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Orexine sind im Hypothalamus gebildete Neuropeptide, die Vigilanz fördern und eine entscheidende Rolle in der Energie-Homöostase und der Aufrechterhaltung von Schlaf-Wach-Rhythmen spielen.
Das Orexin-System dient dazu, Signale wie Stress oder Hunger aus den afferenten Gehirnregionen in Verhaltensweisen wie erhöhte Wachsamkeit, Nahrungsaufnahme oder einen erhöhten sympathischen Tonus umzusetzen.
Da die Panikstörung durch eine erhöhte Erregungsbereitschaft charakterisiert ist, ist ein Einfluss des Orexin-Systems auf die Entwicklung der Panikstörung denkbar. Zudem legen (insbesondere präklinische) Studien eine Rolle des Orexin-Systems, insbesondere des Orexin-Rezeptor-1 in der Pathophysiologie von Panik-ähnlicher Angst nahe. Vor diesem Hintergrund wurde die Leithypothese untersucht, ob die Panikstörung mit dem Ile408Val-Polymorphismus (rs2271933) in dem für den Orexin- Rezeptor-1 kodierenden HCRTR1-Gen assoziiert sein könnte. In der vorliegenden Studie wurden zwei unabhängige Stichproben mit 131 Panikpatienten und 131 Alters- und Geschlechts-gematchten Kontrollen („Discovery Sample“) sowie 292 Panikpatienten und 292 gematchten Kontrollen („Replication Sample“) für den HCRTR1 Ile408Val-Polymorphismus mittels eines Restriktionsfragment-Längen-Polymorphismus (RFLP)-Assays genotypisiert. Die experimentelle Untersuchung umfasste im Detail die Amplifikation des den Polymorphismus umgebenden Genabschnittes durch Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) in der aus EDTA-Blut extrahierten DNA, einen Restriktionsverdau mit dem Enzym BsmBI und anschließend die optische Darstellung und Auswertung der entstandenen Fragmente mittels Gelelektrophorese. Die Genotyp- und Allelverteilung wurde zwischen Patienten und Kontrollen sowie in der Subgruppe der weiblichen Patienten/Kontrollen mittels des Chi-Quadrat Tests vergleichend analysiert.
Im „Discovery Sample“ trat das T-Allel bei den Patienten signifikant häufiger als bei den Kontrollen auf (p = 0,027). Im „Replication Sample“ konnte die Assoziation des T- Alles bei Patienten mit Panikstörung bestätigt werden (p = 0,005). Diese Assoziation war spezifisch für die weibliche Subgruppe (p = 0,002).
Die vorliegenden Ergebnisse legen eine Assoziation der Panikstörung mit dem Ile408Val-Polymorphismus im HCRTR1-Gen nahe, wobei das T-Allel in zwei unabhängigen Stichproben als möglicherweise frauenspezifisches Risikoallel identifiziert wurde. Diese Ergebnisse könnten - eine weitere Replikation in großen Stichproben und die funktionelle Charakterisierung dieses Polymorphismus vorausgesetzt - dazu führen, innovative Therapien in Form von Orexin-1-Rezeptor Antagonisten zu entwickeln und diese auf Basis genetischer HCRTR1- Risikoallelkonstellationen in Zukunft ggf. auch in einem personalisierten Ansatz anzuwenden.
Anxiety disorders (AD) are common, disabling mental disorders, which constitute the most prevalent mental health condition conveying a high individual and socioeconomic burden. Social anxiety disorder (SAD), i.e. fear in social situations particularly when subjectively scrutinized by others, is the second most common anxiety disorder with a life time prevalence of 10%. Panic disorder (PD) has a life time prevalence of 2-5% and is characterized by recurrent and abrupt surges of intense fear and anticipatory anxiety, i.e. panic attacks, occurring suddenly and unexpected without an apparent cue.
In recent years, psychiatric research increasingly focused on epigenetic mechanisms such as DNA methylation as a possible solution for the problem of the so-called “hidden heritability”, which conceptualizes the fact that the genetic risk variants identified so far only explain a small part of the estimated heritability of mental disorders.
In the first part of this thesis, oxytocin receptor (OXTR) gene methylation was investigated regarding its role in the pathogenesis of social anxiety disorder. In summary, OXTR methylation patterns were implicated in different phenotypes of social anxiety disorder on a categorical, neuropsychological, neuroendocrinological as well as on a neural network level. The results point towards a multilevel role of OXTR gene hypomethylation particularly at one CpG site (CpG3, Chr3: 8 809 437) within the protein coding region of the gene in SAD.
The second part of the thesis investigated monoamine oxidase A (MAOA) gene methylation regarding its role in the pathogenesis of panic disorder as well as – applying a psychotherapy-epigenetic approach – its dynamic regulation during the course of cognitive behavioural therapy (CBT) in PD patients. First, MAOA hypomethylation was shown to be associated with panic disorder as well as with panic disorder severity. Second, in patients responding to treatment MAOA hypomethylation was shown to be reversible up to the level of methylation in healthy controls after the course of CBT. This increase in MAOA methylation along with successful psychotherapeutic treatment was furthermore shown to be associated with symptom improvement regarding agoraphobic avoidance in an independent replication sample of non-medicated patients with PD.
Taken together, in the future the presently identified epigenetic patterns might contribute to establishing targeted preventive interventions and personalized treatment options for social anxiety disorder or panic disorder, respectively.
Hintergrund:
Eine Panikattacke beginnt typischerweise mit der Wahrnehmung einer physiologischen oder psychischen Veränderung, die von der Person als bedrohlich eingestuft wird. Während in klassischen neuroanatomischen Modellen der Panikstörung die Amygdala in der sich anschließenden aufschaukelnden Symptomatik in den Mittelpunkt gestellt wurde, erweitern aktuelle Studien dieses amygdalozentrische Bild und lenken die Aufmerksamkeit auf extratemporale neuronale Netzwerke. Dysfunktionen im neuronalen Aufmerksamkeitsnetzwerk, relevant für die Wahrnehmung und Regulierung exterozeptiver und interozeptiver Prozesse, könnten zur Entstehung einer Panikstörung beitragen. Weiterhin scheinen bestimmte Risikogenotypen für die Panikstörung wie z.B. im Adenosin Rezeptor 2A (ADORA2A) oder dem Neuropeptid S Rezeptor (NPSR1) Gen und die entsprechenden Neurotransmittersysteme in der Regulierung der Aufmerksamkeitsnetzwerke involviert zu sein.
Fragestellung:
Dysfunktionen im noradrenergen bottom-up Alertingnetzwerk und in der dopaminergen exekutiven top-down Aufmerksamkeitskontrolle könnten in einem neurokognitiven Entstehungsmodell der Panikstörung eine wichtige Rolle spielen. Mit Hilfe funktioneller Bildgebung soll die Funktion des neuronalen Aufmerksamkeitsnetzwerkes in einer nichtklinischen Stichprobe abhängig von genetischen Risikofaktoren und einer klinischen Stichprobe von und nach einer kognitiven Verhaltenstherapie untersucht werden.
Methoden:
Im nichtklinischen Teil der Untersuchung wurden in Studie 1 47 gesunde Versuchspersonen für die NPSR1 rs324981 Variante stratifiziert rekrutiert. Mittels fMRT wurde die Aktivität des Alertingnetzwerks und des Executive Control Netzwerks auf neuronaler Ebene mit dem Attentional Networt Test (ANT) untersucht. In Studie 2 wurde bei N=65 Versuchspersonen stratifiziert für die ADORA2A rs5751876 Variante als zusätzliches Verhaltensmaß die Fähigkeit zur interozeptiven Wahrnehmung in Bezug zur Konnektivität im insulären Ruhenetzwerk untersucht. Im klinischen Teil der Untersuchung (Studie 3) wurden 44 Patienten mit Panikstörung sowie eine entsprechend große und gematchte Kontrollgruppe rekrutiert. Es wurden fMRT Ruhemessungen vor und nach Abschluss einer kognitiven Verhaltenstherapie erhoben. Als zusätzliches Verhaltensmaß wurde die selbstberichtete Aufmerksamkeitskontrolle zwischen der Patienten- und der Kontrollgruppe verglichen.
Ergebnisse:
Träger des NPSR1 TT und des ADORA2A TT Risikogenotyps für Angst und Angsterkrankungen zeigten eine erhöhte Aktivität in Teilen des Alertingnetzwerks. Die Aktivität im Executive Control Netzwerk war arealabhängig teilweise erhöht, teilweise reduziert. Innerhalb eines interozeptiven Netzwerks zeigten Träger des ADORA2A TT Genotyps Hinweise auf eine dysfunktionale fronto-striatale-insuläre Interaktion. Im klinischen Teil der Studie zeigten Patienten mit Panikstörung eine reduzierte Konnektivität des dorsolateralen Präfrontalkortex (dlPFC) im fronto-parietalen Aufmerksamkeitsnetzwerk. Die Konnektivität innerhalb dieses Netzwerks korrelierte mit Defiziten in selbstberichteter Aufmerksamkeitskontrolle bei Patienten mit Panikstörung. Nach Abschluss der Therapie zeigte sich bei Patienten, die von der Therapie profitiert hatten, wieder eine Zunahme oder Verbesserung der Konnektivität mit dem dlPFC.
Schlussfolgerung:
Die Ergebnisse dieser Untersuchung betonen die Rolle dysfunktionaler interozeptiver und exterozeptiver Aufmerksamkeitsnetzwerke in der Entstehung von Angsterkrankungen. Bei Patienten mit Panikstörung sowie gesunden Versuchspersonen mit bestimmten prädisponierenden genetischen Variationen scheint eine Dysbalance des neuronalen Aufmerksamkeitsnetzwerks bzgl. der Abstimmung von bottom-up und top-down Netzwerken vorzuliegen.