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Aufbauend auf dem Konzept der C/Si-Bioisosterie beschreibt die vorliegende Arbeit die Synthese und biologische Charakterisierung siliciumorganischer Wirkstoffe sowie Beiträge zur Synthese von siliciumorganischen Synthese-Bausteinen unter Verwendung der Silicium-Schutzgruppen MOP (4-Methoxyphenyl), DMOP (2,6-Dimethoxyphenyl) und TMOP (2,4,6-Trimethoxyphenyl). Die entsprechenden Zielverbindungen sowie alle isolierten Zwischenstufen wurden durch NMR-Spektroskopie in Lösung (1H, 13C, 29Si) und Elementaranalyse (C, H, N) bzw. HRMS-Analytik (ESI) charakterisiert. Zusätzlich konnte in einigen Fällen eine strukturelle Charakterisierung durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse realisiert werden.
Synthese siliciumhaltiger Wirkstoffe und Synthese-Bausteine des 4-Silapiperidin-Typs:
Im Rahmen der systematischen Untersuchungen unseres Arbeitskreises zur C/Si-Bioisosterie wurde für bereits bekannte σ-Rezeptor-Antagonisten eine neue verbesserte Syntheseroute entwickelt, wobei die Endprodukte jeweils in einer sechsstufigen Synthese dargestellt und als entsprechende Hydrochloride isoliert wurden.
Ein weiteres Teilprojekt der vorliegenden Arbeit betraf die Entwicklung einer Syntheseroute zur Darstellung von Sila-L-741,626, dem Sila-Analogon des selektiven D2-Dopamin-Rezeptorantagonisten L-741,626.
In einem weiteren Teilprojekt der vorliegenden Arbeit wurde ein neuer, säurefreier Weg zu 4 Silapiperidin-Bausteinen mit NH-Funktion entwickelt, der eine Staudinger-Reaktion als ringschließenden Syntheseschritt beinhaltet. Am Beispiel einer Modellverbindung, die in zwei alternativen jeweils fünfstufigen Synthesen ausgehend von Dichlordiphenylsilan dargestellt und als Hydrochlorid isoliert wurde, konnte die neue Syntheseroute erfolgreich ausgearbeitet werden. Die anhand der Modellverbindung erfolgreich getestete Syntheseroute konnte im Folgenden auf ein Zielmolekül angewendet werden, das anstatt einer inerten Phenyl-Gruppe die säurelabilere 4-Methoxyphenyl- (MOP-) Gruppe trägt.
Synthese siliciumhaltiger Wirkstoffe und Synthese-Bausteine des 4-Silacyclohexan-1-on- und (4-Silacyclohexan-1-yl)amin-Typs:
Im Zusammenhang mit unseren systematischen Untersuchungen zur C/Si-Bioisosterie wurde Sila-pramiverin dargestellt. Dies gelang in einer vierstufigen Synthese, ausgehend von Dichlordiphenylsilan. Im Zuge dieser Synthese fand Brown’s DCME-Prozess Anwendung, um in einer Eintopf-Reaktion das entsprechende 4-Silacyclohexan-1-on und daraus durch anschließende reduktive Aminierung mit Isopropylamin Sila-pramiverin erstmals darzustellen.
Analog zur Synthese von Sila-pramiverin konnten ebenfalls Synthese-Bausteine des 4 Silacyclohexan-1-on-Typs sowie des (4-Silacyclohexan-1-yl)amin-Typs unter Verwendung der 4 Methoxyphenyl- (MOP ), 2,6-Dimethoxyphenyl- (DMOP-) bzw. 2,4,6-Trimethoxyphenyl- (TMOP-) Schutzgruppe dargestellt werden.
In einer Machbarkeitsstudie wurde zudem unter selektiver Abspaltung der 4 Methoxyphenyl- (MOP ), 2,6-Dimethoxyphenyl- (DMOP-) bzw. 2,4,6-Trimethoxyphenyl- (TMOP-) Schutzgruppe der phenylierten 4 Silacyclohexan-1-one mittels Chlorwasserstoff das entsprechende Chlorsilan dargestellt.
Synthese siliciumhaltiger Synthese-Bausteine des 4-Silatetrahydropyran-Typs:
Eine fast gänzlich unerforschte Klasse siliciumhaltiger Heterocyclen stellen 4 Silatetrahydropyrane dar. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte zunächst anhand einer Modellstudie das 4,4-Diphenyl-4-silatetrahydropyran dargestellt werden. Die für die Modellverbindung ausgearbeitete Syntheseroute konnte schließlich auf die Synthese der 4 Methoxyphenyl- (MOP-) und 2,6-Dimethoxyphenyl- (DMOP-) substituierten 4 Silatetra¬hydropyrane übertragen werden. Diese konnten jeweils in einer vierstufigen Synthese dargestellt werden. Lediglich die Synthese der 2,4,6-Trimethoxyphenyl- (TMOP-) substituierten 4 Silatetra¬hyropyrane gelang aufgrund der Instabilität der mesylierten Zwischenstufen nicht.
Synthese und Charakterisierung neuartiger Silicium-, Germanium- und zinnorganischer Riechstoffe
(2014)
Aufbauend auf dem Konzept der C/Si-Bioisosterie beschreibt die vorliegende Arbeit die Synthese und Charakterisierung siliciumhaltiger Derivate der Riechstoffe Galaxolide, Lilial, Bourgeonal, 5,7,7-Trimethyl-4-methylenoctanal und α-Galbanone sowie Beiträge zur Synthese eines silicium¬haltigen Derivats von δ-Damascone. Basierend auf der C/Ge- und C/Sn-Bioisosterie wurden zudem die Germa- und Stanna-Analoga von Lilial und Bourgeonal synthetisiert. Die entsprechenden Zielverbindungen sowie alle isolierten Zwischenstufen wurden durch NMR-Spektroskopie (1H, 11B, 13C, 15N, 29Si, 119Sn) und Elementaranalyse (C, H, N) charakterisiert. In einigen Fällen erfolgte zusätzlich eine Charakterisierung durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse oder Infrarot-Spektroskopie.
Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese eines Derivates von SR11237 sowie von siliciumhaltigen Derivaten der bekannten Wirkstoffe Protein-Tyrosin-Phosphatase-Inhibitor IV, Bexaroten, AM80 und AM580 und berichtet über die Versuche, siliciumhaltige Derivate der Wirkstoffe XE991, CGP7930 und Chlophedianol zu synthetisieren. Die Charakterisierung der Zielverbindungen sowie aller auftretenden Zwischenstufen erfolgte durch NMR-Spektroskopie (1H, 13C, 19F, 29Si) und elementaranalytische Untersuchungen. In einigen Fällen erfolgte zusätzlich eine strukturelle Charakterisierung durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse. Einige der synthetisierten Wirkstoffe wurden im Rahmen von Kooperationen pharmakologisch untersucht.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden siliciumhaltige Derivate des allosteren Modulators W84 und Sila-Analoga der Wirkstoffe Meptazinol und Trifluperidol synthetisiert. Weiterhin wurden potentielle holzige Riechstoffe dargestellt. Zudem wurde im Zuge der Synthese des Sila-Analogons von Trifluperidol ein Beitrag zur Etablierung der 2,4,6-Trimethoxyphenyl-Einheit als Schutzgruppe für das Silicium-Atom geleistet. Ebenso wurde die Anwendbarkeit der Olefin-Metathese-Reaktion und der Gold(I)-katalysierten intramolekularen Hydroaminierung als präparative Methoden zum Aufbau von 3-Silazepan- bzw. 3-Silapyrrolidin-Derivaten untersucht.
Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese multifunktioneller siliciumhaltiger Synthesebausteine, die sich von (Chlormethyl)silanen ableiten und Verbindungen des allgemeinen Formeltyps R(4–n)Si(CH2X)n (n = 2–4; R = organischer Rest; X = funktionelle Gruppe) darstellen. Darüber hinaus wurden funktionalisierte siliciumhaltige Boronsäuren und Epoxide mit einem (2-Halogen-5-pyridyl)silan-Gerüst (Halogen = F, Cl) dargestellt. Die Charakterisierung der Zielverbindungen sowie aller auftretenden Zwischenstufen erfolgte durch NMR-Spektroskopie (1H, 13C, 11B, 15N, 19F, 29Si) und elementaranalytische Untersuchungen sowie in ausgewählten Fällen durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse. Die in dieser Arbeit beschriebenen multifunktionellen siliciumhaltigen Synthesebausteine sind zur Synthese neuartiger Silicium-Verbindungen, insbesondere Wirkstoffe, von Interesse und können in einigen Fällen auch als siliciumorganische Chelatliganden zur Komplexierung von Übergangsmetallen verwendet werden.
Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese siliciumhaltiger Analoga (C/Si-Austausch) der Wirkstoffe Panamesine, Niceritrol und Hepronicate sowie die Darstellung dieser Wirkstoffe selbst. Darüber hinaus wurden siliciumhaltige Derivate eines selektiven N-Typ-Calciumkanal-Antagonisten sowie siliciumhaltige Synthesebausteine vom allgemeinen Formeltyp Si(CH2X)4 dargestellt (X = SAc, SH, OAc, OH, Br, I, N3). Die Charakterisierung der Zielverbindungen sowie aller auftretenden Zwischenstufen erfolgte durch NMR-Spektroskopie (1H, 13C, 15N, 19F, 29Si) und elementaranalytische Untersuchungen.
Die vorliegende Arbeit liefert einen Beitrag zur Synthese und zum Reaktionsverhalten enantiomerenangereicherter Silyllithium- und Silylmagnesiumverbindungen. Dabei sind mehrere Punkte von Bedeutung: die Aufklärung der Struktur im Festkörper wie in Lösung, die Bestimmung der Selektivitäten und des stereochemischen Verlaufs hoch enantiomerenangereicherter polarer Silylmetallverbindungen in Umsetzungen mit Elektrophilen, die konfigurative Stabilität hoch enantiomerenangereicherter Silyllithium- und Silylmagnesiumverbindungen sowie die Aufklärung ungewöhlicher NMR-Verschiebungen. Im Rahmen dieser Arbeit durchgeführte quantenchemische Berechnungen haben sich vor allem auf die beiden letzten Punkte konzentriert. Insgesamt wurden folgende Themenkomplexe bearbeitet: 1.) Synthese einer hoch enantiomerenangereicherten Silyllithiumverbindung 2.) Reaktionsverhalten der hoch enantiomerenangereicherten Silyllithiumverbindung 2 gegenüber Elektrophilen 3.) Konfigurative Stabilität der hoch enantiomerenangereicherten Silyllithiumverbindung 2 4.) Weitere Untersuchungen zur Darstellung von Silyllithiumverbindungen 5.) Untersuchungen zur Struktur von Silyllithiumverbindungen im Festkörper und in Lösung 6.) Quantenchemische Analysen der Ursachen der NMR-Verschiebungen von Disilenen und heteroatom-substituierten Silanen
The present work describes the synthesis of sila-venlafaxine, disila-bexarotene, disila-AG-045572 (disila-CMPD1), a series of silicon-based allosteric modulators of muscarinic receptors, and a partial synthesis of sila-gabapentin. Crystal structure data of rac-sila-venlafaxine hydrochloride, (R)-sila-venlafaxine hydrobromide, bexarotene, disila-bexarotene, and disila-AG-045572 (disila-CMPD1) are included. Studies on the biological activities of sila-venlafaxine and of silicon-based allosteric modulators of muscarinic receptors are discussed. The Si-2,4,6-trimethoxyphenyl (Si-2,4,6-TMOP) moiety is described as a novel, acid-labile protecting group in organosilicon chemistry. The synthesis of chlorotris(chloromethyl)silane and tris(chloromethyl)methoxysilane is described.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden neuartige siliciumhaltige Muscarinrezeptor-Antagonisten, Dopaminrezeptor-Antagonisten, Ca2+-Kanal-Blocker sowie alpha1-Rezeptor-Antagonisten synthetisiert, welche Sila-Analoga (C/Si-Austausch) bekannter organischer Pharmaka darstellen. Die C/Si-Analoga wurden pharmakologisch charakterisiert und damit Beiträge zur Thematik der C/Si-Bioisosterie geleistet.