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Im Rahmen des interdisziplinären Promotionsschwerpunkts Resilienzfaktoren der Schmerzverarbeitung des evangelischen Studienwerks in Zusammenarbeit mit der Julius-Maximilians-Universität Würzburg und der Otto-Friedrich-Universität Bamberg untersuche ich in diesem Promotionsprojekt den Einfluss von Sicherheit auf die Schmerzverarbeitung. Es ist bekannt, dass die Schmerzverarbeitung durch Emotionen moduliert werden kann. Man geht davon aus, dass negative Emotionen den Schmerz in der Regel verstärken, während positive Emotionen zu einer Schmerzreduktion führen. Frühere Studien fanden heraus, dass die Erwartung eines aversiven Ereignisses zu Bedrohung und stärkeren Schmerzen führt. Es stellt sich die Frage, ob das Gegenteil von Bedrohung, nämlich Sicherheit, zu einer Verringerung der Schmerzen führen kann. Um diese Hypothese zu untersuchen, habe ich drei Experimente an gesunden ProbandInnen durchgeführt.
Vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der Verbesserung von Defiziten der elektrischen Stimulation durch Cochlea Implantate (CI) mit alternativen Pulsformen. Dabei wurde mit elektrophysiologischen und psychophysikalischen Methoden untersucht, wie sich die Pulsformen auf die Effektivität der Stimulation auswirken. Es wurden präzisions-triphasische Pulse (pTP) mit anodischer und kathodischer zweiter Phase anhand der Daten von elf Probanden untersucht.
Im Rahmen der objektiven elektrophysiologischen Messung wurde mit den unterschiedlichen Formen des pTP an drei unterschiedlichen Kontaktpositionen auf den CI-Elektrodenträgern stimuliert, und die Stärke der jeweils evozierten neuronalen Antwort aufgezeichnet. Der subjektive psychophysikalische Test diente dazu, die pulsformspezifischen Hörschwellen zu bestimmen und wurde an zwei unterschiedlichen Kontakten auf den CI-Elektrodenträgern durchgeführt.
Dabei erzielten pTP, welche eine symmetrisch-triphasische Pulsform aufwiesen, geringere neuronale Antwortstärken und höhere Hörschwellen als die pTP, die einer biphasischen Pulsform glichen. Diejenigen pTP, die biphasischen Pulsen mit anodischer erster Phase glichen, erzielten dabei die höchsten neuronalen Antwortstärken und die niedrigsten Hörschwellen.
Chronischer Stress hat negative Folgen, die sich im Verhalten und auf neuronaler Ebene äußern können. Als besonders stressempfindlich gelten die Neurone der dritten Region des hippocampalen Ammonshorns CA3. Sie reagieren auch im bereits ausgereiften Zustand noch sehr sensibel auf äußere Einflüsse, was als neuronale Plastizität bezeichnet wird. Sie erfahren unter anderem durch Stress und Serotonin morphologische und funktionelle Veränderungen. Serotonin-Transporter wahren das Serotonin-Gleichgewicht, indem sie dessen Wirkung schließlich durch Wiederaufnahme in die Zellen beenden. Polymorphismen, also verschiedene Gen-Varianten, bedingen Unterschiede in der Zahl der verfügbaren Transporter. Dieses Wechselspiel zwischen Gen-Varianten des Serotonin-Transporters und Stress wurde an Serotonin-Transporter-Knockout-Mäusen untersucht. Einige Mäuse erfuhren bereits früh im Leben Stress, der entweder anhielt oder im späteren Leben positiven Erfahrungen wich; weitere Mäuse hingegen machten in frühen Lebensabschnitten positive Erfahrungen, die sich später entweder fortsetzten oder durch Stresserfahrungen ersetzt wurden. Nach Durchführung von Verhaltenstests wurde zudem in deren Golgi-imprägnierten Gehirnen die Morphologie der Apikaldendriten von CA3-Kurzschaft-Pyramidenzellen lichtmikroskopisch untersucht und in 3D-Computermodellen abgebildet. Aufgrund regionaler Eigenheiten innerhalb von CA3 wurden diese Neurone verschiedenen Subpopulationen zugeordnet. Tatsächlich konnten mithilfe der Kombination aus vier verschiedenen Lebensgeschichten und drei unterschiedlichen Serotonin-Transporter-Genotypen Unterschiede in der Morphologie der CA3-Pyramidenzellen zwischen den einzelnen Gruppen festgestellt werden. Ohne Stresserleben zeigten sich die Neurone meist signifikant verzweigter; nach Stresserleben zeigten sich, zumindest in einer bestimmten Subpopulation, signifikante Verminderungen der Spines. Mäuse mit zwei oder einem wildtypischen Serotonin-Transporter-Allel und ausschließlich späten aversiven Erfahrungen hatten signifikant längere Apikaldendriten als die Referenz mit zwei wildtypischen Allelen und ohne Stresserfahrung; homozygot Serotonin-Transporter-defiziente Mäuse der gleichen Lebensgeschichte hatten zur Referenz signifikant verkürzte Apikaldendriten. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Stress in Verbindung mit genetisch bedingt geringen Mengen des Serotonin-Transporters durchaus eine erhöhte Vulnerabilität für psychische Erkrankungen bedingen könnte, aber dass ausschließlich späte Stresserfahrungen bei höheren Mengen des Serotonin-Transporters auch protektiv wirken könnten.
Patienten mit leicht bis hochgradigen Schallleitungs-, Schallempfindungs- und kombinierten Schwerhörigkeiten werden routinemäßig nach erfolglosem Hörgerätetrageversuch mit aktiven Mittelohrimplantaten versorgt. Aktive Mittelohrimplantate können an verschiedene Strukturen des Mittelohrs angekoppelt werden. Der Ort der Ankopplung ist abhängig vom Hörverlust und der individuellen Physiologie des Mittelohres. Die Hörverbesserung ist dabei stark von der Kopplungseffizienz des Implantatwandlers an die Mittelohrstruktur abhängig.
Aktuell gibt es keine zufriedenstellende Möglichkeit die Kopplungseffizienz intraoperativ zu bestimmen. Daher wird eine objektive Methode eingeführt, um intraoperativ auditorische Hirnstammantworten (BERAs) bei Stimulation über das Implantat abzuleiten. Die Vibrant Soundbrigde® (VSB) wird dabei mit einem Drahtlosüberträger (miniTEK, Signia GmbH, Erlangen) und der Carina®-Aktuator über ein Audiokabel mit der BERA-Anlage verbunden. Die BERA-Anlage überträgt die Stimuli direkt an das Implantat, welches an die Mittelohrstruktur angekoppelt ist. Die BERA-Antworten werden bei der VSB durch einen optimierten VSB-CE-Chirp und beim Carina®-System durch den Standard CE-Chirp evoziert, beginnend bei Pegeln oberhalb der Knochenleitungshörschwelle bis unter die Registrierungsschwelle. Diese Methode kann die intraoperative Integrität des Implantats sowie die Kopplungseffizienz bestimmen, um eine Aussage über den zu erwartenden Hörerfolg treffen zu können. Darüber hinaus kann die versorgte Hörschwelle verwendet werden, um die Anpassung bei Kindern oder schwierigen Fällen zu unterstützen und um eine Hörverschlechterung über die Zeit zu erfassen.
Zusammenfassend, konnte eine Methode zur Bestimmung der intraoperativen Kopplungseffizienz während der Implantation von VSBs und Carinas® etabliert werden. Darüber hinaus werden intraoperative BERA-Daten von 30 VSB- und 10-Carina®-Patienten sowie deren Hörergebnisse gezeigt.
Neuropathische Schmerzen treten in der klinischen Praxis häufig auf und
beeinträchtigen in hohem Maße die Lebensqualität der Patienten. Bedingt durch eine
Schädigung somatosensorischer Nervenstrukturen im peripheren oder zentralen
Nervensystem ist der Schmerz meist durch eine Allodynie, Hyperalgesie oder
einschießende Schmerzen charakterisiert. Diese Symptome lassen sich durch
gängige Schmerzmittel kaum lindern. In jüngerer Zeit rückte die Blut-Rückenmarkschranke immer mehr in den Fokus verschiedener Untersuchungen, da auch
einige nicht-schmerzhafte Erkrankungen (z.B. Multiple Sklerose und Amyotrophe
Lateralsklerose) zur Veränderung dieser Barriere mit folgender Permeabilitätserhöhung
durch reduzierte Tight Junction-Protein-Expression führen. Die Blut-
Rückenmarkschranke dichtet Gefäße des Rückenmarks ab und verhindert das
Eindringen toxischer oder proanalgetischer Mediatoren in das zentrale Nervensystem.
Dafür ist die Funktion der Tight Junction-Proteine zur Aufrechterhaltung dieser Barriere
essentiell. Dennoch konnte die Rolle der Blut-Rückenmarkschranke bei Neuropathie
noch nicht vollständig erörtert werden. Die Untersuchungen meiner Arbeitsgruppe
konnten bereits zeigen, dass eine lockere Ligatur des N. ischiadicus bei Ratten (CCI;
chronic constriction injury) zur Entwicklung einer thermischen und mechanischen
Hyperalgesie sowie eingeschränkten motorischen Funktionen führt. Zudem konnte
eine Störung der Blut-Rückenmarkschranke nach einer CCI nachgewiesen werden, da
es Tracern unterschiedlicher molekularer Größe möglich war das Rückenmark zu
penetrieren. Daher sollte im Rahmen dieser Dissertation untersucht werden, inwieweit
es zu einer Veränderung unterschiedlicher Tight Junction-Proteine nach peripherer
Nervenverletzung (CCI) kommt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass eine CCI zu einer
Herabregulation der mRNA-Expression von Claudin-1, Claudin-19, Tricellulin und
Occludin im Rückenmark führt, wobei diese Veränderungen insbesondere 7 und 14 d
nach der CCI auftraten. Die membranäre Expression dieser Proteine im Rückenmark
blieb bis auf Occludin unverändert, das 7 d nach der CCI signifikant reduziert war. Am
deutlichsten waren jedoch Claudin-5 und ZO-1 verändert. Folglich vermindert eine CCI
signifikant die Claudin-5-mRNA sowie die Immunreaktivität in isolierten Kapillaren des
Rückenmarks. Das Ankerprotein ZO-1 war sogar auf allen Ebenen, also in der Genals
auch Proteinexpression, und darüber hinaus in den Rückenmarkskapillaren
signifikant reduziert.
Die Interpretation dieser Ergebnisse legt nahe, dass ZO-1, und zum Teil auch
Claudin-5, für die gestörte Blut-Rückenmarkschranke verantwortlich sind und die
anderen untersuchten Proteine vermutlich nur eine untergeordnete Rolle spielen. Die
Bedeutung der Tight Junction-Proteine in der Blut-Rückenmarkschranke konnte somit
weiter untermauert werden. In zukünftigen Untersuchungen wäre es wichtig den
Signalweg, der zur Veränderung der Tight Junction-Proteine führt sowie die
subzelluläre Lokalisation zu untersuchen, um Möglichkeiten zum Wiederverschluss
der Barriere zu finden. Somit könnten Therapien zur Aufrechterhaltung der Blut-
Rückenmarkhomöostase den neuropathischen Schmerz unter Umständen kausal, und
nicht nur symptomatisch, behandelbar machen.
Mutationen im Glycintransporter 2 (GlyT2) stellen die präsynaptische Komponente der neurologischen Erkrankung Hyperekplexie oder Startle Disease dar. Der neuronale Na+/Cl- -abhängige GlyT2 ist für das Recycling von Glycin verantwortlich und bildet an inhibitorischen glycinergen Synapsen die Hauptquelle des freigesetzten Transmitters. Dominante, rezessive und zusammengesetzte heterozygote Mutationen wurden bereits identifiziert, von denen die meisten zu einer beeinträchtigten Glycinaufnahme führen. In dieser Arbeit konnten wir eine neue pathogene Mutation innerhalb des neuronalen Glycintransporter-2-Gens (SLC6A5, OMIM604159) in einer Familie identifizieren, in der beide Elternteile heterozygote Träger waren. Ein homozygotes Kind litt an schweren neuromotorischen Defiziten, wohingegen Heterozygote keine Symptome aufwiesen. Die neue rezessive Mutation c.1286C>T erzeugte einen missense Aminosäureaustausch von Prolin gegen Leucin an Position 429 (pP429L) in der Transmembrandomäne 5. Wir haben die GlyT2P429L-Variante mittels Homologiemodellierung, immuncytochemischer Färbungen, Western Blot Analysen, Biotinylierung und funktioneller Glycinaufnahmetests charakterisiert. Der mutierte GlyT2 zeigte beim Proteintransport durch verschiedene intrazelluläre Kompartimente zur Zelloberfläche keine Defizite. Die gesamte Proteinexpression war jedoch signifikant verringert. Obwohl GlyT2P429L an der Zelloberfläche vorhanden ist, zeigte er einen Verlust der Proteinfunktion. Die Co-Expression der Mutante mit dem Wildtyp-Protein, die die Situation der Eltern widerspiegelte, hatte keinen Einfluss auf die Transporterfunktion und erklärte somit ihren nicht symptomatischen Phänotyp. Wenn jedoch die Mutante im Vergleich zum Wildtyp-Protein im Überschuss exprimiert wurde, war die Glycinaufnahme signifikant verringert. Die Strukturanalyse ergab, dass der eingeführte Leucinrest an Position 429 zu Konformationsänderungen in der α-Helix 5 führt, die in unmittelbarer Nähe zur Natriumbindungsstelle des Transporters lokalisiert sind. Dies deutet darauf hin, dass die Zugangsmechanismen des GlyT2 gestört sein könnten und einen vollständigen Verlust der Transportaktivität verursachen. Unsere Ergebnisse belegen, dass P429 in GlyT2 ein strukturell wichtiger Aminosäurerest ist, der eine wichtige funktionelle Rolle beim Glycintransport spielt.
Einleitung:
TRPC-Kanäle spielen eine wichtige Rolle in der Pathologie der Herzinsuffizienz und kardialen Hypertrophie. Diese Effekte werden unter anderem über den Calcineurin-NFAT-Signalweg vermittelt. Ein wichtiger Interaktionspartner und Regulator von TRPC-Kanälen ist das Protein FKBP52. Mittels eines Yeast Two-Hybrid Systems wurde in einer kardialen cDNA library eine Interaktion zwischen einem C-terminalen Fragment von TRPC3 (AS 742-848), welches außerhalb der bekannten FKBP-Bindungsdomäne (AS 703-714) liegt, und FKBP52 beobachtet. Da dies eine weitere Bindungsstelle in FKBP52 vermuten ließ, erzeugten wir ein Fragment von FKBP52, welches FKBP52s genannt wurde und dem die funktionell relevante PPIase I-Domäne mit der bekannten Bindungsstelle fehlt. Eine erste Co-IP zwischen diesem Fragment und TRPC3 war erfolgreich.
Ziel:
Die Bestimmung, ob die Anwesenheit des verkürzten FKBP52 in vivo die Komplexbildung aus TRPC3 bzw. TRPC4 und dem Wildtyp-FKBP52 unterdrückt. Zusätzlich, ob FKBP52s die Interaktion zwischen TRPC3 bzw. TRPC4 und Calcineurin in vivo unterbricht und damit die Aktivierung des Calcineurin-NFAT-Signalweges hemmt.
Methoden:
Co-Immunopräzipitationen (Co-IP) wurden mit HEK-293-Zellen durchgeführt, die mit cDNA transfiziert wurden, welche Gene für TRPC3, TRPC4, Calcineurin A und FKBP52s enthielt. Zur Bestimmung der nukleären Translokation von NFATc1 mittels Fluoreszenzmikroskopie wurden HEK-293-Zellen mit TRPC3, TRPC4, GFP-NFATc1 ± FKBP52s transfiziert. Die statistische Analyse erfolgte mit einer One-Way ANOVA.
Ergebnisse:
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass FKBP52 sowohl mit TRPC3 als auch mit TRPC4 interagiert. Ebenso wurde festgestellt, dass FKBP52 auch ohne seine katalytische PPIase I-Domäne Bindungen mit TRPC3 bzw. TRPC4 eingeht. Dieses FKBP52-Konstrukt nimmt ebenso an der Komplexbildung mit TRPC3 bzw. TRPC4 und Calcineurin teil. Des Weiteren ließ sich für TRPC3 zeigen, dass unter Stimulation mit Carbachol (GPCR-Agonist) bei Anwesenheit dieses gekürzten FKBP52 eine signifikant geringere Aktivierung und Wanderung des Transkriptionsfaktors NFAT in den Nucleus erfolgte.
Schlussfolgerung:
FKBP52 spielt daher eine wichtige Rolle in dieser Signalkaskade, indem es entscheidend an der Aktivierung von Calcineurin und dessen Rekrutierung zum TRPC-Kanalkomplex beteiligt ist und damit auch an der Aktivierung des Calcineurin-NFAT-Signalweges.
Derzeit gibt es nur wenige Informationen zu konzentrationsabhängigen klinischen Effekten von Clozapin und Olanzapin in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit schizophrenen Störungen. Es existieren keine altersspezifisch-definierte therapeutische Zielbereiche für die Höhe der Serumkonzentration in dieser Altersklasse.
Das Ziel dieser retrospektiven, naturalistischen Studie ist die Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Dosis, Serumkonzentration und klinischen Effekten (Therapieeffekt und unerwünschte Arzneimittelwirkungen) sowie die Untersuchung möglicher Einflussfaktoren darauf. Des Weiteren sollen Erkenntnisse zu therapeutischen Konzentrationsbereichen von Clozapin und Olanzapin bei Kindern und Jugendlichen gewonnen werden.
Ausgewertet wurden multizentrische Daten von 32 (Clozapin) bzw. 17 (Olanzapin) Patienten, bei denen routinemäßig Therapeutisches Drug Monitoring im Zeitraum von Februar 2004 bis Dezember 2007 durchgeführt wurde. Die psychopathologische Befundeinschätzung erfolgte mittels der Clinical Global Impression Scale und der Brief Psychiatric Rating Scale, die der unerwünschten Arzneimittelwirkungen mithilfe der Dose Record and Treatment Emergent Symptom Scale bzw. der Udvalg for Kliniske Undersøgelser Side Effect Rating Scale.
Bei beiden untersuchten Wirkstoffen zeigte sich eine signifikant positive Korrelation zwischen der (gewichtskorrigierten) Tagesdosis und der Serumkonzentration sowie eine hohe interindividuelle Variabilität der Serumkonzentrationen bei gleicher Dosierung. Als weiterer möglicher Einflussfaktor auf die Höhe der Serumkonzentration konnte in der Olanzapin-Stichprobe eine signifikante Assoziation zwischen dem Geschlecht und der Serumkonzentration nachgewiesen werden: Mädchen scheinen unter gleicher klinischer Dosierung höhere Serumkonzentrationen aufzubauen als Jungen. In beiden Stichproben gab es eine hohe Rate dokumentierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Serumkonzentration und dem Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen ließ sich nicht nachweisen. In der Clozapin-Stichprobe zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt: Im untersuchten Sample war der Therapieeffekt besser bei niedrigeren (< 350 ng/ml) Serumkonzentrationen. Zudem zeigte sich eine Tendenz zu einem niedrigeren unteren Schwellenwert für einen empfohlenen therapeutischen Bereich der Serumkonzentration verglichen mit dem Bereich der für Erwachsene definiert wurde. In der Olanzapin-Stichprobe ließ sich mit dem gewählten Studiendesign keine signifikante Korrelation zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt nachweisen. Die Mehrheit der pädiatrischen Patienten hatte eine Serumkonzentration innerhalb des empfohlenen Zielbereichs für Erwachsene. Dieses Ergebnis könnte auf eine Übereinstimmung des zu empfehlenden Zielbereichs der Serumkonzentration von Olanzapin in beiden Altersklassen hinweisen.
Aufgrund der Limitationen des naturalistischen Studiendesigns sind weitere Studien mit kontrolliertem Design und größerer Stichprobe notwendig, um die Ergebnisse zu replizieren.
Natrium-Glukose Transporter (SGLT) gehören zur „solute carrier 5“ (SLC5) Familie, die sich durch einen sekundär aktiven, natriumabhängigen Transport von Zuckern und an-deren Molekülen nach intrazellulär auszeichnen. Die durch das Gen SLC5A4 kodierte Isoform SGLT3 transportiert dagegen keinen Zucker, sondern verhält sich als Glukosesensor, der nach Bindung seiner Liganden eine Membrandepolarisation induziert. In genomweiten Exomsequenzierungsstudien (whole exome sequencing, WES) mehrerer erweiterter Stammbäume mit hoher Prävalenz des Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndroms (ADHS) wurde im Vorfeld eine ATG-Tripletdeletion in SLC5A4 identifiziert, die zum Verlust einer Aminosäure (ΔM500) in SGLT3 führt und zumindest partiell mit dem klinischen Phänotyp kosegregiert.
In der vorliegenden Arbeit wurde die zentralnervöse Expression von SGLT3 auf RNA- Ebene mittels Reverse-Transkriptase PCR sowie real-time PCR aus humanen Gesamt-RNAs nachgewiesen. Dabei konnte eine ubiquitäre Expression im Gehirn mit relativ erhöhter Expression unter anderem in Striatum und Hypothalamus, deren Dysfunktion in der Pathogenese des ADHS impliziert wurde, gezeigt werden. Da Mutationen in homologen Domänen der eng strukturverwandten Isoformen SGLT1 und SGLT2 sowohl intestinale als auch renale Funktionen schwer beeinträchtigen, wurden in dieser Arbeit funktionelle Charakteristika sowohl des wildtypischen als auch der ΔM500 und der benachbarten ΔI501 Deletionsvariante von SGLT3 mittels Zwei-Elektroden Spannungs- und Stromklemme in entsprechend cRNA-injizierten Xenopus laevis Oozyten untersucht. Der hochpotente SGLT3-spezifische Iminozuckeragonist 1-Desoxynojirimycin (DNJ) induzierte an SGLT3-exprimierenden Oozyten in sauren Bedingungen etwa dreifach größere Kationeneinströme als D-Glukose, was sowohl im Spannungsklemmen-, und anhand einer entsprechenden Membrandepolarisation im Stromklemmenmodus gezeigt wurde. Die mit der ΔM500 bzw. ΔI501 Variante injizierten Oozyten dagegen zeigten in den maximalen Aktivierungsbedingungen um 92% bzw. 96% (p<0,01) reduzierte Kationeneinströme, sodass diese als hochgradig schädliche „Loss of Function“ Mutationen in SGLT3 charakterisiert wurden. Dieser Befund wurde mittels bioinformatischer in-silico Effektvorhersage validiert.
Um Konsequenzen der Sequenzalteration auf den Membraneinbau der Transporter zu untersuchen, wurden die mit einem gelb fluoreszierenden Farbstoff (YFP) markierten Transporter in Oozytenmembranen mittels Laser-Scanning Mikroskop nachgewiesen und die jeweiligen Mengen der Konstrukte anhand der Fluoreszenzintensitäten quantifiziert. Dabei zeigte sich eine um 53% bzw. 42% (p<0,01) reduzierte Menge der mutierten Konstrukte ΔM500 bzw. ΔI501 in der Membran, was zusätzliche schädliche Effekte der Mutationen auf das sogenannte Membrantargeting der Transporter belegt.
Zusammenfassend demonstrieren die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die ΔM500 Variante von SGLT3, welcher in ADHS-relevanten Hirnarealen exprimiert wird, dessen sub-stratinduzierte Natriumleitfähigkeit aufhebt und den Membraneinbau beeinträchtigen könnte, was in Wechselwirkung mit anderen genetischen ADHS Risikovarianten das Risiko für ADHS in Mutationsträgern beeinflussen kann.
Der Verlust des Hörvermögens kann im auditorischen System auf vielen verschiedenen Ebenen zu morphologischen und funktionellen Veränderungen führen. In der vorliegenden Arbeit wurden in einem Tiermodell für prälinguale Ertaubung die morphologischen Auswirkungen frühzeitiger und kompletter bilateraler Langzeitertaubung im medialen Kern des Trapezkörpers (MNTB) und im lateralen Kern des Trapezkörpers (LNTB) der mongolischen Wüstenrennmaus (Meriones unguiculatus) untersucht. Beide Kerne zählen zu den Kernen des oberen Olivenkomplexes. Hierzu werden außerdem die Kerne MSO (mediale obere Olive) und LSO (laterale obere Olive) gezählt. Die MSO ist für die Verarbeitung von interauralen Laufzeitdifferenzen (interaural time delays, ITD) zuständig, wohingegen die LSO vor allem für die Verarbeitung von interauralen Pegelunterschieden (interaural level delays, ILD) verantwortlich ist. Beide Kerne sind somit für die Lokalisation einer Schallquelle in der Horizontalebene verantwortlich. Ihnen vorgeschaltet sind die Kerne MNTB und LNTB, weshalb auch diese beiden Kerne für die Verarbeitung von ILDs und ITDs und somit für das Richtungshören eine große Rolle spielen. In dieser Studie wurden die Kerne MNTB und LNTB von insgesamt 23 mongolischen Wüstenrennmäusen in der Nissl-Färbung und den immunhistologischen Färbungen GABA und Glycin lichtmikroskopisch untersucht. Zwölf der Versuchstiere wurden durch die Gabe einer ototoxischen Lösung, bestehend aus dem Aminoglykosid Kanamycin und dem Schleifendiuretikum Bumetanid, ertaubt. Beim MNTB wurden die angefertigten Hirnschnitte bezüglich der Querschnittsflächen des Kerngebiets, der Zellzahlen, -größen und -dichte in der Nissl-Färbung untersucht, beim LNTB fand die Auswertung der vier Parameter in allen drei Färbungen statt. Weiterhin sollte ein Nachweis struktureller Unterschiede entlang tonotoper Gradienten erfolgen sowie die Überprüfung der Kerngebiete auf Hemisphärenunterschiede. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen zum MNTB zeigten bei ertaubten Tieren weder eine Abnahme der Querschnittsfläche, noch eine Abnahme der Zellzahl oder -dichte. Es wurde lediglich eine signifikante Abnahme der Größe glycinerger Neurone bei ertaubten Tieren über den gesamten MNTB festgestellt. Die Abnahme der Neuronengröße könnte die Verfügbarkeit von Glycin beeinflussen und somit die Balance zwischen Exzitation und Inhibition stören. Nachfolgende Kerne wie MSO, LSO und LNTB können hierdurch in ihrer Funktion, der Schalllokalisation und dem Sprachverständnis im Rauschen, beeinträchtigt werden. Unsere Ergebnisse zum LNTB zeigten bezüglich Kernquerschnittsfläche, Zellzahl und -dichte, entsprechend dem MNTB, keine signifikanten Unterschiede zwischen den Tieren der Kontrollgruppe und den ertaubten Tieren. Im Gegensatz zum MNTB konnte allerdings eine ertaubungsbedingte Abnahme der Zellgröße im gesamten LNTB nicht nachgewiesen werden. Es ist anzuführen, dass unsere Ergebnisse zur LNTB-Zellgröße und -zahl aufgrund der kleinen Anzahl verwertbarer Zellen in den Schnitten der immunhistochemischen Färbungen Glycin und GABA nur bedingt aussagekräftig sind. Die ertaubungsbedingten morphologischen Veränderungen der Kerne MNTB und LNTB sind im Wesentlichen vergleichbar mit den Auswirkungen eines partiellen Hörverlusts im Alter (Presbyakusis). Unterschiede bezüglich der Hemisphären konnten nicht nachgewiesen werden. Beim MNTB bestehen Gradienten der Zellgrößen mit großen Zellen in den lateralen, tieffrequenten Bereichen und kleinen Zellen in den medialen, hochfrequenten Bereichen. Die Anordnung der Zellgrößen entlang der tonotopen Gradienten scheint auch nach frühzeitiger Ertaubung erhalten zu bleiben. Bezüglich eines möglichen Gradienten der Zellgröße im LNTB ist auf Grund der teilweise sehr geringen Anzahl an auswertbaren Zellen keine abschließende Beurteilung möglich.