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Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung des multimodalen Konzeptes auf den präfrontalen Kortex bei morbiden adipösen Patienten innerhalb des ersten Studienjahres der Würzburger Adipositas Studie. Die Untersuchungsmethoden sind die funktionelle Nahinfrarot Spektroskopie und der Verbal Fluency Test, zusätzlich wurden biologische Parameter und Gesundheitsfragebögen zur Messung des Therapieerfolges erhoben. Es zeigte sich ein positiver Effekt hinsichtlich der Depressivität der Patienten im Beck Depressions Inventar. Für die anderen Therapievariablen ergab sich kein therapeutischer Effekt, die Patienten nahmen nicht an Gewicht ab und die weitere Entwicklung der präfrontalen Oxygenierung muss im folgenden Verlauf der Würzburger Adipositas Studie untersucht werden. In dieser Arbeit können positive Tendenzen für den Therapieerfolg des multimodalen Konzeptes auf den präfrontalen Kortex gezogen werden.
In this study, we examined the regional grey matter density in 35 spider phobic patients and 33 age, gender and education matched healthy controls. We used a method called Voxel-Based Morphometry, which allowed us to conduct a voxel- by-voxel analysis of the entire brain. We also tried to determine if there was any relationship between the severity of fear (expressed in BAT and SPQ score) and grey matter density. Based on previous findings, we expected to find structural changes in the following brain regions:
- prefrontal cortex;
- orbitofrontal cortex;
- anterior cingulate cortex;
- insula;
- visual and associative cortices.
Between-group comparison of spider phobic patients and healthy controls yielded no significant results. Additionally, and as expected, we did not find a between- group difference in TIV. Surprisingly, however, we found several brain regions whose GMD was significantly correlated with severity of spider phobia.
The score that correlated with several regions GMD and yielded the largest cluster was the SPQ. SPQ was positively correlated with dorsal anterior cingulate, right insula and left inferior parietal lobule. Final distance in centimetres was correlated with left superior frontal gyrus and right paracentral lobule densities. All correlations were observed at a cluster level and no significant results at peak level were found. Interestingly, out of all BAT fear values, only BAT when the spider was taken away had a positive correlation with GMD (vermis). There were no indications of reduced GMD in spider phobic patients.
Overall, our regions of significance were in line of those of other structural and functional neuroimaging studies in the field of specific phobia. As expected, we found GMD changes in the prefrontal cortex, ACC, insula and the associative
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cortices. The functions of these regions such as processing of disgust, attention, autonomous responses, consolidation of memory and regulation of affect support the possible involvement of these structures in SP.
We did, however, also yield some unexpected results (vermis, right paracentral lobule). Interestingly and in contrast to other studies, our results were only limited to the phobic group itself- we found no regions of significance in the SP-HC between-group analysis.
In the future, more VBM studies with larger size of spider phobic subjects should be conducted, further investigating both the between-group differences and the correlation between spider phobia severity and GMD. Additionally, studies should investigate the relationship between structural changes and activation patterns observed in fMRI, find out whether brain changes precede the clinical symptoms or vice versa and see, if structural changes normalize in response to CBT the same way functional changes do.
Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkung von Persönlichkeitsmerkmalen, welche mit Angst assoziiert sind, auf die Modulation von ‚sustained fear‘ in einem Startle-Paradigma zu untersuchen. Dabei wurde angenommen, dass Erkenntnisse, welche bei Patienten mit Angsterkrankungen gewonnen wurden, auf gesunde Probanden übertragen werden können, wenn diese eine besonders hohe Ausprägung an Risikomerkmalen für Angsterkrankungen wie Angstsensitivität
oder Neurotizismus haben.
Dies führte zu der Grundannahme, dass Personen mit hohen Merkmalsausprägungen eine erhöhte ‚sustained fear‘, aber eine normal hohe phasische Furchtreaktion zeigen würden.
Um ‚sustained fear‘ bzw. phasische Furcht zu erzeugen, wurde ein gut validiertes Startle-Paradigma (Schmitz & Grillon, 2012) gewählt, das sich das Prinzip der Unvorhersagbarkeit für die Angstentstehung zunutze machte. Anhaltende Ängstlichkeit wurde in dieser Untersuchung erfolgreich dadurch erzeugt, dass ein aversiver Schrei für die Probanden nicht vorhersehbar erfolgte, während eine kurz-andauernde, phasische Furcht durch einen Hinweis angekündigt wurde.
Der Erfolg der differenzierten Angst- bzw. Furchtinduktion äußerte sich in erhöhten Startle-Amplituden auf den Hinweis in der vorhersehbaren Bedingung bzw. in einer Startle-Potenzierung in Hinweis-freien Abschnitten in der unvorhersehbaren Bedingung. Im Gegensatz zu früheren Untersuchungen, gelang es auch mit einem als wenig aversiv bewerteten Stimulus ‚sustained fear‘ bei gesunden Probanden zu erzeugen.
Die Annahme, dass bestimmte Persönlichkeitseigenschaften mit einer erhöhten ‚sustained fear‘ in Verbindung stehen, konnte in dieser Untersuchung nicht bestätigt werden.
Dies konnte jedoch auf bestimmte Versuchs-bedingte Faktoren zurückgeführt werden. Zum einen stellten die in dieser Untersuchung beteiligten Probanden eine moderate Werteverteilung der erhobenen Faktoren zur Verfügung, da sie nicht hinsichtlich der Zugehörigkeit zu eventuellen Extremgruppen vorausgewählt wurden. Zum anderen konnte für Angstsensitivität gezeigt werden, dass
die Qualität des hier verwendeten Stimulus als externaler Reiz vermutlich nicht geeignet war, zwischen Hoch- und Niedrigangstsensitiven zu unterscheiden(Melzig et al., 2008).
Bezüglich Neurotizismus gibt es Hinweise aus der Literatur, dass diese Persönlichkeitsdimension nicht mit einer erhöhten ‚sustained fear‘, sondern eventuell genetisch eher mit distress (Hettema et al., 2004) bzw. mit einer mangelnden Unterscheidung von Sicherheits- und Gefahrensignalen (Craske et al., 2009b) in Zusammenhang steht.
Für die aktuelle Stimmung (erfasst durch ADS-K, STAI-State) sowie für Eigenschaftsangst konnte ein Zusammenhang mit erhöhten Startle-Reaktionen für den Hinweis der unvorhersehbaren Bedingung festgestellt werden. Dies könnte auf eine erhöhte Anfälligkeit dieser Personengruppe für eine Generalisierung der Hinweise oder auch auf einen Carry-over Effekt zurückzuführen sein.
In dieser Arbeit wurde untersucht, ob eine anodale tDCS über der Elektrodenposition AF3 und der Kathode über dem kontralateralen Mastoid Extinktionslernen modulieren kann. Auf Basis aktueller Forschungsergebnisse wurden die Hypothesen aufgestellt, dass im Vergleich von real stimulierter zu sham stimulierter Gruppe ein Unterschied in der Hautleitfähigkeitsrekation, dem Arousalrating und dem Valenzrating der Versuchsteilnehmenden im Vergleich von CS+ und CS- und im zeitlichen Verlauf von Akquisition zu Extinktion gezeigt werden kann. Um dies zu prüfen wurde eine randomisiert doppelt-verblindete Studie mit insgesamt 86 Probanden durchgeführt, von denen nach Überprüfen einer suffizienten Furchtkonditionierungsreaktion nach der Akquisitionsphase noch 46 Teilnehmer eingeschlossen wurden. Diese wurden auf zwei tDCS Gruppen im Sinne von realer Stimulation und sham Stimulation verblindet und zufällig aufgeteilt. Alle Teilnehmer durchliefen ein eintägiges Furchtkonditionierungsparadigma mit drei Phasen: Habituation, Akquisition und Extinktion. Während allen Phasen wurde die Hautleitfähigkeitsreaktion gemessen und die Probanden wurden gebeten die ihnen präsentierten Stimuli hinsichtlich deren Valenz und Arousal einzuschätzen. Die tDCS fand in einer zehnminütigen Pause vor der Extinktion und während destdcs
Extinktionsdurchlaufs statt. In den Ergebnissen zeigt sich kein differenzieller Effekt der tDCS. In den erhobenen Hautleitfähigkeitsdaten zeigt sich in der frühen Extinktionsphase eine verringerte Hautleitfähigkeit in der verum stimulierten tDCS Gruppe unabhängig davon, ob ein CS+ oder ein CS- zu sehen war. Dies deutet auf eine generell verminderte Aufregung bei realer tDCS hin. In den Bewertungen bezüglich Arousal und Valenz findet sich ebenfalls kein Effekt der tDCS. In den Bewertungen zeigt sich jedoch die erfolgreiche Konditionierung und deren Extinktion. Nachfolgend stellt sich die Frage, ob zukünftig Paradigmen mit einem zweitägigen Design bevorzugt werden sollten, da diese realen Bedingungen näherkommen und teilweise auch Effekte der tDCS gezeigt haben. Abschließend lässt sich die große Rolle des vmPFC in der Verarbeitung von aversiven Reizen darstellen und betonen, welch großes Potential in einer Beeinflussung der Aktivität des vmPFC liegt, das zukünftig genauer untersucht werden muss.
Prävention ist der zentrale Hebel, um dem gesundheitspolitischen und sozialen Problem der Alzheimer-Krankheit (AD) zu begegnen. Ein Ansatz ist der Einsatz krankheitsmodifizierender Therapien in der präklinischen Krankheitsphase. Zwei mögliche Früherkennungsmethoden sind die somatosensibel evozierten Potenziale des Nervus vagus (VSEP) und das Aufmerksamkeitsblinzeln (Attentional Blink, ATB). Beide werden möglicherweise über den Locus coeruleus vermittelt, der sehr früh im Krankheitsverlauf strukturelle Veränderungen aufweist.
Ziel der Arbeit war es, Korrelationen zwischen den Parametern beider Methoden zu untersuchen. Hierfür mussten individuumspezifische ATB-Parameter entwickelt werden. Außerdem wurden Korrelationen mit psychometrischen Parametern der Demenzdiagnostik und Gruppenunterschiede zwischen Personen mit und ohne Mild Cognitive Impairment (MCI) analysiert.
Es wurden insgesamt 108 Teilnehmer der „Vogel-Studie“, einer prospektiven Längsschnittstudie zur Frühdiagnostik dementieller Erkrankungen, untersucht. Die VSEP wurden mittels der durch Fallgatter et al. (2003) entwickelten Technik bestimmt. Die ATB-Messung erfolgte in einem an Zylberberg et al. (2012) angelehnten Versuchsablauf.
Die gemessenen Parameter siedelten sich zwischen dem aus der Literatur bekannten Wertebereich gesunder und an Alzheimer-Demenz erkrankter Probanden an. Auffallend war das Auftreten von Attentional Masking Errors (AME), die bisher ausschließlich bei Patienten mit Alzheimer- und Lewy-Body-Demenz beschrieben wurden. Somit sprechen die Ergebnisse für eine beginnende Alzheimer-Pathologie im untersuchten Studienkollektiv. Es konnten keine signifikanten Korrelationen zwischen VSEP- und ATB-Parametern nachgewiesen werden. Die explorative Analyse weist auf zahlreiche Zusammenhänge zwischen ATB-Parametern und psychometrischen Tests hin. 16 % der Probanden erfüllten die Kriterien eines MCI (Portet et al., 2006). Wie in der vorbestehenden Literatur ergaben sich auch in dieser Arbeit keine signifikanten Gruppenunterschiede zwischen Probanden mit und ohne MCI.
Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die bestehende Evidenz dahingehend, dass beide Methoden frühe subklinische Alzheimer-Pathologien detektieren könnten. Insbesondere AME scheinen ein vielversprechender Parameter zu sein. Weiterführende Ergebnisse zum Vorhersagewert der einzelnen Parameter wird das Follow-Up der „Vogel-Studie“ erbringen.
Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen in Deutschland, dabei könnten Hirnstimulationstechniken unterstützend zu bisherigen Therapieverfahren Anwendung finden. Für die Entstehung und Behandlung von Angststörungen spielen die Prozesse der Konditionierung und Extinktion eine große Rolle, wobei im präfrontalen Kortex eine erhöhte Aktivität gemessen werden kann. 51 gesunde Probanden nahmen an einem Furchtkonditionierungsexperiment mit zwei männlichen Gesichtern als CS+ und CS- sowie einem Schrei als aversiven Stimulus teil. Es wurde untersucht, inwieweit die bilaterale transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) des dorsolateralen präfrontalen Kortex die Extinktion moduliert. Die Stimulation erfolgte mittels tDCS links-kathodal über Position F3, rechts-anodal über Position F4 für 20 Minuten mit 2 mA und einer Elektrodengröße von 35 cm². Es wurden die Hautleitfähigkeit und der Startle-Reflex als physiologische Parameter der Furcht erfasst sowie Valenz und Arousal für die Stimuli durch subjektive Ratings erhoben. Bei den erfolgreich konditionierten Probanden (n = 28) kam es in der verum-tDCS-Gruppe während der frühen Extinktion zu einer signifikanten Zunahme der Hautleitfähigkeit auf CS-. Möglicherweise wurde durch die tDCS-Stimulation des dorsolateralen präfrontalen Kortex eine Furchtgeneralisierung ausgelöst. Ein anderer Erklärungsansatz für die gefundenen Ergebnisse ist die Modulation von Aufmerksamkeitsprozessen durch die Stimulation. Weitere Forschung ist nötig, bevor eine klinische tDCS-Anwendung bei Patienten mit Angststörungen möglich ist.
Emotionale Kontrolle ist für unsere Zusammenleben unerlässlich. Zum neuronalen Netzwerk der Emotionsverarbeitung und Emotionskontrolle gehört auch der rechte inferiore präfrontale Kortex, wobei seine Funktion häufig mit der einer Bremse verglichen wird. Die Antizipationsangst, die bei manchen Angststörungen eine Rolle spielt und das daraus resultierende Vermeidungsverhalten, bieten einen relevanten Zusammenhang, den man in der Therapie von Angsterkrankungen beeinflussen könnte. Hierbei bieten nichtinvasive Hirnstimulationsverfahren einen möglichen Ansatzpunkt und der rechte IFG ein mögliches Ziel. In dieser Studie stimulierten wir den rechten inferioren frontalen Gyrus (rIFG) mittels anodaler transkranieller Gleichstromstimulation (tDCS) um zu prüfen, ob dadurch die emotionale Anspannung moduliert werden kann. Zu diesem Zwecke wurde der rIFG bei gesunden Probanden (N = 80), aufgeteilt in eine tDCS Gruppe und eine Sham Gruppe, über einen Zeitraum von 20 Minuten mit einer Stromstärke von 2 mA und einer Elektrodengröße von 35 cm² elektrisch stimuliert. Währenddessen wurde die Hautleitfähigkeiten (SCL) als psychophysiologischer Parameter in Antizipation eines akustischen neutralen bzw. aversiven Reizes gemessen. Die Art des akustischen Reizes war dabei für die Probanden durch einen visuellen Hinweisstimulus vorhersehbar, jedoch war der Zeitpunkt der Präsentation des akustischen Reizes nicht vorhersehbar. Dadurch konnte emotionale Anspannung in Antizipation des aversiven Stimulus induziert werden, was wir durch ein insgesamt höheres SCL während der aversiven Bedingung nachweisen konnten. Wir konnten einen signifikanten Effekt der tDCS des rIFG auf die psychophysiologischen Parameter der Antizipationsangst nachweisen. Der Effekt beruhte dabei auf einem geringeren Anstieg des Hautleitfähigkeitslevels der tDCS Gruppe von neutraler zu aversiver Bedingung im Vergleich zu Sham Gruppe. Wir können daher bestätigen, dass es möglich ist die physiologische Reaktion bei emotionaler Anspannung durch tDCS des rIFG zu regulieren. Darüber hinaus können wir dadurch die angenommene Rolle des rIFG in der Emotionsregulation bestätigen. Dieser scheint daher ein vielversprechender Stimulationsort für tDCS zur Verstärkung der emotionalen Kontrolle zu sein. Auf Basis unserer Ergebnisse, könnte in zukünftigen Studien tDCS des rIFG in Kombination mit Verhaltenstherapie bei Angsterkrankungen oder zur Modulation von Vermeidungsverhalten eingesetzt werden. Durch unseren Versuch konnte damit ein grundlegender Beitrag für zukünftige Therapiestudien im Zusammenhang mit tDCS geleistet werden.
Theories of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) aetiology have placed a focus on impaired behavioural inhibition presumably leading to executive function (EF) deficits. Neuroimaging studies report neurophysiological findings consistent with these hypothesised impairments, and investigations of functional brain activation from a network perspective report hypoactivation in the frontoparietal network as well as hyperactivation in the dorsal attention network. Studies investigating the acute effects of stimulant medication on EF show an improvement on behavioural EF measures including working memory. In addition, methylphenidate (MPH) was shown to up-regulate the task-positive/ frontoparietal network in children and adolescents with ADHD. So far, there are only few studies investigating the impact of ADHD on behavioural and neurophysiological EF measures as well as the effect of several weeks of stimulant medication in adult patients.
The importance of the catechol-O-methyltransferase (COMT) enzyme for subcortical and cortical dopaminergic and noradrenergic functioning furthermore led to studies investigating a potential interactive impact of COMT genotype and ADHD on neuropsychological functioning, with a particular focus on working memory. The results of these studies were very heterogeneous. In addition, as none of the studies compared the results of ADHD patients to those of a healthy control group, possible differential effects of COMT in patients and healthy controls could not be examined.
The aim of this dissertation was to investigate selective attention properties of the central executive component during a working memory task and to transfer this task to fMRI. A third study then aimed to investigate the effects of adult ADHD (aADHD), MPH, and COMT genotype on working memory with a particular focus on activation of the task-positive network during the analysis of the fMRI data.
The first study (EEG) could replicate and extend the results from previous research. This study could furthermore connect the overall activation in frontal areas to suppression efficiency in posterior visual areas as well as establish the impact of hyperactive/ impulsive ADHD symptoms on task performance. The second study (fMRI) allowed the successful transfer of the paradigm to fMRI, and the further replication and extension of previous findings. In addition, this study showed the sensitivity of the task to the effects of the COMT genotype. The third study (fMRI) was one of the first studies that exploratorily investigated the effects COMT in a sample of aADHD patients and a comparable healthy control group. This study showed an interactive effect of these two factors on neuropsychological measures as well as on fMRI activation during a classic n-back working memory task. In addition, this task led to more activation in the task-positive network of the aADHD group compared to a healthy control group in the absence of performance differences, pointing towards compensatory activation in the aADHD group. Furthermore, activation in the frontal cortex was increased in patients taking MPH compared to a placebo. The fMRI data from the selective attention task moreover showed decreased activation in the right DLPFC of the patient group, which was associated with reduced suppression efficiency across all participants. The clinical effect of MPH in the third study was visible but did not reach significance, which is probably attributable to a lack of experimental power.
The studies in this dissertation could successfully replicate and extend previous findings. A goal for future studies should be the further investigation of the interactive effects of COMT genotype and aADHD on neuropsychological test results and fMRI activation, but also on medication response and adverse effects. In this context, the adaptation of a network perspective during the analysis of fMRI data seems to be the best way to detect existing between-group differences.
Ständig kontrollieren wir das Ergebnis unserer Handlungen. Ist das Ergebnis ein anderes als erwartet, wird dies als Fehler erkannt und es erfolgt dann der Versuch, das Verhalten entsprechend anzupassen. Die zugrunde liegenden elektrophysiologischen Korrelate können mittels Ereignis-korrelierter Potentiale untersucht werden (ERN, „error-related negativity“ und Pe, „error positivity“). Offenkundige und latente Dysfunktionen der Handlungsüberwachung, die unter anderem durch pathologische Veränderungen der kortikalen Exzitabilität bedingt werden, konnten bei Patienten mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen beobachtet werden. Die Modulation der für die Fehlerverarbeitung relevanten Hirnregionen des medialen präfrontalen Kortex wäre deshalb wünschenswert und soll in der vorliegenden Arbeit untersucht werden. Eine Möglichkeit zur Modulation zerebraler Erregbarkeit stellt die Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) dar. In unserer Untersuchung haben wir den Effekt von tDCS bei 48 gesunden Teilnehmern getestet, die drei Gruppen randomisiert zugeordnet wurden (anodale, kathodale und SHAM-Stimulation). Während einer 22-minütigen Stimulation mit tDCS über dem medialen frontalen Kortex führten die Probanden eine modifizierte Eriksen Flanker Aufgabe aus. Parallel dazu wurde ein EEG zur Analysierung der ERN und Pe aufgenommen. Es konnte gezeigt werden, dass kathodale Stimulation im Vergleich zu anodaler und SHAM Stimulation die Amplitude von Subkomponenten der Pe verringert, während kein Effekt auf die ERN nachgewiesen werden konnte. Bei der Untersuchung der Modulation der Fehlerverarbeitung durch transkranielle Stimulation mit tDCS konnten wir somit Hinweise auf einen kathodal-inhibitorischen Effekt auf die kortikale Exzitabilität bei gesunden Probanden finden, was Perspektiven für eine zukünftige Modulation der zugrunde liegenden neuronalen Netzwerke eröffnet. Trotzdem werden weitere Studien notwendig sein, um zu klären, inwieweit der Effekt auf die späte Pe auch von funktioneller Relevanz ist. Zukünftige Studien werden die (Patho)physiologie zugrunde liegender Fehlerüberwachungssysteme auf Zell- und Systemebene weiter untersuchen müssen, um eine Optimierung der stimulations-induzierten Effekte erreichen zu können und um tDCS als eine mögliche wertvolle Therapieoption für Patienten mit Dysfunktionen der Fehlerverarbeitung etablieren zu können.