Refine
Has Fulltext
- yes (25)
Is part of the Bibliography
- yes (25)
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (25)
Keywords
- Fuchsbandwurm (7)
- Stammzelle (4)
- Trypanosoma brucei (4)
- Echinococcus (3)
- Alveoläre Echinokokkose (2)
- Bandwürmer (2)
- Echinococcus multilocularis (2)
- Genexpression (2)
- Serotonin (2)
- Tansania (2)
- Transkriptomanalyse (2)
- VSG (2)
- foxtapeworm (2)
- Abszision (1)
- Albendazol (1)
- Anpassung (1)
- Antibiotikum (1)
- Antimikrobielle Resistenz (1)
- Arzneimittelüberwachung (1)
- Augenoberfläche (1)
- Autophagie (1)
- Autophagiescore (1)
- BNIP3 (1)
- Bandwurm (1)
- Benzimidazolderivate (1)
- Beta-Strahlenexposition (1)
- Bilharziose (1)
- Blut-Hirn-Schranke (1)
- Caenorhabditis elegans (1)
- Cathepsin E (1)
- Cephalosporine (1)
- Chemotherapie (1)
- Chromatin (1)
- Cyclo-AMP (1)
- DExD/H box protein (1)
- DNA repair (1)
- DOT1 (1)
- Dendritische Zelle (1)
- DyP-Typ Peroxidase (1)
- DyP-type peroxidase (1)
- East Africa (1)
- Elektronenmikroskopie (1)
- Entwicklung (1)
- Entzündungsmodell (1)
- Erbium (1)
- Flabarin (1)
- Geißel <Biologie> (1)
- Germinative Zellen (1)
- Glioblastom (1)
- Glutathione (1)
- Gonorrhoe (1)
- HBMVEC (1)
- HBMVEC Zellkultur (1)
- HIV (1)
- Histon-Methyltransferase (1)
- Immunologie (1)
- Immunoparasitologie (1)
- Kinderheilkunde (1)
- Körperachsen (1)
- LC3-associated phagocytosis (1)
- Larve (1)
- Leishmania (1)
- Leishmania major (1)
- MAP-Kinase (1)
- Mebendazol (1)
- Mesocestoides vogae (1)
- Microarray (1)
- Myokardifarktmodell (1)
- Myokardinfarkt (1)
- Neisseria gonorrhoeae (1)
- Oxidativer Stress (1)
- Parapneumonische Ergüsse (1)
- Parasit (1)
- Parasitologie (1)
- Parasitäre Krankheit (1)
- Peroxidase (1)
- Phagozytose (1)
- Plathelminthes (1)
- Plattwürmer (1)
- Pleuraempyem (1)
- Polo-like kinase 1 (1)
- Praziquantel (1)
- Radiosynoviorthese (1)
- Ranvier-Schnürring (1)
- Real-time PCR (1)
- Rhenium (1)
- Ribonuclease H2 (1)
- Ribonucleasen (1)
- Ribosome (1)
- Ribosome biogenesis (1)
- Schistosomiasis (1)
- Septine (1)
- TTFields (1)
- Telomerase (1)
- Thioredoxin (1)
- Trematoden (1)
- Tripper (1)
- Tumor Treating Fields (1)
- Tumortherapiefelder (1)
- Variant Surface Glycoprotein (1)
- Vernachlässigte Tropenkrankheiten (1)
- West Africa (1)
- Wirt (1)
- Wnt-Signalweg (1)
- Wnt-pathway (1)
- Wurmmittel (1)
- Wärmebildkamera (1)
- Yttrium (1)
- ZF1 degradation assay (1)
- Zellkultur (1)
- Zellteilung (1)
- Zellzyklus (1)
- alveolar echinococcosis (1)
- antigenic variation (1)
- benzimidazole (1)
- beta-Catenin (1)
- blood-brain barrier (1)
- body axis (1)
- cAMP (1)
- cerebEND (1)
- cerebEND Zellkultur (1)
- cestode (1)
- claudin 1 (1)
- dSTORM (1)
- developmental differentiation (1)
- differentiation (1)
- flagellum (1)
- flat worms (1)
- germinative cell (1)
- katalase (1)
- kinase (1)
- midbody remnant (1)
- monoallelic expression (1)
- neglected tropical disease (1)
- oxidative stress (1)
- perineurium (1)
- rRNA processing (1)
- radiosynovectomy (1)
- schistosmiasis (1)
- siRNA (1)
- soil-transmitted helminthiases (1)
- stage specific regulation (1)
- stumpy development (1)
- tapeworm (1)
- transcriptome data analysis (1)
Institute
- Institut für Hygiene und Mikrobiologie (9)
- Graduate School of Life Sciences (8)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (5)
- Missionsärztliche Klinik (2)
- Institut für Experimentelle Biomedizin (1)
- Institut für Molekulare Infektionsbiologie (1)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (1)
- Kinderklinik und Poliklinik (1)
- Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie (ab 2004) (1)
- Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin (1)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Bungando Medical Centre, Mwanza, Tanzania (1)
- Institut für Hygiene und Mikrobiologie (1)
- Institut für Mikrobiologie, Universität Göttingen (1)
- Instituto de Higiene, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay (1)
- Instituto de Hygiene Montevideo, Uruguay (1)
- Zentrum für experimentelle und molekulare Medizin (Würzburg) (1)
Even though the international combat against Neglected Tropical Diseases such as schistosomiasis or soil-transmitted helminthiases depends on reliable therapeutics, anthelminthic pharmacovigilance has been neglected on many national African drug markets. Therefore, quality and composition of 88 different batches of Albendazole, Mebendazole and Praziquantel locally collected from randomly selected facilities in Western Burkina Faso, Southeast Côte d’Ivoire, Southwest Ghana and Northwest Tanzania were analysed.
Visual examination of both packaging and samples was performed according to the WHO ‘Be Aware’ tool. Products were then screened with the GPHF Minilab, consisting of tests of mass uniformity, disintegration times and thin-layer chromatography (TLC). Confirmatory tests were performed according to international pharmacopoeiae, applying assays for dissolution profiles and high-performance liquid chromatography (HPLC).
Despite minor irregularities, appearance of the products did not hint at falsified medicines. However, 19.6 % of the brands collected in Ghana and Tanzania were not officially licensed for sale. Mass uniformity was confirmed in 53 out of 58 brands of tablets. 41 out of 56 products passed disintegration times; 10 out of the 15 failing products did not disintegrate at all.
TLC results did not reveal any falsifications or pronounced dosing errors. HPLC findings confirmed the TLC results despite shifted specification limits: ten of the 83 tested batches contained less than 90 %, none more than 110 % label claim. However, no more than 46.3 % (31 / 67) of the tablet batches assayed passed the respective criteria for dissolution.
In the four study countries, no falsified anthelminthic medicine was encountered. The active pharmaceutical ingredient was not found to either exceed or distinctively fall below specification limits. Galenic characteristics as most critical criteria however, especially dissolution profiles, revealed substantial deficits.
The variant surface glycoprotein (VSG) of African trypanosomes plays an essential role in protecting the parasites from host immune factors. These trypanosomes undergo antigenic variation resulting in the expression of a single VSG isoform out of a repertoire of around 2000 genes. The molecular mechanism central to the expression and regulation of the VSG is however not fully understood.
Gene expression in trypanosomes is unusual due to the absence of typical RNA polymerase II promoters and the polycistronic transcription of genes. The regulation of gene expression is therefore mainly post-transcriptional. Regulatory sequences, mostly present in the 3´ UTRs, often serve as key elements in the modulation of the levels of individual mRNAs. In T. brucei VSG genes, a 100 % conserved 16mer motif within the 3´ UTR has been shown to modulate the stability of VSG transcripts and hence their expression. As a stability-associated sequence element, the absence of nucleotide substitutions in the motif is however unusual. It was therefore hypothesised that the motif is involved in other essential roles/processes besides stability of the VSG transcripts.
In this study, it was demonstrated that the 100 % conservation of the 16mer motif is not essential for cell viability or for the maintenance of functional VSG protein levels. It was further shown that the intact motif in the active VSG 3´ UTR is neither required to promote VSG silencing during switching nor is it needed during differentiation from bloodstream forms to procyclic forms. Crosstalk between the VSG and procyclin genes during differentiation to the insect vector stage is also unaffected in cells with a mutated 16mer motif. Ectopic overexpression of a second VSG however requires the intact motif to trigger silencing and exchange of the active VSG, suggesting a role for the motif in transcriptional VSG switching. The 16mer motif therefore plays a dual role in VSG in situ switching and stability of VSG transcripts. The additional role of the 16mer in the essential process of antigenic variation appears to be the driving force for the 100 % conservation of this RNA motif.
A screen aimed at identifying candidate RNA-binding proteins interacting with the 16mer motif, led to the identification of a DExD/H box protein, Hel66. Although the protein did not appear to have a direct link to the 16mer regulation of VSG expression, the DExD/H family of proteins are important players in the process of ribosome biogenesis. This process is relatively understudied in trypanosomes and so this candidate was singled out for detailed characterisation, given that the 16mer story had reached a natural end point. Ribosome biogenesis is a major cellular process in eukaryotes involving ribosomal RNA, ribosomal proteins and several non-ribosomal trans-acting protein factors. The DExD/H box proteins are the most important trans-acting protein factors involved in the biosynthesis of ribosomes. Several DExD/H box proteins have been directly implicated in this process in yeast. In trypanosomes, very few of this family of proteins have been characterised and therefore little is known about the specific roles they play in RNA metabolism. Here, it was shown that Hel66 is involved in rRNA processing during ribosome biogenesis. Hel66 localises to the nucleolus and depleting the protein led to a severe growth defect. Loss of the protein also resulted in a reduced rate of global translation and accumulation of rRNA processing intermediates of both the small and large ribosomal subunits. Hel66 is therefore an essential nucleolar DExD/H protein involved in rRNA processing during ribosome biogenesis. As very few protein factors involved in the processing of rRNAs have been described in trypanosomes, this finding represents an important platform for future investigation of this topic.
Abscission marks the last step of cytokinesis and gives rise to two physically separated daughter cells and a midbody remnant. This work studies abscission by examining the extent of the abscission failure in C. elegans septin and ESCRT mutants with the help of the ZF1-degradation technique. The ZF1 technique is also applied to discern a possible role for PI3K during abscission. Lastly, we test the role of proteins required for macroautophagy but not for LC3-associated phagocytosis (LAP) and show that after release into the extracellular space, the midbody is resolved via LAP.
Ranvier-Schnürringe spielen eine entscheidende Rolle bei der schnellen Weiterleitung von elektrischen Impulsen in Nervenzellen. Bei bestimmten neurologischen Erkrankungen, den Neuropathien, kann es zu Störungen in der ultrastrukturellen Organisation verschiedener Schnürring-Proteine kommen (Doppler et al., 2018, Doppler et al., 2016).
Eine detailliertere Kenntnis der genauen Anordnung dieser Schnürring-Proteine und eventueller Abweichungen von dieser Anordnung im Krankheitsfall, könnte der Schlüssel zu einer vereinfachten Diagnostik von bestimmten Neuropathie- Formen sein.
Ziel meiner Arbeit war es daher, die Untersuchung der ultrastrukturellen Architektur der (para-)nodalen Adhäsionsproteine Neurofascin-155 und Caspr1 unter Verwendung der super-hochauflösenden Mikroskopiemethode dSTORM (direct Stochastic Optical Reconstruction Microscopy) an murinen Zupfnervenpräparaten zu etablieren. Nach erster Optimierung der Probenpräparation für die 2-Farben-dSTORM sowie der korrelationsbasierten Bildanalyse, konnte ich mittels modellbasierter Simulation die zugrundeliegende Molekülorganisation identifizieren und mit Hilfe der Ergebnisse aus früheren Untersuchungen validieren. In einem translationalen Ansatz habe ich anschließend humane Zupfnervenpräparate von 14 Probanden mit unterschiedlichen Formen einer Neuropathie mikroskopiert und ausgewertet, um die Anwendbarkeit dieses Ansatzes in der Diagnostik zu testen.
Obgleich keine signifikanten Unterschiede zwischen physiologischem und pathologischem neurologischem Gewebe hinsichtlich Neurofascin-155 und Caspr1 festgestellt werden konnten, scheint der Ansatz grundsätzlich dennoch vielversprechend zu sein, bedarf jedoch noch weiteren Anstrengungen hinsichtlich Probenpräparation, Auswertungs- und Versuchsprotokollen und einer größeren Anzahl an humanen Biopsien mit homogenerem Krankheitsbild.
Untersuchungen zur Autophagieinduktion in Leishmania major-infizierten Knochenmarksmakrophagen
(2015)
Die von der WHO zu den 17 wichtigsten NTDs gezählte Leishmaniose wird durch intrazelluläre Parasiten der Gattung Leishmania hervorgerufen. Der Lebenszyklus der Parasiten besteht aus zwei Phasen. Die länglichen und beweglichen Promastigoten kennzeichnen die Phase in der Sandmücke – der Vektor der Leishmaniose. Hingegen ist die Phase im Säugerwirt durch runde unbewegliche Amastigoten charakterisiert. Aufgrund des Mangels an potenten antileishmanialen Therapien wurde in der vorliegenden Arbeit die Interaktion zwischen L. m. Parasiten und der Hauptwirtszelle, der Makrophage, v. a. in Hinblick auf autophage Prozesse in den infizierten Makrophagen näher untersucht, um demgemäß neue Erkenntnisse zu gewinnen, welche bei der Herstellung zukünftiger anti-leishmanialer Medikamente helfen könnten.
Bei der Autophagie handelt es sich um einen katabolen Prozess, wodurch Zellen bei Nahrungsmangel oder zellulärem Stress ihre Homöostase erhalten können. Durch diesen Prozess können überflüssige oder beschädigte Organellen recycelt werden, um die Funktionen der Zelle aufrechtzuerhalten. Daneben übernimmt Autophagie auch eine essenzielle Rolle bei der Abwehr von ins Zytosol eindringenden Pathogenen.
Mittels des neu etablierten totalen Autophagiescore konnte festgestellt werden, dass Autophagie in L. m.-infizierten BMDM induziert wird. Die intrazellulären Amastigoten werden durch Autophagie in den BMDM verdaut. Die erhöhte autophage Aktivität konnte zudem durch Western-Blot-Analysen der autophagierelevanten Proteine ATG5, LC3B und UB bestätigt werden. Die molekulargenetischen Untersuchungen von L. m.-infizier-ten BMDM mithilfe von Affymetrix Microarrays führten zu einem Netzwerk aus autophagierelevanten und infektionsspezifischen Genen, welches als LISA bezeichnet worden ist. Hier hat sich ebenfalls eine starke Verknüpfung von autophagierelevanten Genen und den Genen der Glykolyse, einem zweiten katabolen Prozess, gezeigt. Zudem konnten zwei weitere autophagierelevante und infektionsspezifische Gene außerhalb von LISA identifiziert werden, nämlich Bnip3 und Ctse, welche im Anschluss genauer untersucht worden sind. Bei beiden Genen konnte auf Proteinebene gezeigt werden, dass sie in L. m.-infizierten BMDM signifikant erhöht sind. Durch siRNA-Analysen konnte überdies beobachtet werden, dass beide für die erfolgreiche Elimination der Amastigoten essenziell sind.
Somit konnte mit den Proteinen BNIP3 und CTSE zwei potenzielle neue Ansatzpunkte für mögliche zukünftige antileishmaniale Therapien gefunden werden. Auch die in LISA enthaltenen Gene stellen prinzipiell vielversprechende Ziele für künftige Medikamente gegen Leishmaniose dar. Durch all diese Untersuchungen kommt man dem Ziel einer neuen, gezielten und nebenwirkungsärmeren Behandlung der Leishmaniose einen Schritt näher.