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Trotz ständiger Weiterentwicklung der modernen Endoprothetik weist ein künstliches Gelenk auch heute eine begrenzte Haltbarkeit auf. Insbesondere bei der Versorgung jüngerer Patienten mit gestiegener Lebenserwartung wird häufig die Prothesenstandzeit aufgebraucht und ein komplizierter Revisionseingriff notwendig. Hierbei ist die aseptische Prothesenlockerung der häufigste Grund für den Austausch eines Implantates. Das Knochenmark des betreffenden Knochens enthält humane Mesenchymale Stammzellen (hMSC), die zur Aufrechterhaltung und Regeneration des Bindegewebes und des Knochens selbst beitragen. Ob diese Zellen z.B. durch ein Proliferations- oder Differenzierungsdefizit eine Rolle in der Ätiologie einer aseptischen Prothesenlockerung spielen, ist bisher nicht abschließend geklärt.
In der vorliegenden Arbeit wurde die regenerative Kapazität von hMSC von zwei Spendergruppen untersucht und verglichen: Als Wechselgruppe dienten Patienten, bei denen es zu einer aseptischen Prothesenlockerung und der Notwendigkeit eines Revisionseingriffes (Wechseloperation) gekommen war. Patienten, denen primär eine Hüft- oder Kniegelenksendoprothese eingesetzt wurde, bildeten die Kontrollgruppe. Zur Beurteilung der regenerativen Eigenschaften der hMSC wurde zum einen das Wachstums- und Alterungsverhalten in Zellkultur zum anderen die in vitro Differenzierungskapazität untersucht.
Seit über zwanzig Jahren - mit Inkrafttreten des Vertrages von Maastricht im Jahre 1993 - ist die Unionsbürgerschaft das gemeinsame verbindende Element zwischen den Staatsangehörgien der EU-Mitgliedstaaten und der EU. Die seit der Anfangszeit der EWG anerkannte Rechtssubjektivität des einzelnen Bürgers innerhalb des Gemeinschafts- bzw. Unionsrechts hat dadurch seine endgültige vertragliche Verankerung erfahren. Dabei handelt es sich bei der Unionbürgerschaft nicht nur um ein symbolkräftiges Wortgeschöpf, sondern um ein mit konkreten Bürgerrechten verbundenes Rechtsinstiut. Im Zentrum dieser Bürgerrechte steht die unionsbürgerliche Freizügigkeit. Insofern drängt sich ein Vergleich mit den Freizügigkeitsrechten der etablierten Grundfreiheiten auf. Während letztere nach wie vor Barrieren zwischen den EU-Mitgliedstaaten zugunsten eines gemeinsamen Marktes überwinden wollen, fehlt der unionsbürgerlichen Freizügigkeit jeglicher Marktbezug. Vielmehr dient sie der Verwirklichung des Unionsbürgerstatus selbst. Der einstige sog. Marktbürger, als Mitverwirklicher der Idee des gemeinsamen Marktes, ist also vom Unionsbürger abgelöst worden. Damit ist aber noch nicht die Frage beantwortet, wie sich die unionsbürgerliche Freizügigkeit zu den etablierten Freizügigkeitsrechten verhält. Tritt sie ergänzend neben die traditionellen Grundfreiheiten, gewissermaßen als "Grundfreiheit ohne Markt", oder verbietet sich eine gemeinsame Einordnung unter den Begriff der Grundfreiheiten? Darüber hinaus ist mit Nennung der unionsbürgerlichen Freizügigkeit in der GRCh ihr Verhältnis zu den EU-Grundrechten zu beleuchten, was erneut die Gegenüberstellung von Grundrechten und Grundfreiheiten veranlasst. Letztlich bleiben die Fragen, inwiefern der derzeitige Stand der rechtlichen Lage einen Rückschluss auf die Integrationsentwicklung der Vergangenheit zulässt und - noch entscheidender - inwiefern eine Ordnung der in Rede stehenden Rechtsinstitute eine stabile Basis für die weitere Integrationsentwicklung bilden kann.
In contrast to postmenopausal women, evidence for a favorable effect of exercise on Bone Mineral Density (BMD) is still limited for men. This might be due to the paucity of studies, but also to the great variety of participants and study characteristics that may dilute study results. The aim of the present systematic review and meta-analysis was to evaluate the effect of exercise on BMD changes with rational eligibility criteria. A comprehensive search of six electronic databases up to 15 March 2021 was conducted. Briefly, controlled trials ≥6 months that determined changes in areal BMD in men >18 years old, with no apparent diseases or pharmacological therapy that relevantly affect bone metabolism, were included. BMD changes (standardized mean differences: SMD) of the lumbar spine (LS) and femoral neck (FN) were considered as outcomes. Twelve studies with 16 exercise and 12 control groups were identified. The pooled estimate of random-effect analysis was SMD = 0.38, 95%-CI: 0.14–0.61 and SMD = 0.25, 95%-CI: 0.00–0.49, for LS and FN, respectively. Heterogeneity between the trials was low–moderate. Funnel plots and rank and regression correlation tests indicate evidence for small study publication bias for LS but not FN-BMD. Subgroup analyses that focus on study length, type of exercise and methodologic quality revealed no significant difference between each of the three categories. In summary, we provided further evidence for a low but significant effect of exercise on BMD in men. However, we are currently unable to give even rough exercise recommendations for male cohorts.
Hintergrund
Die Versorgung von Patellafrakturen ist technisch anspruchsvoll. Auch wenn die radiologischen Ergebnisse zumeist zufriedenstellend sind, deckt sich dies häufig nicht mit der subjektiven Einschätzung der Patienten. Die klassische Versorgung mittels Drahtzuggurtung weist einige Komplikationen auf. Die winkelstabile Plattenosteosynthese hat sich in den letzten Jahren biomechanisch als vorteilhaft erwiesen.
Fragestellung
Von wem werden Patellafrakturen in Deutschland versorgt? Wie sieht der aktuelle Versorgungsstandard aus? Haben sich „moderne“ Osteosyntheseformen durchgesetzt? Was sind die häufigsten Komplikationen?
Material und Methoden
Die Mitglieder der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Unfallchirurgie sowie der Deutschen Kniegesellschaft wurden aufgefordert, an einer Onlinebefragung teilzunehmen.
Ergebnisse
Insgesamt wurden 511 komplett ausgefüllte Fragebogen ausgewertet. Die Befragten sind zum größten Teil auf Unfallchirurgie spezialisiert (51,5 %) und verfügen über langjährige Berufserfahrung in Traumazentren. Die Hälfte der Operateure versorgt ≤5 Patellafrakturen jährlich. In knapp 40 % der Fälle wird die präoperative Bildgebung um eine Computertomographie ergänzt. Die klassische Zuggurtung ist noch die bevorzugte Osteosyntheseform bei allen Frakturtypen (Querfraktur 52 %, Mehrfragmentfrakturen 40 %). Bei Mehrfragmentfrakturen entscheiden sich 30 % der Operateure für eine winkelstabile Plattenosteosynthese. Bei Beteiligung des kaudalen Pols dient als zusätzliche Sicherung die McLaughlin-Schlinge (60 %).
Diskussion
Der Versorgungsstandard von Patellafrakturen in Deutschland entspricht weitgehend der aktualisierten S2e-Leitlinie. Nach wie vor wird die klassische Zuggurtungsosteosynthese als Verfahren der Wahl genutzt. Weitere klinische (Langzeit‑)Studien werden benötigt, um die Vorteile der winkelstabilen Plattenosteosynthese zu verifizieren.
Ferroptosis is a form of cell death characterized by phospholipid peroxidation, where numerous studies have suggested that the induction of ferroptosis is a therapeutic strategy to target therapy refractory cancer entities. Ferroptosis suppressor protein 1 (FSP1), an NAD(P)H-ubiquinone reductase, is a key determinant of ferroptosis vulnerability, and its pharmacological inhibition was shown to strongly sensitize cancer cells to ferroptosis. A first generation of FSP1 inhibitors, exemplified by the small molecule iFSP1, has been reported; however, the molecular mechanisms underlying inhibition have not been characterized in detail. In this study, we explore the species-specific inhibition of iFSP1 on the human isoform to gain insights into its mechanism of action. Using a combination of cellular, biochemical, and computational methods, we establish a critical contribution of a species-specific aromatic architecture that is essential for target engagement. The results described here provide valuable insights for the rational development of second-generation FSP1 inhibitors combined with a tracer for screening the druggable pocket. In addition, we pose a cautionary notice for using iFSP1 in animal models, specifically murine models.
Multivalent protein interactors are an attractive modality for probing protein function and exploring novel pharmaceutical strategies. The throughput and precision of state-of-the-art methodologies and workflows for the effective development of multivalent binders is currently limited by surface immobilization, fluorescent labelling and sample consumption. Using the gephyrin protein, the master regulator of the inhibitory synapse, as benchmark, we exemplify the application of Fluorescence proximity sensing (FPS) for the systematic kinetic and thermodynamic optimization of multivalent peptide architectures. High throughput synthesis of +100 peptides with varying combinatorial dimeric, tetrameric, and octameric architectures combined with direct FPS measurements resolved on-rates, off-rates, and dissociation constants with high accuracy and low sample consumption compared to three complementary technologies. The dataset and its machine learning-based analysis deciphered the relationship of specific architectural features and binding kinetics and thereby identified binders with unprecedented protein inhibition capacity; thus, highlighting the value of FPS for the rational engineering of multivalent inhibitors.
Aberrant immune responses represent the underlying cause of central nervous system (CNS) autoimmunity, including multiple sclerosis (MS). Recent evidence implicated the crosstalk between coagulation and immunity in CNS autoimmunity. Here we identify coagulation factor XII (FXII), the initiator of the intrinsic coagulation cascade and the kallikrein–kinin system, as a specific immune cell modulator. High levels of FXII activity are present in the plasma of MS patients during relapse. Deficiency or pharmacologic blockade of FXII renders mice less susceptible to experimental autoimmune encephalomyelitis (a model of MS) and is accompanied by reduced numbers of interleukin-17A-producing T cells. Immune activation by FXII is mediated by dendritic cells in a CD87-dependent manner and involves alterations in intracellular cyclic AMP formation. Our study demonstrates that a member of the plasmatic coagulation cascade is a key mediator of autoimmunity. FXII inhibition may provide a strategy to combat MS and other immune-related disorders.
Background:
Concomitant radiation with BRAF inhibitor (BRAFi) therapy may increase radiation-induced side effects but also potentially improve tumour control in melanoma patients.
Methods:
A total of 155 patients with BRAF-mutated melanoma from 17 European skin cancer centres were retrospectively analysed. Out of these, 87 patients received concomitant radiotherapy and BRAFi (59 vemurafenib, 28 dabrafenib), while in 68 patients BRAFi therapy was interrupted during radiation (51 vemurafenib, 17 dabrafenib). Overall survival was calculated from the first radiation (OSRT) and from start of BRAFi therapy (OSBRAFi).
Results:
The median duration of BRAFi treatment interruption prior to radiotherapy was 4 days and lasted for 17 days. Median OSRT and OSBRAFi in the entire cohort were 9.8 and 12.6 months in the interrupted group and 7.3 and 11.5 months in the concomitant group (P=0.075/P=0.217), respectively. Interrupted vemurafenib treatment with a median OSRT and OSBRAFi of 10.1 and 13.1 months, respectively, was superior to concomitant vemurafenib treatment with a median OSRT and OSBRAFi of 6.6 and 10.9 months (P=0.004/P=0.067). Interrupted dabrafenib treatment with a median OSRT and OSBRAFi of 7.7 and 9.8 months, respectively, did not differ from concomitant dabrafenib treatment with a median OSRT and OSBRAFi of 9.9 and 11.6 months (P=0.132/P=0.404). Median local control of the irradiated area did not differ in the interrupted and concomitant BRAFi treatment groups (P=0.619). Skin toxicity of grade ≥2 (CTCAE) was significantly increased in patients with concomitant vemurafenib compared to the group with treatment interruption (P=0.002).
Conclusions:
Interruption of vemurafenib treatment during radiation was associated with better survival and less toxicity compared to concomitant treatment. Due to lower number of patients, the relevance of treatment interruption in dabrafenib treated patients should be further investigated. The results of this analysis indicate that treatment with the BRAFi vemurafenib should be interrupted during radiotherapy. Prospective studies are desperately needed.
Despite their popularity as enzyme engineering targets structural information about Sucrose Phosphorylases remains scarce. We recently clarified that the Q345F variant of Bifidobacterium adolescentis Sucrose Phosphorylase is able to accept large polyphenolic substrates like resveratrol via a domain shift. Here we present a crystal structure of this variant in a conformation suitable for the accommodation of the donor substrate sucrose in excellent agreement with the wild type structure. Remarkably, this conformation does not feature the previously observed domain shift which is therefore reversible and part of a dynamic process rather than a static phenomenon. This crystallographic snapshot completes our understanding of the catalytic cycle of this useful variant and will allow for a more rational design of further generations of Sucrose Phosphorylase variants.