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Die Entwicklung eines vielzelligen Organismus aus einer befruchteten Eizelle ist nur durch komplexe zelluläre Regulationsmechanismen möglich. Dabei spielt der Notch-Signaltransduktionsweg eine zentrale Rolle während der Determination von Zellschicksalen und der Zelldifferenzierung. Die primären Zielgene der Notch-Signalkaskaskade bei Vertebraten sind die Hes- sowie die kürzlich identifizierten Hey-Gene. Die Hey-(hairy and E(spl) related with YRPW motif)-Gene kodieren drei hairy/E(spl)/Hes-verwandte basische Helix-Loop-Helix-Transkriptionsfaktoren, die durch eine Orange-Domäne und einen charakteristischen Carboxyterminus gekennzeichnet sind. Während der Embryonalentwicklung werden die Hey-Gene dynamisch in zahlreichen Geweben exprimiert. Ziel dieser Arbeit war es, neue Hey-Interaktionsproteine aus embryonalen Genbanken zu isolieren, die Bindung an weitere bHLH-Transkriptionsfaktoren zu überprüfen und ihre DNA-Bindung zu analysieren. Um die physiologische Hey2-Funktion zu ergründen, wurden Hey2-Knockoutmäuse untersucht. In einem ersten Versuch wurde eine neue Screeningmethode erprobt, bei der Proteinexpressionsfilter mit markierten Hey1-Peptiden nach interagierenden Proteinen durchsucht wurden. Hierbei sind 53 Proteine isoliert worden, jedoch konnte nach eingehenderen Untersuchungen kein relevanter Bindungsspartner beschrieben werden. Für weitere Analysen unter mehr physiologischen Bedingungen wurde das Yeast Two-Hybrid Verfahren für Hey1 und Hey2 etabliert. Das Screening von murinen embryonalen cDNA-Genbanken mit verschiedenen Hey1-Fragmenten führte zur Isolation von mehreren hundert Klonen. Die interessantesten Kandidaten wurden weiteren biochemischen Tests unterzogen, wobei jedoch keine neuen Interaktionspartner verifiziert werden konnten. Mit gezielten direkten Yeast Two-Hybrid und GST-Pulldown Assays für vermutete Kandidaten konnte jedoch die Interaktion von Hey1 bzw. Hey2 mit den bHLH-Proteinen E2-2, E2-5, MyoD und c-hairy1 nachgewiesen werden. Außerdem wurde festgestellt, dass Hey1 und Hey2 Homodimere und Hey1/Hey2-Heterodimere bilden. Die stärkste Interaktion wurde mit dem in der Somitogenese rhythmisch exprimierten c-hairy1-Protein beobachtet. Da Hey2 und c-hairy1 im präsomitischen Mesoderm und in den Somiten coexprimiert werden und starke Heterodimere ausbilden, erscheint es wahrscheinlich, dass beide Proteine gemeinsam die Transkription nachgeschalteter Gene steuern. Diese Interaktionsstudien zeigten außerdem erstmals, dass die Orange-Domäne entscheidend an der Bildung der Dimere beteiligt ist, da durch sie die Dimerisierung in vivo deutlich verstärkt wurde. Schließlich konnte gezeigt werden, dass Hey1 und Hey2, im Gegensatz zu den übrigen hairy-Proteinen, nicht mit dem Corepressor Groucho/TLE1 interagieren. Electrophoretic Mobility Shift Assays ergaben, dass die Hey1- und Hey2-Proteine an eine E(spl)-spezifische E-Box DNA-Sequenz (CACGTG) binden. Auch die interagierenden bHLH-Proteine c-hairy1, E2-2 und E2-5 binden als Homodimere an diese DNA-Sequenz. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Hey2-Genfunktion an Hey2-Knockoutmäusen untersucht. Etwa 80 % der homozygoten Mäuse starben wenige Tage nach der Geburt. Sie zeigten eine massive Hypertrophie der Herzventrikel, die wahrscheinlich die Todesursache darstellt. Die lacZ-Expression der untersuchten Organe entsprach der Hey2-Expression im Wildtyp. Es fiel dabei auf, dass es postnatal zu einer Herunterregulation der Hey2-Transkription kommt. Mit Elektrokardiogrammen wurden keine Reizleitungsstörungen bei neugeborenen Hey2-Knockoutmäusen festgestellt. Interessanterweise konnte mit Arteriographien ausgeschlossen werden, dass die Ventrikelhypertophie Folge einer Aortenstenose wie bei der gridlock (zf-Hey2)-Mutante im Zebrafisch ist. Vielmehr führt eine homozygote Hey2-Deletion zu einer Kardiomyopathie in Kombination mit verschiedenene Herzfehlern. Untersuchungen der Hey1- und HeyL-Expression in Hey2-Knockoutembryonen mittels RNA in situ Hybridisierungen zeigten keine Veränderungen im Vergleich mit dem Wildtyp. Daraus kann gefolgert werden, dass Hey1 und HeyL zumindest dort, wo sie nicht mit Hey2 coexprimiert sind, die Hey2-Funktionen nicht kompensieren können. Weitere Erkenntnisse über die Funktionen der Hey-Gene werden sicherlich die Studien an den Doppelknockoutmäusen ergeben. Die bisherigen Ergebnisse zeigen eindeutig, dass die Hey-Gene essentiell für die murine Herzentwicklung sind. Weitere Untersuchungen müssen nun zeigen, welche Rolle diese Gene bei der Entstehung von kongenitalen Herzfehlern des Menschen spielen.
Der Nucleus von Staatlichkeit liegt auf der lokalen Ebene, im Dorf, im Viertel, in der Nachbarschaft. Hier entwickelt eine Gemeinschaft jenseits der Familie zuerst kollektive Regeln, die ihren Fortbestand sichern sollen. Meist ist aber nicht nur diese Regelungsebene vorhanden. Über ihr stehen überlokale Herrschaftsformationen – von regionalen Verbünden bis zum Imperium –, welche die Ordnungsangebote vor Ort ergänzen oder mit ihnen konkurrieren. Örtliche Selbstregelungen sind, so die Prämisse dieser Forschungsgruppe, dann besonders vielfältig und ausgeprägt, wenn überlokale Staatlichkeit im Modus der schwachen Durchdringung existiert. Wie lokale Selbstregelungen in diesem Kontext funktionieren, ist unsere zentrale Forschungsfrage. Wir untersuchen die Relationen zu den staatlichen Ebenen wie zu anderen lokalen Gruppen in ihrem zeitlichen Verlauf, wir analysieren die Reichweite und die räumliche Bedingtheit von Selbstregelungen, fragen nach ihrer Legitimierung sowie nach der Interdependenz zu Organisation und kollektiver Identität der sie tragenden Gruppen; schließlich wenden wir uns der Bedeutung der Selbstregelungen für die Ordnungsform der schwachen Staatlichkeit zu. Der empirische Fokus liegt auf der lokalen Ebene, die in der bisherigen Forschung zum Regieren jenseits des Staates wenig beachtet wurde. Dazu wird in kategorial strukturierten Fallstudien gearbeitet, die in räumlichen und zeitlichen Bereichen außerhalb der europäischen (Sonder-)Entwicklung von Staatlichkeit seit dem Hochmittelalter situiert sind: in der griechisch-römischen Antike und im Globalen Süden der Gegenwart. Mit der unterschiedlichen Zeitstellung möchten wir zur Überwindung der oft als kanonisch geltenden Dichotomie zwischen Moderne und Vormoderne beitragen. Angestrebt wird sowohl die komparative Analyse der verschiedenen Ordnungsarrangements als auch die typologische Erfassung lokaler Regelungsmuster. Allein von der Anlage des empirischen Vergleichs erwarten wir methodischen Ertrag, denn es gilt disziplinäre Beschränkungen zu erkennen, mit ihnen umzugehen und sie zu überwinden. Ausgehend von der Identifizierung typischer Muster und Prozesse, möchten wir theoriebildend die Mechanismen für das Gelingen lokaler Ordnungsarrangements im Ganzen besser abschätzen. Somit leisten wir einen entscheidenden interdisziplinären Beitrag zum Verständnis basaler Elemente von Staatlichkeit, die gerade im Kontext schwacher Staatlichkeit von elementarer Bedeutung sind. Diese in historischer Perspektive gewonnenen Erkenntnisse sollen helfen, die Gegenwart nicht nur aus ihren eigenen, scheinbar völlig neuartigen Voraussetzungen heraus zu begreifen, und so die politische Analyse diverser Governance-Formen erheblich schärfen.
Interdisziplinarität markiert ein Forschungsprogramm, das unterschiedliche Konjunkturen erlebt hat. Auch wenn es aktuell wieder an Zuspruch gewinnt, bleiben oftmals die Konturen der Vorstellung von Interdisziplinarität verschwommen. Wenn eine Forschungsgruppe dezidiert die interdisziplinäre Perspektive aufgreift, ist es daher zwingend geboten, sich über den Begriff und seine Implikationen zu verständigen.
Darauf aufbauend zeigen wir, wie sich die DFG-Forschungsgruppe 2757 interdisziplinär aufstellt und vernetzt, um eine komplexe Fragestellung zu klären, die durch Einzelforschung nicht befriedigend behandelt werden kann. Dazu erläutern wir zunächst die in interdisziplinärer Reflexion gewonnenen und ausgewählten begrifflichen Grundlagen, Theorien und Methoden und präsentieren die entsprechenden Grundideen unserer Forschungsgruppe. Auf dieser Basis beschreiben wir deren organisatorische Tektonik sowie die inhaltlichen und methodischen Verbindungen der einzelnen Teilprojekte. Somit präzisieren wir unsere Vorstellung von interdisziplinärer Zusammenarbeit im Sinne einer vernetzten Forschung.
Wir erarbeiten mit unserem Vorgehen in interdisziplinärer Hinsicht einen angemessenen Zugang zur Thematik, der es erlaubt, die grundlegenden Fragen aus unterschiedlichen epistemologischen Perspektiven zu beleuchten und damit umfassender zu erfassen, als es aus einer rein disziplinären Sicht möglich wäre. Weiterhin streben wir eine Erweiterung und Vertiefung unseres methodischen Vorgehens an, indem verschiedene fachspezifische Methoden verwendet und kombiniert werden. Auf dieser Grundlage versprechen wir uns innovative Ergebnisse, die theoretische und methodologische Aspekte betreffen.