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Das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) steht an siebter Stelle der Inzidenzen aller Krebserkrankungen, mit jährlich steigender Tendenz. Wie kann einer so gefährlichen und heterogenen Krankheitsentität in der heutigen Medizin angemessen begegnet werden? Neben etablierten Therapien, die geraden bei rezidivierten oder refraktären NHL an ihre Grenzen stoßen, bieten experimentelle Therapieansätze neue Hoffnung: Blinatumomab ist ein bispezifischer Antikörper, der durch seine beiden Domänen als Adapter für die T-Zelle und die Tumor-Zelle fungiert und eine Zytolyse der malignen B-Zelle induziert. Bei der ALL fand Blinatumomab schon Anwendung in mehreren klinischen Studien und wurde im Dezember 2014 von der FDA in den USA zur Behandlung von Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierten/ refraktären B-Zell Vorläufer-ALL zugelassen. Als erste klinische Studie an NHL-Patienten wurde von 2004-2011 die MT103/104-Studie veranlasst. Im Zuge dieser unverblindeten, multizentrischen Phase I/II Studie wurden 76 Patienten mit refraktärem und rezidiviertem NHL vier bis acht Wochen mit Blinatumomab als Dauerinfusion behandelt und hierbei Informationen zu Toxizität und Tolerabilität gesammelt. Mit der Langzeitbeobachtung der Würzburger Kohorte aus dieser Studie befasst sich die vorliegende Arbeit. Ziel ist es zunächst, festzustellen, wie lange die Patienten nach Blinatumomab-Therapie im Zuge der MT103/104 Studie gesamt, rezidiv- oder therapiefrei überlebten und ob bei einem bestimmten Patientensubkollektiv ein besonders vorteilhaftes Langzeitüberleben gezeigt werden kann. Die Frage nach der Sicherheit von Blinatumomab beantwortet die Erfassung des Langzeitnebenwirkungsspektrums: Somit werden als zweiter Endpunkt die häufigsten Gründe für Krankenhausaufenthalte nach Blinatumomabtherapie, eventuelle Häufungen einer spezifischen Nebenwirkungsentität und die Reversibilität der unter der Therapie aufgetretenen Nebenwirkungen mit einem selbst entwickelten Fragebogen erfasst. Der MoCA-Test soll neurokognitive Langzeittoxizitäten ausschließen. Die Arbeit konnte nicht nur zeigen, dass Patienten, die auf Blinatumomab ansprachen gegenüber den Patienten ohne Ansprechen ein deutlich längeres Überleben zeigten, sie bestätigte die Wichtigkeit des Erhalts der effektiven Dosis von 60 µg/m²/24h für das Erreichen und den Erhalt der Progressionsfreiheit. Sechs Patienten waren bei Beobachtungsende noch in Remission. Die unterschiedlichen Eindosierungsmodi hatten keinen Effekt auf das Langzeitüberleben, können aber nebenwirkungsbedingte Therapieabbrüche während der Therapie minimieren. Alle während der Therapie aufgetretenen Nebenwirkungen waren in der Langzeitnachbeobachtung vollständig reversibel. Am häufigsten mussten Patienten auf Grund von Infektionen im Verlauf hospitalisiert werden, bei zwei Patienten traten zusätzliche Tumorerkrankungen auf, die allerdings nicht mit der Blinatumomab-Therapie assoziiert waren. Die Rate der Transformationen von indolenten in aggressive NHL war nicht erhöht. Im MoCA-Test lassen sich keine Häufungen von neurokognitiven Defiziten finden. Blinatumomab zeigt sich auch in der Langzeitbeobachtung als ein für die Behandlung von rezidivierten und refraktären NHLs effektives und sicheres Medikament.
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind unverändert die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität in den Industrienationen [1]. Die Risikoprädiktion und -prävention dieser Erkrankungen ist von großer Bedeutung, unter anderem deswegen weil primäre Ereignisse bei bis dato asymptomatischen Personen auftreten können [2]. Die zugrundeliegende Pathogenese, die Arteriosklerose, ist immer besser erforscht und zugleich sind Risikofaktoren identifiziert, die einen schädlichen Einfluss haben [3, 4]. Durch die Messung der Karotis-Intima-Media-Dicke (Carotid-Intima-Media-Thickness, CIMT) mittels B-Mode Ultraschall steht eine weit verbreitete, sichere und anerkannte Methode zur Verfügung, mit der bereits subklinische Formen der Arteriosklerose erfasst werden können [5]. Die CIMT ist als Surrogatparameter für eine generalisierte Arteriosklerose im gesamten Gefäßsystem etabliert und ihre Zunahme wird mit dem Vorliegen von kardiovaskulären Risikofaktoren assoziiert [6-8]. In der Risikoprädiktion mit Hilfe der CIMT bilden geschlechts-, alters- und regionalspezifische Normwerte die Basis [5]. Die aktuellen internationalen Leitlinien empfehlen in ihren neusten Fassungen, nicht mehr die CIMT zur kardiovaskulären Risikoprädiktion in der Allgemeinbevölkerung einzusetzen [1, 9]. Die Experten berufen sich auf Studien, in denen lediglich ein singuläres Messsegment betrachtet wurde [1, 9-11]. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es den Einfluss spezifischer kardiovaskulärer Risikofaktoren auf die verschiedenen Segmente der A. carotis zu erfassen und – davon ausgehend – den Stellenwert der vorhandenen Modelle zur Risikoprädiktion zu evaluieren. Des Weiteren wurden Normwerte aus einer repräsentativen Gruppe der Würzburger Allgemeinbevölkerung gebildet und die Reproduzierbarkeit der Ultraschalluntersuchung im Bereich der Halsschlagader überprüft.
Den Berechnungen liegen Daten der STAAB-Kohortenstudie (Häufigkeit und Einflussfaktoren auf frühe STAdien A und B der Herzinsuffizienz in der Bevölkerung) zugrunde, einer große Bevölkerungsstudie, die seit 2015 Daten der Würzburger Bevölkerung erhebt [12]. Es wurden Probanden zwischen mit einem Alter zwischen 30 und 79 Jahren eingeschlossen. Die CIMT wurde auf beiden Seiten des Halses auf der schallkopffernen Seite an drei vorab definierten Lokalisationen des Gefäßes, der A. carotis communis (ACC), dem Bulbus und der A. carotis interna (ACI), vermessen. Es wurden die fünf Risikofaktoren Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hypertonie, Rauchen und Übergewicht berücksichtigt. Mittels einer logistischen Regression wurde der spezifische Einfluss dieser Faktoren auf die individuelle, alters- und geschlechtsbasierte 75. Perzentile der CIMT in den einzelnen Lokalisationen betrachtet. Diese Grenzwerte stammten aus den eigens erstellten Normwerten für die Allgemeinbevölkerung. Es wurde eine „gesunde“ Subpopulation zur Erstellung dieser Normwerte gebildet, die keine der oben genannten Risikofaktoren sowie keine manifesten kardiovaskulären Erkrankungen aufwiesen.
Die Auswertung umfasste die Daten von insgesamt 2492 Probanden. Die segmentspezifische CIMT war am größten im Bereich Bulbus, gefolgt von der ACC und der ACI. Männer hatten höhere Wanddickenwerte und mehr Risikofaktoren als Frauen. Die Reproduzierbarkeit zwischen den einzelnen Untersuchern war insgesamt moderat bis stark. Im Vergleich zu anderen Studien zeigte sich jedoch insgesamt eine schwächere Übereinstimmung, so dass von einer potentiellen Verbesserung des Schulungsprotokolls für unerfahrene Personen ausgegangen wird. Die Ergebnisse der Reproduzierbarkeitsanalyse verdeutlichen den Bedarf eines standardisierten, international anerkannten Protokolls zur Schulung von Untersuchern der CIMT und eines exakten Messprotokolls [5, 13]. Die erhobenen Normwerte der „Gesunden“ zeigten eine Konsistenz mit verschiedenen, auf vergleichbare Weise erhobenen Werten und bildeten die Basis für die weiteren Untersuchungen. Die CIMT nahm mit dem Alter und – unabhängig davon – ebenfalls mit der Anzahl an Risikofaktoren zu. Die Faktoren Dyslipidämie, Rauchen und Hypertonie hatten einen statistisch signifikanten Einfluss für das Überschreiten des Grenzwertes der 75. Perzentile (OR (95 % KI) zwischen 1,28 (0,98 – 1,65), ACC, und 1,86 (1,53 – 2,27), Bulbus) [14]. Die Faktoren Diabetes mellitus und Übergewicht zeigten im verwendeten Modell keinen Effekt auf die CIMT. Insgesamt konnte, bis auf eine mögliche Interaktion zwischen dem Risikofaktor Rauchen und der ACI, kein segmentspezifischer Effekt beobachtet werden [14]. Daraus resultierend wurde die Hypothese aufgestellt, dass zur Erfassung des kardiovaskulären Risikos einer Person die Messung eines singulären Segments möglicherweise ausreicht [14]. Dies stärkt die neusten Empfehlungen der Leitlinien, die sich auf Studien berufen, welche eben nur ein Segment betrachteten. Die identifizierten Risikofaktoren spiegeln sich darüber hinaus in den gängigen Modellen zur Risikoprädiktion und -prävention wider. Demnach gerät der Einsatz der CIMT zur Bestimmung des individuellen Risikos von Personen der Allgemeinbevölkerung in den Hintergrund [15].
Kontraktion und Relaxation sind die beiden entscheidenden energieverbrauchenden Prozesse der Herzarbeit, die sich unter anderem mit modernen echokardiographischen Techniken, wie dem Strain Imaging, quantifizieren lassen. An 1818 Probanden (52% weibliche Probanden, mittleres Alter 54 ±12 Jahre) der populationsbasierten Würzburger STAAB Kohortenstudie leiteten wir unter Berücksichtigung von Alter und Geschlecht der Probanden Referenzwerte für globale und segmentale systolische und diastolische Deformationsparameter mittels 2D Speckle Echo-Tracking ab.
Wir fanden, dass sich die myokardiale Suszeptibilität für klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Männern und Frauen unterscheidet. Insgesamt war die Auswertbarkeit gut (67% des globalen Strain, 82% der systolischen und frühdiastolischen Strain Rate und 83% der diastolischen Strain Rate). Arterieller Hypertonus und Dyslipidämie wirkten sich insbesondere auf das weibliche Myokard ungünstig aus, wohingegen der Risikofaktor Adipositas bei beiden Geschlechtern negativ mit systolischer und frühdiastolischer Deformation assoziiert war.
Weder Diabetes mellitus noch Rauchen schienen die myokardiale Deformation zu beeinflussen. Die frühdiastolische Relaxation wurde durch Hypertonus negativ bei Frauen beeinflusst, obwohl die Prävalenz in der männlichen Gruppe höher war. Die systolische Strain Rate war zudem signifikant von arteriellem Hypertonus, Dyslipidämie und Adipositas bei Frauen beeinflusst. Diese Ergebnisse implizieren eine geschlechtsabhängige Sensitivität des Myokards auf individuelle Risikofaktoren. Die Vulnerabilität des weiblichen Myokards auf hypertone Blutdruckwerte mit konsekutiver Alteration der aktiven frühdiastolischen Relaxation stellt somit eine mögliche Erklärung für den größeren Anteil an Frauen mit HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction) in der Allgemeinbevölkerung dar.
Ein negativer Einfluss durch Nikotinkonsum war in unserem Ansatz hingegen nicht nachweisbar, in dem nicht das Ausmaß des Nikotinkonsums, sondern nur die Assoziation der binären Variable „Raucherstatus“ mit Strain-Parameternuntersucht wurde. Dahingehend ist eine dosisabhängige myokardiale Schädigung nicht auszuschließen.
In der vorliegenden Studie wurde erstmalig der individuelle Effekt jedes Hauptrisikofaktors auf systolische und diastolische Strain-Parameter in einer populationsbasierten und nach Geschlecht und Alter stratifizierten Kohorte untersucht. Auf Basis der Studienergebnisse ist jetzt eine objektive Abschätzung von Effektgrößen und der Power für künftige Studienplanung möglich und es lassen sich Studien zur Einordnung der myokardialen Deformation in bestimmten Patientengruppen objektivierbar vergleichen.
Unsere Ergebnisse unterstreichen zudem die Notwendigkeit von Studien bezüglich Primärprävention asymptomatischer kardiovaskulärer Risikopatienten mittels nichtinvasiver Methoden. Eine wichtige Rolle kommt dabei auch der Standardisierung von Softwaresystemen zu, die die Anwendung im klinischen Alltag und die globale Anwendung von Referenzwerten bzw. deren pathologischer Abweichung vereinfachen wird.