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Anästhetika-induzierte Präkonditionierung (APC) mit Desfluran vermittelt einen endogenen Schutzmechanismus gegen den Ischämie/Reperfusionsschaden im Tiermodell mit männlichen C57BL/6 Mäusen. Die Calcium-Calmodulinkinase IIδ (CamKIIδ) spielt eine zentrale Rolle im intrazellulären Calciumhaushalt und beim Ischämie/Reperfusionsschaden.
Ein Ergebnis dieser Studie zeigt, dass eine Desfluran-vermittelte Reduktion der Herzinfarktgröße in Wildtyptieren, nicht aber in Mäusen mit homozygotem genetischen Knock-Out (KO) der CaMKIIδ stattfindet. Weiterhin wird gezeigt, dass der CaMKIIδ KO die Expression von Phospholamban (PLB) und die Phosphorylierung von PLB an der Aminosäurestelle Serin 16 im Vergleich zum Wildtyp mehr als verdoppelt, ermittelt via Western-Immunoblotting. Darüber hinaus wird gezeigt, dass die Expression des β1 –Adrenorezeptors (AR) in Tieren mit homo- und heterozygotem CaMKIIδ KO im Vergleich zum Wildtyp signifikant erhöht ist. APC mit Desfluran hebt diese erhöhte β1 –AR Konzentrationen im homozygoten, aber nicht im heterozygoten KO auf. Dies zeigt, dass sich die β1 –AR Expression entsprechend der CaMKIIδ Verfügbarkeit adaptiert, dieser Effekt aber durch APC unterbunden werden kann.
Die Nikotinamid N-Methyltransferase (NNMT) wurde als wichtiger Regulator des Energiemetabolismus in Fettzellen beschrieben. So bewahrt ein NNMT Knock-down Mäuse vor einer nahrungsinduzierten Adipositas und bei reduzierter NNMT-Expression in weißen 3T3-L1 Adipozyten zeigen diese einen erhöhten zellulären Sauerstoffverbrauch.
Für den Adipozytenstoffwechsel ist die insulinstimulierte Glukoseaufnahme wesentlich. Um den Einfluss eines NNMT-Knock-downs auf diese zu untersuchen wurde unter Nutzung der Substratspezifitäten des prokaryotischen und eukaryotischen Isoenzyms der Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase ein enzymatisch-photometrischer Assay zur Messung der Glukoseaufnahmerate in adhärenten weißen 3T3-L1 und braunen Adipozytenkulturen entwickelt.
Mit lentiviraler Transduktion wurde in den Adipozytenkulturen ein persistenter NNMT-Knock-down induziert. Die NNMT-Aktivität wurde mit einem fluoreszenzbasierten Assay gemessen und die Glukoseaufnahmerate in deren Abhängigkeit bestimmt.
Die Reduktion der NNMT-Aktivität verminderte die Glukoseaufnahmerate der 3T3-L1 Adipozyten sowohl basal, wie auch unter Insulinstimulation. Braune Adipozyten hingegen zeigten bei verringerter NNMT-Aktivität eine erhöhte insulinstimulierte Glukoseaufnahmerate, aber keinen Unterschied der basalen Glukoseaufnahmerate.
Dieser differenzielle Einfluss auf die Glukoseaufnahme weißer und brauner Adipozyten stärkt die wichtige Rolle der NNMT, die ihr zur Regulation des Fettzellstoffwechsels zugeschrieben wird und enthüllt erstmals eine direkte Wirkung auf braune Adipozyten.
Chronic Kidney Disease as an Important Co-morbid Condition in Coronary Heart Disease Patients
(2019)
In patients with coronary heart disease (CHD) the control of the modifiable “traditional” cardiovascular risk factors such as hypertension, dyslipidemia, diabetes, achieving/maintaining normal body weight and smoking cessation is of major importance to improve prognosis. Guideline recommendations for secondary CHD prevention include specific treatment targets for blood pressure, lipid levels, and markers of glucose metabolism for both younger and older patients. Chronic kidney disease (CKD) has been identified as a “non-traditional” risk factor for worse outcome in CHD patients, as it is associated with a markedly increased risk for subsequent CV events and mortality.
The specific objectives of the current thesis-project are to investigate (a) the quality of care in a recent sample of German CHD patients and to investigate variation of risk factor control between younger and elder patients (≤70 versus >70 years), (b) to analyze the prevalence of CKD across Europe in stable CHD patients in the outpatient setting and during a hospital stay for CHD, (c) to investigate the level of awareness of CKD in German CHD patients and their treating physicians.
Data from the European-wide EUROASPIRE IV study were used that include data on 7998 CHD patients in the ambulatory setting (study visit) and during a hospital stay for CHD (index). The German EUROASPIRE IV study center in Würzburg recruited 536 patients in 2012-2013. Risk factor control was compared against the current recommendations of the European Society of Cardiology. CKD was described by stages of glomerular filtration rate (eGFR) and albuminuria. German patients were asked in an additional kidney specific module whether they have ever been told by a physician about renal impairment. The fact that CKD or acute kidney injury (AKI) was mentioned in prominent parts of the hospital discharge letter as well as correct ICD-coding of CKD or AKI served as a proxy for physician’s awareness of CKD.
The majority of German CHD patients was treated with the recommended drug therapies including e.g. β-blockers, anti-platelets and statins. However, treatment targets for blood pressure and LDL-cholesterol levels were not achieved in many patients (45% and 53%, respectively) and glycemic control in diabetic CHD patients with HbA1-levels <7% was insufficient (61%). A minority of patients reported on current smoking (10%), but unhealthy life-styles e.g. overweight/obesity (85%/37%) were frequent. Patterns of care differed between younger and older CHD patients while older patients were less likely to receive the recommended medical CHD-therapy, were more likely to have uncontrolled blood pressure and also to be diabetic. However, a greater proportion of diabetic patients >70 years was achieving the HbA1c target, and less elder patients were current smokers or were obese. About 17% of patients on average had CKD (eGFR< 60 ml/min/1.73m²) in the entire European sample at the study visit, and an additional 10% had albuminuria despite preserved eGFR, with considerable variation among countries. Impaired kidney function was observed in every fifth patient admitted for CHD in the entire European dataset of the EUROASPIRE IV study. Of the German CHD patients with CKD at the study visit, only a third were aware of their renal impairment. A minority of these patients was being seen by nephrologists, however, with a higher likelihood of CKD awareness and specialist care in more advanced stages of CKD. About a third of patients admitted for CHD showed either CKD or AKI during the hospital stay, but the discharge letter mentioned chronic or acute kidney disease only in every fifth of these patients. In contrast, correct ICD coding of CKD or AKI was more complete, but still suboptimal.
In summary, quality of secondary prevention in German CHD patients indicates considerably room for improvement, with life-style modifications may become an even greater factor in prevention campaigns than medical treatment into certain target ranges. Preventive therapies should also consider different needs in older individuals acknowledging physical and mental potential, other comorbidities and drug-interactions with co-medication. CKD is common in CHD patients, not only in the elderly. Since CHD and CKD affect each other and impact on worse prognosis of each other, raising the awareness of CKD among patients and physicians and considering CKD in medical therapy may improve prognosis and slow disease progression of CHD as well as CKD.
FAZIT:
Die EQUAL-Studie stellt eine europäische Initiative zur Beantwortung wichtiger Fragen rund um die Betreuung älterer Patienten mit fortschreitender chronischen Niereninsuffizienz dar.
Die Pilotstudie konnte in Deutschland erfolgreich durchgeführt werden. Es konnten insgesamt 30 Patienten eingeschlossen werden. Hierbei wurden geeignete Rekrutierungsarten und Rekrutierungsstrategien identifiziert.
Die Hauptstudie konnte mit Modifikationen im Design und Organisation aktuell erfolgreich in Deutschland und Europa durchgeführt werden.
Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung, die mit einer verminderten Aktivität der -Galaktosidase A einhergeht. Daraus resultiert ein gestörter Abbau von Globotriaosylceramiden, die sich im Gewebe verschiedener Organsysteme einlagern und diese funktionell beeinträchtigen. Klinisch ist die renale, kardiovaskuläre und neurologische Beteiligung von besonderer Relevanz. Das Würzburger Fabry-Zentrum (FAZiT) hat als eine der ältesten Spezial-Einrichtungen zur Betreuung von Menschen mit Morbus Fabry in Deutschland Zugriff auf einen sich über 18 Jahre erstreckenden und 298 Patienten beinhaltenden Datensatz.
In dieser Arbeit wurde ein großes Fabry-Kollektiv zunächst im Hinblick auf Fabry spezifische Betreuung und aktuelle institutionelle Anbindung untersucht. In diesem Zusammenhang konnte in vier bisher nicht bekannten Fällen der Tod eines Patienten dokumentiert werden.
Anschließend erfolgte in einem Kollektiv von 187 Patienten eine statistische Darstellung definierter klinischer Basisparameter, sowie des Fabry-spezifischen klinischen Erscheinungsbildes, mit Schwerpunkt auf der kardialen Beteiligung. Mit speziellen Subgruppenanalysen wurden Verlaufsunterschiede zwischen lebendenden und bereits verstorbenen Patienten, sowie geschlechts- und genetisch bedingten Charakteristika dargestellt.
Von 187 Patienten verstarben 26 innerhalb von 18 Jahren trotz Fabry-spezifischer Therapie in 84% der Fälle. Die Hälfte der Todesfälle hatte eine kardiale Genese. Es wurde kein Todesfall mit renaler Genese dokumentiert. Die im FAZiT betreuten verstorbenen Patienten unterschritten das von Waldek et al.25 prognostizierte Sterbealter für Fabry-Patienten. Die Annahme, dass Fabry-Patienten eine, verglichen mit der Normalbevölkerung, reduzierte Lebenserwartung haben ließ sich in diesem Kollektiv bestätigen.
Signifikante Unterschiede kardialer Parameter, die auf eine Kardiomyopathie schließen lassen, ließen sich zwischen Frauen und Männern, sowie zwischen Frauen mit klassischer und nicht-klassischer Verlaufsform darstellen. Entgegen der Erwartung zeigten sich hier keine signifikanten Unterschiede zwischen Männern mit klassischer und Männern mit nicht-klassischer Verlaufsform. Eine Erklärung hierfür könnte das Vorliegen der N215S-Mutation in 55,6% in der Subgruppe der Männer mit nicht-klassischer Verlaufsform, die trotz nicht-klassischer Verlaufsform mit einer starken kardialen Beeinträchtigung einhergeht, sein.
Alle untersuchten Fabry-Patienten wiesen im altersabhängigen Vergleich mit der Normalbevölkerung eine erhöhte KHK-Prävalenz auf, die nicht eindeutig mit einer Erhöhung der kardiovaskulären Risikofaktoren erklärbar ist. Auffallend häufig waren die verstorbenen Fabry-Patienten mit einer Prävalenz von 30,8% betroffen.
Supportiv sowie das kardiovaskuläre Risiko beeinflussende Medikamente wurden ebenfalls dokumentiert, wobei unterschiedliche potenzielle Indikationsstellungen einen Rückschluss auf die klinische Symptomatik der Patienten verhindern.
In dieser Arbeit konnte ein besonders großes Kollektiv an Menschen mit Morbus Fabry über einen langen Zeitraum nachbeobachtet werden. Insbesondere die Gegenüberstellung von lebenden und verstorbenen Probanden, als auch die Verlaufs-/ und geschlechtsspezifischen Subgruppenvergleiche stellen eine Besonderheit dar. Vor allem bei chronisch erkrankten Menschen sind eine lebenslange Betreuuung und Begleitung der Krankheit von höchster Relevanz. Aus diesem Grund könnten die Auswertung der in dieser Arbeit erhobenen Daten und Erkenntnisse zur Verbesserung der zukünftigen Betreuung und Therapie von Menschen mit Morbus Fabry beitragen.
Im Rahmen der EFSD Studie erfolgt die Aufzeichnung von Blutzuckerdaten und Interpretation. Dabei erfolgte die Unterteilung in vier Therapiegruppen: Patienten mit reiner Insulintherapie, mit OAD-Therapie, mit einer Kombination aus Insulin und OAD-Therapie sowie mit einer diätetischen Therapie. Unterschieden wurde innerhalb der Therapiegruppen zwischen Dialysezeiten und dialysefreier Zeit. Die definierten Hypoglykämieintervalle (Hypoglykämie 51 bis 70 mg/dl, schwere Hypoglykämie ≤ 50 mg/dl) wurden in den verschiedenen Gruppen und Zeiten ausgewertet.
Insgesamt kam es während der Gesamtaufzeichnungszeit zu einem prozentual geringen zeitlichen Auftreten von Hypoglykämien sowohl während der Dialysezeit als auch während der dialysefreien Zeit. Die Therapiegruppen unterschieden sich deutlich in ihrer Gruppengröße. Durch die entsprechenden Vorerkrankungen besteht bereits ein deutlich erhöhtes Hypoglykämierisiko und damit erhöhtes Mortalitätsrisiko bei der untersuchten Patientenkohorte. Im Vergleich aller vier unterschiedenen Therapiegruppen ergab sich keine statistische Signifikanz bezüglich eines erhöhten Hypoglykämierisikos bei einer Therapiegruppe. Weder zeigte sich eine Signifikanz während der Dialyse noch in der dialysefreien Zeit. Auch in der Auswertung der HbA1c-Werte besteht eine breite Verteilung, sodass keine zuverlässige Aussage über eine Hypoglykämieneigung abgeleitet werden kann.
Dialysepatienten weisen eine hohe Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse auf. Betrachtet man die häufigsten Todesursachen von Dialysepatienten, so fällt ein großer Teil in den kardiovaskulären Bereich. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von Aldosteron und Cortisol auf kardiale und vaskuläre Ereignisse bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus untersucht. Dazu wurden Daten von 1255 Dialysepatienten mit Diabetes mellitus aus der Deutschen Diabetes Dialyse Studie analysiert.
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass mit erhöhten Aldosteronkonzentrationen ein signifikanter Anstieg des Risikos für plötzlichen Herztod (HR: 1.69; 95% CI: 1.06–2.69) einhergeht. Das Risiko an plötzlichem Herztod zu versterben war bei hohen Konzentrationen von Aldosteron und gleichzeitig vorliegenden hohen Konzentrationen von Cortisol noch deutlicher erhöht (HR: 2.86, 95% CI: 1.32–6.21). Ebenso war die Gesamtsterblichkeit signifikant erhöht bei Patienten, die hohe Aldosteron- und Cortisolkonzentrationen aufwiesen im Vergleich zu Patienten mit niedrigen Spiegeln beider Hormone (HR: 1.62, 95% CI: 1.01–2.62).
In dieser Arbeit konnte somit ein deutlicher Zusammenhang hoher Aldosteron- und Cortisolkonzentrationen mit plötzlichem Herztod und Gesamtsterblichkeit gezeigt werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde geprüft, ob Gb3 in Hautstanzbiopsien von Patienten mit M. Fabry nachweisbar ist, die Ablagerungen quantifizierbar sind, mit der Krankheitsschwere korrelieren, und ob eine Unterscheidung von Patienten und gesunden Kontrollen anhand der dermalen Gb3-Ablagerungen möglich ist. Es wurden 84 Patienten mit M. Fabry über das FAZiT sowie 27 gesunde Kontrollen zwischen 2008 und 2013 prospektiv rekrutiert und jeweils eine proximale und eine distale Hautbiopsie entnommen. Zusätzlich erfolgten eine Anamnese, eine klinische Untersuchung, eine QST, das Ausfüllen von Fragebögen mit der Fragestellung nach Schmerz und Depression sowie eine Blutentnahme und kardiale Diagnostik. Die Immunfluoreszenz erfolgte mit Antikörpern gegen CD77, einem Marker für Gb3. Es erfolgte die verblindete, semiautomatische Quantifizierung der Gb3 Ablagerungen. Hierzu wurden pro Biopsie drei ROI ausgewählt und die Fläche der ROIs mit Gb3-Ablagerungen in Relation zu der Gesamtfläche der ROIs gesetzt. Für die Auswertung wurden die Patienten sowohl nach Geschlecht als auch nach Krankheitsschwere und einzelnen Symptomen stratifiziert Die Gb3 Ablagerungen ließen sich bevorzugt in Schweißdrüsen und Endothel nachweisen. Es fanden sich jedoch auch größere Mengen an Gb3-Ablagerungen ohne ersichtliches anatomischer Korrelat. Die Gb3-Ablagerungen wurden semiautomatisch quantifiziert. Es konnte nachgewiesen werden, dass männliche Fabry-Patienten eine deutlich größere Menge an Gb3 in den distalen Hautbiopsien zeigen als gesunde Kontrollen, Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion hatten eine größere Menge an Gb3-Ablagerungen in der Haut als Patienten mit einer uneingeschränkten Nierenfunktion. Bei Patienten mit einer SFN waren erhöhte dermale Gb3 Mengen vorhanden im Vergleich zu gesunden Kontrollen, bei Patienten ohne eine SFN fand sich dieser Unterschied nicht. Patienten mit einem niedrigen SNAP zeigten im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine größere Menge an Gb3 in ihrer distalen Haut, bei Patienten mit einem höheren SNAP fand sich dies nicht. Aus diesen Ergebnissen ergeben sich ein mögliches weiteres Werkzeug sowohl für die Diagnosestellung als auch für das Monitoring der Erkrankung, sowie weiterführend auch ein möglicher Indikator für den Therapieerfolg der ERT.
Morbus Fabry ist eine multisystemische Erkrankung, die zahlreiche Komplikationen mit sich bringt. Eine verminderte Aktivität des Enzyms α-Galactosidase führt zu einer Anreicherung von Globotriaosylceramiden in verschiedenen Organen und Geweben. Betroffene Patienten entwickeln häufig eine linksventrikuläre Hypertrophie und eine renale Fibrose. Wegen Hitzeintoleranz und Hypohidrosis vermeiden Patienten häufig eine Sonnenexposition. Wir stellten die Hypothese auf, dass ein Vitamin D-Mangel an der Ausprägung einer Fabry-kardiomyopathie beteiligt ist.
In dieser Querschnittstudie wurde der Einfluss des Vitamin D-Status auf die typischerweise auftretenden Komplikationen der Erkrankung an 111 Patienten mit gesichertem Morbus Fabry vor Beginn einer Enzymersatztherapie untersucht. Dafür bestimmten wir das 25(OH)D und teilten die Patienten anhand dieser Werte in drei Gruppen ein: Vitamin D-defizient (25(OH)D<15 ng/ml), Vitamin D-insuffizient (25(OH)D 15-30 ng/ml und Vitamin Dsuffizient (25(OH)D >30 ng/ml). Es erfolgten Magnetresonanztomographie- und echokardiographische Untersuchungen zur Bestimmung der linksventrikulären Masse und einer möglichen Kardiomyopathie. In Querschnittsanalysen wurden Assoziationen zwischen auftretenden klinischen Symptomen und dem Vitamin D-Status durch lineare bzw. binäre logistische Regressionsanalysen bestimmt und nach Alter, Geschlecht, BMI und Jahreszeit der Messung adjustiert. Die Patienten waren im Durchschnitt 40,1±12,5 Jahre alt (42% männlich) und hatten einen durchschnittlichen 25(OH)D-Wert von 23,5±11,4 ng/ml. Patienten der defizienten 25(OH)D-Gruppe hatten ein adjustiertes 6-fach erhöhtes Risiko für eine hypertrophe Kardiomyopathie verglichen mit der suffizienten Kontrollgruppe (p=0,04). Die durchschnittliche linksventrikuläre Masse unterschied sich signifikant: 170±75 g in der defizienten, 154±60 g in der insuffizienten und 128±58 g in der suffizienten Gruppe (p=0,01). Mit dem Schweregrad der Vitamin D-Defizienz stieg der Median einer vorhandenen Proteinurie sowie die Prävalenz von Hitzeintoleranz, Ödemen, Cornea
verticillata, Diarrhoen und dem Bedarf einer Schmerzmedikation. Unsere Studie hat gezeigt, dass Patienten mit niedrigen Vitamin D-Werten gehäuft an Komplikationen leiden.75 Dazu gehören die progressive Fabry-Nephropathie, hypertrophe Kardiomyopathie und die Krankheit typischerweise begleitende klinische Symptome. Zum jetzigen Zeitpunkt können wir allerdings eine Vitamin D-Therapie, basierend auf unseren Daten noch nicht grundsätzlich empfehlen obwohl eine Vitamin D-Supplementierung über Vitamin D angereicherte Nahrungsmittel im Allgemeinen empfohlen wird. Unsere Ergebnisse sind bisher nur Beobachtungen und können einen kausalen Zusammenhang nicht beweisen.
Die Nicotinamid-N-Methyltransferase (NNMT) reguliert den Energiehaushalt des Fettgewebes und spielt eine Rolle in der Pathogenese von Adipositas. Während die NNMT-Expression im Fettgewebe und die Konzentrationen von NNMT-Metaboliten in Serum und Urin vielfach beschrieben sind, ist bisher wenig über die spezifische Aktivität des Enzyms im humanen Fettgewebe bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine fluoreszenzbasierte Methode zur Bestimmung der NNMT-Aktivität zu entwickeln und die spezifischen Aktivitäten im Fettgewebe von nicht adipösen und adipösen Probanden zu vergleichen. Eingeschlossen wurden 43 Probanden (16 adipöse, 15 nicht adipöse, 12 ehemals Adipöse nach bariatrischer Operation) in einer monozentrischen analytischen Querschnittsanalyse. Es wurde eine Methode entwickelt, optimiert und validiert, mit der die NNMT-Aktivität zahlreicher Proben unter Anfangsbedingungen in überschaubarer Zeit gemessen werden kann. Die Michaelis-Menten-Konstanten für die Kosubstrate Nicotinamid und S-Adenosylmethionin wurden mit 0,19 ± 0,11 mmol/l und 5 ± 2,5 µmol/l (Mittelwert ± Standardabweichung) bestimmt, was mehreren veröffentlichten Werten entspricht. Die spezifischen Aktivitäten im subkutanen Fettgewebe der adipösen, nicht adipösen und ehemals adipösen Probanden wurden mit 34 ± 19, 51 ± 44 und 90 ± 21 pU/mg bestimmt. Entgegen der Annahme war die Aktivität bei adipösen Probanden gegenüber nicht adipösen also nicht erhöht. Überraschend wurden sogar die höchsten Aktivitäten bei den ehemals Adipösen gemessen (p < 0,05 in der Varianzanalyse). Die Aktivitäten im Omentum-majus-Fettgewebe betrugen 57 ± 14 pU/mg (Adipöse) und 85 ± 66 pU/mg (nicht Adipöse). Die Aktivität im Omentum majus war zudem signifikant höher als im subkutanen Fett (p = 0,01).
Wie es zu einer Steigerung der NNMT-Aktivität nach Gewichtsabnahme kommt, konnte in der vorliegenden Arbeit nicht untersucht werden. Vorläufige eigene Experimente mit Mäusen legen aber nahe, dass NNMT während der Entwicklung von Adipositas dynamisch reguliert ist. Dies muss Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein, auch um NNMT als mögliches Ziel therapeutischer Interventionen zur Bekämpfung der sich pandemisch ausbreitenden Adipositas und ihrer Folgeerkrankungen zu definieren.