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Natalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächenadhäsionsmolekül Integrin α-4, der zur Therapie von schweren Verlaufsformen der Multiplen Sklerose (MS) zugelassen ist. Integrin α-4/β-1 wird durch Leukozyten exprimiert und steuert deren Extravasation über die Bindung an VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) auf Endothelzellen. Natalizumab wirkt über eine Blockade der Leukozytenadhäsion. In einigen Publikationen konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass Integrin α-4 auch auf zerebralen Endothelzellen von Mäusen und Ratten exprimiert wird. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression und Funktion von Integrin α-4 in kultivierten primären humanen zerebralen Endothelzellen untersucht.
Die im Rahmen dieser Arbeit an verschiedenen Einzelspenderpräparationen durchgeführten FACS-Analysen zeigten, dass Integrin α-4 in unterschiedlicher Ausprägung auf primären zerebralen Endothelzellisolationen nachzuweisen war. Mit Hilfe immunzytochemischer Färbungen konnte ein spezifisches Verteilungsmuster des Integrin α-4 in Form eines feinen, granulären Musters im Bereich des Zellleibes dokumentiert werden.
In Adhäsionsversuchen zeigten Integrin α-4-exprimierende Endothelzellen nach Zugabe von Natalizumab in niedriger Konzentration eine verminderte Fähigkeit zur Haftung an Fibronectin, einem Bindungspartner in der extrazellulären Matrix. In hohen Konzentrationen dominierte im eingesetzten experimentellen System ein unspezifischer Blockadeeffekt, der auch mit Kontrollantikörpern zu beobachten war.
In MS-Läsionen findet sich auch die lösliche Form des VCAM-1 (sVCAM-1), die möglicherweise mit endothelialem Integrin α-4 interagiert. Daher wurde mit Hilfe von Western-Blot-Untersuchungen die intrazelluläre Signaltransduktion unter Stimulation mit sVCAM-1 untersucht. Es zeigte sich wie in anderen Endothelarten vorbeschrieben eine Aktivierung des p38-MAP-Kinase-Signalweges.
Zusammenfassend wurde demonstriert, dass primäre humane zerebrale Endothelzellen Integrin α-4 exprimieren und dass dieses wahrscheinlich nicht nur für die mechanische Verankerung in der Extrazellulärmatrix eine Bedeutung besitzt, sondern auch als Induktor intrazellulärer Signaltransduktion fungiert, welche die Schrankeneigenschaften zerebraler Endothelzellen beeinflussen könnte.
Background: Phenprocoumon has been used as an oral anticoagulant in patients with thromboembolic disease for more than 40 years. So far its pharmacokinetics have not been analyzed in emergency situations. Methods: Phenprocoumon-treated patients with major bleeding or urgent surgery were included in a prospective, observational registry. Phenprocoumon drug concentrations were analyzed in samples, collected as part of routine care using ultraperformance liquid chromatography tandem mass spectrometry. Moreover, anticoagulant intensity and drug half-life (t1/2) were calculated. Results: 115 patients were included. Phenprocoumon levels declined over time with a half-life of 5.27 and 5.29 days in patients with major bleedings (n = 82) and with urgent surgery (n = 33). Baseline phenprocoumon levels were 2.2 times higher in the bleeding group compared to the surgery group (1.92 vs. 0.87 ng/mL, p < 0.0001). International normalized ratio (INR) values decreased rapidly during the first 24 h. In 27.6% of patients a rebound of INR (recurrent increase > 1.5) was observed which was associated with significantly increased bleeding rates (22% vs. 4.2% in patients with or without INR rebound, p = 0.012). Conclusions: In emergency situations, the long half-life of phenprocoumon may cause INR rebound and associated recurrent bleedings. Optimal management may need to include repeated vitamin K supplementation over days.
Long-term treatment effect studies in large female Fabry patient groups are challenging to design because of phenotype heterogeneity and lack of appropriate comparison groups, and have not been reported. We compared long-term cardiomyopathy and kidney function outcomes after agalsidase beta treatment with preceding treatment-naive outcomes.
Methods and results Self-controlled pretreatment and post-treatment comparison (piecewise mixed linear modelling) included Fabry female patients ≥18 years at treatment initiation who received agalsidase beta (0.9–1.1 mg/kg every other week) for ≥2 years, with ≥2 pretreatment and ≥2 post-treatment outcome measurements during 10-year follow-up. Left ventricular posterior wall thickness (LVPWT)/interventricular septal thickness (IVST) and estimated glomerular filtration rate (eGFR, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration creatinine equation) analyses included 42 and 86 patients, respectively, aged 50.0 and 46.3 years at treatment initiation, respectively. LVPWT and IVST increased pretreatment (follow-up 3.5 years) but stabilized during 3.6 years of treatment (LVPWT: n = 38, slope difference [95% confidence interval (CI)] = - 0.41 [ - 0.68, - 0.15] mm/year, P\(_{pre–post difference}\)<0.01; IVST: n = 38, slope difference =-0.32 [-0.67, 0.02] mm/year, P\(_{pre–post difference}\) = 0.07). These findings were not modified by renal involvement or antiproteinuric agent use. Compared with the treatment-naive period (follow-up 3.6 years), eGFR decline remained modest and stabilized within normal ranges during 4.1 years of treatment (slope difference, 95% CI: -0.13 [-1.15, 0.89] mL/min/1.73m\(^2\)/year, P\(_{pre–post difference}\) = 0.80).
Conclusions Cardiac hypertrophy, progressing during pretreatment follow-up, appeared to stabilize during sustained agalsidase beta treatment. eGFR decline remained within normal ranges. This suggests that treatment may prevent further Fabry-related progression of cardiomyopathy in female patients and maintain normal kidney function.