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Dieses Projekt soll zur Entwicklung eines Bluttests beitragen, um bei allogen stammzelltransplantierten (allo-SZT) Patienten eine drohende akute Graft-versus-Host
Disease (aGVHD) vorhersagen und von einer Infektionskomplikation unterscheiden zu
können. Die aGVHD und opportunistische Infektionen, wie etwa eine Zytomegalievirus-
Infektion, stellen die Hauptrisiken der allo-SZT dar. Eine durch einen prädiktiven Test verbesserte Vorhersage bzw. Differenzierung dieser beiden schweren omplikationen
könnte zu einem breiteren Einsatz der allo-SZT führen.
Eine Reihe von Erkenntnissen lassen die Vermutung zu, dass bestimmte Homing-
Rezeptoren auf T-Zellen im peripheren Blut als Marker zur Vorhersage und Differenzierung zwischen einer aGVHD und Infektionskomplikationen dienen könnten. So wurde in Mausmodellen gezeigt, dass die Pathogenese der aGVHD ein streng zeitlich regulierter und organspezifischer Immunprozess ist. Alloreaktive T-Zellen müssen bestimmte Homing-Rezeptoren exprimieren, um in die Zielorgane der aGVHD (Gastrointestinaltrakt, Leber und Haut) einwandern zu können. Die Immunreaktion auf eine Infektion setzt ebenfalls voraus, dass in der adaptiven Immunantwort T-Zellen organ- und entzündungsspezifische Homing-Rezeptoren exprimieren.
Eine zentrale Voraussetzung für einen prospektiven klinischen Test mit allo-SZT Patienten ist die Kenntnis der physiologischen Bandbreite der Oberflächenmarker auf
T-Lymphozyten in Gesunden, um diese von pathophysiologischen Veränderungen unterscheiden zu können. Ziel dieser Arbeit war es daher, eine effiziente und zuverlässige Methode zu entwickeln, um das Homing-Rezeptor-Profil von humanen T-Zellen im peripheren Blut analysieren zu können. Dazu wurde ein urchflusszytometrie-Test mit 25 Oberflächenmarkern etabliert, die eine Rolle in der Pathogenese der aGVHD und bei Infektionen spielen könnten. Mit diesem Test wurde die Expression der
Oberflächenmarker von 21 gesunden Probanden an 8 Zeitpunkten über einen Zeitraum von 3 Wochen analysiert.
Die untersuchten Oberflächenmarker lassen sich dabei entsprechend ihrer Expressionsmuster in drei Kategorien einteilen, nämlich (I) zeitlich stabile niedrige,
(II) zeitlich stabile hohe und (III) dynamisch schwankende Expression. Aufbauend auf diesen Ergebnissen für gesunde Probanden wurde am Universitätsklinikum Würzburg eine prospektive klinische Studie an aGVHD-Patienten begonnen.
Eine ernstzunehmende Nebenwirkung der anti-resorptiven Therapie (AR-Therapie) beim Multiplem Myelom ist die Medikamenten-assoziierten Kiefernekrose. Für die vorliegende Arbeit wurden 50 Patienten mit Medikamenten-assoziierter Kiefernekrose (MRONJ-Gruppe) einer gleich großen Kontrollgruppe ohne Medikamenten- assoziierter Kiefernekrose (KTRL-Gruppe) gegenübergestellt. In der MRONJ-Gruppe dauerte die AR-Therapie signifikant länger als in der KTRL-Gruppe (p < 0,001). Die MRONJ-Patienten erhielten die AR-Therapie im Schnitt knapp 4 Jahre, die KTRL- Patienten 2,5 Jahre. Zudem wurde den MRONJ-Patienten die AR-Therapie signifikant häufiger im 4-wöchentlichen Intervall verabreicht als den KTRL-Patienten (n = 49 vs. n = 36, p = 0,003). Das mediane Gesamtüberleben der MRONJ-Gruppe lag signifikant über dem Gesamtüberleben der KTRL-Gruppe (126 vs. 86 Monate, p = 0,013). Das mediane Gesamtüberleben des gesamten Patientenkollektivs lag bei 111 Monaten. Zudem korrelierte das Gesamtüberleben aller Patienten dieser Arbeit signifikant mit der kumulativen Zoledronatdosis (p < 0,001, r = 0,557). Die Stadieneinteilung und die CRAB-Kriterien zeigten bei Erstdiagnose keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Gründe für das längere Gesamtüberleben der MRONJ-Gruppe können auf die Unterschiede in der AR-Therapie zurückgeführt werden. Es bestand ein signifikanter Unterschied in der Therapiedauer, dem verabreichten Intervall und der kumulativen Zoledronatdosis zwischen den beiden Gruppen. Die Sinnhaftigkeit der Fortführung der AR-Therapie muss regelmäßig evaluiert werden und eine engmaschige Untersuchung des stomatognathen Systems ist von höchster Relevanz, um ein längeres Überleben bei guter Lebensqualität zu ermöglichen.
Komplementärmedizinische Angebote in der Onkologie erleben eine hohe Nachfrage. Diese Studie sollte klären, ob bei Patienten ein Mehrbedarf an ganzheitlichen, tagesklinischen Angeboten besteht. Im Rahmen dieser Fragebogen-basierten Analyse sollten Zielgruppen identifiziert werden, die besonders hiervon profitieren könnten. Mithilfe eines Fragebogens wurden zwischen 08/2019 und 10/2020 294 ambulant behandelte onkologische Patienten des Comprehensive Cancer Centers Mainfranken an der Universitätsklinik Würzburg befragt. Der Fragebogen ist angelehnt an das etablierte Curriculum Mind-Body-Medizin der Kliniken Essen-Mitte und umfasst zehn Untergruppen. Statistisch signifikante Zusammenhänge wurden durch Anwendung des Chi-Quadrat Tests ermittelt. In allen untersuchten Lebensbereichen fanden sich Hinweise auf einen Mehrbedarf an komplementärmedizinischen Angeboten. Ein Drittel der Patienten gab an, aus eigener Kraft keine überdauernden Lebensstiländerungen herbeiführen zu können. Das höchste Gesundheitsbewusstsein zeigte sich in den Bereichen Ernährung, Bewegung und Entspannung. Trotzdem führte ein Großteil der Befragten empfohlene Maßnahmen nicht durch. Insbesondere die Bereiche Schlaf, Energielevel und psychische Belastung wiesen das größte Verbesserungspotential auf. Defizite in diesen Bereichen beeinflussten sich gegenseitig und konnten mit Unzufriedenheit und negativen Gedanken sowie geringer Veränderungsmotivation in Verbindung gebracht werden. Besonders betroffen waren erwerbstätige Patienten im Alter zwischen 40-65 Jahren. Frauen zeigten sich deutlich motivierter als Männer komplementärmedizinische Angebote zu nutzen. Gemäß unseren Ergebnissen und evidenzbasierten Empfehlungen der S3-Leitlinie Komplementärmedizin ergibt sich ein Mehrbedarf nach folgenden Angeboten: Supervidierte Sportprogramme, MBSR, Tai Chi/ Qigong, individuelle Ernährungsberatung und Selbsthilfegruppen für Angehörige. Durch Vermittlung von Gesundheitsbewusstsein sollten insbesondere Patientengruppen motiviert werden, die aus eigener Kraft ihre Situation nicht verbessern können. Um den Erfolg von gesundheitsfördernden Lebensstiländerungen überdauernd zu sichern, ist weitere Unterstützung nötig.
Das Multiple Myelom ist eine komplexe Erkrankung, dessen Tumorbiologie noch immer nicht in Gänze verstanden ist. Mit dem Heavy Light Chain Assay (Hevylite®) war es erstmals möglich, mit spezifischen Antikörpern nicht nur zwischen den Klassen intakter Immunglobuline, sondern auch zwischen kappa- und lambda-Isotyp zu differenzieren.
Dies ist in der Behandlung von Patient*innen mit Multiplem Myelom sehr nützlich, um das vom Tumor produzierte klonale Immunglobulin von den funktionalen Immunglobulinen getrennt zu quantifizieren. Dadurch sollen die Tumorlast und die einhergehende Immunsuppression genauer erfasst werden.
Den zusätzlichen Nutzen für Diagnostik und Therapiemonitoring des Multiplen Myeloms untersuchen wir in dieser Arbeit anhand von Daten einer multizentrischen, randomisierten Phase 3- Medikamentenstudie (DSMM XIV) mit dem Vorteil, hierdurch eine große und weitgehend einheitlich behandelte Kohorte und Zugang zu modernen Messmethoden zu haben.
Wir bestätigen, dass das Heavy Light Chain Assays insbesondere zur Erkennung von IgA-Myelomen eine hohe Sensitivität bei negativer Serumproteinelektrophorese hat. Weiterhin zeigen wir, dass je nach Zeitpunkt in der Therapie das Heavy Light Chain Assay ein höheres Risiko für einen Progress vorhersagt als bisher verwendete Methoden. Signifikante Unterschiede im progressionsfreien Überleben finden wir nicht nur je nach Höhe der kappa/lambda Heavy Light Chain-Ratio des involvierten Immunglobulins, sondern auch bei Suppression der nicht involvierten Heavy Light Chain. Zudem beschreiben wir eine hohe Korrelation zwischen hoch abnormaler kappa/lambda Heavy Light Chain-Ratio des involvierten Immunglobulins und positivem Minimal Residual Disease Status in der Durchflusszytometrie.
Wir empfehlen daher anhand unserer Ergebnisse, dass das Heavy Light Chain Assay einen Platz in der diagnostischen Routine erhält und als prognostischer Faktor zusätzlich in die Response-Kriterien integriert wird.
Homing- und Chemokin-Rezeptoren können wichtige Informationen liefern über Aktivierungsstand und Organspezifität der einzelnen Zelle, aber auch über Homöostase und Gleichgewicht von T-Zellen untereinander. Mittels FACS-Analyse konnte in murinen Transplantationsmodellen durch die Hochregulation einzelner Homing-Rezeptoren auf T-Zellen die Entwicklung einer aGvHD vorhergesagt werden. Ob sich ein solches diagnostisches Fenster auch beim Menschen darstellen könnte, sollte in einer klinischen Pilotstudie untersucht werden. Zu diesem Zweck wurde der Expressionsverlauf von 19 verschiedenen Aktivierungsmarkern, Chemokin- und Homingrezeptoren auf T-Zell-Subpopulationen bei allogen transplantierten Patienten charakterisiert. Anschließend wurde versucht, eine Assoziation zwischen der Höhe der jeweiligen Rezeptorexpression und der späteren Entwicklung einer akuten Graft-versus-Host-Disease herzustellen.
Die Expression der meisten untersuchten Rezeptoren nahm im Zeitverlauf ab und war insgesamt nur schwach ausgeprägt. Dabei zeigte sich insbesondere im frühen Verlauf nach SZT eine hohe relative Expression dieser Marker bei Patienten ohne aGvHD verglichen mit Patienten mit aGvHD im Verlauf. Insofern scheint eine hohe relative Expression dieser Rezeptoren kein Hinweis auf eine gesteigerte Alloreaktivität der jeweiligen T-Zellen zu sein. Gleichzeitig schien die absolute Anzahl an rezeptorpositiven Zellen eher positiv mit einer aGvHD korreliert zu sein. Die erhöhte Anzahl rezeptorpositiver Zellen errechnete sich allerdings aus der höheren absoluten Anzahl aller T-Zellen bei Patienten mit aGvHD. Damit war diese nicht rezeptorspezifisch, so dass sich Rezeptoren vom Expressionstyp 1 nicht eignen, um in der klinischen Routine eine aGvHD vorherzusagen.
Einige Rezeptoren waren auf T-Helfer-Zellen auf mittlerem Niveau konstant exprimiert. Für manche von diesen zeigten sich unterschiedlich hohe relative Expressionsniveaus vor GvHD-Beginn bei Grad 2-4 verglichen mit Grad 1. Die absolute Anzahl rezeptorpositiver Zellen war bei allen Rezeptoren bei aGvHD Grad 2-4 höher als bei Grad 1.
Die Expression einiger Marker war auf T-Zellen ausgeprägt, aber im Zeitverlauf fluktuierend. Für die Expression von beta 7 integrin allein und auch für dessen Koexpression zusammen mit CD 49d alpha 4 deuteten sich bei Patienten mit aGvHD Grad 2-4 höhere relative und absolute Werte an als für Patienten mit aGvHD Grad 1. Die Expression der übrigen hoch exprimierten Rezeptoren schien nicht vom Ausmaß der später einsetzenden aGvHD beeinflusst zu werden.
Ob durch FACS-Analyse der Rezeptoren CLA, CCR 4, CD 45RA und/oder alpha 4 beta 7 allein oder in Kombination tatsächlich die alloreaktiven T-Zellen der aGvHD charakterisiert und quantifiziert werden können, muss an einem größeren Patientenkollektiv untersucht werden. Da zum jetzigen Zeitpunkt der prädiktive Wert dieser Marker weder postuliert noch ausgeschlossen werden kann, erscheint eine weitergehende Untersuchung sinnvoll.