Langkettige Acylcarnitine wie Oleoylcarnitn sind arrhythmogen wirkende Metaboliten, deren Rolle im Zusammenhang mit Vorhofflimmern noch unvollständig erforscht sind. Ziel dieser Dissertation war es, dazu beizutragen, den Einfluss langkettiger Acylcarnitine auf den kardialen Metabolismus besser zu verstehen. Dabei wurden für die Daten aktuelle Studien genutzt, welche sich mit dem Einfluss von Acylcarnitinen auf kardiales Gewebe bzw. kardial vorerkrankten Patienten beschäftigten. Hierzu zählten unter anderem die Daten einer Kohorten-Studie mit 9660 Probanden von Professor Dr. rer. nat. Tanja Zeller in Hamburg. Diese Daten zeigten, dass Patienten mit Vorhofflimmern erhöhte Acylcarnitin-Blutplasma-Werte aufwiesen. Bei den Acylcarnitinen handelt es sich um Fettsäuren mit 18 Kohlenstoff- (C-) Atomen und einer Doppelbindung. Der Hauptvertreter dieser Fettsäuren ist Oleoylcarnitin. Dass Oleoylcarnitin eine besondere Rolle bei der Entwicklung von Arrhythmien zufällt, konnten andere Studien bestätigen. Auf Grund dieser Grundlage wurden initiale Experimente durchgeführt. Für alle Experimente wurde Oleoylcarnitin mit 18 C-Atomen und einer Doppelbindung bzw. Stearoylcarnitin mit 18 C-Atomen ohne Doppelbindung in verschiedenen Konzentrationen verwendet. Um den Einfluss der Acylcarnitine auf den kardialen Metabolismus bestimmen zu können, wurden aus C57BL/6N Mäusen kardiale Mitochondrien isoliert und deren Respiration (Sauerstoffverbrauch) als Ausdruck der metabolischen Leistung und damit der Vitalität der Mitochondrien mit Hilfe der Clark Elektrode bestimmt. Die Mitochondrien wurden mit verschiedenen Substraten, d.h., mit Pyruvat/Malat (Komplex 1 Substrat), Glutamat/Malat (Komplex 1 Substrat nach Anaplerose) oder Palmitoyl-CoA (β-Oxidations-Substrat) und unterschiedlichen Konzentrationen von Acylcarnitinen behandelt und die Respiration gemessen. Im Gegensatz zur Pyruvat/Malat-gestützten Respiration, die durch den Einfluss von hohen (bis 25 µM) Oleoylcarnitin Konzentrationen vermindert bis inhibiert wurde, steigerte zumindest zeitweise Oleoylcarnitin die PalmitoylCoA- sowie die Glutamat/Malat-gestützte Respiration. Wobei kritisch zu betrachten ist, dass die Respirationslevel einer Glutamat/Malat-gestützten Respiration insgesamt auf einem niedrigeren Level sind als mit Pyruvat/Malat als Substrat. Der inhibierende Acylcarnitin-Effekt auf die Pyruvat/Malat-Atmung konnte nicht mit Etomoxir, einem Inhibitor der Carnitin Palmitoyl-Transferase 1 (CPT1), beeinflusst werden, aber als CPT1-Inhibitor konnte Etomoxir die auf PalmitoylCoA gestützte Respiration konzentrationsabhängig reduzieren. Die inhibierenden Effekte der Acylcarnitine waren zudem reversibel und verursachten somit keine irreversiblen Schäden an den Mitochondrien. Es wird geschlussfolgert, dass die hier getesteten Oleoyl- und Stearoylcarnitine eine regulierende Funktion auf die flexible Substratverarbeitung des Herzens haben. Sie können den Abbau der Glycolyse-Endprodukte inhibieren, gleichzeitig die Fettsäure-Respiration unterstützen und somit mit einem Substratswitch den Stoffwechsel der Mitochondrien beeinflussen. Gleichzeitig könnte es bei Situationen mit gestörtem oxidativem Stoffwechsel, z.B. während Myokardischämie zur Überlastung des Metabolismus oder sogar Blockade der Respiration kommen. Diese Respirationsblockade könnte ein Auslöser für Arrhythmien und Vorhofflimmern sein.

Purpose To fully automatically derive quantitative parameters from late gadolinium enhancement (LGE) cardiac MR (CMR) in patients with myocardial infarction and to investigate if phase sensitive or magnitude reconstructions or a combination of both results in best segmentation accuracy. Methods In this retrospective single center study, a convolutional neural network with a U-Net architecture with a self-configuring framework (“nnU-net”) was trained for segmentation of left ventricular myocardium and infarct zone in LGE-CMR. A database of 170 examinations from 78 patients with history of myocardial infarction was assembled. Separate fitting of the model was performed, using phase sensitive inversion recovery, the magnitude reconstruction or both contrasts as input channels. Manual labelling served as ground truth. In a subset of 10 patients, the performance of the trained models was evaluated and quantitatively compared by determination of the Sørensen-Dice similarity coefficient (DSC) and volumes of the infarct zone compared with the manual ground truth using Pearson’s r correlation and Bland-Altman analysis. Results The model achieved high similarity coefficients for myocardium and scar tissue. No significant difference was observed between using PSIR, magnitude reconstruction or both contrasts as input (PSIR and MAG; mean DSC: 0.83 ± 0.03 for myocardium and 0.72 ± 0.08 for scars). A strong correlation for volumes of infarct zone was observed between manual and model-based approach (r = 0.96), with a significant underestimation of the volumes obtained from the neural network. Conclusion The self-configuring nnU-net achieves predictions with strong agreement compared to manual segmentation, proving the potential as a promising tool to provide fully automatic quantitative evaluation of LGE-CMR.

LMNA-related dilated cardiomyopathy is an inherited heart disease caused by mutations in the LMNA gene encoding for lamin A/C. The disease is characterized by left ventricular enlargement and impaired systolic function associated with conduction defects and ventricular arrhythmias. We hypothesized that LMNA-mutated patients' induced Pluripotent Stem Cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) display electrophysiological abnormalities, thus constituting a suitable tool for deciphering the arrhythmogenic mechanisms of the disease, and possibly for developing novel therapeutic modalities. iPSC-CMs were generated from two related patients (father and son) carrying the same E342K mutation in the LMNA gene. Compared to control iPSC-CMs, LMNA-mutated iPSC-CMs exhibited the following electrophysiological abnormalities: (1) decreased spontaneous action potential beat rate and decreased pacemaker current (I\(_f\)) density; (2) prolonged action potential duration and increased L-type Ca\(^{2+}\) current (I\(_{Ca,L}\)) density; (3) delayed afterdepolarizations (DADs), arrhythmias and increased beat rate variability; (4) DADs, arrhythmias and cessation of spontaneous firing in response to β-adrenergic stimulation and rapid pacing. Additionally, compared to healthy control, LMNA-mutated iPSC-CMs displayed nuclear morphological irregularities and gene expression alterations. Notably, KB-R7943, a selective inhibitor of the reverse-mode of the Na\(^+\)/Ca\(^{2+}\) exchanger, blocked the DADs in LMNA-mutated iPSC-CMs. Our findings demonstrate cellular electrophysiological mechanisms underlying the arrhythmias in LMNA-related dilated cardiomyopathy.

Despite important advances in diagnosis and treatment, heart failure (HF) remains a syndrome with substantial morbidity and dismal prognosis. Although implementation and optimization of existing technologies and drugs may lead to better management of HF, new or alternative strategies are desirable. In this regard, basic science is expected to give fundamental inputs, by expanding the knowledge of the pathways underlying HF development and progression, identifying approaches that may improve HF detection and prognostic stratification, and finding novel treatments. Here, we discuss recent basic science insights that encompass major areas of translational research in HF and have high potential clinical impact.

Herzinsuffizienz ist eines der häufigsten Krankheitsbilder, das trotz großer therapeutischer Fortschritte noch immer mit einer eingeschränkten Lebensqualität und schlechten Prognose einhergeht. Eine akute Dekompensation ist in Deutschland der häufigste Grund für einen Krankenhausaufenthalt, wobei sich die Prognose mit jeder Hospitalisierung zusätzlich verschlechtert. Pathophysiologisch besteht ein enger Zusammenhang zwischen kardialer und renaler Funktion. Bei einer chronischen Herzinsuffizienz liegt häufig zusätzlich eine CKD vor und im Rahmen einer akuten kardialen Dekompensation kommt es häufig auch zu einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion. Das AHF-Register verfolgte als prospektive Kohortenstudie einen umfassenden Forschungsansatz: Ätiologie, klinische Merkmale und medizinische Bedürfnisse sowie Kosten und Prognose sollten bei Patient:innen während und nach Krankenhausaufenthalt aufgrund akuter Herzinsuffizienz untersucht werden. Über ca. 6 Jahre wurden insgesamt 1000 Patient:innen eingeschlossen, die im Vergleich zu anderen AHF- Studienkollektiven älter waren, mehr Komorbiditäten aufwiesen und häufiger in die Gruppe der HFpEF fielen. Über drei Viertel der Patient:innen hatten eine vorbekannte chronische Herzinsuffizienz, nur bei ca. 22% erfolgte die Erstdiagnose einer akuten Herzinsuffizienz. Ein WRF während der Indexhospitalisierung trat im untersuchten Kollektiv bei über einem Drittel der Patient:innen auf und damit häufiger als in vergleichbaren Studien (Inzidenz hier ca. 25%). Dabei zeigten sich nur geringfügige Unterschiede zwischen der Definition eines WRF über einen absoluten Kreatinin-Anstieg (WRF-Crea) oder eine relative eGFR-Abnahme (WRF-GFR). Als wichtige Risikofaktoren für ein WRF zeigten sich ein höheres Lebensalter, Komorbiditäten wie eine KHK oder CKD sowie die Höhe der Nierenfunktionswerte bei Aufnahme. Sowohl bei WRF-Crea als auch bei WRF-GFR kam es zu einer relevanten Verlängerung der Index-Hospitalisierungsdauer um jeweils drei Tage. Nur für WRF-Crea jedoch ließ sich ein 33% höheres 6-Monats-Rehospitalisierungsrisiko nachweisen, das aber in einer multivariablen Analyse nicht bestätigt werden konnte. Dagegen zeigten sich in multivariablen Modellen vor allem die Nierenfunktionsparameter selbst bei Aufnahme und Entlassung als starke Prädiktoren für eine erhöhte Mortalität und ein erhöhtes Rehospitalisierungsrisiko. Wichtig erscheint im Hinblick auf die Prognose die Unterscheidung von Echtem WRF und Pseudo-WRF. Das Mortalitätsrisiko war bei Echtem WRF bis zu 4,4-fach, das Rehospitalisierungsrisiko bis zu 2,5-fach erhöht. Ziel sollte sein, diese beiden pathophysiologisch und prognostisch unterschiedlichen Entitäten anhand von klinischen oder laborchemischen Markern sicher differenzieren zu können. Ein Konzept für die Betreuung von Patient:innen mit Echtem WRF, z. B. im Rahmen einer „Decongestion Stewardship“ (in Analogie zum Antibiotic Stewardship) mit engmaschigen Therapiekontrollen und -anpassungen könnte erarbeitet werden, um die Prognose dieser besonders gefährdeten Gruppe zu verbessern.