500 Naturwissenschaften und Mathematik
Refine
Has Fulltext
- yes (117)
Is part of the Bibliography
- yes (117)
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (108)
- Preprint (3)
- Journal article (2)
- Master Thesis (2)
- Working Paper (2)
Keywords
- Kernspintomografie (5)
- Maus (4)
- NMR-Tomographie (4)
- Thrombozyt (4)
- Angiotensin II (3)
- Biomarker (3)
- DNA damage (3)
- Enzym (3)
- Fluoreszenz (3)
- Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (3)
- Genexpression (3)
- Oxidativer Stress (3)
- Pneumolysin (3)
- Remote Sensing (3)
- Synthese (3)
- Ameisen (2)
- Angststörung (2)
- Apoptose (2)
- Arzneimittel (2)
- Arzneimitteldesign (2)
- BCI (2)
- Bakterien (2)
- Bakteriengift (2)
- Biomechanik (2)
- Biotransformation (2)
- Blut-Hirn-Schranke (2)
- Central Asia (2)
- DNS-Schädigung (2)
- Entzündung (2)
- Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie (2)
- G-Protein gekoppelte Rezeptoren (2)
- Geschlechtsbestimmung (2)
- Heilpflanzen (2)
- Herz (2)
- Herzhypertrophie (2)
- Hirnhautentzündung (2)
- In vitro (2)
- Information System (2)
- Japankärpfling (2)
- Kohlenwasserstoffe (2)
- Kolonieerkennung (2)
- Kräuterbücher (2)
- MAP-Kinase (2)
- Meningitis (2)
- Metabolismus (2)
- Mittelalter (2)
- Molekulargenetik (2)
- NMR-Bildgebung (2)
- Nervendegeneration (2)
- Nervenzelle (2)
- Neurotransmitter (2)
- Pflanzen (2)
- Pharmakokinetik (2)
- Proteininteraktion (2)
- Prävention (2)
- Regeneration (2)
- Serotonin (2)
- Signaltransduktion (2)
- Synthesis (2)
- Thrombose (2)
- Toxizität (2)
- Tuberkelbakterium (2)
- Validierung (2)
- WebGIS (2)
- Würzburg / Institut für Geschichte der Medizin / Forschungsgruppe Klostermedizin (2)
- crystallization (2)
- decoherence (2)
- herbal medicines (2)
- magnetic resonance imaging (2)
- miRNS (2)
- oxidative stress (2)
- 1 (1)
- 2 (1)
- 3 (1)
- 3-pentafluoropropene (1)
- 3-tetrafluoropropene (1)
- 53BP1 (1)
- A20 (1)
- AAC (1)
- ABA (1)
- AC Gradients (1)
- ADP (1)
- AFM (1)
- ALS (1)
- APOBEC3G (1)
- Acetylcholinrezeptor (1)
- Acrylamid (1)
- Acrylamide (1)
- Actin (1)
- Adaptorproteine (1)
- Adhesion (1)
- Adhäsion (1)
- Adrenalin (1)
- Adrenerger Rezeptor (1)
- Adsorption (1)
- Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP) (1)
- Adventitia (1)
- Aerogel (1)
- Agoraphobie (1)
- Aktive Zone (1)
- Aldosteron (1)
- Aldosteronantagonist (1)
- Allergie (1)
- Allergy (1)
- Allgemeine Zelle (1)
- Allosterie (1)
- Alter (1)
- Ameisenstaat (1)
- Ammoniakstoffwechsel (1)
- Aneuploidie (1)
- Angeborene Immunität (1)
- Angiotensin II Typ 1a-Rezeptor (1)
- Angiotensin-II-Blocker (1)
- Anisotropie (1)
- Antidepressivum (1)
- Antigen (1)
- Antigen CD8 (1)
- Antiinfektiva (1)
- Antimikrobieller Wirkstoff (1)
- Anxiety disorder (1)
- Aplysina aerophoba (1)
- Apoptosis (1)
- Arginin (1)
- Arterie (1)
- Arterielles Blut (1)
- Artery (1)
- Arzneimittelforschung (1)
- Arzneimittelzulassung (1)
- Arzneimittelüberwachung (1)
- Aspergillus fumigatus (1)
- Associative learning (1)
- Assoziatives Lernen (1)
- Astrocytoma (1)
- Astrozyt (1)
- Astrozytom (1)
- Attention-deficit/hyperactivity disorder (1)
- Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom (1)
- Ausdauerleistungsdiagnostik (1)
- Ausdauersport (1)
- Bacterial Toxins (1)
- Bacterial meningitis (1)
- Bakterielle Hirnhautentzündung (1)
- Benfotiamin (1)
- Beobachter (1)
- Berechnungskomplexität (1)
- Beta-Rezeptor (1)
- Bilderzeugung (1)
- Bildgebendes Verfahren (1)
- Bio Nano Technology (1)
- Bio-Nano-Technologie (1)
- Biodistribution (1)
- Biomechanics (1)
- Biostatistik (1)
- Bleomycin (1)
- Blutgefäßsystem (1)
- Bluthirnschranke (1)
- Borneo (1)
- Bradikardia (1)
- Bradycardia (1)
- Brain-computer interface (1)
- Brain-derived neurotrophic factor (1)
- Bruchpilot (1)
- Brunschwig (1)
- Burkholderia (1)
- Burkholderia pseudomallei (1)
- C1-inibitor (1)
- CA-IX (1)
- CD84 (1)
- CFC replacements (1)
- Calcineurin (1)
- Calcium (1)
- Camponotus floridanus (1)
- Characterization (1)
- Chemische Kommunikation (1)
- Chemische Synthese (1)
- Chemometrie (1)
- Chemotherapie (1)
- Chlorfluorkohlenstoffe (1)
- Chondrozyten (1)
- Chromone (1)
- Chronisch-myeloische Leukämie (1)
- Chronischer Schmerz (1)
- Clostridium difficile (1)
- Colloid Chemistry (1)
- Comet Assay (1)
- Comorbidity (1)
- Composite-based SEM (1)
- Compressed Sensing (1)
- Computersimulation (1)
- Contact-Kinin System (1)
- Cushing-Syndrom (1)
- Cytomegalie-Virus (1)
- Cytoskeleton (1)
- DNA-Schaden (1)
- DNA-Schäden (1)
- DNA-damage (1)
- DNS-Doppelstrangbruch (1)
- DNS-Reparatur (1)
- Datenanalyse (1)
- Deaminase (1)
- Deletion <Genetik> (1)
- Dendritische Zelle (1)
- Desaminase (1)
- Desaminierung (1)
- Destillierbücher (1)
- Di (1)
- Diclofenac (1)
- Differenzierung (1)
- Diffusionsgewichtete Bildgebung (1)
- Dimerisierung (1)
- Dioxine (1)
- Diskriminanzanalyse (1)
- Dispersion (1)
- Domäne <Biochemie> (1)
- Dosimetrie (1)
- Drosophila (1)
- Duplikation (1)
- EEG (1)
- EPO (1)
- Eisenoxide (1)
- Elasticity tensor (1)
- Elastizitätstensor (1)
- Electrospinning (1)
- Elektronencephalographie (1)
- Elektrostatisches Verspinnen (1)
- Elektrotherapie (1)
- Embryonalentwicklung (1)
- Endokrinologie (1)
- Endothel (1)
- Endothelbarriere (1)
- Endothelbarriere Rho-GTPasen (1)
- Endothelzellen (1)
- Enterobacteriaceae (1)
- Entwicklungsbiologie (1)
- Enzyme inhibitor (1)
- Enzymkatalyse (1)
- Erk1/2 (1)
- Erkennung (1)
- Ersatzstoff (1)
- Europa (1)
- Europe (1)
- Excited-State Dynamics of Organic Intermediates (1)
- Excitotoxicity (1)
- Expositionsmarker (1)
- Expositionstherapie (1)
- Exposure treatment (1)
- Extrazelluläre Matrix (1)
- FAS-II (1)
- FCKW-Ersatzstoffe (1)
- FIONA (1)
- FabI (1)
- FabV (1)
- Factor XII (1)
- Faktor XII (1)
- Falviviridae (1)
- Femtosekunden (1)
- Femtosekundenlaser (1)
- Fernerkundung (1)
- Fettsäurebiosynthese (1)
- Fettsäurestoffwechsel (1)
- Fibroblasten (1)
- Finite-Elemente Methode (1)
- Finite-Elemente-Methode (1)
- Fl (1)
- Fleisch (1)
- Fleischerzeugnisse (1)
- Fluid (1)
- Fluorescence (1)
- Fluorescence imaging with one nanometer accuracy (1)
- Fluoreszenzlöschung (1)
- Fluoreszenzspektroskopie (1)
- Fluorophore (1)
- Fluoxetin (1)
- Fluoxetine (1)
- Formicidae (1)
- Fuchsbandwurm (1)
- Functional interaction (1)
- Functional module search (1)
- Fundamentalkonstante (1)
- Funktionelle Kernspintomografie (1)
- Funktionelle Modulsuche (1)
- Funktionelle NMR-Tomographie (1)
- Funktionsschema (1)
- G protein-coupled receptors (1)
- G-Protein (1)
- G-protein (1)
- GMP (1)
- GPCR (1)
- GPVI (1)
- GRP78 (1)
- Galektine (1)
- Gas-Phase (1)
- Gehirn (1)
- Gehirn-Computer Schnittstelle (1)
- Gehirn-Computer-Schnittstelle (1)
- Gelieren (1)
- Genmutation (1)
- Genregulation (1)
- Gerinnungsfaktor (1)
- Gerinnungsfaktor XII (1)
- Geruch (1)
- Geschlecht (1)
- Geschlechtsdifferenzierung (1)
- Gesicht (1)
- Gewebe (1)
- Geweberegeneration (1)
- Gewürz (1)
- Gewürzextrakte (1)
- Glioblastom (1)
- Glioblastoma (1)
- Gliom (1)
- Glioma (1)
- Glutathion S-Konjugat (1)
- Glykoproteine (1)
- Glykosylierung (1)
- Gonade (1)
- Gram-positive (1)
- Granulozyt (1)
- Guanylatcyclase (1)
- HIF-1 (1)
- HRV (1)
- Habituationstraining (1)
- Haftung (1)
- Hardware (1)
- Hauptkomponentenanalyse (1)
- Heart (1)
- Heparin (1)
- Herzentwicklung (1)
- Herzfrequenzvariabilität (1)
- Herzinfarkt (1)
- Herzkatheter (1)
- Herzkathetereingriff (1)
- Herzrhythmusstörung (1)
- Hey (1)
- Hfq (1)
- Hieronymus (1)
- Hieronymus Brunschwig (1)
- Hildegard <von Bingen> (1)
- Hildegard von Bingen (1)
- Hitzeschockprotein (1)
- Human Leukocyte antigen (1)
- Human-Leukozyten-Antigen (1)
- Hyper-IL-6 (1)
- Hypertension (1)
- Hypertonie (1)
- Hypoxia (1)
- Hypoxie (1)
- Hämophilie A (1)
- IR-TrueFISP (1)
- Imaging (1)
- Immunglobuline (1)
- Impedanzspektroskopie (1)
- Impulsformung (1)
- In vivo (1)
- Individualität (1)
- Inflammation (1)
- Information system (1)
- Informationsverarbeitung (1)
- Inhalation (1)
- Inhibitor (1)
- Inhibitor of Growth (1)
- Insekten (1)
- Integrated network analysis (1)
- Interleukin 6 (1)
- Intermediate (1)
- Interspezifische Assoziation (1)
- Ischämie-Reperfusion (1)
- Ischämischer Schlaganfall (1)
- Isolation and Characterization (1)
- KO Mäuse (1)
- KO mice (1)
- Kaliumkanal (1)
- Kaliumstrom (1)
- Kandidatengen (1)
- Kanurennsport (1)
- Kardiale MR-Bildgebung (1)
- KasA (1)
- Kernproteine (1)
- Kerntransport (1)
- Ketoacyl-ACP-Synthase <beta-> (1)
- Ketoacyl-ACP-synthase (1)
- Kohlenstoff (1)
- Kolloidchemie (1)
- Kolmogorov-Komplexität (1)
- Kommunikationshilfe (1)
- Komorbidität (1)
- Komponentenanalyse (1)
- Konditionierung (1)
- Konfokale Mikroskopie (1)
- Konnektivitätsschätzung (1)
- Kontrastmittel (1)
- Kontrolle (1)
- Kontrollmechanismen (1)
- Korrelation (1)
- Kraftmikroskopie (1)
- Krankheit (1)
- Kutikula (1)
- LC-MS (1)
- LC-MS/MS (1)
- LIS (1)
- LMNA S143F (1)
- LPS (1)
- Laguerre-Gauss (1)
- Lamin (1)
- Laminopathie (1)
- Lasermode (1)
- Laufen (1)
- Leber (1)
- Leistungsdiagnostik (1)
- Leonhart Fuchs (1)
- Library of Phytochemicals (1)
- Library of plant species (1)
- Lin9 (1)
- Lipotoxizität (1)
- Liver (1)
- Lumineszenzlöschung (1)
- Lung Function (1)
- Lungenfibrose (1)
- Lungenfunktion (1)
- Lymphozyten (1)
- Lymphozyten mediierter Angriff auf Neurone (1)
- MAP3K4 (1)
- MR imaging (1)
- MRI (1)
- MRT (1)
- Magnetic Resonance (1)
- Magnetisches Trennverfahren (1)
- Magnetismus (1)
- Magnetresonanztomographie (1)
- Magnetseparation (1)
- Mais (1)
- Makrophage (1)
- Makrophagen (1)
- Marketing authorisation of pharmaceuticals (1)
- Masern (1)
- Mast cells (1)
- Mastzelle (1)
- Matrix-Metalloprotease (1)
- Matrix-Metalloproteinase (1)
- Measles (1)
- Medaka (1)
- Medizinphysik (1)
- Meiose (1)
- Meiosis (1)
- Membrane fusion (1)
- Membranfusion (1)
- Merkaptolaktat (1)
- Merkaptursäure (1)
- Merkaptursäuren (1)
- Metabolism (1)
- Metabolite von Morphin (1)
- Metabolites of morphine (1)
- Metabolom (1)
- Metabolomics (1)
- Metabonomics (1)
- Metalloproteinase (1)
- Metalloproteinasen (1)
- Methode der partiellen kleinsten Quadrate (1)
- Microarray (1)
- Micronuclei (1)
- Microscopy (1)
- Microwave Assisted Extraction (1)
- Mikrokerne (1)
- Mikroskopie (1)
- Mikrostrukturen (1)
- Minimally invasive vascular intervention (1)
- Mitomycin C (1)
- Mitose (1)
- Model Fit Assessment (1)
- Moderator (1)
- Molecular dynamics (1)
- Molekular Dynamik (1)
- Monoklonaler Antikörper (1)
- Morphin (1)
- Morphing (1)
- Motorische Endplatte (1)
- Multiadhäsionsdomänenproteine (1)
- Multidrugresistant (1)
- Multiproteinkomplex (1)
- Mutation (1)
- Mutualismus (1)
- Mycolata (1)
- Myofibroblast (1)
- Myosin IIA (1)
- NADPH oxidase (1)
- NADPH-Oxidase (1)
- NDRG1 (1)
- NHERF (1)
- NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (1)
- NO-sensitive guanylyl cyclase (1)
- Nano (1)
- Nanofaser (1)
- Nanopartikel (1)
- Nanotechnologie (1)
- Natur (1)
- Nature constants (1)
- Nature-Insipired Synthesis (1)
- Naturgesetz (1)
- Nebenwirkung (1)
- Nephrotoxizität (1)
- Nervenfaser (1)
- Nervennetz (1)
- Netzwerkalgorithmen (1)
- Netzwerkanalyse (1)
- Neuartige Arzneimittel (1)
- Neuroethologie (1)
- Neurogenese (1)
- Neuropeptid Y (1)
- Neuropeptide Y (1)
- Neurophysiologie (1)
- Niere (1)
- Nierenzellkarzinom (1)
- Nitrifikation (1)
- Non-coding RNA (1)
- Noradrenalin (1)
- Nuklearmedizin (1)
- Oberflächenfunktionalisierung (1)
- Oberflächenverstärkter Raman-Effekt (1)
- Oecophylla smaragdina (1)
- Onkolytische Virotherapie (1)
- Opiatrezeptor (1)
- Osteoporose (1)
- P300 (1)
- PLAP (1)
- PRKACA (1)
- Panikstörung (1)
- Parabiose (1)
- Paracetamol (1)
- Paramyxoviridae (1)
- Parathormon (1)
- Partial Least Squares Path Modeling (1)
- Perforine (1)
- Perizyt (1)
- Perylenderivate (1)
- Pharmakodynamik (1)
- Pharmakotherapie (1)
- Phenol-Formaldehyd-Kondensationsprodukt (1)
- Pheromone (1)
- Phosphoproteomic analysis (1)
- Phytopharmakon (1)
- Plant extracts (1)
- Plants (1)
- Plasmodium falciparum (1)
- Platelets (1)
- Plättchennetzwerk (1)
- Plättchenphosphoproteom (1)
- Polychlorierte Biphenyle (1)
- Polygener Risikoscore (1)
- Polymere (1)
- Polyurethan (1)
- Popdc2 (1)
- Pore (1)
- Pore formation (1)
- Pore-formation (1)
- Porenbildung (1)
- Porine (1)
- Porins (1)
- Preclinical studies (1)
- Progenitor (1)
- Propenderivate (1)
- Prostatakrebs (1)
- Protein p53 (1)
- Proteine (1)
- Proteinkinase A (1)
- Proteinkinasen (1)
- Proteinsynthese (1)
- Proteolyse (1)
- Proteomanalyse (1)
- Proteome (1)
- Präklinische Studien (1)
- Psychopharmakon (1)
- Pulmonary fibrosis (1)
- Purinozeptor (1)
- Pyrimidinone (1)
- Q-T-Verlängerung (1)
- QM/MM (1)
- QPCR (1)
- QTc-Verlängerung (1)
- R package (1)
- REST (1)
- RIL-seq (1)
- RNA interference (1)
- RNA-Virus (1)
- RNA-bindendes Protein (1)
- RNS-Bindung (1)
- RNS-Bindungsproteine (1)
- RNS-Interferenz (1)
- RSB (1)
- Rac 1 (1)
- Radionuklid (1)
- Raman Scattering (1)
- Raman-Effekt (1)
- Raucher (1)
- Recycling (1)
- Reflexivität (1)
- Registrierung <Bildverarbeitung> (1)
- Relaxometry (1)
- Renin-Angiotensin-System (1)
- Reproducibility challenges (1)
- Resonance Raman Effect (1)
- Resonanz-Raman-Effekt (1)
- Retinales S-Antigen (1)
- Retinoesäure (1)
- Retinoic acid (1)
- Rezeptor (1)
- Rho A (1)
- Rho GTPase (1)
- Rho GTPasen (1)
- Rho GTPases (1)
- Rho-GTPasen (1)
- Risikobewertung (1)
- Risk Assessment (1)
- Röntgen-Kleinwinkelstreuung (1)
- SNP (1)
- SRPK (1)
- Saccharose (1)
- Schizophrenie (1)
- Schlaganfall (1)
- Schnee (1)
- Schwämme (1)
- Screening (1)
- Sekundärkrankheit (1)
- Selbst (1)
- Selbstorganisation (1)
- Sequenzentwicklung (1)
- Serin (1)
- Serin/Arginin Proteinkinase (1)
- Sex determination (1)
- Sexualentwicklung (1)
- Sialoadhesin (1)
- Signalregenerierung (1)
- Siliciumdioxid (1)
- Simulator (1)
- Small RNA (1)
- Small nuclear RNP (1)
- Smart Materials (1)
- Snow (1)
- Software (1)
- Sol-Gel-Verfahren (1)
- Solution-state NMR (1)
- Soziobiologie (1)
- Spannungsklemmen-Fluorometrie (1)
- Species Differences (1)
- Spektroskopie (1)
- Spektroskopische Flussmessung (1)
- Speziesunterschiede (1)
- Spin-Spin-Wechselwirkung (1)
- Spin-Struktur (1)
- Spo0A (1)
- Sporenbildung (1)
- Sporulation (1)
- Spurpheromone (1)
- Stammzelle (1)
- Statin (1)
- Stereochemistry (1)
- Stickstoff (1)
- Stiffness (1)
- Stoffwechsel (1)
- Streptococcus pneumoniae (1)
- Stress (1)
- Structural Equation Modeling (SEM) (1)
- Structure elucidation (1)
- Struktur-basiertes Wirkstoff Design (1)
- Substrat <Chemie> (1)
- Superparamagnetismus (1)
- Supramolekulare Struktur (1)
- Surface Enhanced Raman Scattering (1)
- Symbiose (1)
- Symport (1)
- Synapse (1)
- Synchronitätsmessung (1)
- Systembiologie (1)
- Systems Biology (1)
- T cell mediated immune response (1)
- T-Lymphozyt (1)
- T-Zell-Immunantwort (1)
- TAF15 (1)
- TOSSI (1)
- Tabakrauch (1)
- Taufliege (1)
- Telomerase (1)
- Tetrachlormethan (1)
- Tetrazoliumsalze (1)
- Therapeutisches Drug Monitoring (1)
- Thrombosis (1)
- Thrombozytopenie (1)
- Thrombus (1)
- Toll-like Receptor (1)
- Toll-like-Rezeptoren (1)
- Toxicokinetics (1)
- Toxikokinetik (1)
- Toxin (1)
- Toxizitätstest (1)
- Training Intensity Distribution (1)
- Trainingsintensität (1)
- Trainingsteuerung (1)
- Transgene Tiere (1)
- Transkriptomanalyse (1)
- Transmissionsblockierende Vakzine (1)
- Transport (1)
- Traubensilberkerze (1)
- Triclosan (1)
- Tuberculosis (1)
- Tuberkulose (1)
- Tumor (1)
- Tumor suppressor genes (1)
- Tumorimmunantwort (1)
- Tumorimmunologie (1)
- Tumors (1)
- Tumorsuppressorgene (1)
- VCF (1)
- VEGF (1)
- VKORC1 (1)
- VKORC1L1 (1)
- Vaccinia-Virus (1)
- Venlafaxin (1)
- Venlafaxine (1)
- Verhalten (1)
- Vitamin K (1)
- Vitamin-K-Gruppe (1)
- Wasserreinigung (1)
- Wasserstoffbrückenbindung (1)
- Wassertransport (1)
- Weberameisen (1)
- Wernicke's perpendicular fasciculus (1)
- Wernickes Assoziationsbündel (1)
- Wertstoffrückgewinnung (1)
- Wire relaxation (1)
- Wirkstoff (1)
- Wirkstofffreisetzung (1)
- Wundheilung (1)
- Xerogel (1)
- Yersinia (1)
- Yersinia pestis (1)
- Zebrabärbling (1)
- Zeitauflösung (1)
- Zelldifferenzierung (1)
- Zellkern (1)
- Zellkultur (1)
- Zellskelett (1)
- Zelltransport (1)
- Zellwand (1)
- Zentralasien (1)
- Zielstruktur (1)
- Zigarettenrauch (1)
- ZmSUT1 (1)
- abiotic stress (1)
- abiotische stress (1)
- active zone (1)
- acute stress (1)
- adrenerge Rezeptoren (1)
- adrenergic receptors (1)
- aggressive behavior (1)
- amh (1)
- anaerobe (1)
- aneuploidy (1)
- angiotensin II type 1a receptor (1)
- anisotropy (1)
- anti-infectives (1)
- antibiotic (1)
- antidepressant (1)
- apoptosis (1)
- assembly (1)
- bacteria (1)
- biased agonism (1)
- bicuculline (1)
- biomarker (1)
- biomechanics (1)
- biomedicine (1)
- biotic stress (1)
- biotische stress (1)
- black cohosh (1)
- bleomycin (1)
- blood (1)
- candidate genes (1)
- carbon (1)
- cardiac hypertrophy (1)
- cardiac magnetic resonance imaging (1)
- cardioprotection (1)
- catalytic mechanism (1)
- cell (1)
- cell culture (1)
- cellular-trafficking (1)
- chaperone (1)
- chronic pain (1)
- clinical study (1)
- colony recognition (1)
- complexity (1)
- compressed sensing (1)
- controll mechanism (1)
- correlation (1)
- cosmology (1)
- ctdsp2 (1)
- cuticular hydrocarbons (1)
- dSTORM (1)
- dSTORM-Mikroskopie (1)
- defective Mitosis (1)
- defence (1)
- deletion (1)
- dendritic cell (1)
- differential RNA-seq (1)
- differentiation (1)
- diffusion tractography (1)
- dioxins (1)
- distance (1)
- distillation books (1)
- dosimetry (1)
- dreMR (1)
- drug release (1)
- duplication (1)
- educational tool (1)
- electronic (1)
- electronisch (1)
- electrorheological (1)
- elektrorheologisch (1)
- emergent time (1)
- endothelial barrier (1)
- enzymatic synthesis (1)
- excimer formation (1)
- fMRI (1)
- face morphing (1)
- facial age (1)
- facial gender (1)
- fehlerhafte Mitose (1)
- femtosecond (1)
- fine-tuning (1)
- finite element method (1)
- fluorescence correlation spectroscopy (1)
- fluorocarbons (1)
- foxtapeworm (1)
- functional MRI (1)
- functional resting-state connectivity (1)
- functional selectivity (1)
- funktionale Bildgebung (1)
- funktionelle Magnetresonanztomographie (1)
- funktionelle Resting-State Konnektivität (1)
- galectins (1)
- gametocytogenesis (1)
- gametogenesis (1)
- gamma-H2AX (1)
- gas phase (1)
- gene expression (1)
- genome-wide (1)
- germinative cell (1)
- glassy systems (1)
- glutathion S-conjugate (1)
- glycoproteins (1)
- gonad development (1)
- h-dimerization (1)
- halo olefines (1)
- heart development (1)
- heatshockprotein (1)
- herbal books (1)
- human cytomegalovirus (1)
- human mesenchymal stem cells (1)
- humane mesenchymale Stammzellen (1)
- hybrid imaging (1)
- hydrocarbons (1)
- hypertension (1)
- idiosyncratic drug toxicity (1)
- idiosynkratische Arzneistofftoxizität (1)
- impedance spectroskopy (1)
- in vitro (1)
- indoor navigation (1)
- inhalation (1)
- innate immunity (1)
- intermediate (1)
- interspecific association (1)
- intrinsic reflexivity (1)
- ischemia-reperfusion (1)
- kardiale Hypertrophie (1)
- kardioprotektiv (1)
- katalytischer Mechanismus (1)
- kidney (1)
- kutikuläre Kohlenwasserstoffe (1)
- lamin (1)
- laminopathy (1)
- laser (1)
- lipotoxicity (1)
- liquid chromatography (1)
- magnetic separation (1)
- markers of exposure (1)
- mass spectrometry (1)
- meat (1)
- meat products (1)
- medaka (1)
- medical physics (1)
- medieval (1)
- medieval herbal books (1)
- mehrphasen Keramiken (1)
- mercaptolactic acid (1)
- mercapturic acid (1)
- mercapturic acids (1)
- metabolites (1)
- metabolomics (1)
- metabonomics (1)
- miR-26b (1)
- microRNA (1)
- microelectrode array (1)
- microstructure (1)
- modified inflation (1)
- mouse (1)
- multiphase ceramics (1)
- multiverse (1)
- muscarinic m ACh receptors (1)
- muskarinische Rezeptoren (1)
- mycolata (1)
- myocardial infarction (1)
- myofibroblast (1)
- nNOS (1)
- nano (1)
- nanoparticle (1)
- natural IgG antibody (1)
- natural immunity (1)
- natürliche Immunität (1)
- natürlicher IgG-Antikörper (1)
- nectar (1)
- nectaries (1)
- nektar (1)
- nektarien (1)
- nephrotoxicity (1)
- nestmate recognition (1)
- neuroethology (1)
- neurone (1)
- nitrification (1)
- nitrogen (1)
- nuclear medicine (1)
- nuclear transport (1)
- nucleus (1)
- observer (1)
- oncolytic virotherapy (1)
- organic electronics (1)
- organogelator (1)
- origin of life (1)
- osteoprosis (1)
- oxidativer Stress (1)
- p53 (1)
- parabiosis (1)
- people with dementia (1)
- pericyte (1)
- perylene bisimide (1)
- pflanze (1)
- pharmacokinetic (1)
- pharmacokinetics (1)
- phenolic resin (1)
- pheromone (1)
- plant (1)
- platelet (1)
- platelets (1)
- polychlorinated biphenyls (1)
- polymorphonuclear neutrophil (1)
- polyurethan (1)
- post-transcriptional regulation (1)
- posttranslational modification (1)
- posttranslationale Modifikation (1)
- potassium (1)
- potassium-channel (1)
- presteady-state (1)
- presteady-state Ströme (1)
- prevention (1)
- protein folding (1)
- protein interaction (1)
- quantenmechanische Simulationen (1)
- quantum mechanics simulations (1)
- qubit (1)
- qubit interaction (1)
- radionuclide (1)
- repeated dose (1)
- resources recovery (1)
- schutz (1)
- self (1)
- self-assembly (1)
- serine/arginine protein kinase (1)
- serotonin (1)
- sex determination (1)
- signal transduction (1)
- similarity (1)
- smart material (1)
- snRNP (1)
- social insects (1)
- sol-gel-technology (1)
- sox9 (1)
- specific phobia (1)
- spectroscopy (1)
- spezifische Phobie (1)
- spice extracts (1)
- spices (1)
- spin glasses (1)
- sponges (1)
- sucrose (1)
- superparamagnetism (1)
- surface functionalisation (1)
- synthetic MRI (1)
- tetracene dimer (1)
- tetrafluoropropene (1)
- thermoelastic properties (1)
- thermoelastische Eigenschaften (1)
- thrombin (1)
- tissue engineering (1)
- toxicity (1)
- toxicity testing (1)
- trail pheromone (1)
- trail-sharing (1)
- trans-1 (1)
- transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) (1)
- transcriptional termination site (1)
- transcriptome data analysis (1)
- transkranielle Gleichstromstimulation (1)
- transmission blocking vaccines (1)
- transport (1)
- trukturgleichungsmodell (1)
- tumor immunology (1)
- vascular system (1)
- vitamin K (1)
- volatiles (1)
- voltage clamp fluorometry (1)
- water purification (1)
- weaver ants (1)
- wt1 (1)
- xerogel (1)
Institute
- Graduate School of Life Sciences (33)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (22)
- Institut für Pharmakologie und Toxikologie (16)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (11)
- Physikalisches Institut (7)
- Rudolf-Virchow-Zentrum (7)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (5)
- Institut für Physikalische und Theoretische Chemie (4)
- Julius-von-Sachs-Institut für Biowissenschaften (4)
- Graduate School of Science and Technology (3)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Chair of Experimental Biomedicine I (1)
- Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research (1)
- IBMP - Institut für Biomedizinische und Pharmazeutische Forschung in Nürnberg-Heroldsberg (1)
- University of Applied Sciences Aschaffenburg (1)
- Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Toxikologie (1)
- Zentrum für Innere Medizin I, Städtisches Klinikum Brandenburg GmbH, Hochschulklinikum der MHB Theodor Fontane (1)
EU-Project number / Contract (GA) number
- 646737 (1)
Immunsupprimierte Patienten besitzen ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen, die hauptsächlich durch das humane Cytomegalievirus (HCMV) und den Schimmelpilz Aspergillus fumigatus verursacht werden. Aufgrund ihrer Lokalisation in den Geweben unterhalb von Lungenepithelien und des Gastrointestinaltraktes werden dendritische Zellen (DCs) als diejenigen Zellen betrachtet, die während der frühen Phase einer Infektion in Kontakt mit HCMV und A. fumigatus kommen und eine Aktivierung von angeborenen und adaptiven Abwehrmechanismen vermitteln. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde die Bedeutung von humanen DCs bei der Bekämpfung von HCMV und A. fumigatus näher untersucht. Um mit dem klinisch relevanten HCMV Stamm TB40E arbeiten zu können, musste zuerst ein geeignetes Zellkultursystem zur Anzucht von HCMV etabliert werden. Die aus Fibroblasten aufgereinigten Viren eigneten sich zur erfolgreichen Infektion von DCs, was durch verschiedene Färbemethoden nachgewiesen werden konnte. Aus diesem Grund war es möglich, in Abhängigkeit der Zeit ein Expressionsprofil von Klasse I Interferonen (IFN-alpha, IFN-beta), ausgesuchten Cytokinen (CXCL10, CXCL11, Rantes) und den wichtigen Immunrezeptoren Toll-like Rezeptor 3 (TLR3) und dendritic cell-specific ICAM3-grabbing nonintegrin (DC-SIGN) zu erstellen. Nachdem ein RNA Interferenz (RNAi) System zur erfolgreichen Transfektion von DCs mit small interfering RNA (siRNA) etabliert werden konnte, gelang es die Expression von TLR3 signifikant herunterzuregulieren. Stimulationsexperimente mit dem synthetisch hergestellten Polymer poly I:C identifizierten TLR3 als den Rezeptor, der die Expression von IFN-beta vermittelt. Ferner konnte nachgewiesen werden, dass TLR9 bei ex vivo generierten DCs keine Funktion besitzt. Eine direkte Aktivierung von TLR3 durch HCMV konnte mittels siRNA nicht nachgewiesen werden. Durch den Einsatz von genomweiten Microarray-Analysen konnten eine Vielzahl an Genen gefunden werden, die nach Co-Kultivierung von DCs und lebenden A. fumigatus Keimschläuchen (KS) differentiell exprimiert waren. Dabei wurde ein breites Spektrum an Cytokinen (TNF-alpha, IL-6, IL-10, IL-12), Chemokinen (IL-8, CCL20, CXCL10), Co-stimulatorischen Molekülen (CD40, CD80, CD83, CD86), Prostaglandin Synthese Genen (PTGS2) und Immunrezeptoren (PTX-3, TLR2, TLR4) gefunden, deren zeitabhängiges Expressionsprofil mittels qRT-PCR eindeutig bestätigt wurde. Als Wachen des Immunsystems müssen DCs Krankheitserreger zu einem frühen Zeitpunkt der Infektion erkennen. Die Erkennung von Pilzen wird durch die unterschiedlichen Rezeptoren vermittelt, die TLRs, C-Typ Lektine und Pentraxine umfassen, wobei ihre Bedeutung für humane DCs bisher nur unzureichend geklärt ist. Durch den Einsatz von siRNA konnte die Expression von TLR2, TLR4, myeloid differentiation primary response gene 88 (MyD88), DC-SIGN, Pentraxin-3 (PTX-3) und caspase recruitment domain family member 9 (Card-9) signifikant verringert werden. Für TLR2, TLR4, PTX-3 und DC-SIGN konnte durch den Einsatz der RNAi aufgezeigt werden, dass diese Rezeptoren nicht an der Induktion einer pro-inflammatorischen Immunantwort von DCs nach Infektion mit A. fumigatus beteiligt sind. Sowohl die Stimulierung mit den TLR Liganden Zymosan und LPS, als auch mit A. fumigatus, führte zu einer erhöhten Expression von TNF-alpha und IL-12 (Light Cycler), die sich in einer vermehrten Cytokinfreisetzung (ELISA) bemerkbar machte. Im Gegensatz zur TLR4 siRNA Transfektion und LPS-Stimulation war keine Reduktion der Expression von TNF-alpha und IL-12 nach TLR2 und TLR4 siRNA Transfektion und anschließender Pilzinfektion zu beobachten. Auch der Einsatz von gegen TLRs gerichteten Antikörpern konnte eine mögliche Signaltransduktion bei DCs nicht unterbinden. Anstelle von TLR2 und TLR4 wurde Dectin-1 als DC-Immunrezeptor für A. fumigatus KS identifiziert. Mit Hilfe eines spezifischen Antikörpers gegen Dectin-1 war es möglich, die Freisetzung von TNF-alpha und IL-12 nach Pilzinfektion zu blockieren. In einem unabhängigen Experiment mit siRNA wurde Dectin-1 als Rezeptor für A. fumigatus bestätigt. Wie fortführende Experimente mit Candida albicans KS und Zymosan gezeigt haben, handelt es sich bei Dectin-1 auf humanen DCs um einen generellen Rezeptor für Pilze. Die durchgeführten SNP-Analysen (single nucleotide polymorphism) zur Ermittlung eines Zusammenhanges mit einem erhöhten Virus- und Pilzinfektionsrisiko für Patienten nach Stammzelltransplantation erbrachten die Erkenntnis darüber, dass zwei Marker (rs735240, rs2287886) in DC-SIGN mit einer erhöhten Empfänglichkeit für HCMV, und drei Marker (rs1554013, rs3921, rs4257674) in CXCL10 mit einem vergrößerten Riskio für eine invasive Aspergillose assoziiert waren. Ein Screening von Patienten auf das Vorhandensein dieser definierten SNPs könnte helfen, die individuelle Gefahr für HCMV und A. fumigatus nach nach allogener Stammzelltransplantation abzuschätzen.
In the present study a knockout mouse model of the Popeye domain containing gene 2 (Popdc2) was generated and functionally characterized. The Popdc2 null mutants were viable with an apparent normal life span. ß-galactosidase staining to visualize the expression of the Popdc2-LacZ transgene revealed the presence of the Popdc2 in heart, bladder, smooth and skeletal muscles. In the heart LacZ was found to be present in cardiac myocytes with elevated levels in the myocytes of the cardiac conduction system. Holter ECGs records of the heart function of the 8 months (but not in 3 and 6 months) old mutant and WT littermates revealed a pronounced sinus bradycardia in the mutant mice in response to three different stress regimens: isoproterenol infusion, mental stress and a physical exercise. Histological examination of the Popdc2 null mutants SAN revealed structural alterations as was detected by HCN4 staining. Moreover, volume measurements using 3-D reconstructions of serial sections stained with HCN4 antibody revealed a volume reduction of about 30% in the mutant SAN. Taken together data presented in this study suggest that the Popdc2 KO mouse line may serve as an animal model of human sick sinus syndrome. In the second part of this thesis the Popdc2 gene promoter was analyzed. Three transcription factors binding sites were predicted in the promoter region and characterized.
Trotz intensiver Forschung und des Global-Eradication-of-Malaria-Programms der WHO in den 1950er Jahren zählt Malaria neben AIDS und Tuberkulose auch heute immer noch zu den bedeutendsten Infektionskrankheiten weltweit. Aufgrund rasch zunehmender Resistenzentwicklung der Erreger gegen gängige Prophylaxe- sowie Therapiepräparate und dem Fehlen eines Impfstoffs sterben jährlich bis zu 3 Mio. Menschen an Malaria. Seit vor etwa 2 Jahrzehnten das wissenschaftliche Interesse an transmissionsblockierenden Vakzinen gegen den Malariaerreger erwachte, rückten sexualstadienspezifische Oberflächenproteine in den Fokus der Impfstoffforschung. Im Zuge der vollständigen Sequenzierung des P.-falciparum-Genoms wurde bei dem Screenen nach Genen, die multiple tier- oder bakterienähnliche, adhäsive, extrazelluläre Domänen kodieren, die PfCCp-Familie identifiziert. Ihre 6 Mitglieder besitzen eine bemerkenswerte Vielfalt an hoch konservierten, adhäsiven Modulen, die eine Beteiligung an Protein-Protein-, -Polysaccharid- oder -Lipid-Interaktionen vermuten lassen. Die Multiadhäsionsdomänenproteine wurden aufgrund des gemeinsamen LCCL-Moduls PfCCp1 bis PfCCp5 benannt. Dem sechsten Mitglied, PfFNPA, fehlt zwar die namensgebende Domäne, doch die ausgeprägte Ähnlichkeit zu PfCCp5 führte zur Integration des Proteins in die PfCCp-Familie. Die Charakterisierung der ersten 3 Mitglieder zeigte, dass PfCCp1, PfCCp2 und PfCCp3 sexualstadienspezifisch exprimiert werden und in der parasitophoren Vakuole reifer Gametozyten lokalisiert sind. Immunfluoreszenzstudien ließen außerdem erkennen, dass die Proteine während der Gametenbildung partiell freigesetzt werden und in einer matrix-ähnlichen Struktur Exflagellationszentren umgeben. In KO-Studien erwiesen sich PfCCp2 und PfCCp3 zusätzlich als essentielle Faktoren für die Migration reifer Sporozoiten aus den Mitteldarmoozysten in die Speicheldrüsen der Mücken. Damit erfüllen sie die 2 grundlegenden Kriterien für Komponenten transmissionsblockierender Vakzine: eine sexual-stadienspezifische Expression und essentielle Funktion während der Parasitenentwicklung in der Mücke. Aufgrund dieser viel versprechenden Daten wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Analyse der PfCCp-Familie durch funktionale Charakterisierung von PfCCp4 sowie Interaktionsstudien an den PfCCp-Proteinen fortgesetzt. Die Expressionsanalysen mittels RT-PCR, Western Blot und Immunfluoreszenzstudien ergaben für PfCCp4 ebenfalls eine sexualstadienspezifische, Plasmamembran-assoziierte Expression innerhalb der parasitophoren Vakuole reifer Gametozyten. Die Expression beginnt bereits in Gametozyten des Stadium I und erfolgt hauptsächlich in Makrogametozyten. Im Gegensatz zu PfCCp1, PfCCp2 und PfCCp3 wird PfCCp4 jedoch homogen verteilt exprimiert. Während der Gametogenese wird PfCCp4 nicht freigesetzt, sondern verbleibt an der Oberfläche von Makrogameten. Es ist zudem das einzige Mitglied der PfCCp-Familie, dessen Expression im Zuge der Ookinetenreifung wieder aufgenommen wird. KO-Studien durch Membranfütterungen von Anopheles-Mücken lassen allerdings darauf schließen, dass PfCCp4 keine essentielle Funktion bei der Parasitenentwicklung ausübt. Der Verlust von PfCCp4 beeinträchtigte weder die Fertilisation noch die Bildung, Reifung oder Migration von Ookineten, Oozysten oder Sporozoiten. PfCCp4 kann somit nicht als Kandidat transmissionsblockierender Vakzine betrachtet werden, obwohl es mit den viel versprechenden Kandidaten Pfs230 und Pfs48/45 interagiert, wie funktionelle Analysen nativer PfCCp-Proteine mittels Ko-Immunpräzipitation ergaben. Weitere Ko-Immunpräzipitationsstudien identifizierten Interaktionen innerhalb der PfCCp-Familie, wie bereits die Ko-Lokalisation und ko-abhängige Expression von PfCCp1, PfCCp2 und PfCCp3, ihre Freisetzung bei der Gametogenese und die matrixähnliche Verteilung um Exflagellationszentren vermuten ließen. In Affinitätschromatographiestudien unter Verwendung rekombinanter PfCCp-Proteine konnte gezeigt werden, dass es sich dabei um direkte Interaktionen handelt, an denen besonders die LCCL- und die SR-Domäne beteiligt zu sein scheinen. In Zelladhäsionsstudien konnte außerdem eine Bindungsaffinität ausgewählter rekombinanter PfCCp-Proteine an Makrogameten beobachtet werden. Insgesamt bestätigen diese Daten unsere Hypothese, dass PfCCp-Proteine unter Beteiligung weiterer sexualstadienspezifischer Proteine während der Gametozytenreifung und Gametogenese Proteinkomplexe ausbilden. In zukünftigen Studien gilt es einerseits, ausgewählte PfCCp-Proteine durch transmissionsblockierende Experimente in ihrem Potential als Impfstoffkomponenten zu evaluieren. Andererseits nimmt die funktionale Charakterisierung der Proteinkomplexe während der Gamogonie eine zentrale Rolle ein, um ihre Funktion in der Sexualphase von P. falciparum zu klären und die Beteiligung der PfCCp-Proteine an der Regulation dieses komplexen Lebenszyklus zu verstehen.
In the present study numerical methods are employed within the framework of multiscale modeling. Quantum mechanics and finite element method simulations have been used in order to calculate thermoelastic properties of ceramics. At the atomic scale, elastic constants of ten different ceramics (Al2O3, alpha- and beta-SiC, TiO2-rutile and anatase, AlN, BN, CaF2, TiB2, ZrO2) were calculated from the first principles (ab-initio) using the density functional theory with the general gradient approximation. The simulated elastic moduli were compared with measured values. These results have shown that the ab-initio computations can be used independently from experiment to predict elastic behavior and can provide a basis for the modeling of structural and elastic properties of more complex composite ceramics. In order to simulate macroscopic material properties of composite ceramics from the material properties of the constituting phases, 3D finite element models were used. The influence of microstructural features such as pores and grain boundaries on the effective thermoelastic properties is studied through a diversity of geometries like truncated spheres in cubic and random arrangement, modified Voronoi polyhedra, etc. A 3D model is used for modeling the microstructure of the ceramic samples. The measured parameters, like volume fractions of the two phases, grain size ratios and grain boundary areas are calculated for each structure. The theoretical model is then varied to fit the geometrical data derived from experimental samples. The model considerations are illustrated on two types of bi-continuous materials, a porous ceramic, alumina (Al2O3) and a dense ceramic, zirconia-alumina composite (ZA). For the present study, alumina samples partially sintered at temperatures between 800 and 1320 C, with fractional densities between 58.4% and 97% have been used. For ZA ceramic the zirconia powder was partially stabilized and the ratio between alumina and zirconia was varied. For these two examples of ceramics, Young’s modulus and thermal conductivity were calculated and compared to experimental data of samples of the respective microstructure. Comparing the experimental and simulated values of Young’s modulus for Al2O3 ceramic a good agreement was obtained. For the thermal conductivity the consideration of thermal boundary resistance (TBR) was necessary. It was shown that for different values of TBR the experimental data lie within the simulated thermal conductivities. In the case of ZA ceramic also a good agreement between simulated and experimental values was observed. For smaller ZrO2 fractions, a larger Young’s modulus and thermal conductivity was observed in the experimental samples. The discrepancies have been discussed by taking into account the effect of pressure. Considering the dependence of the thermoelastic properties on the pressure, it has been shown that the thermal stresses resulting from the cooling process were insufficient to explain the discrepancies between experimental and simulated thermoelastic properties.
Entwicklung und Optimierung von Bildgebungssequenzen für die 1H-Magnetresonanztomographie der Lunge
(2007)
No abstract available
The process of sex-determination can be better understood through examinations of developing organs and cells, which are involved in the formation of undifferentiated gonad. This mechanisms show in fish a broad variety, ranging from hermaphroditism to gonochorism and environmental to genetic sex determination. Hormones and abiotic factors such as temperature and pH can influence teleost development and reproductive traits. These factors are vulnerable to pollutants and climate changes. Therefore, it is important to examine gonad development and sex-determination/differentiation in teleost fish. Teleost fish are the largest known group of vertebrates with approximately 25,000 species and are used for such kind of examinations as model organisms. Recently, in Oryzias latipes (medaka), dmrt1bY (or dmy), a member of the Dmrt gene family, has been described as testis-determining gene. However, this gene is not the universal master sex-determining gene in teleost fish. Although dmrt1bY is present in the most closely related species of the genus, namely Oryzias curvinotous, it is absent from other Oryzias species, like Oryzias celebensis, and other fish. During my thesis, I studied gonad development in medaka and in the closely related species Oryzias celebensis. Germ cell specification in medaka seems to be dependent on maternally provided cytoplasmatic determinants, so called germ plasm. Nanos and vasa are such germ cell specific genes. In zebrafish they are asymmetrically localized in the early embryo. I have shown that nanos mRNA is evenly distributed in the early embryo of medaka. A similar pattern has been already described for the medaka vasa homolog, olvas. This suggests differences in PGC specification in zebrafish and medaka. Further, the vasa homolog was isolated and the expression pattern examined in O. celebensis. The results show that it can be used as a germ cell specific marker. Additionally, the primordial germ cell migration in O. celebensis was followed, which is similar to medaka PGC migration. Primordial germ cell migration in vertebrates is dependent on the chemokine stromal cell-derived factor 1 (Sdf-1). Medaka has two different sdf-1 genes, sdf-1a and sdf-1b. Both genes are expressed in the lateral plate mesoderm (LPM). During late embryonic development, I could show that sdf-1a is expressed in newly formed somites and not longer in the LPM. Sdf-1b expression persisted in the posterior part of the lateral plate mesoderm in the developing gonad. In terms of early and late functions, this suggests subfunctionalization of sdf-1a and sdf-1b. In “higher” vertebrates, genes that are involved in the process of gonad development have been studied in detail, e.g. Wt1, Sox9, and Amh. I have analyzed the expression pattern of wt1 and sox9 co-orthologs and amh. In both, the medaka and O. celebensis, wt1a transcripts were localized in the LPM and its expression was similar to sdf-1a gene expression in medaka. Wt1b expression was restricted to the developing pronephric region. During later embryonic development, wt1a is specifically expressed in the somatic cells of the gonad primordium in both sexes. This is the first time that in fish wt1 gene expression in developing gonads has been described. Therefore, this result suggests that wt1a is involved in the formation of the bipotential gonad. Furthermore, I have analyzed the gonad specific function of the wt1 co-orthologs in medaka. I could show that a conditional co-regulation mechanism between Wt1a and Wt1b ensures PGC maintenance and/or survival. The expression of sox9 genes in medaka and sox9b in O. celebensis were detected in the somatic cells of the gonad primordium of both sexes. Additionally, I have shown that amh and amhrII in medaka are expressed in somatic cells of the gonad primordium of both sexes. This suggests that sox9b, amh and amhrII are involved in gonad development and have specific functions in the adult gonad. In O. celebensis I could detect an expression of dmrt1 already six days after fertilization in half of the embryos, which is similar to the dmrt1bY expression in medaka. Whether the expression of dmrt1 is male specific in O. celebensis is currently under investigation. Altogether, the obtained results provide new insights into gene expression patterns during the processes of gonad development. Furthermore, no differences in the expression pattern of wt1a and sox9b during gonad development between the medaka and O. celebensis could be detected. This might indicate that the genetic mechanisms during gonad development are similar in both species.
Die Tumorsuppressorproteine p33ING1b und p29ING4 (Inhibitor of Growth, ING) verhindern normalerweise die Entwicklung bestimmter Tumorarten, indem sie einen Transkriptionskomplex mit dem Tumorsuppressorgen p53 bilden. Die ING1b und ING4 Gene sind nach der Demonstration hoher Expressionswerte in verschiedenen Tumoren in den Mittelpunkt der Tumorforschung gerückt. Zudem hat die Immunogenität des p33ING1b Proteins in Patientinnen mit einem Mammakarzinom ihre potentielle Bedeutung für die Diagnose und eine auf dem Prinzip der Vakzinierung basierende Behandlung demonstriert. Häufig wird das Nierenzellkarzinom von einer großen Anzahl mononukleärer Zellen einschließlich T-Lymphozyten, NK-Zellen und Makrophagen infiltriert. Dabei wurde für frühe Tumorstadien in der vorliegenden Arbeit eine erhöhte Serumkonzentration an IL-2 und dessen Rezeptor (IL-2R) gezeigt, die auf eine erhöhte T-Zellproliferation und Aktivierung der Immunantwort im Tumorpatienten hindeutet. Eine verstärkte Expression von Zytokinen wie IFN-γ und TNF-α neben IL-2 im Serum weist, wie nachgewiesen, auf eine verstärkte Aktivierung von Th1 und zytotoxischen Tc1 Zellen im Tumorpatienten hin. Im Tumorgewebe selber akkumulieren T-Zellen in den Anfangsstadien des Nierenzellkarzinoms. Dies lässt eine lokale Tumorimmunantwort vermuten. Im peripheren Blut von Patienten später Stadien weisen die Ergebnisse dieser Arbeit jedoch auf eine stadienabhängige Abschwächung der gegen den Tumor gerichteten Th1-Antwort und eine Stärkung der Th2/Treg-Antwort mit supprimierender Auswirkung auf die Tumor-Immunabwehr hin. In fortgeschrittenen Tumorstadien bedeutet dies eine zunehmend inaktive Tumorimmunantwort. Intratumoral überwogen sowohl IL-10 positive CD4+ und CD8+ als auch IL-2 positive CD8+ T-Zellen, von denen immunsuppressive Effekte auf die Tumorimmunantwort vermutet werden. Möglicherweise entsteht durch eine Verschiebung im Zellverhältnis von zytotoxischen und T-Helferzellen gegenüber supprimierenden und regulatorischen Zellen ein Selektionsvorteil für das weitere Tumorwachstum. So wäre eine zytotoxische Immunantwort gegen den Tumor zunehmend ineffektiv. Immunologische Therapieansätze stellen wegen der Möglichkeit eines selektiven Angriffs auf Tumorzellen ein attraktives Konzept dar. Diese Arbeit zeigt, dass etwa 40% der untersuchten Patienten früher wie auch später Stadien eine signifikante Überexpression des ING1b Gens und über 30% eine signifikante Überexpression des ING4 Gens aufwiesen. Eine zytotoxische CD8+ sowie CD4+ T-Zell-Tumorimmunantwort gegen diese im Tumor selektiv überexprimierten Proteine könnte sich somit als ein attraktives Therapieziel erweisen. In der in begrenztem Umfang, da nicht thematischer Schwerpunkt der Arbeit, durchgeführten HLA-Analyse zeigte sich für die untersuchten HLA-A, -B und -C sowie HLA-DRA und -DRB Antigene im untersuchten Patientenkollektiv eine heterogene Genexpression. Der für verschiedenen Tumoren beschriebene Verlust von HLA Klasse I Molekülen auf der Tumorzelloberfläche stellt offensichtlich keine Allgemeingültigkeit dar. Beim Nierenzellkarzinom ist diese Beobachtung nach der eigenen Datenlage nicht unbedingt mit einem oft diskutierten Escape-Mechanismus gleichzusetzen. Dagegen zeigten sämtliche Patienten früher Stadien und 75% fortgeschrittener Tumoren eine signifikant herabregulierte HLA-G Expression auf. Die Bedeutung des HLA-G Moleküls für das Nierenzellkarzinom bleibt unklar, für andere Tumorentitäten wird es derzeit kontrovers diskutiert. Dessen Überexpression könnte sich als ein Selektionsvorteil für den Tumor herausstellen. Die Tatsache, dass sowohl im Tumor als auch im peripheren Blut p29ING4-positive T-Zellen nachweisbar sind, und dass diese Zellen in fortgeschrittenen Tumorstadien abnehmen, wurde in dieser Arbeit eindrücklich gezeigt. Dabei war der Anteil p29ING4-positiver CD4+ T-Zellen in frühen Tumoren größer als der spezifischer CD8+ T-Zellen. Dabei könnte es sich vermutlich um CD4+ T-Helferzellen und CD8+ zytotoxische T-Zellen handeln. Die Sequenz p29ING4 aa 149-158 bewirkte eine IL-2-Antwort and war für eine verstärkte Expression des IFN-γ in PBLs von Patienten früher Stadien bedeutsam. Sie löste dazu nur eine geringe IL-10-Antwort aus. Dies deutet auf eine stimulierende Rolle dieses p29ING4 Epitops für die Induktion einer zytotoxischen Tc1- aber auch einer Th1-vermittelten T-Zellantwort in den PBLs der Tumorpatienten hin. Schlussfolgernd wäre die therapeutische Effizienz des identifizierten p29ING4 Epitops für eine Immuntherapie klinisch zu überprüfen. Möglicherweise stellt eine auf p29ING4-basierte Immuntherapie in Kombination mit CTLs, die durch eine begleitende Zytokintherapie (z.B. INF-α und IL-2) aktiviert werden, bei Patienten mit p29ING4-überexprimierenden Nierentumoren ein wirksames immunologisches Therapiekonzept für die Zukunft dar.