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Hintergrund: Akute Nierenschädigung (AKI) nach einem herzchirurgischen Eingriff unter Einsatz der Herz-Lungenmaschine ist eine häufige und schwerwiegende Komplikation und erhöht die Morbidität und Mortalität. NGAL (Neutrophiles Gelatine-assoziiertes Lipocalin) und Hämoxygenase-1 (HO-1) sind renale Biomarker mit protektiver Wirkung. Ziel der Studie war, um den Zusammenhang zwischen NGAL und HO-1 und der Inzidenz von AKI nach Herzoperationen zu untersuchen.
Patienten und Methode: In dieser prospektiven Kohortenstudie wurden 150 erwachsene herzchirurgische Patienten untersucht. HO-1- und NGAL-Messungen wurden mittels ELISA durchgeführt. In uni- und multivariaten Analysen wurde der Zusammenhang zwischen Biomarkern und AKI untersucht.
Ergebnisse: Insgesamt 35 Patienten (23,5%) entwickelten AKI in den ersten 48 postoperativen Stunden. Die Konzentrationen von NGAL und HO-1 waren bei ICU-Ankunft im Vergleich zum Ausgangswert höher (p<0.001 für NGAL bzw. HO-1). Bei Patienten, die AKI entwickelten, wurde 24 Stunden nach der Operation ein zusätzlicher Anstieg der Serum-HO-1-Konzentration beobachtet, während bei Patienten, die später keine AKI entwickelten, die Serum-HO-1-Konzentrationen abnahmen (AKI: 12.75 [8.69-34-35] vs. keine AKI: 8.30 [4.13-15.60] ng/ml, p=0.031). In der multivariaten Analyse wurde eine unabhängige Beziehung der Serum-HO-1-Konzentration 24 Stunden nach der Operation mit der Entwicklung einer AKI innerhalb 48 Stunden postoperativ gefunden (p=0.043, OR 1.053, 95% CI: 1.002-1.007).
Zusammenfassung: Die Kinetik der HO-1-Serumkonzentrationen nach einer Herzoperation und der Zusammenhang der HO-1-Konzentration mit der Entwicklung von AKI liefert neue Informationen über die potenzielle Nützlichkeit von HO-1 als Biomarker.
Das komplexe regionale Schmerzsyndrom (CRPS) ist eine meist posttraumatisch auftretende Extremitätenerkrankung, die neben anhaltendem Schmerz mit sensiblen, trophischen und motorischen Alterationen einhergeht. Wir führten bei 212 CRPS-Patienten eine Quantitativ sensorische Testung durch, um nach einem CRPS-typischen QST-Profil zu fahnden, was die bislang rein klinische, häufig verzögerte Diagnosestellung erleichtern könnte.
Ein spezifisches QST-Profil ergab sich nicht. Es bestanden bilateral angehobene thermale Detektionsschwellen i.S. einer small fiber Neuropathie, eine Pallhypästhesie sowie Hyperalgesie, die pathophysiologisch auf eine Störung der zentralen Schmerzverarbeitung, Affektion der absteigenden inhibitorischen Bahnen und periphere Läsionen zurückzuführen ist. Hervorzuheben ist die besonders ausgeprägte und nur an der betroffenen Extremität nachweisbare Druckhyperalgesie.
Außerdem wurden aus den QST-Parametern und Fragebögendaten (zu Schmerzsymptomatik und psychischen Auffälligkeiten) Einflussfaktoren auf den CRPS severity score (CSS) als objektive und den Schmerz- und Behinderungsscore (GCPS-Score) als subjektive Outcomevariable identifiziert. Die stärksten Prädiktoren für beide Variablen stellten die Hyperalgesie gegenüber Nadelstichreizen als Ausdruck des akuten, nozizeptor-vermittelten Schmerzes und die neuropathische Symptomkomponente (ermittelt durch NPSI) dar, was angesichts der teilweise nachweisbaren small fiber Neuropathie schlüssig ist und den Einsatz von Antineuropathika noch mehr erwägen lassen sollte. Zusammen mit der Druckhyperalgesie konnten bei CRPS-I-Patienten so 15% der Varianz des CSS erklärt werden. Bzgl. des GCPS-Scores konnte zusammen mit den Prädiktoren Krankheitsdauer und Ängstlichkeit eine Varianzaufklärung von 50% erreicht werden. Entsprechend ist gemäß Leitlinie ein Screening aller CRPS-Patienten auf erhöhte Angstsymptomatik empfohlen, um ggf. frühzeitig Psychotherapie zu initiieren.
Neuropathische Schmerzen treten in der klinischen Praxis häufig auf und
beeinträchtigen in hohem Maße die Lebensqualität der Patienten. Bedingt durch eine
Schädigung somatosensorischer Nervenstrukturen im peripheren oder zentralen
Nervensystem ist der Schmerz meist durch eine Allodynie, Hyperalgesie oder
einschießende Schmerzen charakterisiert. Diese Symptome lassen sich durch
gängige Schmerzmittel kaum lindern. In jüngerer Zeit rückte die Blut-Rückenmarkschranke immer mehr in den Fokus verschiedener Untersuchungen, da auch
einige nicht-schmerzhafte Erkrankungen (z.B. Multiple Sklerose und Amyotrophe
Lateralsklerose) zur Veränderung dieser Barriere mit folgender Permeabilitätserhöhung
durch reduzierte Tight Junction-Protein-Expression führen. Die Blut-
Rückenmarkschranke dichtet Gefäße des Rückenmarks ab und verhindert das
Eindringen toxischer oder proanalgetischer Mediatoren in das zentrale Nervensystem.
Dafür ist die Funktion der Tight Junction-Proteine zur Aufrechterhaltung dieser Barriere
essentiell. Dennoch konnte die Rolle der Blut-Rückenmarkschranke bei Neuropathie
noch nicht vollständig erörtert werden. Die Untersuchungen meiner Arbeitsgruppe
konnten bereits zeigen, dass eine lockere Ligatur des N. ischiadicus bei Ratten (CCI;
chronic constriction injury) zur Entwicklung einer thermischen und mechanischen
Hyperalgesie sowie eingeschränkten motorischen Funktionen führt. Zudem konnte
eine Störung der Blut-Rückenmarkschranke nach einer CCI nachgewiesen werden, da
es Tracern unterschiedlicher molekularer Größe möglich war das Rückenmark zu
penetrieren. Daher sollte im Rahmen dieser Dissertation untersucht werden, inwieweit
es zu einer Veränderung unterschiedlicher Tight Junction-Proteine nach peripherer
Nervenverletzung (CCI) kommt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass eine CCI zu einer
Herabregulation der mRNA-Expression von Claudin-1, Claudin-19, Tricellulin und
Occludin im Rückenmark führt, wobei diese Veränderungen insbesondere 7 und 14 d
nach der CCI auftraten. Die membranäre Expression dieser Proteine im Rückenmark
blieb bis auf Occludin unverändert, das 7 d nach der CCI signifikant reduziert war. Am
deutlichsten waren jedoch Claudin-5 und ZO-1 verändert. Folglich vermindert eine CCI
signifikant die Claudin-5-mRNA sowie die Immunreaktivität in isolierten Kapillaren des
Rückenmarks. Das Ankerprotein ZO-1 war sogar auf allen Ebenen, also in der Genals
auch Proteinexpression, und darüber hinaus in den Rückenmarkskapillaren
signifikant reduziert.
Die Interpretation dieser Ergebnisse legt nahe, dass ZO-1, und zum Teil auch
Claudin-5, für die gestörte Blut-Rückenmarkschranke verantwortlich sind und die
anderen untersuchten Proteine vermutlich nur eine untergeordnete Rolle spielen. Die
Bedeutung der Tight Junction-Proteine in der Blut-Rückenmarkschranke konnte somit
weiter untermauert werden. In zukünftigen Untersuchungen wäre es wichtig den
Signalweg, der zur Veränderung der Tight Junction-Proteine führt sowie die
subzelluläre Lokalisation zu untersuchen, um Möglichkeiten zum Wiederverschluss
der Barriere zu finden. Somit könnten Therapien zur Aufrechterhaltung der Blut-
Rückenmarkhomöostase den neuropathischen Schmerz unter Umständen kausal, und
nicht nur symptomatisch, behandelbar machen.
Differenzierte β-Arrestin2 Rekrutierung am μ-Opioid Rezeptor durch klinisch eingesetzte Opioide
(2021)
Opioide gehören zu den potentesten Analgetika für die Behandlung akuter und chronischer Schmerzen, werden jedoch in ihrer Anwendung durch analgetische Toleranz aber auch Nebenwirkungen wie Abhängigkeit, Atemdepression und Obstipation limitiert. Opioid-Analgetika vermitteln dabei nahezu alle klinisch relevanten Wirkungen durch Stimulation des μ-Opioidrezeptors, einem G- Protein-gekoppelten Rezeptor. Die „klassische“ Signaltransduktion durch Aktivierung inhibitorischer Gi/0-Proteine kann durch G-Protein gekoppelte Rezeptorkinasen (GRKs) und β-Arrestine negativ reguliert werden. Zusätzlich können durch β-Arrestin-Bindung an den Rezeptor G-Protein-unabhängige Signalwege aktiviert werden. Die genauen Mechanismen wie β-Arrestin- assoziierte Rezeptordesensibilisierung, -internalisierung und G-Protein- unabhängige Signalwege an der physiologischen Antwort und insbesondere an Toleranzentwicklung und Abhängigkeit von Opioid-Analgetika beteiligt sind, können bislang nicht ausreichend erklärt werden.
In dieser Arbeit konnte in HEK293-Zellen mit Lebendzell-Konfokalmikroskopie und Luciferase-Komplementierung für 17 Opioide eine differenzierte β-Arrestin2- Rekrutierung zum μ-Opioidrezeptor gezeigt werden. Von den untersuchten Opioiden sind 13 häufig eingesetzte Opioid-Analgetika. Durch die Erstellung detaillierter pharmakologischer Profile ließen sich die Opioide bezüglich ihres β- Arrestin2-Rekrutierungsvermögens in Voll-, Partial und Antagonisten eingruppieren. Bemerkenswert war die fehlende β-Arrestin2-Rekrutierung für Buprenorphin, Tramadol und Tilidin, sodass diese interessante Substanzen für weitere Untersuchungen in physiologischerem Kontext sind. Durch Überexpression von GRK2 konnte die β-Arrestin2-Rekrutierung insbesondere für Partialagonisten gesteigert werden, was die Abhängigkeit der β-Arrestin- Rekrutierung vom GRK-Expressionslevel, das in verschiedenen Assays und Gewebetypen variieren kann, zeigt. Außerdem konnte ein heterogenes Bild der Rezeptorregulierung demonstriert werden, welches indirekt durch Endozytosehemmung unter Verwendung von Dynamin-Inhibitoren erfasst wurde. Die erhobenen Daten dienen als Anknüpfungspunkt für weiteren Arbeiten auf dem Gebiet der μ-Opioidrezeptorregulation. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen ist nötig, um sichere und nebenwirkungsärmere Opioid-Analgetika entwickeln zu können.