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Im Rahmen dieser Arbeit wurden die elektronischen Eigenschaften von Graphen auf Metalloberflächen mittels Rastertunnelmikroskopie und Quasiteilcheninterferenz (englisch quasiparticle interference, QPI)-Messungen untersucht. Durch das Verwenden schwerer Substrate sollte die Spin-Bahn-Wechselwirkung des Graphen verstärkt werden und damit eine Bandlücke am K-Punkt der Bandstruktur mittels QPI beobachtet werden. Um das Messen von QPI auf Graphen zu testen, wurde auf der Oberfläche eines SiC(0001)-Kristalls durch Erhitzen Graphen erzeugt und mit dem Rastertunnelmikroskop untersucht. Dieses System wurde schon ausführlich in der Literatur beschrieben und bereits bekannte QPI-Messungen von Streuringen, die auf den Dirac-Kegeln des Graphen am K-Punkt basieren, konnte ich auf gr/SiC(0001) in guter Qualität erfolgreich reproduzieren. Anschließend wurde Graphen nach einem wohlbekannten Verfahren durch Aufbringen von Ethylen auf ein erhitztes Ir(111)-Substrat erzeugt. Dieses gr/Ir(111)-System diente auch als Grundlage für Interkalationsversuche von Bismut (gr/Bi/Ir(111)) und Gadolinium (gr/Gd/Ir(111)) zwischen das Graphen und das Substrat. Auf gr/Bi/Ir(111) wurde ein schon aus der Literatur bekanntes Netzwerk aus Versetzungslinien beobachtet, dem zusätzlich eine Temperaturabhängigkeit nachgewiesen werden konnte. Beim Versuch, Gadolinium zu interkalieren, wurden zwei verschieden Oberflächenstrukturen beobachtet, die auf eine unterschiedlich Anordnung bzw. Menge des interkalierten Gadoliniums zurückzuführen sein könnten. Auf keinem dieser drei Systeme konnten allerdings Streuringe mittels QPI beobachtet werden. Als Vorbereitung der Interkalation von Gadolinium wurden dessen Wachstum und magnetische Eigenschaften auf einem W(110)-Kristall untersucht. Dabei konnte eine aus der Literatur bekannte temperaturabhängige Austauschaufspaltung reproduziert werden. Darüber hinaus konnten sechs verschieden magnetische Domänen beobachtet werden. Zusätzlich sind auf der Oberfläche magnetische Streifen auszumachen, die möglicherweise auf einer Spinspirale basieren. Als Grundlage für die mögliche zukünftige Erzeugung Graphen-artiger Molekülgitter wurde das Wachstum von H-TBTQ und Me-TBTQ auf Ag(111) untersucht. Die Moleküle richten sich dabei nach der Oberflächenstruktur des Silber aus und bilden längliche Inseln, deren Kanten in drei Vorzugsrichtungen verlaufen. Auf H-TBTQ wurde zudem eine zweite, Windmühlen-artige Ausrichtung der Moleküle auf der Oberfläche beobachtet. Auf den mit den Molekülen bedeckten Stellen der Oberfläche wurde eine Verschiebung des Ag-Oberflächenzustands beobachtet, die mit einem Ladungstransfer vom Ag(111)-Substrat auf die TBTQ-Moleküle zu erklären sein könnte.
Nowadays, computational-aided investigations become an essential part in the chemical, biochemical or pharmaceutical research. With increasing computing power, the calculation of larger biological systems becomes feasible. In this work molecular mechanical (MM) and quantum mechanical approaches (QM) and the combination of both (QM/MM) have been applied to study several questions which arose from different working groups. Thus, this work comprises eight different subjects which deals with chemical reactions or proton transfer in enzymes, conformational changes of ligands or proteins and verification of experimental data.
This work firstly deals with reaction mechanisms of aromatic inhibitors of cysteine proteases which can be found in many organisms. These enzymes are responsible for various cancer or diseases as for example Human African Trypanosomiasis (HAT) or the Chagas disease. Aromatic SNAr-type electrophiles might offer a new possibility to covalently modify these proteases. Quantum mechanical calculations have been performed to gain insights into the energetics and possible mechanisms.
The next chapter also deals with Trypanosomiasis but the focus was set on a different enzyme. The particularity of Trypanosomiasis is the thiol metabolism which can also be modified by covalent inhibitors. In this context, the wild type and point mutations of the enzyme tryparedoxin have been investigated via molecular dynamic (MD) simulations to examine the influence of specific amino acids in regard to the inhibitor. Experimental data showed that a dimerization of the enzyme occurs if the inhibitor is present. Simulations revealed that the stability of the dimer decreases in absence of the inhibitor and thus confirms these experiments.
Further investigations concerning cysteine proteases such as cruzain and rhodesain have been conducted with respect to experimental kinetic data of covalent vinylsulfone inhibitors. Several approaches such as QM or QM/MM calculations and docking, MD or MMPBSA/MMGBSA simulations have been applied to reproduce these data. The utilization of force field approaches resulted in a qualitatively accurate prediction.
The kinase AKT is involved in a range of diseases and plays an important role in the formation of cancer. Novel covalent-allosteric inhibitors have been developed and crystallized in complex with AKT. It was shown that depending on the inhibitor a different cysteine residue is modified. To investigate these differences in covalent modification computational simulations have been applied.
Enoyl-(acyl carrier) (ENR) proteins are essential in the last step of the fatty acid biosynthesis II (FAS) and represent a good target for inhibition. The diphenylether inhibitor SKTS1 which was originally designed to target the ENR’s of Staphylococcus aureus was also crystallized in InhA, the ENR of Mycobacterium tuberculosis (TB). Crystal structures indicate a change of the inhibitor's tautomeric form. This subject was investigated via MD simulations. Results of these simulations confirmed the tautomerization of the inhibitor.
This work also deals with the development of a covalent inhibitor originating from a non-covalent ligand. The target FadA5 is an essential enzyme for the degradation of steroids in TB and is responsible for chronic tuberculosis. This enzyme was crystallized in complex with a non-covalent ligand which served as starting point for this study. Computations on QM or QM/MM level and docking and MD simulations have been applied to evaluate potential candidates.
The next chapter focuses on the modification of the product spectrum of Bacillus megaterium levansucrase, a polymerase which catalyzes the biosynthesis of fructans. The covalent modification of the wild type or mutants of the enzyme lead to an accumulation of oligosaccharides but also to polymers with higher polymerization degree. To understand these changes in product spectra MD simulations have been performed.
Finally, the proton transfer in catalytic cysteine histidine dyads was investigated. The focus was set on the influence of the relaxation of the protein environment to the reaction. Calculations of the enzymes FadA5 and rhodesain revealed that the preferred protonation state of the dyade depends on the protein environment and has an impact on the reaction barrier. Furthermore, the adaptation of the environment to a fixed protonation state was analyzed via MD simulations.
Im Rahmen dieser Arbeit konnten nasschemische Synthesen für Dibortetrafluorid und chlorid ausgehend von Dibortetrabromid entwickelt werden, die durch einfachen Halogenaustausch mit SbF3 bzw. GaCl3 realisiert wurden. In Verbindung mit Arbeiten von Dr. Jonas Müssig zur Synthese von B2I4 gelang die Darstellung aller vier Dibortetrahalogenide mittels einfacher Schlenktechnik basierend auf der Synthese von B2Br4 durch Nöth und Pommerening im Jahr 1981. Dibortetrachlorid konnte mit Phosphanen (PMe3, PCy3 und PPh3) und Singulett-Carbenen (IDipp und MeCAAC) zu den klassischen Bisaddukten 44−46 bzw. 54 und 55 umgesetzt werden. Die Addition eines Isonitrils (CNtBu) an B2Cl4 führte zunächst zur Ausbildung des Bisadduktes 53, allerdings konnte in Lösung eine Umlagerung beobachtet werden, deren Verlauf 11B-NMR-spektroskopisch verfolgt wurde, jedoch nicht final aufgeklärt werden konnte. Durch die Zugabe eines Unterschusses der Lewis-Basen IDipp bzw. PCy3 sollten zunächst Monoaddukte von B2Cl4 dargestellt werden, deren Umsetzung mit einer weiteren Lewis-Base die Synthese asymmetrischer Lewis-Basen-Addukte von B2Cl4 ermöglichen sollte. Die sp2-sp3-Diborane 56 und 57 konnten bei tiefen Temperaturen 11B-NMR-spektroskopisch nachgewiesen werden, allerdings führte eine Abfangreaktion mit diversen Lewis-Basen nicht zu den gewünschten asymmetrischen Addukten. Bei Raumtemperatur konnte eine Folgereaktion von 56 zur Chlorid-verbrückten kationischen Spezies 58 mit einem Tetrachloroborat-Anion beobachtet werden. Im Fall von Dibortetrafluorid konnten keine Lewis-Basen-Addukte (LB = PMe3 und MeCAAC) isoliert werden. Die Reaktivität von B2Cl4 gegenüber ungesättigten Substraten wurde anhand mehrerer literaturbekannter Beispiele (Acetylen, 2-Butin, 3-Hexin, Diphenylacetylen und Bis(trimethylsilyl)acetylen) nachvollzogen und um die terminalen Alkine Propin und 1 Hexin erweitert. Eine selektive Addition von B2Br4 an Dreifachbindungen gelang nicht. Die so erhaltenen Diborylalkene sollten zur Darstellung von 1,2-Diboreten genutzt werden, wobei zunächst über eine von Siebert et al. entwickelte Route die Bis(N,N-dialkylaminochlorboryl)alkene 67g, h, j und k dargestellt wurden. Ein nachfolgender Ringschluss unter reduktiven Bedingungen verlief nur für die Diisopropyl¬amino-substituierten Diborylalkene 67g und j selektiv und lieferte das 1,2-Dihydro-1,2-diboret 71g und das umgelagerte 1,3-Dihydro-1,3-diboret 68j. Der Austausch der Aminosubstituenten gegen Halogenide, der für eine weitere Reduktion zur B-B-Doppelbindung nötig wäre, gelang nicht. Die Umsetzung der Diborylalkene 61 (R = Me), 62 (R = Et) und 65 (R = Ph) mit Singulett-Carbenen (LB = IMe, IiPr, IDipp und MeCAAC) führte zu den chloridverbrückten Monoaddukten 74−76 und 79−81. Alle Verbindungen dieses Typs zeigten in NMR-spektroskopischen Untersuchungen ein sp2- und ein sp3-koordiniertes Borzentrum, welche für die CAAC-stabilisierten Verbindungen auch röntgenkristallografisch nachgewiesen werden konnten. Theoretische Untersuchungen bestätigten die Relevanz des verbrückenden Chloratoms zur Stabilisierung dieser Verbindungen. Für die Stammverbindung der Diborylalkene (59 (R = H)) konnte bei der Umsetzung mit MeCAAC eine unlösliche Verbindung erhalten werden, deren Struktur als Bisaddukt 82 mittels NMR-spektroskopischen Untersuchungen im Festkörper und durch Verbrennungsanalyse bestätigt werden konnte.
Die Reduktion der CAAC-stabilisierten Diborylalkene 79 und 80 in Gegenwart von MeCAAC führte zu den captodativ-stabilisierten Diborylradikalen 83 und 84, deren Strukturanalyse eine orthogonale Anordnung der C2-Brücke zur B(CAAC)-Einheit offenlegt. Ausführliche EPR-spektroskopische Untersuchungen bei variabler Temperatur und theoretische Berechnungen bestätigen eine schwache Wechselwirkung der beiden Radikalzentren und einen offenschaligen Singulett-Grundzustand mit einem energetisch tiefliegenden Triplett-Zustand (ΔES T = 0.017 kcal mol−1). Der experimentell bestimmte Spin-Spin-Abstand und die Analyse der einfach besetzten Molekülorbitale (SOMO) bestätigen eine Delokalisierung der Spindichte über die NCAAC-CCAAC-B-Einheit. Der Austausch der verbrückenden Einheit und die somit einhergehende Verringerung der Sterik führt zu einer Planarisierung des Moleküls im Festkörper (87). Theoretische Untersuchungen und die Auswertung der strukturellen Parameter ergeben eine Delokalisierung der Elektronendichte über das gesamte planare System. EPR- und NMR-spektroskopische Untersuchungen ergaben dennoch Hinweise auf das Vorliegen einer paramagnetischen Verbindung. Untersuchungen zum Reduktionsverhalten von zweifach CAAC-stabilisiertem 1,4-Bis-(dibromboryl)benzol (97) ergaben die vollständige Enthalogenierung der Borzentren. Im Zuge dessen entstand ein hochreaktives, lineares Borylen, welches eine CH-Aktivierung mit dem Isopropylsubstituenten des CAAC-Liganden eingeht (98). Zur Stabilisierung des Borylens wurde die Reduktion in Gegenwart weiterer Lewis-Basen (Pyridin (Pyr), IiPr, IMeMe, PMe3, CNtBu und CO) durchgeführt, die in der Ausbildung der Diborylene 99−104 resultierten. Die Darstellung einer para-Phenylen-verbrückten Donor-Akzeptor-Verbindung (D: Borylen, A: BMes2) gelang nicht.