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Die Nicotinamid-N-Methyltransferase (NNMT) ist ein vor kurzem neu erkannter Regulator der Energiehomöostase im Fettgewebe. Die Hemmung von NNMT durch 1-Methylnicotinamid (1-MN) führt dosisabhängig zu einer Steigerung der Glycerolfreisetzung aus 3T3-L1-Adipozyten im Sinne einer gesteigerten Lipolyse. Die Sekretion von Adiponektin und Leptin wird durch 1-Methylnicotinamid nicht messbar verändert. Um die Messwerte unterschiedlich stark ausdifferenzierter Zellkulturpassagen miteinander vergleichen zu können, wurde eine photometrische Methode entwickelt und publiziert. Die Ergebnisse dieser Dissertation zeigen, dass NNMT die Lipolyse in Fettzellen reguliert, was zum besseren Verständnis der physiologischen Funktion dieser im Fettgewebe neu entdeckten Methyltransferase beiträgt.
Morbus Fabry ist eine multisystemische Erkrankung, die zahlreiche Komplikationen mit sich bringt. Eine verminderte Aktivität des Enzyms α-Galactosidase führt zu einer Anreicherung von Globotriaosylceramiden in verschiedenen Organen und Geweben. Betroffene Patienten entwickeln häufig eine linksventrikuläre Hypertrophie und eine renale Fibrose. Wegen Hitzeintoleranz und Hypohidrosis vermeiden Patienten häufig eine Sonnenexposition. Wir stellten die Hypothese auf, dass ein Vitamin D-Mangel an der Ausprägung einer Fabry-kardiomyopathie beteiligt ist.
In dieser Querschnittstudie wurde der Einfluss des Vitamin D-Status auf die typischerweise auftretenden Komplikationen der Erkrankung an 111 Patienten mit gesichertem Morbus Fabry vor Beginn einer Enzymersatztherapie untersucht. Dafür bestimmten wir das 25(OH)D und teilten die Patienten anhand dieser Werte in drei Gruppen ein: Vitamin D-defizient (25(OH)D<15 ng/ml), Vitamin D-insuffizient (25(OH)D 15-30 ng/ml und Vitamin Dsuffizient (25(OH)D >30 ng/ml). Es erfolgten Magnetresonanztomographie- und echokardiographische Untersuchungen zur Bestimmung der linksventrikulären Masse und einer möglichen Kardiomyopathie. In Querschnittsanalysen wurden Assoziationen zwischen auftretenden klinischen Symptomen und dem Vitamin D-Status durch lineare bzw. binäre logistische Regressionsanalysen bestimmt und nach Alter, Geschlecht, BMI und Jahreszeit der Messung adjustiert. Die Patienten waren im Durchschnitt 40,1±12,5 Jahre alt (42% männlich) und hatten einen durchschnittlichen 25(OH)D-Wert von 23,5±11,4 ng/ml. Patienten der defizienten 25(OH)D-Gruppe hatten ein adjustiertes 6-fach erhöhtes Risiko für eine hypertrophe Kardiomyopathie verglichen mit der suffizienten Kontrollgruppe (p=0,04). Die durchschnittliche linksventrikuläre Masse unterschied sich signifikant: 170±75 g in der defizienten, 154±60 g in der insuffizienten und 128±58 g in der suffizienten Gruppe (p=0,01). Mit dem Schweregrad der Vitamin D-Defizienz stieg der Median einer vorhandenen Proteinurie sowie die Prävalenz von Hitzeintoleranz, Ödemen, Cornea
verticillata, Diarrhoen und dem Bedarf einer Schmerzmedikation. Unsere Studie hat gezeigt, dass Patienten mit niedrigen Vitamin D-Werten gehäuft an Komplikationen leiden.75 Dazu gehören die progressive Fabry-Nephropathie, hypertrophe Kardiomyopathie und die Krankheit typischerweise begleitende klinische Symptome. Zum jetzigen Zeitpunkt können wir allerdings eine Vitamin D-Therapie, basierend auf unseren Daten noch nicht grundsätzlich empfehlen obwohl eine Vitamin D-Supplementierung über Vitamin D angereicherte Nahrungsmittel im Allgemeinen empfohlen wird. Unsere Ergebnisse sind bisher nur Beobachtungen und können einen kausalen Zusammenhang nicht beweisen.
In dieser Studie wurde untersucht, ob die durch Ischämie (45min clamping) induzierte Herunterregulation der Sekretion organischer Anionen, wie postuliert, zu einer verminderten Ausscheidung von PGE2 führt und wie sich die Relation zu Inulin und PAH-Clearance verhält. Es wurde weiterhin untersucht, ob die Medikation mit Nebivolol (2,5mg, 5mg und 10 mg) oder Metoprolol Tartrat (47,5mg) einen positiven Effekt auf das renale Outcome, unter Berücksichtigung des Einflusses auf die PGE2- Ausscheidung, hat.
PGE2 wird im Akuten Nierenversagen vermehrt gebildet und die Sekretion vermindert, dies führt zu einer verstärkten inflammatorischen Situation, aber im Gegenzug auch zu einer verbesserten renalen mikrovaskuläre Blutversorgung.
Es wurde bei SD-Ratten eine renale Ischämie, durch Abklemmen der Arteriae renales, für 45 min operativ herbeigeführt. Die Gabe der Betablocker erfolgte nach 35min Ischämie. Nach 24h wurden Inulin- und PAH-Clearance gemessen. Die Messung der PGE2- Konzentration in Serum und Urin erfolgte mittels kompetitivem ELISA.
Generell ist ein besseres renales Outcome bei den mit Nebivolol und Metoprolol Tartrat behandelten Tieren zu erkennen. Besonders ausgeprägt war dieser Effekt bei der Gruppe Cl-Nb2,5mg-Gruppe zu erkennen. Unter den Clamping-Gruppen war ebenfalls die PGE2-Claerance bei Clamp-Nb2,5mg am höchsten. Eine Korrelation zwischen erhöhter Inulinkonzentration im Urin (besseres outcome) und erhöhter PGE2- Konzentration im Urin konnte nicht nachgewiesen werden.
Die vorliegende Dissertation untersucht den Zusammenhang zwischen der Ausprägung physischer Aktivität und der Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten bei Patienten mit milder bis moderater chronischer Niereninsuffizienz (CKD). Ziel ist die Identifikation kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten, die durch physische Aktivität bei diesem Patientenkollektiv positiv beeinflusst werden können.
Grundlagen: Es besteht eine deutlich gesteigerte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität für Patienten mit CKD. Diese versterben häufig bereits aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse bevor sie das Stadium des ESRD erreichen. Besonders den "traditionellen" kardiovaskulären Risikofaktoren, deren Prävalenz bei CKD deutlich gesteigert ist, kommt im Zusammenhang zwischen CKD und CVD eine bedeutende Rolle zu. Im Rahmen dieser Studie wurden unter den "traditionellen" Risikofaktoren diejenigen zusammengefasst, deren Gesamtheit das metabolische Syndrom definiert. Es gilt als belegt, dass physische Aktivität bei gesunden Personen einen präventiven Einfluss auf diese "traditionellen" Risikofaktoren einer CVD besitzt. In wieweit dies auf CKD Patienten mit ihrer vielfältigen weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren übertragen werden darf und welchen Einfluss physische Aktivität hier haben kann, ist ungewiss. Es besteht allerdings Evidenz für eine deutliche Reduktion der physischen Aktivität bei Vorliegen einer milden bis moderaten CKD.
Methodik: Die prospektive klinisch-experimentelle Pedometerstudie stellt die erste objektiv erhobene Datensammlungen physischer Aktivität dieser Größe von Patienten mit CKD im Stadium 3 dar. Die 1153 eingeschlossenen Probanden wurden bundesweit aus der multizentrischen GCKD-Studie rekrutiert. Die Schrittzahlerfassung wurde über einen Zeitraum von 13 konsekutiven Tagen durchgeführt. Unter Berücksichtigung standardisiert erhobener Laborwerte und Fragebögen wurde die Assoziation physischer Aktivität mit kardiovaskulären Risikofaktoren und Komorbiditäten ermittelt.
Ergebnisse: Die physische Aktivität der chronisch nierenerkrankten Studienpopulation erweist sich objektiv gemessen als deutlich eingeschränkt. Mit sinkendem Aktivitätsniveau geht eine gesteigerte kardiovaskuläre Morbidität einher. Für die Faktoren HbA1c, Alter und WHR ist eine inverse Korrelation zur Schrittzahl gegeben. Es konnte gezeigt werden, dass die mittlere Schrittzahl von Probanden, die an den kardiovaskulären Komorbiditäten pAVK, KHK, Herzinsuffizienz und Schlaganfall leiden oder die Risikofaktoren Diabetes mellitus und Adipositas aufweisen, hochsignifikant geringer ist als diejenige Schrittzahl von Probanden, die diese Faktoren nicht aufweisen. Darüber hinaus zeigt die durchgeführte Regressionsanalyse, dass auch nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Bildungsstatus und Anstellung mit einer höheren Schrittzahl ein signifikant gemindertes Risiko bezüglich des Vorliegens der Variablen pAVK, KHK, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, Adipositas und Rauchen gegeben ist als in einer weniger aktiven Vergleichsgruppe mit der gleichen Nierenfunktionseinschränkung. Bezüglich der kardiovaskulären Risikofaktoren ist somit festzustellen, dass vor allem die Risikofaktoren Adipositas und Diabetes mellitus eine Beeinflussbarkeit aufgrund des Faktors physische Aktivität zeigen.
Fazit: Eine reduzierte physische Aktivität ist auch bei Patienten mit CKD mit einem höheren kardiovaskulären Risiko verbunden. Bei Patienten mit CKD können durch physische Aktivität vor allem die kardiovaskulären Risikofaktoren Adipositas und Diabetes mellitus positiv beeinflusst werden. Die krankheitsbedingt deutlich beeinflussten Risikofaktoren arterielle Hypertonie und Dyslipidämie unterliegen bei dieser Studienpopulation hingegen keinem messbaren positiven Effekt physischer Aktivität. Daher sollte insbesondere Patienten mit chronischem Nierenleiden, die zudem an einer Adipositas und oder einem Diabetes mellitus leiden, zu physischer Aktivität geraten werden.
Abstract:
Hintergrund: Die Nierentransplantation bietet einer wachsenden Zahl älterer Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ein verbessertes Überleben und eine höhere Lebensqualität. Ältere Empfänger von Nierentransplantaten können jedoch aufgrund einer höheren Komorbiditätsbelastung, eines höheren kumulativen Risikos von Komplikationen im Zusammenhang mit der Immunsuppression und einer zunehmenden Gebrechlichkeit vor besondere Herausforderungen gestellt werden. Dennoch ist wenig über den Einfluss des Alterns auf die Situation dieser wachsenden Klientel bekannt.
Diese Dissertation zielt darauf ab, die Überzeugungen und Werte, Einstellungen und Perspektiven älterer Nierentransplantatempfänger im oder über dem 60. Lebensjahr hinsichtlich gesundheitsbezogener Lebensqualität, Krankheitsbewältigung und Selbstmanagement beim Leben und Altern mit einem Nierentransplantat zu beschreiben, um die patientenzentrierte Nachsorge zu verbessern.
Methoden der systematischen qualitativen Übersicht: Bis April 2015 wurden elektronische Datenbanken durchsucht. Qualitative Studien waren verwendbar, wenn sie von den Einstellungen älterer Nierentransplantempfänger berichteten (≥ 60 Jahre). Zur Analyse der Ergebnisse wurde eine thematische Synthese verwendet.
Methodik der Interviewstudie: Es wurden persönliche, semi-strukturierte Interviews mit 30 Empfängern von Nierentransplantaten im Alter von 65 bis 80 Jahren aus fünf nephrologischen Einrichtungen in Australien durchgeführt. Die Transkripte wurden thematisch analysiert.
Ergebnisse der systematischen qualitativen Übersicht: 21 Studien mit mehr als 116 Empfängern wurden einbezogen. Es wurden sieben Themen identifiziert. Die Wiedererlangung von Stärke und Vitalität bedeutete, die physischen und psychosozialen Verbesserungen im Alltagsleben zu schätzen. Verlängerung des Lebens bezog sich auf die Bereitschaft, jedes Tranplantatorgan (notfalls auch eines, das nicht höchsten Qualitätskriterien entsprach) zu akzeptieren, um das Überleben zu verlängern. Dankesschuld bedeutete eine bewusste Wertschätzung der Transplantatempfänger gegenüber ihrem Spender, wobei sie wussten, dass sie dessen Opfer nicht zurückzahlen konnten. Moralische Verantwortung für den Erhalt der Gesundheit motivierte zur Einhaltung von Medikamenten- und Verhaltensempfehlungen aus einer ethischen Verpflichtung heraus, das Überleben des gespendeten Organs zu schützen. Anhaltende und zunehmende Vergesslichkeit behinderte die Selbstorganisation, Enttäuschung über Nebenwirkungen und Komplikationen spiegelte Frustration und Wut über die unbeabsichtigten Folgen der Medikation wider. Die Endgültigkeit der Behandlungsmöglichkeit bezog sich auf das Bewusstsein, dass die aktuelle Transplantation die letzte mögliche gewesen sein könnte.
Ergebnisse der Interviewstudie: Sechs Themen wurden identifiziert: Wiedererlangen jugendlicher Vitalität (mit Unterthemen: sich erholende Widerstandsfähigkeit, umfassende Lebensfreude, Drang zur Selbstverwirklichung); Hartnäckiges Überstehen der langwierigen Genesung (dem Altern nachgeben, funktionelle Einschränkungen akzeptieren, Grenzen überschreiten, dauerhafte Behandlungsverantwortung); Überlagerung durch andere Erkrankungen (Bekämpfung verheerender Komorbiditäten, schmerzhafte Einschränkungen, aufkommende Desillusionierung, Ängste wegen sich häufender Nebenwirkungen, aufzehrende Behandlungslast); Priorisieren des Transplantatüberlebens (privilegiert mit einem Wunder, Inkaufnehmen von Risiken für die Langlebigkeit, Erfüllen einer moralischen Verpflichtung, Bewahrung der letzten Gelegenheit); Konfrontation mit Gesundheitsverschlechterung (Verletzlichkeit und Hilflosigkeit, Verengung des Fokus auf unmittelbare Sorgen, Überlebensungewissheit); und Daseinswert (Lebenssinn durch Autonomie, Ablehnung der Last von vergeblicher Behandlung, Überleben unter allen Umständen).
Schlussfolgerung:
Die Transplantation im höheren Alter schenkt älteren Nierentransplantatempfängern Lebenskraft und Vitalität. Dankbar für den Überlebensgewinn, nutzen sie ihre Kraft, um ihre Gesundheit und die des Transplantats so lange wie möglich zu erhalten. Jedoch bedrohen eine langwierige Genesung, anhaltende und zunehmende Vergesslichkeit und Komplikationen durch chronische Komorbiditäten und Behandlungsnebenwirkungen die wiedererlangte Zufriedenheit und Lebensfreude. Enttäuschung entsteht über eine nicht enden wollende Behandlungslast. Einige renale Transplantatempfänger sehen ihr jetziges Transplantat als letzte Chance an und verknüpfen dies mit dem Wert ihres Daseins.
Unterstützung während eines langen Genesungsprozesses, das Aufrechterhalten von funktionalen Fähigkeiten, die Therapie behandelbarer Nebenwirkungen und die Wahrnehmung von Perspektiven, Zielen und Werteinstellungen beim Empfänger können die patientenorientierte Versorgung verbessern und älteren Empfängern ermöglichen, ihr Transplantat und ihre Lebensqualität zu erhalten.
Eine Erhöhung der Ionenstärke im Plasma durch Steigerung der [Na+] schwächt die Bindung proteingebundener Urämietoxine im Plasma, erhöht die Konzentration freier Toxine und macht sie auf diese Weise zugänglich für eine dialytische Elimination. Basierend auf diesen Zusammenhängen wurde ein bestehendes Prädilutions-Hämodiafiltrationsverfahren modifiziert (HDF-IPIS), indem NaCl hyperosmolar der verwendeten Infusionslösung zugesetzt wurde und eine regionale Hypernatriämie im Plasma resultierte. Die klinische Anwendbarkeit, Verträglichkeit und Effizienz der HDF-IPIS wurde in der vorliegenden Studie an acht Dialysepatienten randomisiert, kontrolliert und cross-over im Vergleich zur Hämodialyse (HD) und unmodifizierter Hämodia-filtration (HDF) demonstriert. Bei fehlenden klinischen Symptomen der Unverträglichkeit erzielte die HDF-IPIS verglichen mit der HD eine um 39 % größere Reduktionsratio für freies IS. Im Vergleich zu HD und normaler HDF war die dialytische Clearance von freiem IS bei der HDF-IPIS ebenfalls signifikant größer. Sämtliche Parameter der Hämokompatibilität, einschließlich der Hämolyseparameter, verhielten sich im Wesentlichen nicht anders als bei den Vergleichsbehandlungen. Über die Behandlungsdauer kam es jedoch beim modifizierten HDF-Verfahren zu einer unzureichenden Netto-Na+-Entfernung mit Anstieg der [Na+] im arteriellen Plasma von 132 ± 2 mmol/l auf 136 ± 3 mmol/l. Die vorliegende Pilotstudie zeigt die prinzipielle technische und klinische Durchführbarkeit der HDF-IPIS. Eine effektivere HDF-IPIS mit einer weiteren Steigerung der Toxinentfernung könnte durch eine stärkere Erhöhung der [Na+] im Plasma erzielt werden. Hierfür bedarf es jedoch weiterer Anpassungen am Dialysegerät, wie etwa einer geringeren [Na+] im Dialysat, um eine Kontrolle der Na+-Bilanz zu ermöglichen.
FAZIT:
Die EQUAL-Studie stellt eine europäische Initiative zur Beantwortung wichtiger Fragen rund um die Betreuung älterer Patienten mit fortschreitender chronischen Niereninsuffizienz dar.
Die Pilotstudie konnte in Deutschland erfolgreich durchgeführt werden. Es konnten insgesamt 30 Patienten eingeschlossen werden. Hierbei wurden geeignete Rekrutierungsarten und Rekrutierungsstrategien identifiziert.
Die Hauptstudie konnte mit Modifikationen im Design und Organisation aktuell erfolgreich in Deutschland und Europa durchgeführt werden.
Morbus Fabry ist eine X-chromosomale rezessiv vererbbare Krankheit, welche zu den lysosomalen Speicherkrankheiten gehört. Aufgrund der niedrigen Inzidenz, des unterschiedlich starken Befalls verschiedener Organe und der sehr breiten Symptomvielfalt, ist sowohl die Diagnosestellung als auch die Therapie schwierig.
Der FASTEX teilt als erstes Scoring-System den Verlauf bei Morbus Fabry als stabil oder instabil ein. Aktuell werden der Morbus Fabry und das Ansprechen einer Therapie klinisch anhand von Änderungen des Lyso-GB3s überwacht.
Diese Dissertation vergleicht retrospektiv den nach FASTEX berechneten Krankheitsverlauf mit dem klinischen Krankheitsverlauf an 104 Patienten mit Morbus Fabry. Ein Anstieg des Lyso-GB3s ≥ 20 % ist hierbei als klinisch instabiler Verlauf definiert.
Der FASTEX teilt 86,4 % der Patienten richtig als stabil ein (≙ eines Anstiegs des Lyso-GB3s < 20 %). Im Gegensatz dazu wird nur jeder 10. Patient mit einem klinisch instabilen Krankheitsverlauf von dem FASTEX korrekt als instabil erfasst. Diese Ergebnisse unterscheiden sich von bisherigen Studien über den FASTEX.
Einige der untersuchten Patienten hatten genau einen FASTEX-Score von 20 % und weisen somit gemäß der Definition einen nach FASTEX berechneten instabilen Krankheitsverlauf (≙ FASTEX-Score ≥ 20 %) auf. Jedoch war der Großteil dieser Patienten klinisch stabil. In zukünftigen Studien ist daher zu klären, ob der Grenzwert bei dem FASTEX zwischen einem stabilen und instabilen Krankheitsverlauf angepasst werden muss und ob das Lyso-GB3 nicht in die Berechnung des FASTEX einbezogen werden sollte.
Die Nikotinamid N-Methyltransferase (NNMT) wurde als wichtiger Regulator des Energiemetabolismus in Fettzellen beschrieben. So bewahrt ein NNMT Knock-down Mäuse vor einer nahrungsinduzierten Adipositas und bei reduzierter NNMT-Expression in weißen 3T3-L1 Adipozyten zeigen diese einen erhöhten zellulären Sauerstoffverbrauch.
Für den Adipozytenstoffwechsel ist die insulinstimulierte Glukoseaufnahme wesentlich. Um den Einfluss eines NNMT-Knock-downs auf diese zu untersuchen wurde unter Nutzung der Substratspezifitäten des prokaryotischen und eukaryotischen Isoenzyms der Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase ein enzymatisch-photometrischer Assay zur Messung der Glukoseaufnahmerate in adhärenten weißen 3T3-L1 und braunen Adipozytenkulturen entwickelt.
Mit lentiviraler Transduktion wurde in den Adipozytenkulturen ein persistenter NNMT-Knock-down induziert. Die NNMT-Aktivität wurde mit einem fluoreszenzbasierten Assay gemessen und die Glukoseaufnahmerate in deren Abhängigkeit bestimmt.
Die Reduktion der NNMT-Aktivität verminderte die Glukoseaufnahmerate der 3T3-L1 Adipozyten sowohl basal, wie auch unter Insulinstimulation. Braune Adipozyten hingegen zeigten bei verringerter NNMT-Aktivität eine erhöhte insulinstimulierte Glukoseaufnahmerate, aber keinen Unterschied der basalen Glukoseaufnahmerate.
Dieser differenzielle Einfluss auf die Glukoseaufnahme weißer und brauner Adipozyten stärkt die wichtige Rolle der NNMT, die ihr zur Regulation des Fettzellstoffwechsels zugeschrieben wird und enthüllt erstmals eine direkte Wirkung auf braune Adipozyten.
Morbus Fabry betrifft als lysosomale Speicherkrankheit viele Organsysteme durch die Ablagerung von Gb3 in verschiedenen Geweben. Besonders durch die Beteiligung von Nieren und Herz, wird die Lebenszeit von den Patienten häufig verkürzt. Eine Beschreibung konkreter klinischer Symptome, welche auch durch Allgemeinmediziner oder Zahnärzte erkannt werden könnten, könnte eine frühzeitigere Diagnose und damit frühzeitige Therapie ermöglichen. Besonders extraorale gesichtsspezifische Merkmale können von verschiedensten Gruppen von Ärzten erkannt werden.
Die extraorale Auswertung zeigte, wie in der Literatur beschrieben, das Vorkommen von periorbitaler Fülle, prominente Arcus superciliaris, eine kürzere und bullösere Nase. Die Auffälligkeiten waren besonders bei den Männern zu beobachten.
Die intraorale Auswertung wurde in dentale Auffälligkeiten und Ereignisse des Hart- und Weichgewebes eingeteilt. Bei den dentalen Ereignissen zeigte sich eine Diskrepanz zwischen der Kiefergröße und dem Zahnmaterial. So neigte das Patientenkollektiv eher zu einem Breitkiefer, was eine Erklärung für die multiplen Lücken im Frontzahnbereich der Patienten darstellt. An der Mundschleimhaut und perioral konnten vermehrt Angiokeratome und Teleangiektasien festgestellt werden, sowie das vermehrte Vorkommen von Exostosen. Speziell die Zunge der Patienten zeigte auch Auffälligkeiten in Form von einer subjektiven Makroglossie, einer Furchenzunge und Veränderungen der Papillen.
Die Auffälligkeiten in der Mundhöhle und im Kopf-Hals Bereich der Morbus Fabry Patienten sind, wie der Literatur beschrieben, vorhanden, jedoch stellen sie keine Schlüsselrolle in der Diagnose dar, da sie in allen Bereichen nur leichte Abweichungen oder Auffälligkeiten zeigen, welche nicht immer Auftreten und daher schwer zu diagnostizieren sind.