Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie
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Um Patienten mit Palliativbedarf proaktiv zu identifizieren wurde am Universitätsklinikum Würzburg am 01.03.2019 ein Palliativscreening auf Basis der Pflegeanamnese etabliert. Dessen Prädiktivität auf das 6-Monats Überleben wurde in der vorliegenden Arbeit in einer uro-onkologischen Patientenkohorte untersucht. Für die Patientenkohorte wurden aus dem klinischen Informationssystem aufenthalts-, personen- und tumorspezifische Daten sowie das Palliativscreening aus der Pflegeanamnese ausgelesen. Ergänzend zur Auswertung des automatisiert generierten Palliativscreenings wurden die Einzelitems rechnerisch in einem berechneten Palliativscreening zusammengeführt um eine Zuverlässigkeitsprüfung des automatisiert generierten Palliativscreenings zu ermöglichen. In einer zweiten Auswertung wurde geprüft, ob der Patient im 6-Monats Nachbeobachtungszeitraum nach Aufnahme verstorben ist.
Unsere Studie belegt die Prädiktivität des Palliativscreenings in einer uro-onkologischen Kohorte für das 6-Monats Überleben. Ein automatisiert generiertes Screening, ist in unserer Studie vergleichbar prädiktiv auf das 6-Monats Überleben als eine manuelle rechnerische Rekonstruktion.
Bei Patienten mit Prostatakarzinom weist das Palliativscreening eine niedrigere Korrelation mit dem 6-Monats Überleben auf als bei Patienten mit anderen urologischen Entitäten.
Background: Radiotherapy is routinely used to combat glioblastoma (GBM). However, the treatment efficacy is often limited by the radioresistance of GBM cells.
Methods: Two GBM lines MO59K and MO59J, differing in intrinsic radiosensitivity and mutational status of DNA-PK and ATM, were analyzed regarding their response to DNA-PK/PI3K/mTOR inhibition by PI-103 in combination with radiation. To this end we assessed colony-forming ability, induction and repair of DNA damage by gamma H2AX and 53BP1, expression of marker proteins, including those belonging to NHEJ and HR repair pathways, degree of apoptosis, autophagy, and cell cycle alterations.
Results: We found that PI-103 radiosensitized MO59K cells but, surprisingly, it induced radiation resistance in MO59J cells. Treatment of MO59K cells with PI-103 lead to protraction of the DNA damage repair as compared to drug-free irradiated cells. In PI-103-treated and irradiated MO59J cells the foci numbers of both proteins was higher than in the drug-free samples, but a large portion of DNA damage was quickly repaired. Another cell line-specific difference includes diminished expression of p53 in MO59J cells, which was further reduced by PI-103. Additionally, PI-103-treated MO59K cells exhibited an increased expression of the apoptosis marker cleaved PARP and increased subG1 fraction. Moreover, irradiation induced a strong G2 arrest in MO59J cells (similar to 80% vs. similar to 50% in MO59K), which was, however, partially reduced in the presence of PI-103. In contrast, treatment with PI-103 increased the G2 fraction in irradiated MO59K cells.
Conclusions: The triple-target inhibitor PI-103 exerted radiosensitization on MO59K cells, but, unexpectedly, caused radioresistance in the MO59J line, lacking DNA-PK. The difference is most likely due to low expression of the DNA-PK substrate p53 in MO59J cells, which was further reduced by PI-103. This led to less apoptosis as compared to drug-free MO59J cells and enhanced survival via partially abolished cell-cycle arrest. The findings suggest that the lack of DNA-PK-dependent NHEJ in MO59J line might be compensated by DNA-PK independent DSB repair via a yet unknown mechanism.
Background
To implement a tangential treatment technique for whole breast irradiation using the Varian Halcyon and to compare it with Elekta Synergy Agility plans.
Methods
For 20 patients two comparable treatment plans with respect to dose coverage and normal tissue sparing were generated. Tangential field-in-field treatment plans (Pinnacle/Synergy) were replanned using the sliding window technique (Eclipse/Halcyon). Plan specific QA was performed using the portal Dosimetry and the ArcCHECK phantom. Imaging and treatment dose were evaluated for treatment delivery on both systems using a modified CIRS Phantom.
Results
The mean number of monitor units for a fraction dose of 2.67 Gy was 515 MUs and 260 MUs for Halcyon and Synergy Agility plans, respectively. The homogeneity index and dose coverage were similar for both treatment units. The plan specific QA showed good agreement between measured and calculated plans. All Halcyon plans passed portal dosimetry QA (3%/2 mm) with 100% points passing and ArcCheck QA (3%/2 mm) with 99.5%. Measurement of the cumulated treatment and imaging dose with the CIRS phantom resulted in lower dose to the contralateral breast for the Halcyon plans.
Conclusions
For the Varian Halcyon a plan quality similar to the Elekta Synergy device was achieved. For the Halcyon plans the dose contribution from the treatment fields to the contralateral breast was even lower due to less interleaf transmission of the Halcyon MLC and a lower contribution of scattered dose from the collimator system.
Background
Evaluation of delivered dose to the dominant intraprostatic lesion (DIL) for moderately hypofractionated radiotherapy of prostate cancer by cone beam computed tomography (CBCT)-based dose accumulation and target coverage analysis.
Methods
Twenty-three patients with localized prostate cancer treated with moderately hypofractionated prostate radiotherapy with simultaneous integrated boost (SIB) between December 2016 and February 2020 were retrospectively analyzed. Included patients were required to have an identifiable DIL on bi-parametric planning magnetic resonance imaging (MRI). After import into the RayStation treatment planning system and application of a step-wise density override, the fractional doses were computed on each CBCT and were consecutively mapped onto the planning CT via a deformation vector field derived from deformable image registration. Fractional doses were accumulated for all CBCTs and interpolated for missing CBCTs, resulting in the delivered dose for PTV\(_{DIL}\), PTV\(_{Boost}\), PTV, and the organs at risk. The location of the index lesions was recorded according to the sector map of the Prostate Imaging Reporting and Data System (PIRADS) Version 2.1. Target coverage of the index lesions was evaluated and stratified for location.
Results
In total, 338 CBCTs were available for analysis. Dose accumulation target coverage of PTV\(_{DIL}\), PTV\(_{Boost}\), and PTV was excellent and no cases of underdosage in D\(_{Mean}\), D_95%, D_02%, and D_98% could be detected. Delivered rectum D\(_{Mean}\) did not significantly differ from the planned dose. Bladder mean DMean was higher than planned with 19.4 ± 7.4 Gy versus 18.8 ± 7.5 Gy, p < 0.001. The penile bulb showed a decreased delivered mean DMean with 29.1 ± 14.0 Gy versus 29.8 ± 14.4 Gy, p < 0.001. Dorsal DILs, defined as DILs in the posterior medial peripheral zone of the prostate, showed a significantly lower delivered dose with a mean DMean difference of 2.2 Gy (95% CI 1.3–3.1 Gy, p < 0.001) compared to ventral lesions.
Conclusions
CBCT-based dose accumulation showed an adequate delivered dose to the dominant intraprostatic lesion and organs at risk within planning limits. Cautious evaluation of the target coverage for index lesions adjacent to the rectum is warranted to avoid underdosage.
Purpose
To compare radiotherapy plans between an O-ring and a conventional C-arm linac for hypofractionated high-dose prostate radiotherapy in terms of plan quality, dose distribution, and quality assurance in a multi-vendor environment.
Methods
Twenty prostate cancer treatment plans were irradiated on the O-ring Varian Halcyon linac and were re-optimized for the C-arm Elekta Synergy Agility linac. Dose-volume histogram metrics for target coverage and organ at risk dose, quality assurance, and monitor units were retrospectively compared. Patient-specific quality assurance with ion chamber measurements, gamma index analysis, and portal dosimetry was performed using the Varian Portal Dosimetry system and the ArcCHECK® phantom (Sun Nuclear Corporation). Prostate-only radiotherapy was delivered with simultaneous integrated boost (SIB) volumetric modulated arc therapy (VMAT) in 20 fractions of 2.5/3.0 Gy each.
Results
For both linacs, target coverage was excellent and plan quality comparable. Homogeneity in PTVBoost was high for Synergy as well as Halcyon with a mean homogeneity index of 0.07 ± 0.01 and 0.05 ± 0.01, respectively. Mean dose for the organs at risk rectum and bladder differed not significantly between the linacs but were higher for the femoral heads and penile bulb for Halcyon. Quality assurance showed no significant differences in terms of ArcCHECK gamma pass rates. Median pass rate for 3%/2 mm was 99.3% (96.7 to 99.8%) for Synergy and 99.8% (95.6 to 100%) for Halcyon. Agreement between calculated and measured dose was high with a median deviation of −0.6% (−1.7 to 0.8%) for Synergy and 0.2% (−0.6 to 2.3%) for Halcyon. Monitor units were higher for the Halcyon by approximately 20% (p < 0.001).
Conclusion
Hypofractionated high-dose prostate cancer SIB VMAT on the Halcyon system is feasible with comparable plan quality in reference to a standard C-arm Elekta Synergy linac.
Die vorliegende Arbeit untersucht die stereotaktische Bestrahlung von Lungenmetastasen am Universitätsklinikum Würzburg im Zeitraum von 1997 bis 2012. In diesem Zeitraum wurden am Institut für Strahlentherapie der Universitätsklinik Würzburg 102 Patienten bestrahlt. Es sollen Einflussfaktoren auf die wesentlichen Endpunkte lokale Kontrolle, systemische Kontrolle und das Überleben identifiziert werden. Die Arbeit zeigt, dass die stereotaktische Bestrahlung eine nebenwirkungsarme und effektive Therapie von Lungenmetastasen darstellt und soll einen Beitrag dazu leisten, die Einflüsse und Ergebnisse der stereotaktischen Bestrahlung zu objektivieren und zusätzliches Datenmaterial für zukünftige Studien liefern. Das untersuchte Kollektiv der Universitätsklinik Würzburg gehört zum Zeitpunkt der Studie zu den größten in den auf diesem Gebiet durchgeführten Single-Center-Studien.
Hintergrund: Die Qualitätsindikatoren „QI2: Reduktion Schmerz“ und „QI 3: Opiate und Laxantien“ der S3-Leitlinie „Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung“ von 2015 wurden pilotiert und hinsichtlich ihrer Erhebbarkeit, Eindeutigkeit und Vergleichbarkeit evaluiert. Damit sollte die Routinetauglichkeit der Qualitätsindikatoren überprüft und ein Beitrag zu deren Weiterentwicklung geleistet werden.
Methodik: Die Qualitätsindikatoren wurden retrospektiv für die Patientinnen und Patienten der Palliativstation des Universitätsklinikums Würzburg der Jahre 2015 und 2018 mit der Hauptdiagnose einer nicht heilbaren Krebserkrankung ausgewertet. Aufbauend auf den Vorgaben der S3-LL Palliativ Langversion 1.0 2015 wurde der Qualitätsindikator Reduktion Schmerz (QI RS) für den gesamten Zeitraum des stationären Aufenthalts erhoben. Der Qualitätsindikator Opioide und Laxantien wurde am 3. Tag des stationären Aufenthalts (QI OL T1) und am 3. Tag vor stationärer Entlassung (QI OL T2) erhoben.
Ergebnisse: Bei 78,5% der Grundgesamtheit wurden moderate bis starke Schmerzen dokumentiert und für den QI RS eingeschlossen (419/534). Die Datengrundlage des QI RS war für die eingeschlossenen Fälle vollständig, da Schmerzanamnesen im Schmerzassessment der pflegerischen Dokumentation integriert sind: Unter den eingeschlossenen Fällen lag nach den Kriterien des QI RS bei insgesamt 73,5% (308/419) eine dokumentierte Schmerzreduktion vor. Bei 26,5% aller eingeschlossenen Fälle (111/419) lag nach den Kriterien des QI RS keine dokumentierte Schmerzreduktion vor. Unter jenen Fällen lag der Anteil der stationär Verstorbenen bei 64,0% (71/111). Es lag ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Fehlen einer dokumentierten Schmerzreduktion und dem Versterben vor (p<0,05).
73,4% (392/534) der Grundgesamtheit wurden für den QI OL T1 eingeschlossen, da eine Therapie mit Opioiden an T1 dokumentiert war. 75,8% (405/534) der Grundgesamtheit wurde für den QI OL T2 eingeschlossen, da eine Therapie mit Opioiden an T2 dokumentiert war. Aufgrund der Vollständigkeit der Routinedokumentation konnte die Auswertung des QI OL T1 bzw. des QI OL T2 bei allen eingeschlossenen Fällen vorgenommen werden: Am 3. Tag des stationären Aufenthalts lag der Anteil dokumentierter Laxantien bei Opioidtherapie mit 57,9% (227/392) etwas höher als am 3. Tag vor stationärer Entlassung mit 53,8% dokumentierter Laxantien bei Opioidtherapie (218/405). Unter den Fällen ohne Laxantien bei Opioidtherapie an T1 verstarben mit 58,8% (97/165) weniger als unter den Fällen ohne Laxantien bei Opioidtherapie an T2 mit 67,4% (126/187). Es zeigt sich sowohl für den QI OL T1 als auch für den QI OL T2 ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Fehlen dokumentierter Laxantien bei Opioidtherapie und dem Versterben (p<0,001).
Schlussfolgerung: Die vorliegende Studie belegt die Sinnhaftigkeit der Evaluation von Qualitätsindikatoren für die Palliativversorgung. Exemplarisch zeigt die Erhebung des Qualitätsindikators Opioide und Laxantien in der Sterbephase, dass regelmäßig von der Leitlinienempfehlung abgewichen wird. In der Erweiterten S3-LL Palliativ Langversion 2.0 von 2019 wurde der genaue Erhebungszeitpunkt des „QI2: Reduktion Schmerz“ präzisiert: Eingeschlossen für die Erhebung sind nun alle Patienten mit starkem bzw. mittleren Schmerz „bei stationärer Aufnahme“.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit den Biomarkern Osteopontin und CD44 Standard, sowie CD44 Isovariante 6 beim Rektumkarzinom. Wir konzentrierten uns auf die prognostische Bedeutung von Osteopontin und CD44 Standard, sowie CD44 Isovariante 6. In einigen Vorgängerarbeiten zeigten sich Zusammenhänge vor allem bei der Tumorinduktion, Metastasierung und Überleben.
In unserer Arbeit konnten wir bestätigen, dass sich hohe Serumkonzentrationen von OPN bei Patienten mit Rektumkarzinom hochsignifikant negativ auf das Gesamtüberleben auswirken. Niedrigere Serumkonzentrationen sind daher mit einer günstigeren Prognose assoziiert. Dies zeigte sich auch in der durchgeführten multivariaten Analyse. Wir kommen daher zu dem Schluss, dass sich OPN als prognostischer Marker eignet.
In der Literatur zeigte sich CD44v6 mit verstärkter Metastasierung assoziiert. Dies konnten wir nicht bestätigen. Wir sahen CD44std und auch CD44v6 weder mit Gesamtüberleben, noch mit Tumorstadium und Metastasierung assoziiert. Auch wenn wir CD44 mit OPN gemeinsam auf das Gesamtüberleben untersuchten, fanden wir keinen signifikanten Einfluss.
Als mögliche Schlussfolgerung dieser Arbeit könnte man die aktuelle Therapie des Rektumkarzinoms bei hohen OPN Werten reevaluieren. Bei hohen Osteopontin Werten wären dann ggfs. aggressivere Therapieprotokolle vorstellbar.
Purpose
Evaluation of clinical outcome of two-weekly high-dose-rate brachytherapy boost after external beam radiotherapy (EBRT) for localized prostate cancer.
Methods
338 patients with localized prostate cancer receiving definitive EBRT followed by a two-weekly high-dose-rate brachytherapy boost (HDR-BT boost) in the period of 2002 to 2019 were analyzed. EBRT, delivered in 46 Gy (DMean) in conventional fractionation, was followed by two fractions HDR-BT boost with 9 Gy (D90%) two and four weeks after EBRT. Androgen deprivation therapy (ADT) was added in 176 (52.1%) patients. Genitourinary (GU)/gastrointestinal (GI) toxicity was evaluated utilizing the Common Toxicity Criteria for Adverse Events (version 5.0) and biochemical failure was defined according to the Phoenix definition.
Results
Median follow-up was 101.8 months. 15 (4.4%)/115 (34.0%)/208 (61.5%) patients had low-/intermediate-/high-risk cancer according to the D`Amico risk classification. Estimated 5-year and 10-year biochemical relapse-free survival (bRFS) was 84.7% and 75.9% for all patients. The estimated 5-year bRFS was 93.3%, 93.4% and 79.5% for low-, intermediate- and high-risk disease, respectively. The estimated 10-year freedom from distant metastasis (FFM) and overall survival (OS) rates were 86.5% and 70.0%. Cumulative 5-year late GU toxicity and late GI toxicity grade ≥ 2 was observed in 19.3% and 5.0% of the patients, respectively. Cumulative 5-year late grade 3 GU/GI toxicity occurred in 3.6%/0.3%.
Conclusions
Two-weekly HDR-BT boost after EBRT for localized prostate cancer showed an excellent toxicity profile with low GU/GI toxicity rates and effective long-term biochemical control.
Lung cancer is the most common cancer worldwide and the leading cause of cancer-related deaths in both men and women. Despite the development of novel therapeutic interventions, the 5-year survival rate for non-small cell lung cancer (NSCLC) patients remains low, demonstrating the necessity for novel treatments. One strategy to improve translational research is the development of surrogate models reflecting somatic mutations identified in lung cancer patients as these impact treatment responses. With the advent of CRISPR-mediated genome editing, gene deletion as well as site-directed integration of point mutations enabled us to model human malignancies in more detail than ever before. Here, we report that by using CRISPR/Cas9-mediated targeting of Trp53 and KRas, we recapitulated the classic murine NSCLC model Trp53fl/fl:lsl-KRasG12D/wt. Developing tumors were indistinguishable from Trp53fl/fl:lsl-KRasG12D/wt-derived tumors with regard to morphology, marker expression, and transcriptional profiles. We demonstrate the applicability of CRISPR for tumor modeling in vivo and ameliorating the need to use conventional genetically engineered mouse models. Furthermore, tumor onset was not only achieved in constitutive Cas9 expression but also in wild-type animals via infection of lung epithelial cells with two discrete AAVs encoding different parts of the CRISPR machinery. While conventional mouse models require extensive husbandry to integrate new genetic features allowing for gene targeting, basic molecular methods suffice to inflict the desired genetic alterations in vivo. Utilizing the CRISPR toolbox, in vivo cancer research and modeling is rapidly evolving and enables researchers to swiftly develop new, clinically relevant surrogate models for translational research.