tendencies. Finally, the CS+ evoked stronger skin conductance responses, indicative of in-creased autonomic arousal and orienting in preparation for action. In contrast, the rating data were apparently unaffected by the experimental contingency. In sum, the physiological data provide support for the notion that excitatory smoke conditioning gives rise to appeti-tive and consummatory conditioned responses, which may at least partially contribute to the maintenance of tobacco addiction.
The second experiment of this thesis adapted the conditioning protocol of the first study to probe the functional significance of terminal stimuli in the control of addictive behavior. This study manipulated the predictive relationship of BEGIN and END stimuli to smoke rein-forcement to provide further support for the differential reactivity to both stimuli and the retarded (i.e., delayed) conditioning of END stimuli. Overall, the results of the first study of this thesis were conceptually replicated as the association of a BEGIN stimulus with smoke intake resulted in the acquisition of appetitive and consummatory physiological responses. Importantly, the results revealed evidence for a retarded excitatory conditioning of END stimuli. Thus, pairing of an END stimulus with smoke intake failed to produce a conditioned discrimination in terms of motivational valence and autonomic arousal, as indicated by the activity of the M. corrugator supercilii and the skin conductance data. These results provide further support for the notion that END stimuli may be weak cues for smoking. Moreover, in light of the results of the first study of this thesis, the retarded excitatory conditioning of terminal stimuli may be suggestive of an inhibitory response component, which may be re-lated to their signaling of poor smoke availability. In sum, these results add to a growing body of data, which suggest that the expression of cue reactivity may be modulated by the temporal proximity and the availability of the drug effect.
The aim of the third study of this thesis was to provide “proof of concept” for an inhibi-tory conditioning notion of terminal stimuli. In this analog study BEGIN and END stimuli were emulated as discriminative SD and S for monetary reward. During an acquisition phase conditioned inhibition was established to the S predictive of the non-availability of re-ward. Subsequently a retardation test was used to substantiate conditioned inhibition. In this test, excitatory conditioning of the previous S was compared to the excitatory condi-tioning of a novel control stimulus. Importantly, the results revealed evidence for reward conditioned inhibition as indicated by the retarded acquisition of subjective (pleasure and reward expectancy) and physiological (skin conductance and activity of the M. orbicularis oculi) responses. In sum, these results provide support for the notion that stimuli predictive for the non-availability of reward may acquire the capacity to oppose the responses of ex-citatory conditioned stimuli. Thus, future research may benefit from the consideration of inhibitory conditioning processes in drug addiction, which may be of theoretical, methodo-logical and clinical importance.
In sum, the present thesis revealed evidence for 1) an appetitive nature of excitatory condi-tioned smoking cues, 2) the dependency of this learning process on the temporal position of the conditioned stimuli in the intake ritual and 3) the acquisition of conditioned inhibition by a stimulus predictive for the non-availability of reward, as evident in retarded excitatory conditioning. Overall, these studies made a novel contribution to the field of human drug addiction and incentive motivation and provided valuable suggestions for further research.
Hintergrund:
In dieser retrospektiven Studie soll der Einfluss von Rauchen, Alter und systemischer Medikation auf den Behandlungserfolg einer Anti-VEGF Therapie bei altersbedingter Makuladegeneration (AMD) über einen Zeitraum von 24 Monaten untersucht werden.
Patienten und Methode:
100 Patienten mit choroidalen Neovaskularisationen bei AMD wurden in die Studie eingeschlossen. Best korrigierter Visus (BV), Anzahl der Injektionen in 24 Monaten sowie Rauchgewohnheiten und systemische Medikation wurden für die Analysen berücksichtigt. Ausschlusskriterium war ein BV < 0,1 zu Beginn der Behandlung.
Resultate:
42 Raucher (inkl. 31 Exraucher) mit 23,5 Packyears (Py) im Median wurden identifiziert. Je mehr Py ein Patient rauchte, umso niedriger war sein BV nach der letzten Injektion (p = 0,009). Je mehr Zigaretten pro Tag ein Raucher rauchte, umso mehr Injektionen erhielt er in 24 Monaten (p = 0,0042). Bluthochdruckpatienten hatten einen niedrigeren BV nach der letzten Injektion (p = 0,045).
Schlussfolgerungen
Rauchen ist nicht nur ein Risikofaktor für die Entwicklung einer AMD, sondern auch für die Effektivität der Anti-VEGF Therapie. Auch unter sozioökonomischen Gesichtspunkten ist dies ein weiterer Grund, Patienten zur Aufgabe des Rauchens aufzufordern.
Nikotinkonsum senkt zum einen die Lebenserwartung durch Verursachung von z.B. Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und Krebserkrankungen und führt zum anderen zu hohen volkswirtschaftlichen Belastungen. Das mesokortikolimbische dopaminerge System, insbesondere der dlPFC, spielt eine entscheidende Rolle für die Entstehung des cue-induced Craving, das als wichtiger Risikofaktor für Rückfälle bei der Entzugstherapie gilt. Die Wirkung von rTMS des dlPFC zur Verringerung des cue-induced Craving wurde in zahlreichen Studien untersucht. Jedoch gibt es bislang keine Studie, die sich mit der Wirkung von iTBS als relativ neue Variante der rTMS zur Unterstützung der Nikotinentwöhnung beschäftigt hat. 45 gesunde Raucher zwischen 21 und 64 Jahren nahmen an einem dreiwöchigen KBN teil. Die Versuchspersonen wurden randomisiert einer Verum- bzw. einer Placebogruppe zugeordnet, die jeweils vier iTBS-Behandlungen mit einer Stimulationsstärke von 80 % der Motorschwelle bzw. sham-Stimulationen über dem rechten dlPFC über zwei Wochen erhielten. Vor und nach den Stimulationen wurden Daten zum Rauchverhalten, insbesondere dem subjektiv empfundenen Craving, mittels standardisierter Fragebögen erhoben sowie die Aktivität des dlPFC mit fNIRS gemessen, einer relativ neuen, einfach und kostengünstig durchzuführenden Methode zur Erfassung kortikaler Hirnaktivitäten. Auf Verhaltensebene ließen sich keine signifikanten Gruppenunterschiede nachweisen. Auf neurophysiologischer Ebene konnte ein signifikanter Aktivitätsanstieg des dlPFC der Verumgruppe während der Betrachtung raucherassoziierter Cues gemessen werden, der sich in der Placebogruppe nicht fand. Insgesamt waren jedoch die gemessenen Hirnaktivitäten relativ gering ausgeprägt. Die Ergebnisse deuten auf eine Wirksamkeit der iTBS auf neurophysiologischer Ebene in Form verstärkter kognitiver Suppression des cue-induced Craving hin. Jedoch sollten die Ergebnisse aufgrund der insgesamt niedrig gemessenen Hirnaktivitäten zurückhaltend interpretiert werden. Verschiedene Möglichkeiten, den Versuchsablauf zu optimieren, beispielsweise durch eine Intensivierung der iTBS-Behandlungen, werden diskutiert. Nicht zuletzt konnte die Wirksamkeit des KBN für die Raucherentwöhnung belegt werden.
In den Industrieländern stellen arteriosklerotische Erkrankungen nach wie vor die häufigste Todesursache dar, noch vor den malignen Erkrankungen. Ziel dieser Studie war es auzuzeigen, in wie weit eine besonders intensive Betreuung und Aufklärung der Patienten bereits in der Akutphase während des stationären Aufenthaltes im Rahmen einer Herzbypass-Operation zu besseren Langzeitergebnissen (1-und 3-Jahres-follow-up) bezüglich der Reduktion von kardiovaskulären Risikofaktoren führt.