Refine
Has Fulltext
- yes (17)
Is part of the Bibliography
- yes (17)
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (17)
Language
- German (17) (remove)
Keywords
- Schmerz (6)
- Entzündung (3)
- Neuropathischer Schmerz (3)
- Schmerzforschung (3)
- Blut-Nerven-Barriere (2)
- Blut-Nerven-Schranke (2)
- CRPS (2)
- Komplexes regionales Schmerzsyndrom (2)
- Neuralgie (2)
- Opioide (2)
Institute
- Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie (ab 2004) (17) (remove)
Sonstige beteiligte Institutionen
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Beschreibung des Status quo der Versorgungsrealität von BARMER Patient*innen, welche nach operativem inguinalen- oder femoralen Hernienverschluss an Schmerzen litten und geht in weiterer Folge dessen Hinweisen auf CPIP nach. Es fand die Sekundärdatenanlyse von Routinedaten der BARMER Krankenkasse Anwendung. Die Stichprobe umfasste 11221 Patient*innen, von denen 77.7% unter keinen Leistenschmerzen im prä- oder postoperativen Zusammenhang mit dem Eingriff litten, bezeichnet als Gruppe „Pain 0“. 4.2% litten sowohl innerhalb von 365 Tagen vor- als auch nach dem Krankenhausaufenthalt an Schmerzen, was als chronisch zu bezeichnen war und unter Gruppe „Pain 2“ geführt wurde. 8.5% der Patient*innen litten nur innerhalb von 365 Tagen nach Entlassung an Schmerzen, was nur im erweiterten Sinne auf CPIP hinwies, da der Ausschluss der ersten 90 Tage postoperativ nicht in der Definition der Gruppe enthalten war. Diese Patient*innen gehörten der Gruppe „Pain 1“ an. Die Gruppe „Pain 3“ umfasste diejenigen 9.6% der Patient*innen, welche innerhalb von 365 Tagen präoperativ an Schmerzen litten. Obwohl keine postoperativen Leistenschmerzen für diese Patient*innen codiert worden sind, stellte sich eine bessere Versorgung als die der Gruppe „Pain 0“ dar.
Patient*innen der Gruppe „Pain 2“ mit der längsten Schmerzerfahrung wurden signifikant besser versorgt. Diese Gruppe, welche an chronischen, postoperativen, inguinalen Schmerzen litt, zeichnete sich durch eine signifikant jüngere Patient*innenklientel aus. Der Anteil an Frauen war signifikant höher. Begleitende psychiatrische Komorbiditäten traten signifikant häufiger auf. Die Versorgung dieser Patient*innengruppe war signifikant besser, allerdings vor allem hinsichtlich der psychologischen und psychiatrischen Betreuung nicht ausreichend gut. Die Mehrzahl der Analysen war hochsignifikant, deren Effektstärke fiel klein aus.
Die Grundlage für diese Arbeit bildete ein Modell mit CFA-(komplettes Freundsches Adjuvant) induziertem Entzündungsschmerz in Ratten, bei denen eine zweimalige Behandlung mit Elektroakupunktur zu einer langanhaltenden Antinozizeption führte, welche abhängig von peripheren Opioiden war. In einem nächsten Schritt sollten nun die durch Akupunktur vermittelten Zytokin- und Chemokinveränderungen untersucht und deren Beitrag zu den antinozizeptiven und anttiinflammatorischen Mechanismen geklärt werden. Mittels ELISA und PCR wurden die Protein- und mRNA-Level der klassischen Zytokine und des Chemokins CXCL10 bestimmt. CXCL10, welches durch Elektroakupunktur sowohl auf Transkriptions- als auch auf Translationsebene hochreguliert wurde, ist notwendig für die Rekrutierung β-Endorphin haltiger Makrophagen in das entzündete Gewebe und für die antinozizeptive Wirkung der Akupunkturbehandlung. Ein antiinflammatorischer Effekt der Akupunkturbehandlung äußerte sich durch die Reduktion von TNF-α und IL-1β und ein erhöhtes IL-13. Das einzige hochregulierte proinflammatorische Zytokin war IFN-γ. Ein Teil der entzündungshemmenden Wirkung, die Reduktion der proinflammatorischen Zytokine TNF-α und IL-1β, wird durch Adenosin-2B-Rezeptoren vermittelt, welche bekannt sind für ihre Rolle in der „Deaktivierung“ IFN-γ-stimulierter Makrophagen. Diese Ergebnisse verweisen auf die bisher unbekannte Verbindung zwischen chemokinvermittelter peripherer, opioidabhängiger Antinozizeption durch Elektroakupunktur. Sie erweitern das Verständnis für das Zusammenspiel von Immunzellen, Adenosin und Akupunktur. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um neuroimmunologische Verbindungen zu klären und die Wirkungen durch die Nadelinsertion mit Effekten in der entfernten Rattenpfote besser zu verstehen.
Zur Durchführung peripherer Nervenblockaden werden im klinischen Alltag nichtselektive Lokalanästhetika verwendet, die neben sensorischen auch motorische Nervenfasern blockieren. Diese Arbeit untersucht und beschreibt Grundlagen für die Verwendung selektiv wirksamer Co-Analgetika. Ziel dieser Arbeit war in diesem Kontext die Analyse der intrazellulären Signalwege, welche nach Applikation von rtPA am peripheren Nerven zur Öffnung der perineuralen Barriere und so zu einer opiat- vermittelten Analgesie führen. Gemäß unserer Hypothese bindet rtPA an den LRP-1- Rezeptor und löst eine intrazelluläre Signalkaskade aus: Erk wird phosphoryliert und inhibiert über bislang unklare Mechanismen die Claudin-1-Transkription. Claudin-1 wird weniger in die Zellmembran eingebaut und/oder verlässt durch Endozytose/ Internalisierung die Zellmembran, was zur Öffnung der perineuralen Barriere führt und den Durchtritt selektiv wirksamer Analgetika erlaubt. In der späteren Phase steht die Analyse der Wiederherstellung der Barrierefunktion der Zellmembran im Vordergrund. Die ist von zentraler Bedeutung um eine Schädigung des Nervens durch das Umgebungsmilieu zu verhindern. Vermutlich wird die Wiederherstellung der Barrierefunktion über den Wnt-Signalweg gesteuert. Die Akkumulation von b-Catenin und Cdx2 führt zu einem erneuten Anstieg der Claudin-1-Transkription. Der Claudin-1- Gehalt steigt in Western Blot-Untersuchungen jedoch bereits zu einem früheren Zeitpunkt in der Zellmembran wieder an. Dies legt nahe, dass weitere von der Transkription unabhängige Mechanismen zur Wiederherstellung der Barrierefunktion beitragen. Eine mögliche Alternative zu rtPA stellt katalytisch inaktives rtPAi dar, welches in Untersuchungen ähnliche Ergebnisse wie rtPA zeigte. Dabei könnte die Verwendung von rtPAi anstatt rtPA pathophysiologisch denkbare Komplikationen wie beispielsweise Blutungen verhindern.
In Versuchen anderer Mitglieder der Arbeitsgruppe wurde die Öffnung der perineuralen Barriere mittels immunhistochemischer und funktioneller Untersuchungen bestätigt. Auch konnten keine akute Neurotoxizität oder Blutungsgefahr beobachtet werden. Somit stellt rtPA in Kombination mit Opioiden eine mögliche Alternative zur Verbesserung der postoperativen Analgesie dar, die jedoch weiterer Untersuchungen hinsichtlich von Nutzen, Risiken und Nebenwirkungen bedarf.
In dieser Arbeit werden CRPS Typ I und Patienten verglichen, die eine Fraktur oder Trauma erlitten, bzw. sich einer Operation unterziehen musste. Der Vergleich untersucht sensorische und psychologische Faktoren beider Populationen.
This doctoral thesis compares psychological und QST-Data of CRPS Type I Patients and Patients who suffered under Trauma, Fracture or had to undergo surgery.
Das komplexe regionale Schmerzsyndrom (CRPS) ist eine meist posttraumatisch auftretende Extremitätenerkrankung, die neben anhaltendem Schmerz mit sensiblen, trophischen und motorischen Alterationen einhergeht. Wir führten bei 212 CRPS-Patienten eine Quantitativ sensorische Testung durch, um nach einem CRPS-typischen QST-Profil zu fahnden, was die bislang rein klinische, häufig verzögerte Diagnosestellung erleichtern könnte.
Ein spezifisches QST-Profil ergab sich nicht. Es bestanden bilateral angehobene thermale Detektionsschwellen i.S. einer small fiber Neuropathie, eine Pallhypästhesie sowie Hyperalgesie, die pathophysiologisch auf eine Störung der zentralen Schmerzverarbeitung, Affektion der absteigenden inhibitorischen Bahnen und periphere Läsionen zurückzuführen ist. Hervorzuheben ist die besonders ausgeprägte und nur an der betroffenen Extremität nachweisbare Druckhyperalgesie.
Außerdem wurden aus den QST-Parametern und Fragebögendaten (zu Schmerzsymptomatik und psychischen Auffälligkeiten) Einflussfaktoren auf den CRPS severity score (CSS) als objektive und den Schmerz- und Behinderungsscore (GCPS-Score) als subjektive Outcomevariable identifiziert. Die stärksten Prädiktoren für beide Variablen stellten die Hyperalgesie gegenüber Nadelstichreizen als Ausdruck des akuten, nozizeptor-vermittelten Schmerzes und die neuropathische Symptomkomponente (ermittelt durch NPSI) dar, was angesichts der teilweise nachweisbaren small fiber Neuropathie schlüssig ist und den Einsatz von Antineuropathika noch mehr erwägen lassen sollte. Zusammen mit der Druckhyperalgesie konnten bei CRPS-I-Patienten so 15% der Varianz des CSS erklärt werden. Bzgl. des GCPS-Scores konnte zusammen mit den Prädiktoren Krankheitsdauer und Ängstlichkeit eine Varianzaufklärung von 50% erreicht werden. Entsprechend ist gemäß Leitlinie ein Screening aller CRPS-Patienten auf erhöhte Angstsymptomatik empfohlen, um ggf. frühzeitig Psychotherapie zu initiieren.
Neuropathische Schmerzen treten in der klinischen Praxis häufig auf und
beeinträchtigen in hohem Maße die Lebensqualität der Patienten. Bedingt durch eine
Schädigung somatosensorischer Nervenstrukturen im peripheren oder zentralen
Nervensystem ist der Schmerz meist durch eine Allodynie, Hyperalgesie oder
einschießende Schmerzen charakterisiert. Diese Symptome lassen sich durch
gängige Schmerzmittel kaum lindern. In jüngerer Zeit rückte die Blut-Rückenmarkschranke immer mehr in den Fokus verschiedener Untersuchungen, da auch
einige nicht-schmerzhafte Erkrankungen (z.B. Multiple Sklerose und Amyotrophe
Lateralsklerose) zur Veränderung dieser Barriere mit folgender Permeabilitätserhöhung
durch reduzierte Tight Junction-Protein-Expression führen. Die Blut-
Rückenmarkschranke dichtet Gefäße des Rückenmarks ab und verhindert das
Eindringen toxischer oder proanalgetischer Mediatoren in das zentrale Nervensystem.
Dafür ist die Funktion der Tight Junction-Proteine zur Aufrechterhaltung dieser Barriere
essentiell. Dennoch konnte die Rolle der Blut-Rückenmarkschranke bei Neuropathie
noch nicht vollständig erörtert werden. Die Untersuchungen meiner Arbeitsgruppe
konnten bereits zeigen, dass eine lockere Ligatur des N. ischiadicus bei Ratten (CCI;
chronic constriction injury) zur Entwicklung einer thermischen und mechanischen
Hyperalgesie sowie eingeschränkten motorischen Funktionen führt. Zudem konnte
eine Störung der Blut-Rückenmarkschranke nach einer CCI nachgewiesen werden, da
es Tracern unterschiedlicher molekularer Größe möglich war das Rückenmark zu
penetrieren. Daher sollte im Rahmen dieser Dissertation untersucht werden, inwieweit
es zu einer Veränderung unterschiedlicher Tight Junction-Proteine nach peripherer
Nervenverletzung (CCI) kommt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass eine CCI zu einer
Herabregulation der mRNA-Expression von Claudin-1, Claudin-19, Tricellulin und
Occludin im Rückenmark führt, wobei diese Veränderungen insbesondere 7 und 14 d
nach der CCI auftraten. Die membranäre Expression dieser Proteine im Rückenmark
blieb bis auf Occludin unverändert, das 7 d nach der CCI signifikant reduziert war. Am
deutlichsten waren jedoch Claudin-5 und ZO-1 verändert. Folglich vermindert eine CCI
signifikant die Claudin-5-mRNA sowie die Immunreaktivität in isolierten Kapillaren des
Rückenmarks. Das Ankerprotein ZO-1 war sogar auf allen Ebenen, also in der Genals
auch Proteinexpression, und darüber hinaus in den Rückenmarkskapillaren
signifikant reduziert.
Die Interpretation dieser Ergebnisse legt nahe, dass ZO-1, und zum Teil auch
Claudin-5, für die gestörte Blut-Rückenmarkschranke verantwortlich sind und die
anderen untersuchten Proteine vermutlich nur eine untergeordnete Rolle spielen. Die
Bedeutung der Tight Junction-Proteine in der Blut-Rückenmarkschranke konnte somit
weiter untermauert werden. In zukünftigen Untersuchungen wäre es wichtig den
Signalweg, der zur Veränderung der Tight Junction-Proteine führt sowie die
subzelluläre Lokalisation zu untersuchen, um Möglichkeiten zum Wiederverschluss
der Barriere zu finden. Somit könnten Therapien zur Aufrechterhaltung der Blut-
Rückenmarkhomöostase den neuropathischen Schmerz unter Umständen kausal, und
nicht nur symptomatisch, behandelbar machen.
Für nozizeptive Wundschmerzen ist der Transient Receptor Potential Channel (TRP) vermittelte Kalziumeinstrom unerlässlich. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und deren Oxidationsprodukte wie 4-Hydroxynonenal (4-HNE) aktivieren das Ankyrin-1-Homolog TRPA1 in vivo und in vitro.
Die in dieser Studie durchgeführten Kalzium-Imaging Experimente wurden an stabil mit TRPA1 und TRPV1 transfizierten HEK-293-Zellen und spinalen Hinterwurzelganglien durchgeführt, um die mechanistischen Zusammenhänge der nozizeptiven Schmerzentstehung bei entzündlichen Wundschmerzen besser zu verstehen.
E06, ein monoklonaler Autoantikörper (mAb) gegen oxidiertes Phosphatidylcholin (OxPC) und D-4F, ein mimetisches Peptid des Strukturproteins Apolipoprotein A-I aus dem high density lipoprotein (HDL), wurden bisher als diagnostischer Marker bei Atherosklerose eingesetzt.
In den durchgeführten Experimenten reduzierten E06 mAb und D-4F den durch Lipidperoxidationsprodukte (OxPL) wie 4-HNE und reaktive Sauerstoffspezies wie H2O2 verursachten TRPA1-vermittelten Kalziumeinfluss in vitro.
Darüber hinaus zeigte sich, dass weder E06 mAb noch D-4F eine Kalziumeinstromrelevante Interaktion mit dem Transient Receptor Potential Channel Vanillin 1 (TRPV1)-Aktivator Capsaicin oder dem TRPV1-Kanal aufweisen.
E06 mAb und ApoA-I mimetisches Peptid D-4F erscheinen deshalb als zwei vielversprechende Substanzen, um den inflammatorischen Wundschmerz zu verringern. Deshalb sind sie auch als potentielles Analgetikum für eine nebenwirkungsärmere, lokale Schmerzbekämpfung vielversprechend.
In früheren Studien wurde gezeigt, dass durch eine mit FCA-induzierte Pfotenentzündung die Permeabilität für hydrophile Analgetika der kleinen Nerven am Entzündungsort zunimmt. In der vorliegenden Arbeit wurden spezifische Veränderungen von Barriereproteinen des Perineuriums und der Schwannschen Zellen und ihren Regulatoren nach intraplantarer Injektion von FCA lokal in die Hinterpfote und proximal am N. ischiadicus untersucht. Aus früheren Studien ist bekannt, dass vor allem Claudin-1 das Perineurium abdichtet. Daher konzentrierte sich die Arbeit auf Claudin-1 und einen möglichen Einfluss von Claudin-19 aus Schwannschen Zellen. Alle Untersuchungen erfolgten an Wister-Ratten.
Zwei Stunden bis 96 Stunden nach der FCA-Injektion in die Hinterpfote waren die Expression sowie die Immunreaktivität von Claudin-1 und die Expression von Claudin-19 im ipsilateralen proximalen Ischiasnerv unverändert. Zudem wurde keine Penetration des Farbstoffes EBA in das Endoneurium und in den Ischiasnerv nach ex vivo Applikation nachgewiesen, was auf eine gute Abdichtung des Perineuriums hinweist. In der entzündeten Pfote selbst allerdings nahm die Expression von Claudin-1 und Claudin-19 ab. Parallel dazu kam es zu einer starken Abnahme des Co-Transkriptionsfaktors β-Catenin in der Pfote, aber nicht im Nerven. β-Catenin steuert die Expression von Claudin-1. Die Behandlung mit einem GSK3 β-Inhibitor bremste die Herunterregulation von Claudin-1 24 Stunden nach der intraplantaren Injektion von FCA ins Hinterpfotengewebe und führte zu einem Wiederanstieg der Konzentration.
Daher kann abschließend festgehalten werden, dass eine periphere Entzündung zwar wie erwartet lokal die Barriere öffnet, es aber proximal nicht zu einer Barrierestörung kommt. Dies ist bei der Blut-Hirn-Schranke anders. Diese wird vermutlich über lösliche Faktoren bei Entzündung oder bei Nervenschäden, bei denen sich auch die Barriere im Spinalganglion verändert, durchlässiger.
Die Blut-Nerven-Schranke stellt eine Barriere zwischen den Axonen und dem Gewebe, das sie umgibt, dar. Durch verschiedene Mechanismen wird die intraneurale Homöostase aufrecht erhalten, welche für die Funktion der Axone essentiell ist. Auf der einen Seite stellt die Blut-Nerven-Schranke einen Schutzmechanismus für Nerven dar. Auf der anderen Seite erschwert sie die Applikationen von Pharmaka, z.B. Analgetika, sodass bis dato Lokalanästhetika die einzige Substanzklasse darstellen, welche zur gezielten örtlichen, analgetischen Therapie in der breiten Verwendung ist. Das Netzwerk der Tight junctions im Perineurium ist eine Schlüsselkomponente für die Funktion der Blut-Nerven-Schranke. Es konnte experimentell gezeigt werden, dass durch pharmakologische Interaktion mit den Tight Junctions eine Schrankenöffnung erzielt werden kann. Dieser Effekt wurde durch unsere Arbeitsgruppe nachgewiesen für das von der N-terminalen Schleife des Claudin-1 abgeleitete Peptid C1C2, hypertone Substanzen, wie HTS und den Gewebeplasminogenaktivator tPA. Durch Anwendung solcher Wirkstoffvermittler könnte das Axon für andere Substanzklassen erreichbar werden. Die Fragestellung dieser Arbeit war, ob sich durch die lokale Anwendung dieser Pharmaka am N. ischiadicus von Wistar Ratten toxische Effekte ergeben. Hierzu wurden immunhistochemische Färbungen mit einem Anti-CD68- Antikörper zur Darstellung von endoneuralen Makrophagen als Zeichen einer lokalen Entzündungsreaktion verwendet. Weiterhin wurden die Nerven mit Hilfe histomorphometrischer Analysen auf morphologische Veränderungen hin untersucht. Keine der untersuchten Substanzen bewirkte eine Zunahme von endoneuralen Makrophagen im Vergleich zur scheinbehandelten Kontrollgruppe. Die Positivkontrolle eines N. ischiadicus nach chronischer Konstriktionsläsion (CCI) zeigte hingegen eine massive Vermehrung endoneuraler Makrophagen. Bei der morphometrischen Analyse zeigte sich nur bei der mit tPA behandelten Gruppe eine Abnahme der g-Ratio, welche das Verhältnis von Myelinschicht zu Faserdurchmesser wiederspiegelt. Die anderen Teilaspekte der Untersuchung blieben unauffällig. Aus dieser Arbeit kann geschlossen werden, dass sich mit den verwendeten Untersuchungsmethoden für keine der untersuchten Substanzen eine lokal toxische Wirkung nachweisen lässt. Um die Aussagekraft bezüglich der Anwendungssicherheit weiter zu erhöhen, wären im weiteren Verlauf Versuchsreihen mit Blick auf mögliche Langzeitwirkungen und etwaige systemtoxische Wirkungen von besonderer Bedeutung