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Eine ernstzunehmende Nebenwirkung der anti-resorptiven Therapie (AR-Therapie) beim Multiplem Myelom ist die Medikamenten-assoziierten Kiefernekrose. Für die vorliegende Arbeit wurden 50 Patienten mit Medikamenten-assoziierter Kiefernekrose (MRONJ-Gruppe) einer gleich großen Kontrollgruppe ohne Medikamenten- assoziierter Kiefernekrose (KTRL-Gruppe) gegenübergestellt. In der MRONJ-Gruppe dauerte die AR-Therapie signifikant länger als in der KTRL-Gruppe (p < 0,001). Die MRONJ-Patienten erhielten die AR-Therapie im Schnitt knapp 4 Jahre, die KTRL- Patienten 2,5 Jahre. Zudem wurde den MRONJ-Patienten die AR-Therapie signifikant häufiger im 4-wöchentlichen Intervall verabreicht als den KTRL-Patienten (n = 49 vs. n = 36, p = 0,003). Das mediane Gesamtüberleben der MRONJ-Gruppe lag signifikant über dem Gesamtüberleben der KTRL-Gruppe (126 vs. 86 Monate, p = 0,013). Das mediane Gesamtüberleben des gesamten Patientenkollektivs lag bei 111 Monaten. Zudem korrelierte das Gesamtüberleben aller Patienten dieser Arbeit signifikant mit der kumulativen Zoledronatdosis (p < 0,001, r = 0,557). Die Stadieneinteilung und die CRAB-Kriterien zeigten bei Erstdiagnose keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Gründe für das längere Gesamtüberleben der MRONJ-Gruppe können auf die Unterschiede in der AR-Therapie zurückgeführt werden. Es bestand ein signifikanter Unterschied in der Therapiedauer, dem verabreichten Intervall und der kumulativen Zoledronatdosis zwischen den beiden Gruppen. Die Sinnhaftigkeit der Fortführung der AR-Therapie muss regelmäßig evaluiert werden und eine engmaschige Untersuchung des stomatognathen Systems ist von höchster Relevanz, um ein längeres Überleben bei guter Lebensqualität zu ermöglichen.
Trotz einer Vielzahl neuer Therapieansätze in den letzten Jahren, die ein längeres Überleben der Patienten ermöglichen, stellt das multiple Myelom weiterhin eine unheilbare Krankheit dar. Der Großteil der Patienten entwickelt letztlich ein rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom (RRMM). Bei Erstdiagnose und bei RRMM sind immunmodulierende Medikamente (IMiDs), wie Lenalidomid, eine bedeutende Therapieoption. Durch die Bindung von Lenalidomid an den CRL4CRBN Ligase Komplex entwickelt dieser eine modifizierte Substratspezifität: die Transkriptionsfaktoren IKZF1 (Ikaros) und IKZF3 (Aiolos) werden ubiquitinyliert und proteasomal abgebaut. Von Krönke et al. (2014) wurde eine 30 Aminosäuren lange Sequenz (Degron) am N-Terminus von IKZF1/3 definiert, die essenziell für die Lenalidomid-Sensitivität ist. Durch Next Generation Sequencing (NGS)-Technologien wurde ein signifikanter Anstieg der Mutationsfrequenz unter Therapie verzeichnet und vier Missense-Mutationen in IKZF1 und eine in IKZF3 bei Patienten mit RRMM identifiziert. Die Mutationen IKZF1-A152T und IKZF3-G159R sind innerhalb der Degron-Sequenz lokalisiert, IKZF1-E170D liegt unmittelbar daneben und IKZF1-Y413C bzw. IKZF1-R439H befinden sich am C-Terminus des Proteins. Für diese mutierten IKZF-Proteine wurden im Rahmen dieser Arbeit Expressionsvektoren kloniert und stabil in humane Myelomzelllinien transfiziert. Durch Western Analysen und funktionelle Assays der Zellviabilität (alamarBlue) bzw. des Zelltods (Annexin V-PI) wurden diese polyklonalen Sublinien bezüglich ihrer Implikationen für die Lenalidomid-Sensibilität untersucht. Nur die IKZF1-Mutationen A152T und E170D führten zu einer verminderten, bei A152T geradezu aufgehobenen, Degradierung von Ikaros nach Lenalidomid-Behandlung. In den funktionellen Analysen führte A152T ebenfalls zu stark verminderter Lenalidomid-Aktivität und zu deutlich höherem Überleben. Obwohl Sleeping Beauty Vektoren mit unterschiedlichen Expressionskassetten für Aiolos eingesetzt wurden, war keine eindeutige Überexpression von IKZF3 feststellbar, daher sind diese Ergebnisse nur eingeschränkt zu verwerten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in vivo bei Patienten aufgetretene und in vitro analysierte Mutationen, gezeigt an der in der Degron-Sequenz lokalisierten Mutation IKZF1-A152T, im Zellmodell eine Resistenz vermitteln und damit Einfluss auf mögliche Therapieresistenzen haben können.