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Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkung von Persönlichkeitsmerkmalen, welche mit Angst assoziiert sind, auf die Modulation von ‚sustained fear‘ in einem Startle-Paradigma zu untersuchen. Dabei wurde angenommen, dass Erkenntnisse, welche bei Patienten mit Angsterkrankungen gewonnen wurden, auf gesunde Probanden übertragen werden können, wenn diese eine besonders hohe Ausprägung an Risikomerkmalen für Angsterkrankungen wie Angstsensitivität
oder Neurotizismus haben.
Dies führte zu der Grundannahme, dass Personen mit hohen Merkmalsausprägungen eine erhöhte ‚sustained fear‘, aber eine normal hohe phasische Furchtreaktion zeigen würden.
Um ‚sustained fear‘ bzw. phasische Furcht zu erzeugen, wurde ein gut validiertes Startle-Paradigma (Schmitz & Grillon, 2012) gewählt, das sich das Prinzip der Unvorhersagbarkeit für die Angstentstehung zunutze machte. Anhaltende Ängstlichkeit wurde in dieser Untersuchung erfolgreich dadurch erzeugt, dass ein aversiver Schrei für die Probanden nicht vorhersehbar erfolgte, während eine kurz-andauernde, phasische Furcht durch einen Hinweis angekündigt wurde.
Der Erfolg der differenzierten Angst- bzw. Furchtinduktion äußerte sich in erhöhten Startle-Amplituden auf den Hinweis in der vorhersehbaren Bedingung bzw. in einer Startle-Potenzierung in Hinweis-freien Abschnitten in der unvorhersehbaren Bedingung. Im Gegensatz zu früheren Untersuchungen, gelang es auch mit einem als wenig aversiv bewerteten Stimulus ‚sustained fear‘ bei gesunden Probanden zu erzeugen.
Die Annahme, dass bestimmte Persönlichkeitseigenschaften mit einer erhöhten ‚sustained fear‘ in Verbindung stehen, konnte in dieser Untersuchung nicht bestätigt werden.
Dies konnte jedoch auf bestimmte Versuchs-bedingte Faktoren zurückgeführt werden. Zum einen stellten die in dieser Untersuchung beteiligten Probanden eine moderate Werteverteilung der erhobenen Faktoren zur Verfügung, da sie nicht hinsichtlich der Zugehörigkeit zu eventuellen Extremgruppen vorausgewählt wurden. Zum anderen konnte für Angstsensitivität gezeigt werden, dass
die Qualität des hier verwendeten Stimulus als externaler Reiz vermutlich nicht geeignet war, zwischen Hoch- und Niedrigangstsensitiven zu unterscheiden(Melzig et al., 2008).
Bezüglich Neurotizismus gibt es Hinweise aus der Literatur, dass diese Persönlichkeitsdimension nicht mit einer erhöhten ‚sustained fear‘, sondern eventuell genetisch eher mit distress (Hettema et al., 2004) bzw. mit einer mangelnden Unterscheidung von Sicherheits- und Gefahrensignalen (Craske et al., 2009b) in Zusammenhang steht.
Für die aktuelle Stimmung (erfasst durch ADS-K, STAI-State) sowie für Eigenschaftsangst konnte ein Zusammenhang mit erhöhten Startle-Reaktionen für den Hinweis der unvorhersehbaren Bedingung festgestellt werden. Dies könnte auf eine erhöhte Anfälligkeit dieser Personengruppe für eine Generalisierung der Hinweise oder auch auf einen Carry-over Effekt zurückzuführen sein.
Die Aufmerksamkeitslenkung ist ein wichtiges und häufig eingesetztes Mittel zur Emotionsregulation im Alltag. Indem man den Blick vom emotionalen Fokus einer Situation ablenkt, lassen sich Emotionen effektiv reduzieren. Zum einen war das Ziel der vorliegenden Arbeit, bereits vorhandene Ergebnisse zum Einfluss emotionaler Bildstimuli auf die Early Posterior Negativity (EPN) und das Late Positive Potential (LPP) zu replizieren und weitere Beweise für den Einfluss der Aufmerksamkeitslenkung auf diese beiden Potentiale zu finden. Der Hauptfokus lag zudem darauf, zu untersuchen, ob in Abhängigkeit von subklinischer ADHS-Symptomatik die Emotionsregulation durch Aufmerksamkeitslenkung beeinträchtigt ist.
Als Stichprobe wurden 53 Erwachsene zwischen 18 und 40 Jahren herangezogen. Ihnen wurden 80 positive, 80 negative und 40 neutrale Bilder aus dem International Affective Picture System (Lang et al., 1999) und einer Studie von Schienle und Kollegen (2001) präsentiert - entweder mit der Anweisung, einen emotionalen Punkt oder einen neutralen Bildteil zu betrachten. Während der Präsentation erfolgte die Aufzeichnung der EEG Daten.
Wir konnten weitere Belege erbringen, dass sowohl die EPN wie auch das LPP sensitive Marker für die frühe selektive Aufmerksamkeit und gesteigerte Verarbeitung emotionaler Bildreize sind. Auch für den Einfluss der Aufmerksamkeitslenkung auf das LPP konnte ein weiterer Beleg erbracht werden. Außerdem fanden sich Hinweise auf eine verschlechterte Fähigkeit zur Emotionsregulation bei negativen Bildreizen in Abhängigkeit von steigender AHDS Symptomatik .
Das Enzym Catechol-O- Methyltransferase (COMT) spielt eine wichtige Rolle beim Abbau der Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. In dessen Gen befindet sich ein Polymorphismus (SNP), der einen Aminosäureaustausch von Valin zu Methionin an Position 158 der membrangebundenden Isoform bewirkt.. In früheren Studien zeigen die verschiedenen Genotypen des Polymorphismus Unterschiede in der emotionalen Verarbeitung, bei der die COMT Einfluss auf die Verarbeitung von negativen, aber nicht von positiven Stimuli zeigt. Neben emotionalen werden durch die COMT aber auch kognitive präfrontale Prozesse beeinflusst. Eine Aufmerksamkeitslenkung auf Bilder führt im Zeitfenster der EPN und LPP zu ähnlichen Effekten wie beim Betrachten emotionaler Bilder In dieser Studie sollte daher untersucht werden, ob die COMT- Effekte auf die Emotionsverarbeitung durch Aufmerksamkeitsprozesse begründet sind und diese unabhängig vom emotionalen Inhalt durch die Aufmerksamkeitsinstruktion auslösbar sind.
Dafür wurden bei 48 gesunden und entweder Val/Val oder Met/Met- Homozygoten Probanden während der Präsentation von IAPS Bildern mit positiven, negativen und neutralen Bildern ein EEG abgeleitet. Und es wurde die neuronale Aktivierung bei emotionalen Stimuli, in Interaktion mit der Instruktion, die Aufmerksamkeit auf eine bestimmte emotionale Kategorie zu richten, untersucht. Dabei zeigten sich die erwarteten Emotions- und Aufmerksamkeitseffekte auf EPN und LPP. Keinen Einfluss hatte der COMT-Genotyp. Dies könnte an der Interferenz der Emotionseffekte mit kognitiven Effekten des COMT- Polymorphismus liegen.
Theories of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) aetiology have placed a focus on impaired behavioural inhibition presumably leading to executive function (EF) deficits. Neuroimaging studies report neurophysiological findings consistent with these hypothesised impairments, and investigations of functional brain activation from a network perspective report hypoactivation in the frontoparietal network as well as hyperactivation in the dorsal attention network. Studies investigating the acute effects of stimulant medication on EF show an improvement on behavioural EF measures including working memory. In addition, methylphenidate (MPH) was shown to up-regulate the task-positive/ frontoparietal network in children and adolescents with ADHD. So far, there are only few studies investigating the impact of ADHD on behavioural and neurophysiological EF measures as well as the effect of several weeks of stimulant medication in adult patients.
The importance of the catechol-O-methyltransferase (COMT) enzyme for subcortical and cortical dopaminergic and noradrenergic functioning furthermore led to studies investigating a potential interactive impact of COMT genotype and ADHD on neuropsychological functioning, with a particular focus on working memory. The results of these studies were very heterogeneous. In addition, as none of the studies compared the results of ADHD patients to those of a healthy control group, possible differential effects of COMT in patients and healthy controls could not be examined.
The aim of this dissertation was to investigate selective attention properties of the central executive component during a working memory task and to transfer this task to fMRI. A third study then aimed to investigate the effects of adult ADHD (aADHD), MPH, and COMT genotype on working memory with a particular focus on activation of the task-positive network during the analysis of the fMRI data.
The first study (EEG) could replicate and extend the results from previous research. This study could furthermore connect the overall activation in frontal areas to suppression efficiency in posterior visual areas as well as establish the impact of hyperactive/ impulsive ADHD symptoms on task performance. The second study (fMRI) allowed the successful transfer of the paradigm to fMRI, and the further replication and extension of previous findings. In addition, this study showed the sensitivity of the task to the effects of the COMT genotype. The third study (fMRI) was one of the first studies that exploratorily investigated the effects COMT in a sample of aADHD patients and a comparable healthy control group. This study showed an interactive effect of these two factors on neuropsychological measures as well as on fMRI activation during a classic n-back working memory task. In addition, this task led to more activation in the task-positive network of the aADHD group compared to a healthy control group in the absence of performance differences, pointing towards compensatory activation in the aADHD group. Furthermore, activation in the frontal cortex was increased in patients taking MPH compared to a placebo. The fMRI data from the selective attention task moreover showed decreased activation in the right DLPFC of the patient group, which was associated with reduced suppression efficiency across all participants. The clinical effect of MPH in the third study was visible but did not reach significance, which is probably attributable to a lack of experimental power.
The studies in this dissertation could successfully replicate and extend previous findings. A goal for future studies should be the further investigation of the interactive effects of COMT genotype and aADHD on neuropsychological test results and fMRI activation, but also on medication response and adverse effects. In this context, the adaptation of a network perspective during the analysis of fMRI data seems to be the best way to detect existing between-group differences.
Ständig kontrollieren wir das Ergebnis unserer Handlungen. Ist das Ergebnis ein anderes als erwartet, wird dies als Fehler erkannt und es erfolgt dann der Versuch, das Verhalten entsprechend anzupassen. Die zugrunde liegenden elektrophysiologischen Korrelate können mittels Ereignis-korrelierter Potentiale untersucht werden (ERN, „error-related negativity“ und Pe, „error positivity“). Offenkundige und latente Dysfunktionen der Handlungsüberwachung, die unter anderem durch pathologische Veränderungen der kortikalen Exzitabilität bedingt werden, konnten bei Patienten mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen beobachtet werden. Die Modulation der für die Fehlerverarbeitung relevanten Hirnregionen des medialen präfrontalen Kortex wäre deshalb wünschenswert und soll in der vorliegenden Arbeit untersucht werden. Eine Möglichkeit zur Modulation zerebraler Erregbarkeit stellt die Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) dar. In unserer Untersuchung haben wir den Effekt von tDCS bei 48 gesunden Teilnehmern getestet, die drei Gruppen randomisiert zugeordnet wurden (anodale, kathodale und SHAM-Stimulation). Während einer 22-minütigen Stimulation mit tDCS über dem medialen frontalen Kortex führten die Probanden eine modifizierte Eriksen Flanker Aufgabe aus. Parallel dazu wurde ein EEG zur Analysierung der ERN und Pe aufgenommen. Es konnte gezeigt werden, dass kathodale Stimulation im Vergleich zu anodaler und SHAM Stimulation die Amplitude von Subkomponenten der Pe verringert, während kein Effekt auf die ERN nachgewiesen werden konnte. Bei der Untersuchung der Modulation der Fehlerverarbeitung durch transkranielle Stimulation mit tDCS konnten wir somit Hinweise auf einen kathodal-inhibitorischen Effekt auf die kortikale Exzitabilität bei gesunden Probanden finden, was Perspektiven für eine zukünftige Modulation der zugrunde liegenden neuronalen Netzwerke eröffnet. Trotzdem werden weitere Studien notwendig sein, um zu klären, inwieweit der Effekt auf die späte Pe auch von funktioneller Relevanz ist. Zukünftige Studien werden die (Patho)physiologie zugrunde liegender Fehlerüberwachungssysteme auf Zell- und Systemebene weiter untersuchen müssen, um eine Optimierung der stimulations-induzierten Effekte erreichen zu können und um tDCS als eine mögliche wertvolle Therapieoption für Patienten mit Dysfunktionen der Fehlerverarbeitung etablieren zu können.
Viele Patienten, die an Schizophrenie erkrankt sind, zeigen dauerhafte Einschränkungen in sozial-kommunikativen und sozial-kognitiven Kompetenzen. Dies führt oft zu sozialem Rückzug, erschwert alltägliche zwischenmenschliche Interaktion und mindert die Lebensqualität der Patienten deutlich. Jene Einschränkungen sind bei Patienten mit Negativsymptomatik oder chronischen Zuständen besonders ausgeprägt und könnten einer Minderaktivierung im Spiegelneuronensystem unterliegen. Ziel dieser Studie war es, Korrelate von Defiziten in der sozialen Interaktion bei schizophrenen Patienten mit überwiegender Negativsymptomatik im Gegensatz zu gesunden Kontrollpersonen auf verschiedenen Ebenen darzustellen. Hierfür wurde die Fähigkeit zur sozialen Kognition anhand zweier verschiedener psychologischer Testverfahren erhoben und zudem die Gehirnaktivierung während alltagsähnlicher sozialer Interaktion mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie gemessen.
Es konnte gezeigt werden, dass schizophrene Patienten mit vorherrschender Negativsymptomatik unter größeren Beeinträchtigungen zumindest in Teilaspekten von sozialer Kognition leiden als gesunde Kontrollpersonen. Hierbei steht Negativsymptomatik in Zusammenhang mit einer schlechteren Leistung im „Reading Mind in the Eyes Test“, was als „Undermentalizing“ angesehen werden kann. In Bezug auf die neurophysiologischen Messungen von Gehirnaktivität während alltagsähnlicher sozialer Interaktion konnte in der gesunden Kontrollgruppe eine fronto-temporo-parietale Aktivierung festgestellt werden. Hierbei steht insbesondere die Aktivität im Bereich des linken inferioren Parietallappens in Übereinstimmung mit den Ergebnissen zweier vorangegangener Studien (Egetemeir et al. 2011; Herrmann et al. 2015). In der Gruppe der schizophrenen Patienten dieser Studie jedoch zeigte sich keine während „Joint action“ spezifische Aktivität in temporo-parietalen Gehirnregionen. Ebenso war die Gehirnaktivität in den klassischen Spiegelneuronenarealen bei den Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe vermindert. Stattdessen kam es in der Patientengruppe zu einer erhöhten präfrontalen Gehirnaktivierung. Diese verschiedenartige Aktivierungsstrategie bei „Joint action“ kann als kompensatorische Gehirnaktivität interpretiert werden, die es den Patienten ermöglicht, soziale Interaktion erfolgreich zu bewältigen. Falls etwa die entscheidende Rolle während der Bewältigung der vorliegenden „Joint action“-Aufgabe in der Vermittlung visuell-räumlicher Aufmerksamkeitsprozesse durch den inferioren Parietallappen liegt (Herrmann et al. 2015), ist denkbar, dass diese Fähigkeit durch kompensatorische Vorgänge im präfrontalen Kortex übernommen werden kann. Da die Patienten dieser Studie zumeist seit längerer Zeit oder in chronisch residualem Zustand an Schizophrenie mit Negativsymptomatik litten, liegt es nahe, dass sich die kompensatorischen Strategien im Laufe der Zeit durch das alltägliche Leben ausreichend etablieren konnten. Die verminderte Aktivität in Spiegelneuronenarealen innerhalb der Patientengruppe untermauert das Konzept zur Krankheitsentstehung der Schizophrenie von Mehta und Kollegen, welches besagt, dass Gene und Umweltfaktoren ein möglicherweise angeboren defektes Spiegelneuronensystem beeinflussen, wobei erniedrigte Spiegelneuronenaktivität mit Defiziten in sozial kognitiven Einschränkungen und Negativsymptomatik einhergehe (Mehta et al. 2014a). Diese Zusammenhänge können jedoch im Rahmen dieser Studie lediglich vermutet und nicht objektiviert werden.
Durch die vorliegende Untersuchung konnte festgestellt werden, dass schizophrene Patienten mit Negativsymptomatik andere neuronale Strategien während alltagsähnlicher sozialer Interaktion nutzen als gesunde Personen, was einen weiteren Einblick in die neurobiologischen Grundlagen der Erkrankung erlaubt.
Einleitung: Methylphenidat (MPH) als Medikament der ersten Wahl bei Patienten mit einem Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) ist für die Therapie von Kindern aber auch von Erwachsenen weit verbreitet. Weil es immer noch Sicherheitsbedenken gegen dieses Medikament gibt, wurde in der vorliegenden Studie untersucht, ob die Langzeiteinnahme von MPH unschädlich hinsichtlich eines zytogenetischen Effektes ist. Ein weiteres Ziel war die Beurteilung von chronischer psychosozialer Stressbelastung von Patienten im Vergleich zu Kontrollprobanden und zu beurteilen ob die Medikation einen Einfluss auf die Höhe des Stresses hat. Nicht zuletzt war das dritte Ziel der Studie zu untersuchen, ob Stress selbst zu zytogenetischen Schäden führt.
Material und Methoden: Lymphozyten von 72 (42 ADHS- und 28 gesunde Kontrollprobanden) geschlechts- und altersgematchte Probanden im Alter von 18-28 Jahren, wurden aus venösem Blut für den Mikronukleusassay isoliert. Hauptendpunkt der Studie war die Mikrokernanzahl in binukleären Zellen.
Die psychosoziale Stressbelastung der letzten drei Monate wurde mit dem Trier Inventar zum chronischen Stress (TICS) gemessen. Zusätzlich wurden Speichelproben für eine Cortisolmessung gesammelt.
Ergebnisse: Ein Einfluss der MPH-Einnahme auf die Mikrokernfrequenz konnte nicht gefunden. ADHS-Patienten wiesen eine signifikant höhere Stressbelastung im Vergleich zu den Kontrollprobanden auf. Ein signifikanter positiver Einfluss auf das chronische Stresserleben unter MPH-Einnahme konnte bei Einnahme von mehr als 1 Jahr beobachtet werden.
Die Stressbelastung der ADHS-Patienten und Kontrollprobanden zeigte keine Korrelation zu zytogenetischen Endpunkten. Eine kleine Untergruppe, ADHS-Patienten mit Komorbidität Depression, zeigte jedoch signifikante erhöhte Mikrokernfrequenzanzahlen unter stark erhöhtem chronischen Stress.
Aussichten: Aus unserer Sicht kann MPH auch in der Langzeittherapie sicher hinsichtlich eines Krebsrisikos in gewichts- und symptomadaptierter Dosis eingesetzt werden.
Weitere Studien sind nötig um das Krebsrisiko bei chronischer erhöhter Stressbelastung abzuschätzen.
In der vorliegenden Arbeit sollte herausgefunden werden, ob die bilaterale Stimulation mittels transkranieller Gleichstromstimulation das Arbeitsgedächtnis von gesunden Probanden beeinflussen kann. Stimulationsorte waren der rechte und linke dorsolaterale Präfrontalkortex mit der Referenzelektrode auf der jeweils kontralateralen Seite. Aus diesem Grund wurden zwei Versuchsgruppen gebildet, die jeweils anodal oder kathodal links für eine Gesamtdauer von ca. 25 Minuten stimuliert wurden. Eine dritte Versuchsgruppe erhielt eine Sham-Stimulation und fungierte daher als Placebogruppe. Als Paradigma nutzten wir einen n-Back-Test mit je drei Bedingungen (0-Back, 1-Back und 2-Back), der vier Minuten nach Stimulationsbeginn startete. Einerseits wurden die Ergebnisse hinsichtlich des Verhaltens anhand der richtig und falsch gegebenen Antworten sowie andererseits die mittleren Reaktionszeiten im n-Back-Task analysiert.
Hier zeigte sich im Bereich Genauigkeit kein signifikanter Unterschied zwischen den Versuchsgruppen und somit keine signifikante Verbesserung des Verhaltens durch tDCS. Es gibt einerseits Hinweise darauf, dass man mit einer höheren Stromstärke als den hier gewählten 1 mA stimulieren muss. Andererseits ist es möglich, dass die bilaterale Stimulation mit tDCS im vorliegenden Setting nur bei Menschen eine Wirkung zeigt, die aufgrund von neurophysiologischen Erkrankungen bereits ein Defizit des Arbeitsgedächtnisses aufweisen. Zusätzlich spielt die Position der Referenzelektrode am jeweils kontralateralen DLPFC eine Rolle und hat in der vorliegenden Studie vermutlich zu Wechselwirkungen und Störeffekten geführt. Hinsichtlich der mittleren Reaktionszeiten zeigten sich ebenfalls Hinweise darauf, dass das bilateral generierte Stromfeld signifikante Effekte minimiert hat. Es zeigt sich in der Bedingung 1-Back eine verbesserte Reaktionszeit in der Gruppe, die kathodal links stimuliert wurde. Diese Ergebnisse sind allerdings nicht für die Bedingung 2-Back zu beobachten, weswegen dies nicht als klassischer Effekt auf das Arbeitsgedächtnis gedeutet werden kann. Möglicherweise hätte hier analog zu Vergleichsstudien ebenfalls eine höhere Intensität oder eine längere Stimulationsdauer zu Effekten in der Bedingung 2-Back führen können. Diese Fragestellung bezüglich der Kombination der Stimulationsparameter sollte Gegenstand weiterer Studien sein.
Hinsichtlich der Beeinflussung der positiven und negativen Emotionen zeigte sich, dass die anodale tDCS-Stimulation über dem linken DLPFC mit Referenzelektrode über dem rechten DLPFC zu einer signifikant geringeren Abnahme der positiven Emotionen unmittelbar nach der Messung führt. Dies deckt sich mit Erkenntnissen aus vorherigen Studien und zeigt, dass sich die Emotionsverarbeitung mittels tDCS beeinflussen lässt.
Des Weiteren wurde die Dynamik der relativen Oxy-Hb und Deoxy-Hb-Konzentrationen in den verschiedenen Hirnarealen in Echtzeit während des n-Back-Tasks mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie mit 52 Emittern und Detektoren überprüft. Hier zeigte sich, dass vor allem die Gruppe, die anodal über dem linken DLPFC und kathodal über dem rechten DLPFC stimuliert wurde, in der Bedingung 2-Back eine signifikant geringere Mehraktivierung zur Baseline im Bereich der Kathode rechtshemisphäral aufweist. Im genaueren Vergleich zeigt sich eine Störung der Aktivität dieser Gruppe im Vergleich zur Sham-Kondition, die sich beidseits frontotemporal präsentiert mit einer deutlicheren Störung auf der rechten Seite. Ein ähnlicher Effekt mit einer Störung rechts frontotemporal konnte im Übergang von N1 zu N2 in der Gruppe Anodal links beobachtet werden. Dieser Effekt zeigte sich überraschenderweise auch in der Stimulationsgruppe, die umgekehrt kathodal links und anodal rechts stimuliert wurde. Da dieser Bereich rechts frontotemporal des Hirns vor allem bei Aufmerksamkeitsprozessen eine Rolle spielt, stellt sich die Frage, ob das vorliegende tDCS-Setting und das damit verbundene Stromfeld einen negativen Einfluss auf Aufmerksamkeitsprozesse haben könnten. In der vorliegenden Studie konnten hinsichtlich des Verhaltens keine dazu passenden signifikanten Unterschiede beobachtet werden. Dies sollte in weiterführenden Studien mit anderen Stimulationsintensitäten genauer untersucht werden. Die in anderen Studien beobachteten Phänomene, dass die anodale Stimulation eine exzitatorische Wirkung und die kathodale Stimulation eine inhibitorische Wirkung hat, konnten in der vorliegenden Arbeit nicht gezeigt werden. Vermutlich hat das generierte Stromfeld durch parallel eingesetzte anodale und kathodale Stimulation gegenseitige Effekte gestört oder sogar aufgehoben. Das hier genutzte Setting ist somit nur bedingt für Studien zu empfehlen. Zumindest hat sich dadurch aber gezeigt, dass tDCS auch andere Hirnbereiche außerhalb des Stimulationsgebiets beeinflussen und nicht als eingeschränkt lokale Stimulationsmethode angesehen werden kann. Zudem hat sich gezeigt, dass die Dokumentation der hämodynamischen Veränderungen mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie eine durchaus effektive Methode ist, um Veränderungen der Hirnaktivität simultan zur Stimulation mit tDCS aufzuzeigen und mit beobachteten Verhaltensdaten in Kontext zu setzen.
Pavlovian fear conditioning describes a form of associative learning in which a previously neutral stimulus elicits a conditioned fear response after it has been temporally paired with an aversive consequence. Once acquired, the fear response can be extinguished by repeatedly presenting the former neutral stimulus in the absence of the aversive consequence. Although most patients suffering from anxiety disorders cannot recall a specific conditioned association between a formerly neutral stimulus and the feeling of anxiety, the produced behavioral symptoms, such as avoidance or safety behavior to prevent the anticipated aversive consequence are commonly exhibited in all anxiety disorders. Moreover, there is considerable similarity between the neural structures involved in fear and extinction in the rodent and in the human. Translational research thus contributes to the understanding of neural circuitries involved in the development and maintenance of anxiety disorders, and further provides hypotheses for improvements in treatment strategies aiming at inhibiting the fear response.
Since the failure to appropriately inhibit or extinguish a fear response is a key feature of pathological anxiety, the present preclinical research focuses on the interplay between the amygdala and the medial prefrontal cortex (mPFC) during fear learning with particular regard to the prefrontal recruitment during fear extinction and its recall. By firstly demonstrating an increased mPFC activity over the time course of extinction learning with functional near-infrared spectroscopy, the main study of this dissertation focused on repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) as brain stimulation technique suitable to enhance extinction learning. Since hypofrontality is assumed to underlie the maintenance of pathological anxiety, rTMS application revealed an increased mPFC activity, which resulted in a decreased fear response on the behavioral level both during extinction learning as well as during the recall of extinction 24 hours later and in the absence of another stimulation. The following attempt to improve the generalization of extinction with rTMS from an extinguished stimulus to a second stimulus which was reinforced but not extinguished was at least partially evidenced. By revealing an increased prefrontal activity to the non-extinguished stimulus, the active and the placebo rTMS condition, however, did not differ on behavioral parameters. These preclinical findings were discussed in the light of genetic and environmental risk factors with special regard to the combination of a risk variant of the neuropeptide S receptor 1 gene polymorphism (NPSR1 rs324981) and anxiety sensitivity. While the protective homozygous AA genotype group showed no correlation with anxiety sensitivity, the NPSR1 T genotype group exhibited an inverse correlation with anxiety sensitivity in the presence of emotionally negative stimuli. In light of other findings assuming a role of the NPSR1 T allele in panic disorder, the revealed hypofrontality was discussed to define a risk group of patients who might particularly benefit from an augmentation of exposure therapy with rTMS.
Taken together, the presented studies support the central role of the prefrontal cortex in fear extinction and suggest the usefulness of rTMS as an augmentation strategy to exposure therapy in order to decrease therapy relapse rates. The combination of rTMS and extinction has been herein evidenced to modulate fear processes in a preclinical approach thereby establishing important implications for the design of future clinical studies.
Ziel:
In dieser Arbeit wurden die Auswirkung der milden und moderaten Hyponatriämie (125-133 mmol/l) auf das Befinden der betroffenen Patienten im Hinblick auf neurokognitive Funktion und klinische Symptomatik untersucht. In mehreren Studien wurde über eine erhöhte Sturzneigung sowie eine Minderung der Konzentrationsfähigkeit bei einem nur leicht erniedrigten Serumnatriumspiegel berichtet.
Methoden:
Die Testungen fanden im Longitudinalvergleich mit jeweils den gleichen Patienten vor und nach Anhebung des Serumnatriumspiegels statt, sodass bis auf das Serumnatrium keine Beeinflussung gegeben war. Die Patienten waren im Durchschnitt 61 Jahre alt und besaßen einen durchschnittlichen Serumnatriumwert von 128,7 mmol/l; die Ätiologie der Hyponatriämie war heterogen (normovolämische und hypervolämische Hyponatriämie).
Um die Aufmerksamkeitsdefizite aufzudecken, fanden Testungen der Patienten (n=16) mit vier verschiedenen Untertests der TAP, einem Standardprogramm der Psychologie, statt: „Alertness“ mit „phasischer Alertness“, „Daueraufmerksamkeit“, „Geteilte Aufmerksamkeit“ und „Go/Nogo“. Um die Konzentrationsfähigkeit gegen eine Störung wie Stress beurteilen zu können, wurde die „Wiener Form A“, ein Subtyp des Wiener Testsystems verwendet, ein ebenfalls in der Psychologie genutzter Test (n=12).
Verwendet wurde außerdem ein selbst designter Fragebogen (n=18), der auf die in der Literatur berichteten Symptome einer leichten Hyponatriämie zugeschnitten war. Ein und dieselben Patienten wurden jeweils vor und nach Anhebung des Serumnatriumwertes getestet.
Ergebnisse:
Es zeigte sich, dass bei verschiedenen klinischen Symptomen wie Krämpfen (p= 0,018) und Gangunsicherheit (p= 0,092) signifikante Verbesserungen gefunden wurden. Auch bei dem unspezifischeren Symptom Müdigkeit (p= 0,04) konnte eine Tendenz zur Besserung nach Anhebung des Serumnatriumspiegels verzeichnet werden. In den Aufmerksamkeitstests war – im Gegensatz zu einer Vorstudie, in der ebenfalls die TAP zur Beurteilung der neurokognitiven Funktion herangezogen worden war - weder die „Alertness“, also die Reaktionsgeschwindigkeit, noch die Reaktions-Selektionsleistung beim Test „Go/Nogo“ signifikant alteriert. Auch die „Daueraufmerksamkeit“ und „Geteilte Aufmerksamkeit“ wurden nicht signifikant beeinflusst.
Ebenso wenig wie die verschiedenen Aufmerksamkeitfunktionen beeinflusst werden, ist die Reaktionsfähigkeit unter Stress wesentlich herabgesetzt. Denn der Stressreiz im Test „Wiener Form A“ führte bei den Patienten in Hyponatriämie zu keinem signifikant schlechteren Ergebnis als der gleiche Test mit denselben Patienten bei angehobenem Serumnatriumwert.
Zusammefassung:
Zusammenfassend kann aus der vorliegenden Studie gefolgert werden, dass eine milde und moderate Hyponatriämie keine Auswirkungen auf die neurokognitive Funktion hat und insofern die Sturzneigung bei älteren Patienten wohl nicht beeinflusst. Bei bestimmten klinischen Symptomen konnte eine teilweise signifikante Verbesserung verzeichnet werden, jedoch gibt es zu viele mögliche Einflussfaktoren, als dass man eine endgültige Aussage treffen könnte. Die Ergebnisse aus Vorstudien müssen in Frage gestellt werden. Um den tatsächlichen Einfluss einer milden und moderaten Hyponatriämie auf die Aufmerksamkeitsfunktion zu klären sowie die Beeinträchtigung bei bestimmten klinischen Symptomen beweisen zu können, bedarf es weiterer Studien in randomisiertem Doppelblinddesign mit höherer Patientenzahl.