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A large fraction of human tumors exhibits aberrant expression of the oncoprotein MYC. As a transcription factor regulating various cellular processes, MYC is also crucially involved in normal development. Direct targeting of MYC has been a major challenge for molecular cancer drug discovery. The proof of principle that its inhibition is nevertheless feasible came from in vivo studies using a dominant-negative allele of MYC termed OmoMYC. Systemic expression of OmoMYC triggered long-term tumor regression with mild and fully reversible side effects on normal tissues.
In this study, OmoMYC’s mode of action was investigated combining methods of structural biology and functional genomics to elucidate how it is able to preferentially affect oncogenic functions of MYC.
The crystal structure of the OmoMYC homodimer, both in the free and the E-box-bound state, was determined, which revealed that OmoMYC forms a stable homodimer, and as such, recognizes DNA via the same base-specific DNA contacts as the MYC/MAX heterodimer. OmoMYC binds DNA with an equally high affinity as MYC/MAX complexes. RNA-sequencing showed that OmoMYC blunts both MYC-dependent transcriptional activation and repression. Genome-wide DNA-binding studies using chromatin immunoprecipitation followed by high-throughput sequencing revealed that OmoMYC competes with MYC/MAX complexes on chromatin, thereby reducing their occupancy at consensus DNA binding sites. The most prominent decrease in MYC binding was seen at low-affinity promoters, which were invaded by MYC at oncogenic levels. Strikingly, gene set enrichment analyses using OmoMYC-regulated genes enabled the identification of tumor subgroups with high MYC levels in multiple tumor entities. Together with a targeted shRNA screen, this identified novel targets for the eradication of MYC-driven tumors, such as ATAD3A, BOP1, and ADRM1.
In summary, the findings suggest that OmoMYC specifically inhibits tumor cell growth by attenuating the expression of rate-limiting proteins in cellular processes that respond to elevated levels of MYC protein using a DNA-competitive mechanism. This opens up novel strategies to target oncogenic MYC functions for tumor therapy.
Digital anamorphosis is used to define a distorted image of health and care that may be viewed correctly using digital tools and strategies. MASK digital anamorphosis represents the process used by MASK to develop the digital transformation of health and care in rhinitis. It strengthens the ARIA change management strategy in the prevention and management of airway disease. The MASK strategy is based on validated digital tools. Using the MASK digital tool and the CARAT online enhanced clinical framework, solutions for practical steps of digital enhancement of care are proposed.
Pruritus tritt verstärkt bei älteren Menschen auf und ist mit vielen verschiedenen Dermatosen unterschiedlichen Ursprungs vergesellschaftet. Pruritus und ein fortgeschrittenes Lebensalter sind auch charakteristisch für die häufigste blasenbildende Autoimmundermatose, das bullöse Pemphigoid. Im prämonitorischen Stadium treten häufig nur Juckreiz und unspezifische Hautveränderungen auf. Das Prodromalstadium eines bullösen Pemphigoids dauert wenige Wochen bis zu mehreren Jahren.
Ziel dieser Arbeit war es, die pruriginösen Erkrankungen Prurigo simplex subacuta [L28.2], Prurigo nodularis [L28.1], eosinophilenreiche Dermatitis [L30.8] und Prurigoform eines atopischen Ekzems [L20.0] im Hinblick auf das klinische, laborchemische und histologische Bild bei der Erstdiagnose der Erkrankungen auszuwerten. Insbesondere sollte überprüft werden, ob bei der Erstdiagnose typische Autoantikörper einer subepidermalen blasenbildenden Autoimmundermatose (BP180, BP230) nachgewiesen werden konnten und trotz des letzendlich ungewöhnlichen Erscheinungsbildes letztlich ein bullöses Pemphigoid vorgelegen haben könnte.
Es erfolgte eine retrospektive Auswertung der oben genannten pruriginösen Erkrankungen, die über einen Zeitraum von über 10 Jahren in der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Universitätsklinikums Würzburg behandelt wurden. Die Patienten wurden gemäß ICD-Kodierung in die vier oben genannten Gruppen unterteilt. Nebst Patientencharakteristika wurden die Parameter direkte Immunfluoreszenz (DIF), indirekte Immunfluoreszenz (IIF), ELISA-Testverfahren, Immunoblot, eosinophile Granulozyten, Gesamt-IgE, histologische Untersuchung, Dermographismus und Blasenbildung ausgewertet.
Es konnten insgesamt 325 Patienten in die Studie eingeschlossen werden, bei denen bei der Erstdiagnose einer pruriginösen Erkankung eine IIF auf der humanen Spalthaut und/oder auf dem Affenösophagus als Substrat veranlasst wurde.
Es konnten bei insgesamt 54 (16,7%) Patienten Autoantikörper gegen IgG oder IgA mittels IIF nachgewiesen werden. Bei 42 (76,4%) Patienten wurde eine weiterführende Diagnostik mittels DIF durchgeführt, die bei 37 (88,1%) Personen als negativ befundet wurde. Bei fünf (11,9%) Patienten konnten Autoantikörper gegen IgG, IgA und IgM nachgewiesen werden. Alle stammten aus der Gruppe mit einer Prurigo simplex subacuta [L28.2]. Bei diesen fünf Patienten wurde zusätzlich noch ein ELISA-Test durchgeführt. Nur bei einem Patienten konnten Autoantikörper gegen BP180 und Desmoglein 1 nachgewiesen werden.
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Mit dieser Studie konnte aufgezeigt werden, dass bei Patienten mit den Erkrankungen Prurigo simplex subacuta [L28.2], Prurigo nodularis [L28.1], eosinophilenreiche Dermatitis [L30.8] und Prurigoform eines atopischen Ekzems [L20.0] keine erhöhte Bildung von Autoantikörpern gegen die dermoepidermale Junktionszone stattfindet. Dennoch sollte bei Patienten mit pruriginösen Erkrankungen eine serologische Untersuchung mittels IIF – und im Falle einer Positivität mittels ELISA und ggf. DIF durchgeführt werden, vor allem bei älteren Patienten, bei welchen der Pruritus als führendes Symptom beschrieben wird, um die Diagnose einer bullösen Autoimmundermatose sicher ausschließen zu können. Zudem sollte eine Verlaufskontrolle über mehrere Jahre erfolgen, um die Auswirkung des Pruritus als Trigger auf die Bildung von Autoantikörpern einer bullösen Autoimmundermatose zu verfolgen.
Enhanced expression of the MYC transcription factor is observed in the majority of tumors. Two seemingly conflicting models have been proposed for its function: one proposes that MYC enhances expression of all genes, while the other model suggests gene-specific regulation. Here, we have explored the hypothesis that specific gene expression profiles arise since promoters differ in affinity for MYC and high-affinity promoters are fully occupied by physiological levels of MYC. We determined cellular MYC levels and used RNA- and ChIP-sequencing to correlate promoter occupancy with gene expression at different concentrations of MYC. Mathematical modeling showed that binding affinities for interactions of MYC with DNA and with core promoter-bound factors, such as WDR5, are sufficient to explain promoter occupancies observed in vivo. Importantly, promoter affinity stratifies different biological processes that are regulated by MYC, explaining why tumor-specific MYC levels induce specific gene expression programs and alter defined biological properties of cells.